NL8400730A - Nieuwe azolen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en hun gebruik. - Google Patents
Nieuwe azolen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en hun gebruik. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8400730A NL8400730A NL8400730A NL8400730A NL8400730A NL 8400730 A NL8400730 A NL 8400730A NL 8400730 A NL8400730 A NL 8400730A NL 8400730 A NL8400730 A NL 8400730A NL 8400730 A NL8400730 A NL 8400730A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- phenyl
- substituted
- alkyl
- halogen
- optionally
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
* β - 1 -
Nieuwe azolen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en hun gebruik.
De uitvinding heeft betrekking op 1-fenyl-5 2-azqol-ethylaminocarbonylderivaten, werkwijzen voor het bereiden daarvan, preparaten, die ze bevatten en hun gebruik als geneesmiddelen, bijvoorbeeld als antimycotica en als landbouwchemicalien, bijvoorbeeld als fungiciden.
De uitvinding heeft in het bijzonder be-10 trekking op verbindingen met de formule 1, waarin R.j en onafhankelijk een eventueel gesubstitueerde alifatische?heteroaryl- of arylgroep voorstellen, of R.j ook waterstof kan voorstellen, R^ en R^ waterstof, halogeen, nitro, een eventueel gesubstitueerde alifatische 15 groep, die eventueel via S, 0, SO of S0^ gebonden is en/of eventueel gesubstitueerde fenyl en/of fenoxy voorstellen en X N of CH voorstelt, in vrije vorm of in de vorm van een zuur-additiezout.
De uitvinding heeft in het bijzonder be-20 trekking op verbindingen met de formule 1, waarin R.j en R^ onafhankelijk alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkenyl of eventueel gesubstitueerde aralkyl, aralkenyl, heteroaryl of aryl voorstellen, of R^ ook waterstof kan voorstellen, 25 Rg en R^ onafhankelijk waterstof, halogeen, nitro, eventueel mono- of polyhalogeen of -fenylgesubstitueer-de lagere alkyl, lagere alkenyl, lagere alkynyl, lagere alkyl-thio, lagere alkylsulfinyl, lagere alkylsulfonyl of lagere alkoxy of eventueel gesubstitueerde fenyl of fenoxy voorstel-30 len en X N of CH voorstelt, in vrije vorm of in zuuradditiezoutvorm.
Voorkeursverbindingen met de formule 1 zijn die, waarin 35 R^ waterstof of alkyl voorstelt, 8400730 f ? - 2 - alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl of alkenyl of aralkyl, aralkenyl, heteroaryl of aryl voorstelt, die elk niet gesubstitueerd of mono- of polygesubstitueerd kunnen zijn met halogeen, cyaan, trif luormethyl, lagere alkyl, 5 lagere alkynyl, lagere alkoxy, eventueel acyldragende lagere amino, alkylamino of dialkylamino, cyclische amino, die eventueel een tweede heteroatoom bevat en eventueel geacyleerd is, fenyl, fenoxy of heteroaryl, waarbij elke cyclische amino, fenyl, fenoxy, lagere alkynyl of heteroaryl, die eventueel 10 als een substituent aanwezig is, op zijn beurt weer met nog een groep als R^, of R^ gesubstitueerd kan zijn, R^ en R^ onafhankelijk waterstof of halogeen voorstellen en X N of CH voorstelt, in vrije vorm of in 15 zuuradditiezoutvorm.
Alkylresten, die aanwezig zijn in of als substituenten bevatten bij voorkeur 1 tot 10, in het bijzonder 1 tot 7 koolstofatomen. Lagere alkylgroepen bevatten bij voorkeur 1 tot 4 koolstofatomen, lagere alkenyl en alkynyl bij 20 voorkeur 2 tot 4. Brugvormende alkylgroepen bevatten bijvoor beeld 1 tot 4, bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen, brugvornende alkenylgroepen kunnen 2 tot 4, in het bijzonder 2 koolstofatomen bevatten. Cycloalkyl bevat bij voorkeur 3 tot 6 koolstofatomen. Aryl staat bij voorkeur voor fenyl. Heteroaryl bevat 25 bij voorkeur 5 of 6 ringleden en kan bijvoorbeeld pyridyl of thienyl voorstellen. Als R£ voor niet gesubstitueerde aryl staat, kan dit bijvoorbeeld fenyl of naftyl zijn. Niet gesubstitueerde aralkyl en aralkenyl zijn bij voorkeur respektie-velijk fenalkyl en fenalkenyl. Heteroaryl bevat bij voorkeur 30 5 of 6 ringleden en als heteroatomen een of meer zwavel- of nitroatomen en staat bijvoorbeeld voor thienyl of pyridyl.
Aryl, aralkyl, aralkenyl en heteroaryl kunnen ook mono- of polygesubstitueerd zijn. Voorbeelden van geschikte substituenten zijn halogeen, zoals chloor, broom, jodium en fluor, 35 alkyl, vooral methyl, amino, dat eventueel gesubstitueerd kan 8 4 00 7 3 0 « Γ 1 -3-.
zijn met 1 of 2 alkyl-, in het bijzonder metbylgroepen, in het bijzonder dimethylamino, of fenyl. Een cyclische amino-groep, die een tweede heteroatoom, bijvoorbeeld stikstof kan bevatten, of een heterocyclische, kunnen elk ook als substi-5 tuenten dienen. Al deze substituenten (aan R^) kunnen op hun beurt verder gesubstitueerd zijn met de bovengenoemde sub-stitnenten.
R^ en R^ kunnen bijvoorbeeld halogeen, mono- of poly-, halogeen- of fenylgesubstitueerde lagere alkyl, 10 lagere alkenyl, lagere alkylnyl, lagere alkylthió, lagere alkylsulfinyl, lagere alkylsulfonyl of lagere alkoxy of eventueel gesubstitueerde fenyl of fenoxy, bij voorkeur halogeen of waterstof zijn.
Een bijzondere groep verbindingen heeft 15 de formule 1, waarin
Rj en R^ onafhankelijk alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, alkenyl, aralkenyl, heteroaryl of aryl voorstellen, waarbij heteroaryl en aryl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, of R^ ook waterstof kan zijn, 20 R^ en R^ onafhankelijk waterstof, halogeen, nitro, eventueel mono- of polyhalogeengesubstitueerde lagere alkyl, lagere alkenyl, lagere alkynyl, lagere alkylthió, lagere alkylsulfinyl, lagere alkylsulfonyl of lagere alkoxy of eventueel gesubstitueerde fenyl of fenoxy voorstellen en 25 X N of CH voorstelt, in vrije vorm of in zuuradditievorm.
De verbindingen met de formule 1 kunnen volgens de uitvinding bereid worden door een verbinding met de formule 2, waarin R^, R^, R^ en X. als boven gedefinieerd 30 zijn, te acyleren.
De reaktie kan bijvoorbeeld op gebruikelijke wijze worden uitgevoerd door een verbinding met de formule 2, met een zuurhalogenide met de passende dragende groep te laten reageren in een oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld een or-35 ganische of anorganische base, die tegelijkertijd als zuurbin- 8400730 4 $ - 4 - dend middel kan dienen, zoals pyridine en eventueel onder toevoeging van een acyleerversneller, zoals 4-dimethylamino-pyridine. De reaktie kan ook worden uitgevoerd door een verbinding met de formule 2 te laten reageren met een aktieve 5 ester van het dragende zuur. De reaktie kan dus bijvoorbeeld worden uitgevoerd met een pyridyl-2-thiolester in een inert oplosmiddel, zoals een di-lagere alkylcarbonzuuramide, zoals dimethylformamide, bij kamertemperatuur.
De eindprodukten kunnen op gebruikelijke 10 wijze worden afgescheiden en gezuiverd en in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditiezout worden gewonnen.
De uitgangsstoffen met de formule 2 zijn deels nieuw en kunnen worden bereid door a) wanneer geen waterstof, in het bij — 15 zonder alkyl is, een verbinding met de formule 3 om te zetten in de overeenkomstige base van Schiff met de formule 4, die daarna gereduceerd wordt, of b) als R,j = waterstof, een verbinding met de formule 5, te laten reageren met een azide, bijvoorbeeld 20 LiN^ en de aldus verkregen verbinding met de formule 6 te reduceren, waarbij in de formules 3-6 X, R^ en R^ als boven gedefinieerd zijn, R.|1 dezelfde betekenis als R^ heeft met uitzondering van waterstof en in het bijzonder alkyl is en Y halogeen, in het bijzonder chloor is.
25 Deze werkwijzen worden op gebruikelijke wijze uitgevoerd, bijvoorbeeld als beschreven in de voorbeelden. De produkten kunnen op gebruikelijke wijze afgescheiden en gezuiverd worden of rechtstreeks voor verdere reaktie worden gebruikt, zoals het uitkomt.
30 De tussenprodukten met de formules 3 en 5 en de acyleermiddelen zijn bekend of kunnen in analogie met bekende werkwijzen en/of in analogie met onderstaande voorbeelden worden bereid.
De verbindingen met de formule 1 vertonen 35 chemotherapeutische werking, in.het bijzonder antimycotische 8400730 - 5 - werking, als in vitro geïndiceerd aan mycelische vormen van Candida albicans in reeks verdunningsproeven in analogie met J. van Cutsem et al. (Mykosen, 24, 596-602, 1981) in concentraties van circa 0,05 tot 12,0 yUg/ml en in vivo tegen intra-5 vaginaalinfekties van Candida albicans bij ratten na systemi- sche perorale toediening in doses van circa 1 tot 25 mg/kg lichaamsgewicht van het dier.
De verbindingen zijn dan ook voor gebruik als geneesmiddelen, in het bijzonder als antimycotica geindi-10 ceerd.
Een geïndiceerde geschikte dagelijkse dosis voor gebruik als antimycoticum is 70 tot 2000 mg. Desgewenst kan deze in deeldoses 2 tot 4 maal daags worden toegediend in doseereenheidsvorm, die ongeveer 17,5 tot 1000mg verbin-15 ding bevat of in een vorm met vertraagde afgifte.
De verbindingen kunnen worden gebruikt in vrije basevorm of in de vorm van chemotherapeutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, bijvoorbeeld als het hydrochloride, waterstoffumaraat of naftaline-1,5-disulfonaat. Dergelijke 20 zoutvormen vertonen dezelfde orde van werking als de vrije basevormen.
De verbindingen kunnen worden vermengd met gebruikelijke chemotherapeutisch aanvaardbare verdunningsmid-delen en dragers en eventueel andere excipienten en oraal, 25 plaatselijk, intraveneus of parenteraal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, capsules, zalven, tincturen of injekteerbare preparaten.
Dergelijke preparaten vallen ook onder de uitvinding.
30 De uitvinding heeft dan ook betrekking op een werkwijze voor het bestrijden van infekties en ziekten, die door myeetes worden veroorzaakt, waarbij men aan een patient, die aan een dergelijfce behandeling behoefte heeft, een doeltreffende hoeveelheid toedient van een verbinding met de 35 formule 1 of een chemotherapeutisch aanvaardbaar 'zuuradditie- 8400730 « 5 - 6 - zout daarvan en op het gebruik van dergelijke verbindingen als chemotherapeutika, in het bijzonder als antimycotica.
De verbindingen van de uitvinding zijn in vrije vorm of in de vorm van een landbouwkundig aanvaardbaar 5 zout of metaalcomplex ook geschikt voor het bestrijden van fytopathogene fungi. Deze fungicide werking kan onder andere worden gedemonstreerd met onder andere proeven in vivo tegen Uromyces appendiculatus (boonroest) op stokbonen, alsmede tegen andere roestschimmels (bijvoorbeeld Hemileia, Puccinia) 10 op koffie, tarwe, vlas en sierplanten (bijvoorbeeld geranium, leeuwebek) en tegen Erysiphe cichoracearum op komkommer alsmede tegen andere poedermeeldauw (bijvoorbeeld E. graminis f. sp. tritici. E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucothricha, Uncinula. recator) op tarwe, gerst, appel en wijnen.
15 Voorkeursbetekenissen voor de suhstituenten zijn voor = a) waterstof of b) lagere alkyl, vooral methyl, voor &2 = a) alkyl met rechte of vertakte 20 keten, vooral met 1 tot 7 kool stof atomen b) aralkyl, vooral fenalkyl, die eventueel gesubstitueerd kan sijn 25 c) aralkenyl, vooral fenalkyl d) heteroaryl, bij voorkeur met 5 6 ringleden en S en/of N als heteroatoom of heteroatomen e) niet gesubstitueerde aryl, voor- 30 al fenyl of naftyl f) aryl (vooral fenyl) mono- of polygësubstitueerd met halogeen, . lagere alkyl, amino of dialkyl-amino 35 g) aryl, gesubstitueerd met fenyl, 8 4 0 0 7 3 0 - 7 - dat zelf mono- of polygesubstitu-eerd kan, zijn met halogeen, lagere alkyl, amino of dialkylamino h) aryl, gesubstitueerd met een cy- 5 clische aminogroep, die een twee de heteroatoom, bijvoorbeeld stikstof kan bevatten en zelf gesubstitueerd kan zijn met aminoacyl (met inbegrip van mono- of di- 10 alkylamino), aracyl, alkanoyl, aralkyl, of alkyl i) aryl, gesubstitueerd met hetero-aryl j) aryl, gesubstitueerd met alkynyl, 15 die zelf gesubstitueerd kan zijn met aryl, voor en R^ onafhankelijk a) waterstof of b) halogeen,
voor X = a) N
20 b) CE.
De bijzondere voorkeur verdienen combinaties van de hierboven genoemde bijzondere substituentbeteke-nissen.
Een bijzondere voorkeursgroep verbindingen 25 heeft de formule 1, waarin R„ waterstof voorstelt, R£ alkyl, niet gesubstitueerde fenyl of naftyl, niet gesubstitueerde heteroaryl met 5 of 6 ring-leden en S of N als heteroatoom of heteroatomen, niet gesub-30 stitueerde of met halogeen gesubstitueerde fen-(C^_^)-alkyl, niet gesubstitueerdeof met halogeen gesubstitueerde styryl, fenyl, dat mono- of polygêsuhstitueerd is met halogeen, lagere alkyl of dialkylamino, fenyl, die gesubstitueerd is met fenyl, dat zelf? eventueel weer gesubstitueerd is met halogeen, 35 lagere alkyl of dialkylamino, fenyl, dat gesubstitueerd is met 8400730 - 8 - een. cyclische aminogroep, die als een tweede heteroatoom stikstof kan bevatten en die zelf gesubstitueerd kan zijn met fenalkyl, fenacyl, fenyl, aminoacyl (met inbegrip van mono- of dialkylamino) of alkyl, met heteroaryl gesubstitu- · 5 eerde fenyl of met fenalkyl gesubstitueerde fenyl voorstelt, en waterstof of halogeen voorstellen en X voor N of CR staat, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout.
10 Binnen deze groep gaat dé bijzondere voor keur uit naar verbindingen, waarin gesubstitueerde fenyl is.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe, waarbij temperaturen in °C zijn opgegeven.
15
Voorbeeld I: R-Pivaloyl-1-(2,4-dichloor-feayl) -2-Q H-imidazol-1 -yl) -ethyl amine 20 1 g 1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(lH-imidazol- 1-yl)ethylamine wordt opgelost in pyridine, met 470 mg piva-loylchloride vermengd en desgewenst 1 equivalent 4-dimethyl-aminopyridine en bij kamertemperatuur geroerd totdat de reak-tie voltooid is (circa 1 uur). Het oplosmiddel wordt door 25 rotatie onder vakuum verwijderd, het residu tussen water en methyleenchloride verdeeld en de organische fase gewassen, gedroogd en onder rotatie ingedampt. De ruwe, in de titel genoemde verbinding, wordt gezuiverd door herkristallisatie uit isobutylmethylketon/diisopropylether en wordt verkregen als 30 kleurloze kristallen, smeltpunt 84-88°.
. Voorbeeld II: N-/- 4—(4-chloorfenyl)henzoyl /-t~(2,4-dich.loorfenyl)-2-(1H-imidaz.ol-1 -yl) ethylamine 35 8400730 - 9 -
Men roert 1,6 g 4-(4-chloorfenyl)-benzoe-zuurpyridyl-2-tIiiolester en 1,26 g 1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethylamine bij kamertemperatuur met 50 ml dimethylf ormamide totdat de reaktie voltooid is (circa 1 uur). 5 Men verwijdert bet oplosmiddel onder vafcuum en verdeelt het residu tussen methyleenchloride en waterig NaHCO^. De organische fase wordt gewassen, gedroogd en onder vakuum geconcentreerd en het residu uit ethanol herkristalliseerd. Men verkrijgt kleurloze kristallen, smeltpunt 246-250°.
10 De volgende verbindingen kunnen in analogie met voorbeelden I en II worden verkregen.
15 Vbld. Rt R2 R3 R4 X Smpt III H -C(CH3>3 2-C1 4-C1 N 139-140° IV CH3 -„- 2-C1 4-C1 M 144-145° 20 V H -C6H5 2-C1 4-C1 N 218-220° VI H -o- Cl 2-C1 4-C1 CH 188-191° 25 8400730 - 10 - # *
Vbld Rj R^ X Smpt
VÏÏ CHj CH^ 2-Cl 4-Cl CH OLIE
VIII H -CH<H-^ 2-Cl 4-Cl CH 170-173° IX H Η H CH 195-196° X H r=\ _ Η H CH 195° ~o XI H __ Η ' H CH 205-206° XII H /=\ Η H CH 166-167° XIII H -(CH2)2·^ Η H CH 151-152° XIV H -CH(CH3)2 Η H CH 191-194°
r-N
XV H _/ \ Η H CH 152-154° XVI CH, /=r\ _ 2-Cl 4-Cl CH 157-158° xvn h CH 2‘cl 4'C1 CH 214° XVIII H .__ 2-Cl 4-Cl CH 180°
-CO
XIX H 2-Cl 4-Cl CH 219° XX H 2-Cl 4-Cl CH 144° •Olj-CKj-iy XXI H n-C7H15 2-Cl 4-Cl CH 105° XXII h m-o 2-Cl 4-Cl CH 151° XXIII h - F 2-Cl 4-Cl CH 173° 8400730 J. 4 - IT -
Vbld R^ R2 R3 R4 X Smpt " ---- --QJ ----- ' XXIV H 2-° 4-C1 CH 2M‘233° XXV H -Q _Cl 2-CI 4-CI N 237-240° XXVI H -C(CH3)2.0-C1 2-C1 4-Cl CH 162-165° XXVII Η V il . 2-CI 4-C1 CH 162-167° XXVII3 H — \^—J 2-CI 4-CI CH 223-235° XXIX H — ^ Br 2-CI 4-Ci N 241-244° XXX η 2-CI 4-CI N 265-268° -/7~Λ-Βτ χχχχ H Y~ / 2-Cl 4-CI CH 199-206° ' XXXII H — —C1 2-CI 4-CI N 205-209° '-^C1 XXXIII H \z/ \—./ 2-CI 4-Cl N 250-252° raiv h 2'cl 4'Q CH 90'95° <?3 XXXV H -// \\-N Y N 2-CI 4-Cl CH 110-112° \=y \—i π Nqj 1 O 3 XXXVI H Jill 2-CI 4-Cl CH 146-160° 000/11H -0-Ocl H H CH 207-2140 5XXVHI H _ _ H 4-CI CH 216-219° iXXIX H -^-Cl H 4-Cl N 181-186° 8400730 -12-
Vbld R R2 R3 R4 X Smpt XL Η _<ρ\-α 2-Cl 4-C1 CH 120-126° XC1 XLI H -O-H 2-C1 4-0 CH 115-125° 0 XLH H ~C1 2_C1 6"Cl CH 85"87° XL-III H 2-C1 6-Cl CH 90-93° XL IV H —2-C1 .6-Cl CH 195-196° XLV H n 2-Cl 4_CI CH 223~226° XL VI H H^~~y-C=C-^~~^) 2-C1 4-C1 CH 240-245° NMR - Spectra
Vbld. Spectra I ' 6,8-7,5 (m, 6H); 6,4 (dbr, NH); 5,56 (qua, J = 6,5 Hz, 1H); 4,4 (d, J = 6,5 Hz, 2H); 1^13 (s, 9H).
VI 7,1-7,8 (m, 5H); 7,0 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 5,75 (qua, J = 6 5 Hz, 1H); 4,48 (d, 0 = 6,5 Hz, 2H). 1 8400730 6,9-7,7 (m, 6H); 5,5 (dd, J = 9 u. 6 Hz, 1H); 4,9 (dd, 0 = 9 u. 14 Hz, 1H); 4,4 (dd, J = 14 u. 6 Hz, 1H); 2,75 (s, 3H); 2 02 (s, 3H).
» i - 13 -
De vereiste uitgangsstoffen kunnen als volgt worden verkregen: A) 1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-5 yl)ethylamina (voor voorbeelden I, II, VI, VIII, XVII-XXIV, XXVI-XXVIII, XXXI, XXXIV-XXXVI, XL, XLIenXLV).
Men roert 17,6 g 1-(2,4-dichloorfenyl)- 2-(1H-imidazol-1-yl)chloorethaan 2 uur bij 90° met 3,8 g li-10 thiumazide in dimethylformamide. Daarna voegt men water toe, verwijdert het oplosmiddel grotendeels onder vakuum, verdeelt het residu tussen water en methyleenchloride en wast en droogt de organische fase en concentreert haar onder vakuum»
Men hydrogeneert het ruwe t-(2,4-dichloor-15 fenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)azidoethaan (Rf-waarde bij dunne-laagchromatografie identiek met uitgangsstof, zij het met sterke IR-band bij 2100 cm in een hydrogeneerinrichting onder normale druk met 1 g Pd/C (10%) en ijsazijn als oplosmiddel. Daarna verwijdert men het oplosmiddel grotendeels en 20 verdunt het residu met water. De zure waterfase wordt met methyleenchloride geschud, met natronloogoplossing alkalisch gemaakt en weer met methyleenchloride geextraheerd. Deze organische fase wordt gewassen, gedroogd, geconcentreerd en na omzetting in het dihydrochloride wordt de in de titel genoemde 25 verbinding verkregen als kristallen (ethanol/ether, smeltpunt 227-240°).
NMR: 7,2-7,55 (m, 4H); 7,08 (t, J=lHz); 6,94 (t, J=lHz, 1ïï); 4,72 Cdd, J=8 + 4Hz, 1H); 4,08 (AB-deel van een ABX-systeem, J._, = 14 Hz, JAV - 4 Hz, J_„ = 8 Hz, 2H); Aü Aλ.
30 1,2-1,9 (hr, HH^ .
B) 1 - (2,4-di chloor feny 1)-2-(15-1,2,4-tria-zol-i-yl)ethylamine (voor voorbeelden III, V, XXV, XXIX, XXX, XXXII en XXXIII).
35 In analogie met A), ‘smeltpunt Τ07-1Ί0·0.
8400730 ♦ * k - 14 - C) N-methy1-1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethylamine (voor voorbeelden VII en XVI).
a) 2,4-dichloor-0(-(1H-imidazol-1-yl)-N- 5 methylacetofenonimine.
Men verhit 18 g #-(1H-imidazol-1-yl)-2,4-dichlooracetofenon en 30 ml 30% methylamineoplossing in alko-hol 16 uur samen op 90° in een autoclaaf. Het resultaat wordt 10 geconcentreerd en de ruwe base van Schiff wordt rechtstreeks voor verdere reaktie gebruikt.
b) N-methyl-1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethylamine.
15
Men lost 18,9 g ruw 2,4 dichloor-0i(-(1H-imidazol-1-yl)-N-methylacetofenonimine op in methanol, vermengd met een druppel methyloranjeoplossing in alkohol en voegt alkoholisch zoutzuur toe, totdat de kleur verandert.
20 Na toevoeging van 4,44 g NaCNBH^ zet men het roeren 1 uur bij kamertemperatuur en pH 3-4 (na nog twee toevoegingen van alkoholisch zoutzuur) voort. Daarna wordt het mengsel onder rotatie geconcentreerd, het residu tussen methyleenchloride en waterig NaHCO^ verdeeld en de organische fase wordt gedroogd 25 en geconcentreerd. Men chromatografeert het residu over sili- cagel (methyleenchloride/ethanol =9/1) onder verkrijging van de in de titel genoemde verbinding als een olie.
NMR: 7,44 (m, 2H); 7,33 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 3,8-4,5 (ABM-systeem, = 14 Hz, = 30 4 Hz, J„. = 8 Hz, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,6-2,1 (br, NH).
brl — D) N-methyl-1-(2,4-dichloorfênyl)-2-(1H-1,24-triaz.ol-1-yl)ethylamine (voor voorbeeld .IV).
35 In analogie met C), smeltpunt 71-72°.
8400730 - 15 - NMR: 7,96 (s, 2H); 7,2-7,5 (m, 3H); 4,1- 4,6 (m, 3H); 2,26 (3, 3H); 2,0 (br, NH).
E) 4-(4-chloorfenyl)benzoezuurpyridy1-2- 5 thiolester (voor voorbeeld II).
Men roert een mengsel van 4-(4-chloorfenyl)-benzoezuur, 10,4 g trifenylfosfine en 8,8 g 2,2'-dithiopyridi-ne in 80 ml methyleenchloride 2 uur bij kamertemperatuur.
10 Daarna verwijdert men het oplosmiddel in vakuum, lost het re sidu in een weinig alkohol op en vermengt met ether tot troebel. Kort daarna begint er kristallisatie. Men verkrijgt de in de titel genoemde verbinding na afzuigen en drogen als kleurloze kristallen, smeltpunt 153-160°.
15 F) 1-(4-carboxyfenyl)-4-dimethylcarbamoyl-piperazine (voor voorheeld XXXV).
a) 1-(4-ethoxyearbonylfenyl)-4-dimethyl-20 carbamoylpiperazine.
Men voegt 2,04 g dimethylcarbamoylchloride druppelsgewijze toe aan een op 50° verwarmde oplossing van 4,4 g 1-(4-ethoxycarbonylfenyl)piperazine in chloroform en 25 verwarmt het resulterende mengsel 2 uur aan een terugvloei- koeler. Men verwijdert de oplossing onder vakuum, vermengt het residu met 60 ml 30% UaOH in water en roert de resulterende oplossing een half uur bij kamertemperatuur met 200 ml tolueen. De organische fase wordt afgescheiden, gewassen, ge-30 droogd en ingedampt. Men zuivert het residu door silicagel- filtratie (methyleenchloride/ethanol = 9/1) en verkrijgt de in de titel genoemde verbinding als kleurloze kristallen, smeltpunt 79-83°.
35 b) 1-(4-carboxyfenyl)-4-diméthylcarbamoyl— 8400730 - 16 - piperazine.
Men verwarmt 2,4 g 1-(4-ethoxycarbonyl-fenyl)-4-dimethylcarbamoylpiperazine 3 uur in een mengsel van 5 70 ml ethanol, 8 ml water en 0,8 g NaOH aan een terugvloei- koeler. Daarna wordt het reaktiemengsel aangezuurd, met methy-leenchloride geschud en de organische fase gedroogd en ingedampt en men gebruikt de aldus verkregen ruwe in de titel genoemde verbinding rechtstreeks voor verdere reaktie.
10 G) 4-benzyl-1^(4-carboxyfenyl)piperazine (voor voorbeeld XXXIV).
a) 4-benzyl-1-(4-ethoxycarbonylfenyl)- 15 piperazine.
Men verhit 5 g 1-(4~ethoxycarbonylfenyl)-piperazine, 5,9 g K^CO^ en 3,6 g benzylhromide 1 uur in di-methylformamide op 100°. Men verwijdert het oplosmiddel onder 20 vakuum en verdeelt het residu tussen methyleenchloride en waterig NaHCO^. De organische fase wordt gewassen, gedroogd en onder rotatie ingedampt en men gebruikt de aldus verkregen ruwe in de titel genoemde verbinding rechtstreeks voor verdere reaktie. R^ - 0,9 (elueermiddel Cï^C^A^H^OH = 9/1).
25 b) 4-benzyl-1-(4-carhoxyfenyl)p iperaz ine
In analogie met Eb) smeltpunt 221-229°.
30 B) 4-benz.oyl-1 - (4-carhoxyfenyl) piperazine voor voorbeeld XLI).
In analogie met G).
35 a) 4-henzoyl-1-(4-ethóxycarbonylf enyl) - 8400730 r - 17 - piperazine.
Smeltpunt 127-132°.
5 b) 4-benzoyl-1-(4-carboxyfenyl)piperazine.
Rechtstreeks voor verdere reaktie.
I) 1-(2,6-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-10 yl)ethylamine (voor voorbeelden XLII tot XLIV).
a) 2,6-dichloor-Qf-broomacetofenon.
50 g 2,6-dichlooracetofenon worden in 50 15 ml absolute diethylether opgelost en daarna met 0,5 g fijn-gepoederd aluminiumchloride vermengd. Bij dit mengsel voegt men druppelsgewijze in 15 minuten onder grondig roeren en ijskoeling 41,6 broom. Nadat alles is toegevoegd verwijdert men het oplosmiddel onder vakuum en gebruikt de halfvaste 20 gele massa rechtstreeks voor verdere reaktie.
NMR (CDC13) = 4,44 (2H, s, CH^Br); 7,3-7,5 (3H, m, gesubst. fenyl).
b) Of-(1H-imidazol-1-yl)-2,6-diehloor- 25 acetofenon.
Men lost 30 g ruw 2,6-dichloor- bc'-broom-acetofenon op in 50 ml absolute dimethylformamide, vermengd met 22,9 g imidazool en laat het geheel 24 uur bij kamertem-30 peratuur reageren. Ter opwerking giet men het reaktiemengsel uit in ongeveer twee maal de hoeveelheid verzadigd NaCl, extraheert met ethylacetaat, droogt het extrakt op natriumsul-faat, verwijdert het oplosmiddel op een roterende verdamper en chromatografeert het residu over silicagel 60 (dichloor-35 methaan/methanol/petroleumether = kookpunt 60-80° = 7/1/4).
8400730 * - 18 -
Er resulteert een kleverige kleurloze olie, die volgens dunne-laagchromatografie homogeen is* NMR: 5,15 (2H, s, ay; 7,02 (IS, t); 7,14 (1H, t) + 7,58 (1H, t); imidazoolring; 7,40 (3H, s, gesubst.
5 ' fenyl).
c) 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(2,6-dichloor- fenyl)ethan-1-ol 10 20 g o/-(1H-imidazol-l-yl)-2,6-dichloor- acetofenon worden in 100 ml ethanol opgelost, bij kamertemperatuur en onder grondig roeren met 2,95 g NaBH^ vermengd en nog 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het opwerken geschiedt door ontleding van overmaat hydride met enkele druppels ver-15 dund HC1, verdunning met water en verwijdering van het merendeel van de ethanol onder vakuum. Het residu wordt met di-chloormethaan en verzadigde NaHCO^ geschud, op Na^SO^ gedroogd en ingedampt. Chromatografie over silicagel 60 (dichloormethaan/ methanol/petroleumether = kookpunt 60-80° = 7/1/4) levert 20 kleurloze kristallen op, smeltpunt 137-141°.
d) 2-(1Η-ίπη.ά3ζο1-1^1)-1-(2,6-άιοΐι1οοΓ-fenyl)-1-methaansulfonyloxyethaan 25 Men vermengt een oplossing van 12,8 g 2-(1H- imidazol-1-yl)-1-(2,6-dichloorfenyl)ethaa-1-ol in 50 ml absolute dichloormethaan achtereenvolgens onder ijskoeling met 5,03 g triethylamine en 5,7 g methaansulfonylchloride. Na 5 uur roeren werkt men op door te schudden met dichloormethaan 30 en verzadigde NaHCO^. Na drogen op Na^SO^ concentreert men de organische fase onder vakuum en chromatografeert het residu over silicagel 60 (elueermiddel als Ic). Men verkrijgt een kleverige kleurloze olie.
NMR: 2,70 (3H, s, CH3S02); 4,42 + 4,50 (2H, 35 dq, AB-deel van een ABX-systeem, J^g = 14 Hz, CH^); 5,76 (1H, 8400730 -19-- dd, X-deel, + J = 14 Hz, -CHQ-); 6,97 (1H, t, J = 1 Hz); 7,10 (1H, t, J = 1Hz) + 7,51 (1H, t, J = 1 Hz): imidazoolring; 7,20-7,45 (3H, m, gesubst. fenyl), 5 e) 2-(1H-imidazol-1~yl)-1-(2,6-dichloor- fenyl)-1-azioethaan.
Mén roert een mengsel van 12,9 g 2-(1H-imidazo 1-1 -yl )-1-(2,6-dich.loorf eny 1) -1 -me tbaansulf ony loxy-10 ethaan, 3,77 g natriumazide en 2,45 g lithiumchloride in 25 ml absoluut dimethylformamide 4 uur grondig bij 100°. Het resultaat wordt met water verdund, met ether geextraheerd en de etherfase gewassen met verzadigde NaCl, op Na^SO^ gedroogd en op een roterende verdamper geconcentreerd. Men laat de 15 resulterende kleurloze kristallen (smeltpunt 45-49°) zonder verdere zuivering verder reageren.
£) 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(2,6-dichloor- £enyl)ethylamine.
20
Men lost 7 g 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(2,6-dichloorfenyl)-1-azidoethaan op in 70 ml pyridine en vermengt met zoveel water, dat de oplossing juist helder blijft. Daarna leidt men 30 minuten bij 35-40° zwavelwaterstof door. Ma nog 25 2 uur blaast men overmaat zwavelwaterstof met stikstof af, verwijdert de pyridine onder vakuum en neemt het residu in 2N HC1 op en schudt tenslotte met dichloormethaan en 20% NaOH in water. De organische fase wordt met verzadigde NaCl gewassen, op Na^SO^ gedroogd en ingedampt. Men laat het kleurloze, 30 kleverige residu rechtstreeks verder reageren.
NMR: 1,96 (2H, b, -NH^); 4,42 (2H, d, J = 7 Hz, -CH2)j 5,06 (1H, t, J = 7Hz, -GH); 6,97 (1H, b), 7,04 (1H, b) + 7,50 (1H, b): imidazoolring; 7,10-7,40 (6H, m).
35 J) 1-(4-chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)- 8400736 4 - 20 - ethylamine (voor voorbeeld XXXVIII).
In analogie met I).
Smeltpunt (dihydrochloride) 262-270°.
5 K) 1-(4-chloorfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-1-yl)ethylamine (voor voorbeeld XXXIX).
In analogie met I).
10 Smeltpunt (dihydrochloride) 214-220°.
8400730
Claims (9)
1. Verbindingen, met bet kenmerk, dat zij de formule 1 hebben, waarin B„j en &2 onafhankelijk een eventueel gesubstitueerde alifatische^ heteroaryl- of arylgroep voorstel- 5 len, of R, ook waterstof kan voorstellen, R. en R, waterstof, »1 3 4 halogeen, nitro, een eventueel gesubstitueerde alifatische groep, die eventueel via S, 0, SO of SO^ gebonden is en/of eventueel gesubstitueerde fenyl en/of fenoxy voorstellen en X N Of CH voorstelt, in vrije vorm of in de vorm van een zuur-10 additiezout.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat a) R.J en R£ onafhankelijk alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkenyl of eventueel gesubstitueerde aralkyl, 15 aralkenyl, heteroaryl of aryl voorstellen, of R^ ook waterstof kan voorstellen, Rg en R^ onafhankelijk waterstof, halogeen, nitro, eventueel mono- of polyhalogeen of -fenylgesubstitueer-de lagere alkyl, lagere alkenyl, lagere alkynyl, lagere alkyl-20 thio, lagere alkylsulfinyl, lagere alkylsulfonyl of lagere alkoxy of eventueel gesubstitueerde fenyl of fenoxy voorstellen en X N of CH voorstelt, in vrije vorm of in zuuradditiezoutvorm, 25 b) R.j waterstof of alkyl voorstelt, R^ alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl of alkenyl of aralkyl, aralkenyl, heteroaryl of aryl voorstelt, die elk niet gesubstitueerd of mono- of polygesubstitueerd kunnen zijn met halogeen, cyaan, trifluormethyl, lagere alkyl, 30 lagere alkynyl, lagere alkoxy, eventueel acyldragende lagere amino, alkylamino of dialkylamino, cyclische amino, die eventueel een tweede heteroatoom bevat en eventueel geacyleerd 8400730 a ί , - 22 - is, fenyl, fenoxy of heteroaryl, waarbij elke cyclische amino, fenyl, fenoxy, lagere alkynyl of heteroaryl, die eventueel als een substituent aanwezig is, op zijn beurt weer met nog een groep als of R^ gesubstitueerd kan zijn,
3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat in de formule 1 30 R.j en R£ onafhankelijk alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, alkenyl, aralkenyl, heteroaryl of aryl voorstellen, waarbij heteroaryl en aryl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, of R^ ook waterstof kan zijn, R^ en onafhankelijk waterstof, halogeen, 35 nitro, eventueel mono- of polyhalogeengesubstitueerde lagere 8400730 5__- Λ 1 - 23 - alkyl, lagere alkenyl, lagere alkynyl, lagere alkylthio, lagere alkylsulfinyl, lagere alkylsulfonyl of lagere alkoxy of eventueel gesubstitueerde fenyl of fenoxy voorstellen en X N of CE voorstelt, in vrije vorm of in 5 zuuradditiezoutvorm.
4. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2, waarin , R^ Σ als gedefinieerd in conclusie 1 zijn, acyleert en de verkregen 10 verbinding in vrije vorm of in zuuradditiezoutvorm wint.
5. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of een chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevat, eventueel samen met een chemotherapeutisch aanvaardbaar 15 verdunningsmiddel of drager.
5 R^ en R^ onafhankelijk waterstof of halo geen voorstellen en X N of CH voorstelt, in vrije vorm of in zuuradd it iezoutvorm, of c) R.j waterstof voor stelt,
10 R^ alkyl, niet gesubstitueerde fenyl of naftyl, niet gesubstitueerde heteroaryl met 5 of 6 ring-leden en S of N als heteroatoom of heteroatomen, niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde fen(C^_^)alkyl, niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde styryl, 15 fenyl, dat mono- of polygesubstitueerd is met halogeen, lagere alkyl, of dialkylamino, fenyl, dat gesubstitueerd is met fenyl, dat zelf eventueel gesubstitueerd is met halogeen, lagere alkyl of dialkylamino, fenyl, dat gesubstitueerd is met een cyclische aminogroep, die als tweede heteroatoom stikstof 20 kan bevatten en zelf gesubstitueerd kan zijn met fenalkyl, fenacyl, fenyl, aminoacyl (met inbegrip van mono- of dialkyl- aryl amino) of alkyl, met heterqgesubstitueerde fenyl of met fenyl-alkynyl gesubstitueerde fenyl voorstelt, R^ en R^ waterstof of halogeen voorstellen 25 en X voor N of CH staat, in. vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout.
6. Werkwijze voor het bestrijden van infek-ties en ziekten, die door mycetes worden veroorzaakt, met het kenmerk, dat men aan een patient, die een dergelijke behandeling nodig heeft, een doeltreffende hoeveelheid van 20 een verbinding met de formule 1 of een chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan toedient.
7. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of een chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan voor gebruik als geneesmiddel.
8. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of een chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan voor gebruik als antibioticum.
9. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 nagenoeg als boven beschreven in de beschrijving 30 en/of de voorbeelden. 8400730 π π γ ΐ V f CHt—CH— N—C — Rj. CHj-CH— NH A 8 A * R3 R^j R3 O O K N CHj—C = 0 CHt-C = NR'1 ώ3 A 4 R3 R^ R3 R* Γ"'ΐ o f XV xV i I CHj.—CH—Y CHj—CH-N3 A 5 A 6 Rj Ri, Ri R* 8400730
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1332/83A CH655103A5 (de) | 1983-03-11 | 1983-03-11 | Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| CH133283 | 1983-03-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8400730A true NL8400730A (nl) | 1984-10-01 |
Family
ID=4207992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8400730A NL8400730A (nl) | 1983-03-11 | 1984-03-07 | Nieuwe azolen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en hun gebruik. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59175472A (nl) |
| KR (1) | KR890000377B1 (nl) |
| AU (1) | AU571494B2 (nl) |
| BE (1) | BE899073A (nl) |
| CA (1) | CA1242723A (nl) |
| CH (1) | CH655103A5 (nl) |
| DE (1) | DE3408127A1 (nl) |
| DK (1) | DK149784A (nl) |
| ES (1) | ES8506639A1 (nl) |
| FI (1) | FI840968A (nl) |
| FR (1) | FR2542315B1 (nl) |
| GB (1) | GB2136801B (nl) |
| GR (1) | GR81869B (nl) |
| HU (1) | HUT36098A (nl) |
| IL (1) | IL71203A (nl) |
| IT (1) | IT1199085B (nl) |
| LU (1) | LU85245A1 (nl) |
| NL (1) | NL8400730A (nl) |
| NZ (1) | NZ207453A (nl) |
| PH (1) | PH24667A (nl) |
| PL (1) | PL146072B1 (nl) |
| PT (1) | PT78226B (nl) |
| SE (1) | SE8401321L (nl) |
| ZA (1) | ZA841782B (nl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8618188D0 (en) * | 1986-07-25 | 1986-09-03 | Ici Plc | Diamine compounds |
| DE3644616A1 (de) * | 1986-12-29 | 1988-07-07 | Lentia Gmbh | Imidazolderivate, verfahren zur herstellung und deren verwendung |
| DE3644615A1 (de) * | 1986-12-29 | 1988-07-07 | Lentia Gmbh | Imidazol- und triazolderivate zur verwendung als antimykotische mittel |
| US5252594A (en) * | 1992-06-17 | 1993-10-12 | Rohm And Haas Company | Fungicidal (2-aryl-2-substituted)ethyl-1,2,4-triazoles |
| US5358939A (en) * | 1992-06-25 | 1994-10-25 | Rohm And Haas Company | Fungicidal 2-aryl-2,2-disubstituted ethyl-1,2,4-triazoles |
| DE4412358A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-12 | Bayer Ag | Cyclopropyl-ethyl-azole |
| GB9409882D0 (en) * | 1994-05-18 | 1994-07-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| JP3214987B2 (ja) * | 1994-09-05 | 2001-10-02 | 日本碍子株式会社 | 半導体装置およびその製造方法 |
| AU2003299750A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Irm Llc | Differential tumor cytotoxocity compounds and compositions |
| WO2004056744A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| US9012494B2 (en) | 2004-05-07 | 2015-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| KR101197674B1 (ko) | 2004-08-30 | 2012-11-07 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | １１-베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제로서의 ｎ-2 아다만타닐-２-페녹시-아세트아미드 유도체 |
| DE602005017159D1 (de) | 2004-08-30 | 2009-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren |
| MY141198A (en) | 2004-08-30 | 2010-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tricyclic adamantylamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| TW200626155A (en) | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| AU2005329423A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-09-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| TW200626154A (en) | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| WO2006034279A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| BRPI0515478A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase |
| CN101083982A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物 |
| CN101084207A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
| BRPI0611187A2 (pt) | 2005-06-03 | 2010-08-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana |
| CN104530038A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-04-22 | 沈阳药科大学 | 酰胺咪唑类衍生物及其用途 |
| CN112142673B (zh) * | 2020-09-18 | 2023-06-30 | 聊城大学 | 芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
| CA1189857A (en) * | 1981-03-27 | 1985-07-02 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | Antimicrobial triazole derivatives |
| AU8314482A (en) * | 1981-05-19 | 1982-11-25 | Imperial Chemical Industries Plc | 3-triazolyl(imidazolyl)-2,2 bis phenyl-propionamides |
| EP0117462A3 (en) * | 1983-02-28 | 1986-08-20 | American Cyanamid Company | N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides |
-
1983
- 1983-03-11 CH CH1332/83A patent/CH655103A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-27 HU HU84780A patent/HUT36098A/hu unknown
- 1984-02-29 DK DK149784A patent/DK149784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-03-05 BE BE1/10974A patent/BE899073A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-03-05 FR FR8403733A patent/FR2542315B1/fr not_active Expired
- 1984-03-06 DE DE19843408127 patent/DE3408127A1/de not_active Withdrawn
- 1984-03-07 GB GB08405900A patent/GB2136801B/en not_active Expired
- 1984-03-07 NL NL8400730A patent/NL8400730A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-03-08 IT IT47817/84A patent/IT1199085B/it active
- 1984-03-09 SE SE8401321A patent/SE8401321L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-03-09 CA CA000449330A patent/CA1242723A/en not_active Expired
- 1984-03-09 ZA ZA841782A patent/ZA841782B/xx unknown
- 1984-03-09 PT PT78226A patent/PT78226B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-03-09 PH PH30375A patent/PH24667A/en unknown
- 1984-03-09 ES ES530461A patent/ES8506639A1/es not_active Expired
- 1984-03-09 FI FI840968A patent/FI840968A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-03-09 NZ NZ207453A patent/NZ207453A/en unknown
- 1984-03-09 LU LU85245A patent/LU85245A1/fr unknown
- 1984-03-09 AU AU25475/84A patent/AU571494B2/en not_active Ceased
- 1984-03-09 PL PL1984246600A patent/PL146072B1/pl unknown
- 1984-03-09 IL IL71203A patent/IL71203A/xx unknown
- 1984-03-10 JP JP59046384A patent/JPS59175472A/ja active Pending
- 1984-03-10 KR KR1019840001218A patent/KR890000377B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-03-12 GR GR74070A patent/GR81869B/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8400730A (nl) | Nieuwe azolen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en hun gebruik. | |
| CA1054612A (en) | Triazolyl-o, n-acetals, process for their preparation and their use as fungicides | |
| CA1215989A (en) | Substituted 1-hydroxyethyl-triazolyl derivatives | |
| CA1096873A (en) | Tertiary imidazolyl alcohols, a process for their production and their use as medicaments | |
| NO131074B (nl) | ||
| CA1212952A (en) | 1-phenyl-2-triazolyl-ethyl ether derivatives and their use as fungicides | |
| HU187399B (en) | Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives | |
| EP0000752A2 (de) | Alpha-azolysulfide, -sulfoxide und -sulfone, deren Salze und Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie sie enthaltende Mittel zur Pilzbekämpfung | |
| FI85694B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryl-3-(karbamoyl eller tiokarbamoyl)-1-(1h -1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-olderivat. | |
| FI86177B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar. | |
| FI86176C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett vid behandling av svampinfektioner anvaendbart bis-triazolderivat och en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. | |
| US4503063A (en) | N-Acyl 3-aryl-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butyramide antifungal agents | |
| KR850000682B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4331675A (en) | Combating fungi with triazolyl-alkenes | |
| US4472416A (en) | Combating fungi with substituted azolyl-phenoxy derivatives | |
| EP0151477B1 (en) | 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5900486A (en) | N-benzylazolium derivatives | |
| US4396624A (en) | Combating fungi with 1-(azol-1-yl)-2-hydroxy-or-keto-1-pyridinyloxy-alkanes | |
| US5047548A (en) | 3-aryl-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyramide and derivatives as antifungal agents | |
| DE3021551A1 (de) | 4-substituierte 1-azolyl-1-phenoxy-3,3-dimethyl-butan-2-one und -ole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide | |
| US4742077A (en) | Bicyclic allylether derivatives, processes for their production and their use | |
| CH662351A5 (en) | Azole derivatives, processes for their preparation and their use | |
| US4607045A (en) | Azolylmethylcycloacetals, their preparation and their use as drugs | |
| DD231789A5 (de) | Verfahren zur herstellung von triazol-derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |