NL8220210A - Mengsel van hydroxy-derivaten van vitamine d geschikt voor het genezen van melkziekte bij vee. - Google Patents

Description

/ 4 » 8 2 2 0 Ο ! Ο

Mengsel van hydroxy-derivaten van vitamine D geschikt voor het genezen van melkziekte bij vee.

Deze uitvinding betreft verbindingen die gekenmerkt worden door een vitamine D-achtige werking. Meer in het bijzonder betreft deze uitvinding een combinatie van vitamine D-derivaten, waarvan er een een hydroxy-groep op de 5 25-plaats en de andere op de Ια-plaats heeft. Nog preciezer betreft deze uitvinding een mengsel van 25-hydroxycholecalciferol en lct-hydroxycholecalciferol. Dat mengsel is bijzonder geschikt gebleken voor de profylactische behandeling van vee tegen melk-ziekte.

JO Melkziekte (Paresis Parturiens) is een metabolische storing bij melkkoeien, waarbij ernstige hypo-ealcemie door het kalven en de beginnende melkgift, tot een ziekte leidt die gekenmerkt wordt doordat de koeien hun spieren niet meer kunnen beheersen en door een gelaten, onbeweeglijk 35 voorkomen. De ziekte gaat gepaard met een verlaging van het plasma-calcium, gewoonlijk tussen 6 en 30 uur na het kalven, tot een zo lage vaarde dat kramp optreedt en de koe zich niet meer kan bewegen. Tevens is er ook een algemene verlaging van het bloedgehalte aan fosfaat. Bijvoorbeeld is het plasmagehalte aan 20 calcium in een koe v6or het kalven ongeveer 10 mg/100 mg (of 10 mgZ). Na de partus duikt dit gehalte meestal tot ongeveer 7-8 mgZ, maar dan stijgt het in een redelijke tijd tot het nor- 8220210 2 male gebied van 10 mg%. In een koe met melkziekte duikt het plas-magehalte aan calcium echter drastischer, zo tot in het gebied van 5 mg%, en men weet dat bij zo’n calcium-gehalte de koe in een kramptoestand kan komen die als "Downer’s Syndroom" bekend 5 staat.

Zulke lage plasmagehalten aan calcium zijn niet in alle gevallen nodig om melkziekte in te leiden, en men ziet deze storing ook bij belangrijk hogere calcium-gehalten, afhankelijk van het in dividuele dier. Als de behande-10 ling van die toestand echter niet direct succes heeft bestaat er het reele gevaar dat de koe kan sterven of blijvend verlamd wordt, of op zijn minst dat haar melkgift belangrijk lager uit-valt. Zie "Milk Fever Causes, Method of Treatment and Prevention" van S.H. Morrison, deel 1, No. 2, een publikatie van de Borden 15 Chemical Company, en J. M. Payne, "Recent Advances in Our

Knowledge of Milk Fever" voorgelezen op het 87 Jaarcongres van de British Veterinarian Association op 6 September 1964.

De frequentie van melkziekte over de hele wereld wordt geschat op ongeveer 3,5 % van het vee. In som-20 mige kudden kan de frequentie echter wel 60-70 % zijn. Het schijnt dat de frequentie van de ziekte het hoogste is bij sterk produktieve koeien tijdens de derde en latere lactaties, hoewel het soms ook bij de tweede lactatie waargenomen is. In ieder ge-val is er bij een koe die melkziekte gehad heeft een kans van 25 80-90 % dat ze het bij het volgende kalven weer zal hebben. Dus bestaat er veel belangstelling voor mogelijkheden deze ziekte te voorkomen.

Bijvoorbeeld is wel voorgesteld een calcium-arm dieet of een fosfaatrijk dieet (wat op hetzelfde neer-30 komt) op basis van graan te voederen als voorbehoedsmaatregel tegen deze ziekte. Daar het echter nodig is vee buiten de lactatie een calciumrijk dieet te geven om de door het voorafgaande melken uitgeputte calciumvoorraden aan te vullen is dat geen erg praktische oplossing voor het probleem van de melkziekte.

35 Andere voorgestelde behandelingsmethoden zijn het inspuiten van lucht in de uier - een behandeling die niet toegepast wordt we- 8220210 3 gens het risico van mastitis of andere infecties - en het ver-zuren van ingekuild voer, hetgeen de ziekte verlicht. Deze laatste methode is onpraktisch wegens de problemen die het in-nemen van zuur met zich mee brengt. Hibbs en medewerkers 5 (J.W. Hibbs en H.R. Conrad, J. Dairy Science 49 (1966) 243) waren de eerste om zeer grote doses vitamine D te gebruiken om de frequentie van melkziekte te verlagen en tegenwcordig is de meest toegepaste behandeling van melkziekte het toedienen van vitamine D in massadosis. Bijvoorbeeld krijgt de koe bij Sen 10 methode gedurende 3 tot 7 dagen voor het kalven 20 miljoen een-heden vitamine D per dag, en bij een andere methode worden voor het kalven 10 miljoen eenheden vitamine D intramusculair ge-injicieerd. Hoewe1 deze methoden waarde . hebben gaan ze gepaard met hoge risico's en andere nadelen. Met de toediening van zulke 15 grote doses vitamine D is er de reele kans op een vitamine D-ver-giftiging, en als gevolg daarvan de dood van of schade aan de koe door abnormale verkalking van de zachte weefsels zoals nie-ren aorta, enz. Zelfs als het dier zonder schade overleeft kan de geproduceerde melk enige tijd ongeschikt zijn voor consumptie 20 door de mens of het kalf wegens het hoge gehalte van die melk aan vitamine D. Verder sthelt de onvoorspelbaarheid van de dag van het kalven de boer voor het probleem wanneer hij die stoot vitamine D moet gaan geven. Als die dosis vitamine D te ver vooruit toegediend wordt wordt de kans op melkziekte in feite 25 alleen maar groter.

Van bepaalde vitamine D-derivaten weet men dat ze geschikt zijn voor het bestrijden van melkziekte (zie bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 3.646.203 betreffen-de het gebruik van 25-hydroxycholecalciferol voor de behandeling 30 van melkziekte, het Amerikaanse octrooischrift 3.879.548 betref-fende het gebruik van Ια-hydroxycholecalciferol voor dat zelfde doel, en het Amerikaanse octrooischrift 4.110.446 betreffende het gebruik van 1,25-dihydroxycholecalciferol voor dat zelfde doel).

35 Dat 25-hydroxyvitamine (25-0^0^) het voorkomen van melkziekte duidelijk kan verminderen zal uit 8220210 4 de volgende tabel duidelijk zijn hoewe1 men ook moet opmerken dat 25-OH-D2 deze storing niet wegneemt of geheel voorkomt. Tabel 1

Effect van 25-OH-D- bij het voorkomen van 5 Paresis Parturiens.

Dosis Aantal behandelde Melkziekte Frequentie mg_koeien_ '_%_ 0 175 75 43 10 2 27 4 15 4 173 18 10

Dit werd opgelost in 5 ml maisolie en vanaf 7 dagen voor de voorspelde partus om de 7 dagen intramusculair geinjicieerd.

15

Uit het bovenstaande is het duidelijk dat voor het bereiken van de laagste frequentie van de ziekte de bevoorkeurde dosis 4 mg 25-011-0^ zou zijn.

Op een zelfde wijze is ook la-hydroxy-20 cholecalciferol (la-OH-D^) in staat de frequentie van Paresis

Parturiens te verlagen, zoals uit de volgende tabel zal blijken.

Tabel 2

Effect van la-OH-D^ bij het voorkomen van Paresis Parturiens.

25

Dosis Aantal behandelde Melkziekte Frequentie mg koeien _%_ 0 26 8 31 0,3 6 1 16 30 0,5 10 2 20 s Dit werd opgelost in 5 ml maisolie en volgens hetzelfde schema als in tabel 1 gelnjicieerd.

35 Uit de bovenstaande gegevens moet opge- merkt worden dat, net als bij gebruik van 25-011-0^, behandeling 8220210 5 met la-OH-Dg de frequentie van de ziekte wel belangrijk ver-laagt maar die niet volledig voorkomt.

Nu is een mengsel van vitamine D-deri-vaten gevonden dat gekenmerkt wordt door het vermogen melkvee 5 een volledige bescherming tegen melkziekte te bieden. Zo'n mengsel bevat een 25-hydroxy-derivaat en een lo-hydroxy-derivaat van vitamine D.

Daar men het in de Industrie er over eens is dat hoog produktieve melkkoeien, in het algemeen vanaf 10 de derde lactatie het meest voor melkziekte vatbaar zijn werd het mengsel van hydroxy-derivaten van vitamine D volgens de uit-vinding alleen op zulke dieren uitgetest.

Voorbeeld

Holstein-koeien (een hoog produktief 15 ras) in de derde of latere lactatie kregen in hun droge periode een dieet dat rijk aan calcium en arm aan fosfor was. Dit dieet werd tijdens de eigenlijke proef ook voor en na het kalven ge-geven. De helft van de koeien (lukraak uitgezocht) bleef zonder behandeling terwijl de rest vanaf ten minste 7 dagen voor de 20 voorspelde dag van de partus 0,5 mg la-OH-D^ en 4 mg 25-011-0^ in 5 ml maisolie kregen. De koeien werden gedurende 3 weken elke 7^e dag weer met het zelfde preparaat geinjicieerd. Na een succesvol kalven werd de behandeling stopgezet. De resultaten staan in tabel 3 hieronder.

25 Tabel 3

Effect van 25-OH-Dg (4 mg) plus la-OH-D^ (0,5 mg) bij het voorkomen van Paresis Parturiens.

_Aantal koeien_ 30 Groep Totaal Normaal_Slap_Frequentie onbehandeld 23 15 8 34,8 % behandeldx 22 22 0 0 %

Er werden maximaal drie injecties gegeven. Elke koe die niet 35 binnen 7 dagen na de laatste injectie kalfde werd uit de proef verwijderd. Dat was het geval met twee koeien, waarvan er een 8220210 6 alsnog melkziekte kreeg, de andere was normaal.

Uit de bovenstaande cijfers is het duidelijk dat de combinatie van 25-011-0^ en Ia-OH-D^ onverwacht 5 effectieFis in het bieden van een volledige bescherming tegen melkziekte. Uit deze resultaten is te verwachten dat de combina-tie van elke 25-hydroxy-vorm van vitamine D met elke la-hydroxy-vorm van vitamine D met de verhoudingen en hoeveelheden binnen de hierna op te geven trajecten zo'n verrassend doeltreffend mid-10 del voor het voorkomen van melkkoorts zal zijn.

Doeltreffende en praktische toediening van de combinatie van 25-011-0^ en la-OH-D^, of, ruimer gesteld, de combinatie van een 25-hydroxy-vorm van vitamine D met een 1α-hydroxy-vorm van vitamine D, kan gebeuren door intraveneuze, 15 intrarausculaire of subcutane injectie van het materiaal opgelost in een geschikte drager zoals een onschadelijke olie of propaan-diol. Ook kan de combinatie van 25—OH—en Ια-ΟΗ-D^ met andere materialen samengeperst worden tot een bolus, of kan het inge-kapseld worden, zodat orale toediening de bevoorkeurde wijze 20 van toedienen kan zijn. Ook kunnen de materialen desgewenst in een geschikte drager plaatselijk opgebracht worden.

In het algemeen moet de 25-hydroxy-vorm van het vitamine in het mengsel van 25-hydroxy-vitamine en Ια-hydroxy-vitamine aanwezig zijn in een verhouding tot de la-25 hydroxy-vorm tussen 4:1 en 10:1. In een enkele dosis, en met de genoemde verhouding moet de la-hydroxy-vorm van het vitamine aanwezig zijn in een hoeveelheid tussen 0,3 mg en 0,8 mg, d.w.z. dat men het dier met een enkele dosis die hoeveelheid la-hydroxy-vitamine toedient. De eenheidsdosis kan zijn: een vloeistof voor 30 intramusculaire of intraveneuze toediening waarin de werkzame vitamine D-derivaten in een niet-toxische drager zoals een plant-aardige olie of propaandiol zitten; een bolus voor orale toediening waarin de werkzame bestanddelen met een inerte vaste drager vermengd zijn; een capsule die de vloeibare vorm of de vaste 35 vorm met geschikte hulpstoffen omhult; een preparaat zoals een zalf of smeer voor plaatselijk opbrengen met daarin ten minste 8220210 7 ein niet-toxisch oplosmiddel (vanzelfsprekend zijn de andere hulpstoffen en bestanddelen ook niet-toxisch) die transcutane absorptie bevordert zoals dimethylsulfoxyde; een eindtoeslag voor diervoer waarin de werkzame bestanddelen opgelost zitten 5 in een inneembare vloeibare drager of in een oplosmiddel dat zal verdampen nadat die oplossing over het voer verdeeld was of met een vast vulmiddel (haver, zemelen, sojameel, katoenzaad-meel, vermalen graan of andere voedertoeslagen) vermengd was, zodat die voedertoeslag op het diervoer versproeid of daar JO mechanisch mee vermengd kan worden.

In voor intramusculaire of intraveneuze injectie geschikte oplossingen van de werkzame bestanddelen kan de concentratie van het Ια-hydroxy-vitamine D liggen tussen 6 mg% en 16 mg% (w/v). De concentratie aan 25-hydroxy-vitamine J5 D moet, gelet op de eerder aangegeven gewichtsverhouding tussen de verbindingen, tussen 24 mg% en 160 mg% (w/v) liggen. Het toedienen van 5 ml van die oplossing zal een juiste dosis voor de profylactische behandeling van melkziekte betekenen.

Als het mengsel van hydroxy-verbindin-20 gen van vitamine D als eindtoeslag toegediend wordt moet men ge-noeg van dat mengsel met die eindtoeslag combineren om per halve kilogram eindtoeslag 0,3 tot 0,8 mg Ια-hydroxy-vitamine D te hebben en daarnaast een hoeveelheid 25-hydroxy-vitamine D die binnen de aangegeven gewichtsverhouding tot het andere bestand-25 deel ligt. Zo'n eindtoeslag kan geschikt aan dieren toegediend worden met de zekerheid dat ze dat mengsel van vitamine D-deri-vaten ook innemen.

Het is duidelijk dat in alle gevallen een niet-toxische hoeveelheid vitamine D-derivaten aan het dier 30 toegediend moet worden. Dus verdient het de voorkeur dat de hoeveelheid Ια-hydroxy-derivaat van vitamine D in de dosis voor een enkel dier beneden 1 mg blijft. In alle gevallen zijn de doseringen geschikt gebleken voor toediening aan volwassen melk-vee hoewel enige variatie in dosering handzaam kan zijn, afhan-35 kelijk van de grootte van het dier, waarbij zwaardere dieren in het algemeen grotere hoeveelheden van de gemengde vitamine D-deri- 8220210 8 vaten kunnen hebben.

Het mengsel van vitamine D-derivaten volgens deze uitvinding kan gemakkelijk verkregen worden door de twee bestanddelen te mengen, namelijk het la-hydroxy-vitamine 5 D met het 25-hydroxy-vitamine D. Dit kan het gemakkelijkst ge-beuren door geschikte hoeveelheden van beide derivaten in een gemeenschappelijk oplosmiddel op te lossen en het geheel grondig te mengen.

10 8220210

Claims (8)

1. Een mengsel van ten minste twee derivaten van vitamine D, met het kenmerk, dat het een 25-hy- 5 droxy-derivaat en een Ια-hydroxy-derivaat bevat, en dat het ge-schikt is voor de profylactische behandeling van melkvee tegen melkziekte.

2. Mengsel volgens conclusie 1 waarin het 25-hydroxy-derivaat van vitamine D het 25-hydroxyvitamine

10 D3 is.

3. Mengsel volgens conclusie 1 of 2 waarin het Ια-hydroxy-derivaat van vitamine D het la-hydroxy-vitamine is.

4. Mengsel volgens conclusie 1 waarin 15 het Ια-hydroxy-derivaat van vitamine D het Ια-hydroxy vitamine is en het 25-hydroxy-derivaat het 25-hydroxy-vitamine is.

5. Mengsel volgens een der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat de concentratie aan la-hydroxy-vitamine daarin tussen 6 mg% en 16 mg% ligt en dat de concen- 20 tratie aan 25-hydroxy vitamine daarin tussen 24 mg% en 160 mg% ligt.

6. Mengsel volgens een der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding tussen 25-hydroxy-derivaat van vitamine D en Ια-hydroxy-derivaat van 25 vitamine D tussen 4:1 en 10:1 ligt.

7. Mengsel volgens conclusie 6 in de vorm van een eenheidsdosis, geschikt voor toedienen aan melkvee, met het kenmerk, dat het tussen 0,3 mg en 0,8 mg la-hydroxy-derivaat van vitamine D bevat.

8. Mengsel volgens conclusie 7 dat een niet-toxisch oplosmiddel bevat dat de transcutane absorptie bevordert. 35 8220210