NL8201656A - Chirale fosfienen, alsmede werkwijzen ter bereiding van dergelijke fosfienen. - Google Patents

Chirale fosfienen, alsmede werkwijzen ter bereiding van dergelijke fosfienen. Download PDF

Info

Publication number
NL8201656A
NL8201656A NL8201656A NL8201656A NL8201656A NL 8201656 A NL8201656 A NL 8201656A NL 8201656 A NL8201656 A NL 8201656A NL 8201656 A NL8201656 A NL 8201656A NL 8201656 A NL8201656 A NL 8201656A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
phosphino
compound
phosphine
diphenyl
Prior art date
Application number
NL8201656A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NL8201656A publication Critical patent/NL8201656A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0073—Rhodium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5325—Aromatic phosphine oxides or thioxides (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

v * N.0. 30 978 - 1 -
Chirale fosfienen, alsmede werkwijzen ter bereiding van dergelijke fosfienen.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe chirale fosfienen met de algemene formule 1, waarin R tert.butoxy is, R^ alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen of - N (RT)0 is en R-z alkyl met een klein 5 aantal koolstofatomen is-~
De onderhavige uitvinding heeft voorts betrekking op de bereiding van de fosfienen met formule 1, alsmede hun gebruik bij de enantios-electieve hydrogenering van a-keto-β,β-dimethyl-Y-butyrolacton.
10 In het verleden zijn rhodiumcomplexen van het di-tert.fosfien met de formule 2, waarin R tert.butoxy is, gebruikt als katalysatoren bij de enantioselectieve hydrogenering van a-keto-β,β-di-methyl-T-butyrolacton met formule 3 tot R-(-)-pantolacton met formule 4* 15 Toor bepaalde toepassingen van de verbinding met formule 4 als farmaceutisch produkt, is het noodzakelijk deze verbinding met de juiste epimere configuratie van het chirale koolstofatoom te bereiden. Het is daarom noodzakelijk een katalysator te gebruiken, die een hoge enantioselectieve hydrogenering van het ketolacton 20 voorprodukt met formule 3 bewerkstelligt. Het is eveneens gewenst een katalysator te vinden, die deze hydrogenering snel en doelmatig zal uitvoeren. Aangezien de rhodiumcomplexkatalysator betrekkelijk duur is, is het gewenst een hydrogeneringskatalysator te vinden, die tijdens de reactie niet zal worden vernietigd en gemakkelijk 25 uit het reactiemilieu kan worden teruggewonnen. Het zijn deze eigenschappen, die een katalysator zullen verschaffen, die opnieuw voor vele hydrogeneringsprocessen gebruikt kan worden.
Terwijl pantolacton in optisch actieve vorm verkregen is door gslitsing, is de katalytisch asymmetrische synthese doelmatiger ge— 30 bleken vanuit technisch gezichtspunt. Om de katalytische, asymmetrische synthese te optimaliseren bestaat er een behoefte aan katalysatoren, die hoge rendementen en grote snelheden kunnen verschaffen en een geringe katalysatorvulling gebruiken.
8201656 i 9
V
- 2 -
Bit doel is nu volgens de onderhavige uitvinding bereikt.
In feite werd gevonden, dat de fosfienen met de algemene formule 1 rhodiumcomplexen vormen, die doelmatige katalysatoren zijn voor de enantioselectieve hydrogenering van de verbinding met 5 formule 3 tot de verbinding met formule 4· De uit de verbindingen met formule 1 bereide rhodiumcomplexen zijn doelmatige katalysatoren voor de hydrogenering van de verbinding met formule 3» De katalysatoren van de onderhavige uitvinding worden tijdens de reactie niet vergiftigd en kunnen uit het reactiemilieu worden teruggewon-10 nen, zodat zij gebruikt kunnen worden voor volgende hydrogeneringen. Daarom verschaffen de verbindingen van de onderhavige uitvinding doelmatige katalysatoren voor de bereiding van pantolacton met formule 4 door enantioselectieve hydrogenering.
Be uitdrukking "alkyl met een klein aantal koolstofatomen" 15 betekent rechte of vertakte alkylgroepen, die 1 tot 7 koolstof— atomen bevatten, zoals methyl, ethyl, propyl, n-butyl, tert.butyl enz·. Be uitdrukking "alkoxy met een klein aantal koolstofatomen" betekent alkoxygroepen met een klein aantal koolstofatomen, die 1 tot 7 koolstofatomen bevatten, zoals methoxy, ethoxy., isopropoxy, 20 n-butoxy, enz..-
Be- uitdrukking "halogeen" zoals in de beschrijving gebruikt betekend, elke gebruikelijke halogeengroep, zoals chloor, jood of broom, waarbij chloor de voorkeur verdient.
In de schematische voorstelling van moleculaire structuren 25 geeft de wig (4) aan dat de substituent boven het vlak van het molecuul is. Be gebroken lijn (hhuii) geeft aan dat de substituent beneden het vlak van het moleeul is.
Onder de verbindingen met formule 1 die de voorkeur verdienen, zijn die verbindingen, waarin alkyl met een klein aantal kool-50 stofatomen is. Be alkylgroepen met een klein aantal koolstofatomen, die de voorkeur verdienen zijn methyl en ethyl. Wanneer R1 in de verbinding met formule 1 alkoxy met een klein aantal koolstofatomen is, is de alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen die de voorkeur verdient methoxy of ethoxy.
55 Be verbindingen met formule 1 kunnen bereid worden door reactie van een lithiumfosfidè- met formule §, waarin de voorafgaande betekenissen heeft, met een verbinding met formule 6, waarin R de voorafgaande betekenis heeft en R^ een splitsbare groep is.
40 In de verbindingen met formule 6 kan R^ elke gebruikelijke 8201656 * i - 3 - splitsbare groep zijn, bij voorkeur tosyl (p-tolueensulfonyl) of mesyl (methaansulfonyl).
De reactie van een verbinding met formule 5 met een verbinding met formule 6 kan in een etheroplosmiddel worden uitgevoerd.
5 Elk gebruikelijk etheroplosmiddel kan voor deze reactie worden gebruikt. Onder de etheroplosmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, enz.. Bij de uitvoering van deze reactie zijn temperaturen en drukken niet kritisch en kan deze reactie worden uitgevoerd bij kamertemperatuur en atmosferische 10 druk. Anderzijds kunnen verhoogde of verlaagde temperaturen en drukken gebruikt worden. In het algemeen verdient het de voorkeur deze reactie uit te voeren bij een temperatuur van -50° tot 5Q°0.
De reactie kan worden uitgevoerd door 2 mol van een verbinding met formule 5 per mol van een verbinding met formule 6 te laten reageren 15 ter bereiding van een verbinding met formule 1. Een verbinding met formule 5 kan in het reactiemilieu aanwezig zijn in een overmaat van 2 mol per mol van een verbinding met formule 6.
De verbindingen met formule 6 kunnen bereid worden door vorming, bijvoorbeeld het ditosylaat of dimesylaat van het diol 20 met formule 7, waarin B. de hiervoor vermelde betekenis heeft.
iElke gebruikelijke methode voor de omzetting van een hydroxy-substituent tot een mesylaat of tosylaat kan voor de uitvoering van deze omzetting worden gebruikt.
De verbindingen met formule 5 kunnen bereid worden uit ver-25 bindingen met formule 8, waarin R^ de hiervoor vermelde betekenis heeft, door reactie van een verbinding met formule 8 met een alkyl-lithium, bij voorkeur n-butyllithium. Elke gebruikelijke werkwijze voor de omzetting van een hydride tot een lithiumverbinding kan gebruikt worden. In het algemeen verdient het de voorkeur deze 50 reactie uit te voeren in een etheroplosmiddel bij temperaturen van -50° tot +50°C. Het etheroplosmiddel, dat voor toepassing bij deze reactie'de voorkeur verdient, is tetrahydrofuran.
De verbindingen met formule 8 zijn algemeen bekend. Zij kunnen bereid worden uit verbindingen met- formule 3, waarin de 55 hiervoor vermelde betekenis heeft en. Y halogeen is, via de overeenkomstige fosfienoxiden met formule 10.
Bij de eerste trap wordt het halogenide met formule 9 omgezet tot magnesiumhalogenidezouten van de verbinding met formule 9« Elke werkwijze, die gebruikelijk wordt toegepast voor de omzetting van 40 een halogenide tot een Grignard reagens kan gebruikt worden. Ander- 8201656
• V
- 4 - zijds kunnen, de verbindingen met formule 9 worden omgezet tot overeenkomstige lithiumverbindingen met formule 9 door behandeling met een alkyllithium met een klein aantal koolstofatomen, zoals hiervoor beschreven. De Giignard reagentia of de verbindingen met formule 9 5 worden omgezet tot verbindingen met formule 10 door reactie met een dialkyl- of diarylfosfiet met formule 11, waarin Eg aLkoxy met een klein aantal koolstofatomen of fenoxy is. Het voorkeursfosfiet met formule 11 is dibutylfosfiet.
Deze reactie kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een 10 etheroplosmiddel. Elk gebruikelijk etheroplosmiddel kan worden toegepast. Onder de etheroplosmiddelen, die de voorkeur verdienen, horen tetrahydrofuran en diethylether. In het algemeen wordt deze reactie uitgevoerd bij een temperatuur van -50°C tot +50°C. Bij de uitvoering van deze reactie worden ten minste 2 mol van de ver-15 binding met formule 9 hetzij als het Grignardzout hetzij als de lithiumverb inding omgezet met één mol van de verbinding met formule 10.
De aldus bereide verbindingen met formule 10 kunnen worden omgezet tot fosfienen met formule 8 door behandeling met een reduc— 20 tiemiddel. Elk van de reductiemiddelen, die gewoonlijk gebruikt worden voor- de omzetting van fosfienoxiden tot fosfienen kan:.bij. de uitvoering van deze reactie worden gebruikt. Onder de reductiemiddelen, die de voorkeur verdienen, horen de trihalogeensilaan reductiemiddelen zoals trichloorsilaan. Tot andere reductiemiddelen, 25 die gebruikt kunnen worden, behoren lithiumaluminiumhydride. Alle gebruikelijke omstandigheden voor het gebruik van deze· reductiemiddelen kunnen toegepast worden bij de omzetting van de verbindingen met formule 10 tot de verbindingen met formule 8.
Tolgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uit- > 30 vinding kunnen de verbindingen met formule 8 bereid worden uit een verbinding met formule 12, waarin E^ de hiervoor vermelde betekenis heeft, door een verbinding met formule 12 met lithium te behandelen voor de vorming van een verbinding met formule 5· Bij de volgende trap wordt de verbinding met formule 5 gehydroliseerd met water 55 ter vorming van de verbinding met formule 8. Met het oog op het feit, dat de verbindingen met formule 5 handelsprodukten zijn, verschaft deze omzetting een doelmatig middel voor de vorming van de verbindingen met formule 8. Yoorts verwijdert deze methode veel -van de verontreinigingen, die aanwezig zijn in handelspreparaten 40 van de verbindingen met formule 12.
8201656 - 5 - V ·
De hier gebruikte katalysatoren, d.w.z. bij de enantioselec-tieve hydrogenering van de verbinding met formule 3 tot de verbinding met formule 4, zijn oplosbare coordinatiecomplexen van de chirale tertiaire fosfienen met formule 1 en rhodium. De complexen 5 kunnen bereid worden door eenvoudig de verbindingen met formule 1 met een rhodium vrijmakende verbinding te mengen. Elke gebruikelijke rhodium vrijmakende verbinding kan gebruikt worden voor de verschaffing van het complex. Tot gebruikelijke rhodium vrijmakende verbindingen, die gebruikt kunnen worden, behoren rhodiumtrichloridehy-10 draat, rhodiumtribromidehydraat, rhodiumsulfaat, organische rhodiumcomplexen met etheen, propeen, enz., bisalkenen zoals 1j5-cyclooctadieen en 1,5-hexadieen, bicyclo-2,2,1-hepta-2,5-diëen en andere dienen, die bidentaatmiddelen kunnen vormen of een actieve vorm van metalliek rhodium, die gemakkelijk oplosbaar kan 15'worden gemaakt. Onder de rhodium vrijmakende verbindingen;,· die de voorkeur verdienen, zijn ^u^u'-dichloorbis-fl ,5-cyclo-octadieen-rhodium (i)], gehydrateerd rhodiumtribromide alsmede ^u,yu'-di— chloorbis[(norbomadieen)rhodium (i)] en ^u,yu'-dichloorbis-[bis-(alkeen)rhodium (ï)], waarin het alkeen^heen, propeen, cycloocteen, 20 enz. kan zijn. Het gebruik van rhodium vrijmakende verbindingen , voor de vorming van chirale tertiaire fosfien-rhodiumcomplexen wordt bijvoorbeeld beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.123.465, 3*883.580 en 4*008.281.
Gevonden werd, dat de katalysatoren en werkwijzen van de 25 uitvinding, die de voorkeur verdienen, die katalysatoren en werkwijzen zijn, waarbij het optisch actieve bis-fosfien met formule 1 aanwezig is in een verhouding van ongeveer 0,5 tot ongeveer 10, bij voorkeur 1,0 mol tot 2 mol per mol van het rhodiummetaal. Bij voorkeur wordt het rhodiumcomplex van de verbinding met formule 1 30 in situ gevormd tijdens de hydrogeneringsreactie.
De hydrogeneringswerkwijze van de onderhavige uitvinding maakt het mogelijk om de ketogroep in het lacton met formule 1 enantio-selectief te hydrogeneren tot de hydroxylgroep in de verbinding met formule 4* 33© hydrogeneringsreactie wordt in het algemeen uitgevoerd 35 in een etheroplosmiddel. Elk van de gebruikelijke etheroplosmiddelen, zoals die hiervoor vermeld, kan: gebruikt worden. Bij de uitvoe ring van de reactie is de gebruikte katalysator een rhodiumcomplex van verbindingen met formule 1. Dit rhodiumcomplex kan in situ gevormd worden uit de rhodium vrijmakende verbinding en een fosfien 40 met formule 1 tijdens de reactie. In dit geval worden de rhodium 8201656
V
- 6 - vrijmakende verbinding en de verbinding met formule 1 voorafgaande aan de hydrogenering aan het reaotiemilieu toegevoegd. In het algemeen verdient het de voorkeur de rhodium vrijmakende verbinding en het fosfien met formule 1 op te lossen in een zodanige hoeveel-5 heid, dat ongeveer 0,5 tot 10 mol rhodium per mol van de verbinding met formule 1 verschaft worden. Anderzijds kan het rhodiumcompier voorafgaande aan de hydrogeneringsreactie op de hiervoor beschreven wijze gevormd worden en aan het reaotiemilieu, dat voor de hydrogenering wordt gebruikt, worden toegevoegd. Vanneer de katalysator 10 wordt toegevoegd kan deze aan het reaotiemilieu worden toegevoegd voorafgaande aan of tegelijkertijd met de verbinding met formule 3· De componenten voor de bereiding van de katalysatoren zijn de rhodium vrijmakende verbindingen en de optisch actieve fosfienen met formule 1 en zij kunnen voorafgaande aan de hydrogenering met 15 de verbinding met formule 3 worden toegevoegd. De katalysatoren kunnen in elke werkzame katalytische hoeveelheid worden toegevoegd en in het algemeen in het traject van ongeveer 0,0001$ tot ongeveer 5 gew.% van aanwezig rhodium betrokken op het gewicht van de verbinding met formule 3· Een concentratietraject, dat de voorkeur 20 verdient, is vanaf ongeveer 0,0002$ tot ongeveer 0,5% van het rhodium aanwezig in de katalysator betrokken op het gewicht van de verbinding met formule 3*
Bij de uitvoering van de hydrogeneringsreactie kan elk gebruikelijk inert organisch oplosmiddel worden toegepast. Onder de 25 oplosmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn de etheroplosmiddelen zoals dioxan, diethylether, tetrahydrofuran, enz.. Na de toevoeging van de componenten aan het oplosmiddel wordt waterstof aan het mengsel toegevoegd in een hoeveelheid van ongeveer 1 tot 10 maal de molaire hoeveelheid van de verbinding met formule 3 of in een hoe— 50 veelheid die noodzakelijk is de hydrogenering tot het gewenste punt te voltooien. De druk van het systeem zal noodzakelijkerwijze variëren, aangezien deze afhangt van de grootte van de hydrogene-ringsapparatuur, de hoeveelheden componenten en de hoeveelheden oplosmiddel. In het algemeen verdient het de voorkeur een druk toe 35 te passen van 98 kPa tot 5*000 kPa, waarbij drukken van ongeveer 200 kPa tot 5*000 kPa de voorkeur verdienen. Bij de uitvoering van deze hydrogenering zijn temperaturen en drukken kritisch en deze reactie kan bij kamertemperatuur worden uitgevoerd. Anderzijds kunnen hogere en lagere temperaturen gebruikt worden. Het verdient 40 in het algemeen de voorkeur de reactie uit te voeren bij hetzij ka- 8201656 « "» - 7 - mertemperatuur (20°C) hetzij temperaturen hoven kamertemperatuur, zoals tot ongeveer 90°C.
Na voltooiing van de reactie kan het oplosmiddel uit het produkt en de katalysator verwijderd worden. Het produkt en de 5 katalysator worden volgens gebruikelijke methoden gescheiden.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe, maar beperken deze niet.
Toorbeeld I.
Een 3-halskolf van 500 ml, voorzien van een mechanische roerder, 10 toevoertrechter en argoninlaat werd met de vlam gedroogd, onder argon gekoeld en 230 ml tetrahydrofuran werden toegevoegd. Onder een stroom argon werden 1,5 g (0,214 gram atoom) lithiumdraad direkt in de reactiekolf in kleine stukjes gesneden. De toevoertrechter werd gevuld met een oplossing van 15,2 g (0,05 mol) 15 tri(p-tolyl)fosfien in 120 ml tetrahydrofuran. De fosfienoplossing werd druppelsgewijze in 25 min. bij omgevingstemperatuur toegevoegd en het mengsel werd 7 uren geroerd. Het mengsels werd met 1,38 g (0,025 mol) ammoniumchloride behandeld en het rood-oranje mengsel werd nogeens 12 uren geroerd. Tia een canule werd de op-20 lossing onder argon overgebracht naar een 1-halskolf, die 2,0 g (0,11 mol) water bevatte. De thans kleurloze oplossing werd op de roterende verdamper(vooraf met argon doorgespoeld)bij 60°C/0,66-13,3 kPa onder toepassing van een mechanische vacuumpomp van oplosmiddelen gestript. De kolf werd op een boldestillatie-25 apparaat aangesloten en het dikke, melkachtige residu werd bij 135-155°C/0,008 kPa gedestilleerd, waarbij 8,8 g (82^) kleurloze olie verkregen werd, die volgens GDC (gas-vloeistof chromatografie) 91% bis(p-tolyl)fosfien en 3% tri(p-tolyl)fosfien was. De olie werd gedestilleerd aan het boldestillatieapparaat bij 30 100-115°C/0,008 kPa, waarbij 8,2 g (l6%) zuiver (100% volgens GLC) bis(p-tolyl)fosfien verkregen werden.
Voorbeeld II.
Een 3-halskolf van 500 ml, voorzien van een thermometer, een toevoertrechter en een argoninlaat werd met de vlam gedroogd, 35 onder argon gekoeld en vervolgens werd een oplossing van 6,0 g (0,0277 mol) pas gedestilleerd bis(p-tolyl)fosfien in 180 ml tetrahydrofuran-toegevoegd. De oplossing werd op 5-10°C gekoeld en gedurende 5 min. behandeld met 11,5 ml (0,0282 mol) van een 2,5 molaire n-butyllithiumoplossing. De diep rode oplossing werd 40 druppelsgewijze gedurende 30 min. bij 10-15°0 behandeld met een 8201656 0 9 - 8 - oplossing van 5,82 g (0,0111 mol) 2S,4R-1-tert.butoxy-carbonyl-4-p-tolueensulfonyloxy-2-(p-tolueensulfonyloxy-methyl)pyrrolidine in 25 ml tetrahydrofuran. Het verkregen mengsel werd 12 uren (gedurende de nacht) onder argon geroerd. Vervolgens werd het mengsel 5 met 2,0 g (0,057 mol) ammoniumchloride behandeld en 10 min. geroerd. De licht gele oplossing werd via een canule onder argon overgebrachi naar een 1-halskolf en vervolgens werd op een roterende verdamper bij 50°C/0,4-0,67 kPa van oplosmiddel gestript. Het residu werd met 50 nil tolueen en 25 ml water behandeld en 10 min.
10 krachtig geroerd. De tolueenlaag werd door een canule onder argon verwijderd en de water bevattende laag werd verder met 3 x 50 ml tolueen geëxtraheerd. De samengevoegde tolueenlagen werden met 15 ml zoutoplossing gedroogd, gevolgd door 20 g watervrij natrium-sulfaat. De oplossing werd door een canule door een katoenen 15 filterprop overgebracht naar een andere kolf en de tolueen werd op de roterende verdamper bij 65°C/0,67 kPa verwijderd, waarbij 8,42 g van een dik olieachtig residu verkregen werden. Het residu werd in een boldestillaatapparaat geplaatst en gedurende 2 uren op 100-105°C/0,0027-0,0055 kPa verhit, waarbij 0,635 g destillaat 20 en 6,75 g residu onzuiver produkt verkregen werden. Het residu werd aan een cbromatografische behandeling onderworpen over 100 g silicagel en werd met 450 ml tolueen:aceton (volumeverhouding 29:1) geëlueerd. Tussenliggende fracties werden op de roterende verdamper van oplosmiddel gestript, waarbij 5,8 g (86%) onzuiver 25 produkt als een kleurloos glasachtigprodukt verkregen werden. Kristallisatie van 700 mg van dit materiaal uit 3 ml absolute ethanol gaven 400 mg kleurloze kristallen met een smeltpunt van 100~104°C. Eén extra kristallisatie uit absolute ethanol (1,4 ml) was vereist om [2S,4S]-4-[(4,4,-dimethyldifenyl)fosfino]-2-[[(4,4,“ 50 dimethyldifenyl)fosfino]methyl]-1-pyrrolidine carbonzuur 1,1-di-methylethylester zonder door dunnelaag chromatografie waarneembare verontreinigingen te geven? (smeltpunt 102-104°C, 552 mg, equivalent aan een totaal rendement van 4196) en twee extra kristallisaties waren vereist om dit produkt te geven (160 mg) met een constant 55 smeltpunt: smeltpunt 106-109°C; [a]^ -35,5° (c 0,6, benzeen).
De rest van de 5,8 g onzuiver produkt verkregen na chromatografie gaf 2,2 g (totaal 35%) onzuiver produkt, smeltpunt 104—108°C, na enkele kristallisaties uit absolute ethanol, alsmede extra produkt (ongeveer 2,0 g) van een enigszins lagere kwaliteit zoals bepaald 40 door smeltpunt of dunne laag chromatografie.
8201656 m·—-*--—:—-— - ··..............
- 9 -
Voorbeeld III»
Een oplossing-suspensie ran 1,4 S (5>34 mmol) bis(4-methoxy-f enyl)foafienoxide in 18 ml tolueen werd onder argon in één keer behandeld met 3)35 S (2,5 ml) 25 mmol) trichloorsilaan. Dit resul-5 teerde in middelmatige warmte- en gasontwikkeling en leidde tot volledige oplossing van het fosfienoxide. Het mengsel werd 5 uren op 90°C verwarmd, waarna de doorzichtige, kleurloze oplossing op 0°C werd gekoeld. Onder krachtig roeren werden 8,0 ml van een 2H oplossing van natriumhydroxide in water (16 mmol) langzaam 10 toegevoegd, terwijl het mengsel in een ijsbad werd geroerd om de krachtige reactie af te zwakken. Wanneer alle natriumhydroxide was toegevoegd, werd het mengsel op kamertemperatuur verwarmd en krachtig geroerd tot alle vaste stof oploste (30-90 min.), waarbij twee doorzichtige, kleurloze vloeistoffasen achterbleven. De lagen 15 werden gescheiden en de tolueenlaag werd onder argon via een canule afgetrokken. De waterige laag werd met 2 x 20 ml tolueen geëxtraheerd. De verenigde tolueenextracten werden gedroogd (van zuurstof bevrijde’ zout<pLossing en natriumsulfaat), gefiltreerd en het oplosmiddel werd op een roterende verdamper bij 20 80°C/0,67 kPa gestript, waarbij 1,11 g (84,5 %) onzuiver produkt verkregen werden. De dikke olie werd door boldestillatie bij 115“135°C/0,0027 kPa 1 uur gedestilleerd, waarbij 0,747 g (57 %) bis-(4-methoxyfenyl)fosfien als een kleurloze dikke olie verkregen werd, die kort daarna kristalliseerde tot kleurloze, enigszins 25 vetachtige kristallen.
Voorbeeld 17.
Aan een met de vlam gedroogde 3-hals rond bodemkolf van 100 ml, voorzien van een thermometer, argon -inlaat en glazen roerstaaf voor magnetische roering werden 59 ml tetrahydrofuran 30 (THE) en 0,70 g (2,84 mmol) pas gedestilleerd bis-(4-methoxyfenyl)-fosfien toegevoegd. De oplossing werd op 5°0 gekoeld en 1,15 ml (2,84 mmol) van een 2,45 molaire n-butyllithiumoplossing in hexaan werden toegevoegd. De oranje-rode oplossing werd onmiddellijk bij 5°C behandeld met een oplossing van 0,392 g (0,74 mmol) 2S,4R-1-35 tert.butoxycarbonyl-4-p-tolueensulfonyloxy-2-(p-tolueensulfonyl-oxymethyl)pyrrolidine in 10 ml THE. Het mengsel werd 10 min. geroerd en vervolgens door de toevoeging van 0,50 g (9,4 mmol) ammo-niumchloride afgeschrikt. Het diep rode mengsel veranderde geleidelijk tot licht geel na 10 min. roeren·. Het mengsel werd van oplos-40 middelen gestript op een roterende verdamper bij 40-50°C/0,67 kPa.
8201656 4 - 10 -
Het residu werd met 20 ml tolueen en 10 ml water behandeld. De tolueenlaag werd door een canule onder argon verwijderd en de water bevattende laag werd verder geëxtraheerd met 2 x 20 ml tolueen. De verenigde tolueenlagen werden met 20 ml zoutoplossing 5 gevolgd door 2 g watervrij natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd op een roterende verdamper bij 80°C/0,67 kPa verwijderd, waarbij 0,71 g olie residu verkregen werd. Het residu werd op de boldestillatieapparatuur gebracht en gedurende 2 uren op 125-135°C/0,002 kPa verhit, waarbij 0,277 g destillaat en 0,424 g 10 residu van onzuiver produkt verkregen werden. Het residu werd over 25 g silicagel aan een chromatografische behandeling onderworpen en met 225 ml tolueenraceton (volumeverhouding 29sl) ge-elueerd. Tussen-fracties werden van oplosmiddel gestript op de roterende verdamper en de verkregen kleurloze olie werd uit 4 ml 15 absolute efhanol gekristalliseerd. Verkregen werd 0,06 g (12 %) kleurloze kristallen van het produkt[2S,4S]-4-[(4,4*-dimethcxy-difenyl)fosfine]-2-[[(4,4'-dimethoxydifenyl)fosfine]methyl]-1-pyrrolidine—1-carbonzuur 1,1-dimethylethylester, smpt. 118-123°C. Wanneer eenmaal entkristallen zijn verkregen werd additioneel 20 produkt uit onzuiver chromatografie fracties verkregen door kristallisatie uit absolute ethanol. Het analytisch zuivere produkt had smpt. 121-124°C; [a]^ - 39*1° (c 0,6,benzeen).
Voorbeeld V.
Een oplossing van 20 g (0,1 mol) p-broom-N,N-dimethylaniline 25 in 150 ml watervrije ether werd druppelsgewijze gedurende 1 uur bij 0-5°C behandeld met een oplossing van 40 ml 2,45 molair n-butyl-lithium in hexaan (0,1 mol) in 50 ml watervrije diethylether. Het mengsel werd bij 0-5°C gedurende 1,25 uren geroerd en kreeg vervolgens de gelegenheid op 22°C te komen. Een extra hoeveelheid van 30 1,0 ml n-butyllithiumoplossing werd toegevoegd. Het mengsel werd
verbonden met een vacuumleiding en een destillatie ontvangerbol, die in een droog ijsbad wordt gekoeld. De oplosmiddelen en vluchtige bijprodukten werden onder verminderde druk (mechanische pomp) bij 15-20°C verwijderd, waarbij een licht cremepoeder van 4-himethyl-35 aminofenyllithium reagens achterbleef. De vaste stof werd onder argon in dezelfde kolf verpoederd en vervolgens 20 min. onder een verminderde druk op 25°C gehouden om alle vluchtige bestanddelen te verwijderen. Het lithium reagens werd vervolgens in 150 ml watervrije etherOpgelost en snel met een oplossing van 5*8 g (5*8 ml = 40 0,03 mol) di(n-butyl)fosfiet in 50 ml watervrije ether bij 5-10°C
8201656 - 11 - » t behandeld. Be verkregen witte suspensie werd met 50 ml tetrahydro-furan behandeld en de verkregen kleurloze oplossing werd 12 uren bij 23°C geroerd, let mengsel werd vervolgens in 200 ml water gegoten en op een neutrale pH gebracht met enkele druppels verdund 5 water bevattend zwavelzuur. Be organische laag werd afgescheiden, de waterige laag werd één maal met 75 ml diethylether geëxtraheerd en de gecombineerde etherlagen werden gewassen (zoutoplossing) en gedroogd (natriumsulfaat) en van oplosmiddel gestript, waarbij het onzuivere produkt als een kleurloze olie verkregen werd. Toevoeging 10 van 50 ml verse ether veroorzaakte precipitatie van 6,6 g (76%) bis-(4-dimethylaminofenyl)fosfienoxide als een kleurloze vaste stof met een smeltpunt van 140-165°C. Twee kristallisaties uit benzeen gaven 3,1 g (36%) van een analytisch zuiver produkt met een smeltpunt van 150-170°C.
15 Yoorbeeld 71.
Een oplossing-suspensie van 4,0 g (13,9 mmol) bis-(4-dimethyl-aminofenyl)fosfienoxide in 100 ml tolueen werd met 16,08 g (12 ml, 120 mmol) trichloorsilaan in één keer behandeld. Het mengsel werd 18 uren bij 50-80°0 geroerd en bleef gedurende die tijd een witte 20 suspensie. Het mengsel werd op 15°C in een ijsbad gekoeld en langzaam met 100 ml van een 5N natriumhydroxideoplossing behandelt* Na volledige toevoeging werd het mengsel 2 uren krachtig geroerd, waarbij twee doorzichtige, kleurloze vloeistoffasen werden verkregen.
Be tolueenlaag en 2 x 50 ml tolueenextracten werden gescheiden, 25 gewassen en zoals in voorbeeld 4 beschreven gedroogd. Oplosmiddel verwijdering op een roterende verdamper (verminderde druk opgewekt met de mechanische pomp) gaven 5,5 g (93 %) onzuiver produkt als een kleurloze vaste stof. Bestillatie op een boldestillatieapparaat bij 195-200°C/0,027 kPa gaf 3,0 g (79%) kleurloze kristallen van 30 het produkt bis-(4-dimethylaminofenyl)fosfien, smeltpunt 116-125°C (afgedichte buis). Juist voor gebruik zoals hierna beschreven werd het produkt opnieuw gedestilleerd op het boldestillatieapparaat bij 165-170°C/0,002 kPa, waarbij 2,7 g produkt als kleurloze kristallen verkregen werden* smeltpunt 80-90°0 (afgedichte buis).
35 Yoorbeeld VII.
Een 3-hals rond bodemkolf van 500 ml, was voorzien van een mechanische roerder, thermometer en een Claisenkop, die een toevoer trechter en een argoninlaat bevat. Be apparatuur werd met een vlam gedroogd en onder argon gekoeld. Be kolf werd gevuld met 2,7 g 40 (10,0 mmol) bis-(4-dimethylaminofenyl)fosfien en 150 ml.tetrahydro- 8201656 - 12 - furan (ΤΕΡ). De oplossing werd op -5°C gekoeld en gedurende 2-3 min. behandeld met een oplossing van 5,2 ml 2,8 molair n-butyl-lithium in hexaan. Onmiddellijk na deze toevoeging werd een oplossing van 2,4 g (4,57 mmol) 2S,4H-1-tert.butoxycarbonyl-4-p-tolueen-5 sulfonyloxy-2-(p-tolueensulfonyloxymethyl)pyrrolidine in 50 nil TEP met een zodanige snelheid toegevoegd, dat de temperatuur op 0°C + 5°C bleef. Het reactiemengsel werd op 2Ö°C verwarmd en daarna afgeschikt door de toevoeging van 1 ml water. Het mengsel werd naar een 1-halskolf via een canule onder argon overgebracht en de 10 oplosmiddelen werden op een roterende verdamper bij 40°C/0,4-0,67 kPa verwijderd. Het residu werd met 30 ml water behandeld en met 3 x 80 ml tolueen geëxtraheerd. De tolueenextracten werden verenigd, met 15 ml zoutoplossing gewassen en boven 10 g natriumsul-faat gedroogd. Yerwijdering van oplosmiddel op een roterende ver-15 damper bij 50°C/0,4-0,67 kPa gaf 3,6 g onzuiver produkt als een dikke gele olie. De olie werd in 30 ml warme absolute ethanol opgelost en na koelen scheide de oplossing 1,5 g (45%) van het produkt [2S,4S]-4-[[4,41-(dimethylamino)difenyl]fo sfino]]-2-[[4,4*-dimethylamino)difenyl]fosfino]methyl]pyrrolidine-1-carbon-20 zuur 1,1-dimethylethylester als kleurloze kristallen af; smeltpunt 138—141°C (afgedichte buis). Herkristallisatie uit 110 ml absolute ethanol gaf 1,1 g kristallen, smeltpunt 120-124°C (af— gedichte buis). Een eind-kristallisatie uit 60 ml absolute ethanol gaf 0,90 g (27 %) zuiver produkt; smeltpunt 115-117 0 (afgedichte 25 buis); [a]^p -54,27° (c 0,6, benzeen).
Voorbeeld 7ΙΙΓ.
Onder anaerobe omstandigheden werd een 1-halskolf van 100 ml gevuld met 0,0043 g (9,33 x 10""^ mol) yu, yu'-dichloorbis[(norbor-nadieen)rhodium (l)], 0,017 g (2·Ί>9 x 10~^ mol) [2S,4S]-4-[(4,4'-30 dimethyldifenyl)fosfino]-2-[[(4,41-dimethyldifenyl)fosfino]methyl]-1-pyrrolidine carbonzuur 1,1-dimethylethylester en 5 ml tetrahydro-furan (TEP). De oplossing werd 5 min. geroerd en vervolgens met 30,0 g (0,234 mol) van het ketolacton a-keto-β,β-dimethyl-T-butyro-lacton en 20 ml TEP behandeld. De kolf werd afgedicht. Onder toe-35 passing van een hete lucht droger werd de kolf voorzichtig op ongeveer 30-35°C verwarmd tot volledige oplossing van het ketolacton plaats had (ongeveer 5 min.). Onder toepassing van een roestvrijstalen canule werd de warme oplossing uit de kolf onder een positieve argondruk overgebracht naar een roestvrijstalen reactor van 40 100 ml. De reactor was vooraf geëvacueerd en met argon opnieuw en- 8201656 ^ - ----- - 13 - kele malen gevuld en werd onder een lage positieve argondruk gehouden, De reactor werd afgedicht en met waterstof op een druk van I3.OOO kPa gebracht. Na overtuiging dat het systeem lekvrij was werd het reactiemengsel op 60°C verwarmd en JO uren op 60°C onder 5 ongeveer 13*000-13*200 kPa 70 uren geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel gekoeld en werd de druk afgelaten en werd het reactiemengsel verwijderd. Het oplosmiddel werd op een roterende verdamper hij 30°C verwijderd, waarbij 32,38 g (106%) vast residu, dat nog enig oplosmiddel bevatte, verkregen werd. Het residu werd 10 aan een boldestillatie (kogelbuis) onder toepassing van ontvanger kolven, op -10°C gekoeld, onderworpen. Na verwijdering van een voorloop in hoofdzaak bestaande uit TEF, werd kristallijn onzuiver S(-)-pantolacton verzameld bij 95-105°C/0,009 kPa : 28,95 g (95,0%); 'smpt. 88-90°C; -16,61° (c = 1, absolute ethanol).
15 Het onzuivere H-(-)-pantolacton werd uit 25 ml ethylacetaat her-kristalliseerd door de kokende oplossing (volume 50 ml) ongestoord op ongeveer 45°C te laten afkoelen, de oplossing met enkele kristallen authentiek produkt te enten en op kamertemperatuur en. ten slotte in de koelkast op 0°C te koelen. Filtratie verschafte: 20 1® opbrengst: 17,65 S (57,9%), smpt. 88-90°C; -19,9° (c = 1, absolute ethanol) (opt. zuiverheid 95%)· 2e opbrengst: 5,68 g (18,6%) door concentratie van moederlogen, smpt. 84-8ó°C; [-¾5 -17.1° (c = 1, absolute ethanol) (optische zuiverheid 79,7%)· De twee kristalopbrengsten werden verenigd en herkristalli-
Q
25. seerd uit 30 ml ethylether, zoals hiervoor beschreven: 1 opbrengst: 21,15 g (69,4%) smpt. 91-92°C; [a.]^ -21,5° (c = 1, absolute ethanol) (optische zuiverheid ca. 100%); [a]^5 -50,0° (c = 1, water) (optische zuiverheid 99%)· De moederlogen werden hier gecombineerd met die verkregen van de ethylacetaat kristallisatie en 30 geconcentreerd, waarbij 7,2 g pantolacton geschikt voor heroxidatie tot ketolacton werden verkregen.
Voorbeeld IX.
Onder anaerobe omstandigheden werd een 1-halskolf van 100 ml gevuld met 0,0045 g y'U,-dichloorbis[(norbornadieen)rhodium 55 Cl)1, 0,017 g [2S,4S]-4-[(4,4*-dimethoxydifenyl)fosfino]-2-[[(4,4*— dimethoxydifenyl)fosfino]methyl]-1-pyrrolidine carbonzuur 1,1— dimethylethylester en 5 ml tetrahydrofuran (TEP). De oplossing werd 5 min. geroerd en daarna met 30,0 g van het ketolacton a-keto-β, β-dimethyl-Y-butyrolacton en 20 ml TEE1 behandeld. De kolf werd 40 afgedicht. Onder toepassing van een hete lucht droger werd de kolf 8201656 - 14 - voorzichtig op ongeveer 30-35°C verwarmd tot volledige oplossing van het ketolacton plaats had (ongeveer 5 min.)· Onder toepassing van een roestvrijstalen canule werd de warme oplossing uit de kolf onder een positieve argondruk overgebracht naar een roest-5 vrijstalen reactor van 100 ml. De reactor was vooraf geëvacueerd en enkele malen met argon opnieuw gevuld en onder een lage:? positieve argondruk bewaard. De reactor werd afgedicht en met waterstof op een druk van 13*000 kFa gebracht. Na overtuiging dat het systeem lekvrij was werd het reactiemengsel op 60°C verwarmd en 10 70 uren onder een druk van ongeveer 13*000 tot 13·200 kPa bij 60°C geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel afgekoeld en werd de druk afgelaten en werd het reactiemengsel verwijderd.
Het oplosmiddel werd op een roterende verdamper bij 30°C verwijderd, waarbij 32,38 S (106%) vast residu, dat nog enig oplosmiddel 15 bevatte, werden verkregen. Het residu werd aan een boldestillatie (kogelbuis) onder toepassing van ontvanger bollen, die op -10°C waren gekoeld, onderworpen. Na verwijdering van een voorloop, in hoofdzaak bestaande uit THP, werd kristallijn onzuiver B-(-)-pantolacton verzameld bij 95-105°C/0,009 kPa: 28,95 S (95,0%); 20 smpt^88-90°C; [a]^—12,63° (c = 1, absolute ethanol), (optische zuiverheid 56,990· Dit onzuivere pantolacton werd op de in voorbeeld VIII beschreven wijze gezuiverd.
Voorbeeld X.
De methode van voorbeeld IX werd uitgevoerd, behalve dat de 25 fosfinoverbinding [2S,4S]-4-[[4,4'-(dimethylamino)-difenyl] fosfino]-2-[[ [4 ·4-(dimethylamino)-difeny1]fosfino]methyl]pyrro1idine -1-carbonzuur 1,1-dimethylethylester.was. Boldestillatie gaf onzuiver R-(-)-pantolacton, [cc]^ -14,29° (o = 1, ethanol), (optisch zuiverheid 64? 496). Het onzuiver pantolacton werd op de in voor-30 beeld VIII beschreven wijze gezuiverd.
8201656

Claims (14)

1. Verbinding met formule 1, waarin H tert.butoxy is, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen of -N (R_)0 is en R,. alkyl met een klein 5 aantal koolstofatomen is.
2. [2S,4S]-4-[(4,4'-dimethyldifenyl)fosfino]-2-[[(4,4 *-dimethyldifenyl)fosfino]methyl]-1-pyrrolidine carbonzuur 1,1-dimethylethyles t er.
3· [2S,4S]-4-[[4»4'-(dimethylamino)-difenyl]fosfino]-2-10 [4♦41(dimethylamino)difenyl]fosfino]methyl]pyrrolidine-1-carbon- zuur 1,1-dimethylethylester.
4· [2S,4S]-4-[(4,4'-dimethoxydifenyl)fosfino]-2-[[(4,4'-dimethoxydifenyl)fosfino]methyl]-1-pyrrolidine-1-carbonzuur 1,1-dimethylethylester. 15
5* Werkwijze ter bereiding ran chirale fosfienen, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenis bezitten, beceid1, doordat men een verbinding met de algemene formule 5> waarin R^ de hiervoor vermelde betekenis heeft, omzet 20 met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R de hiervoor vermelde betekenis heeft en R,- een splitsbare groep is.
6. Complex van rhodium met een optisch actief fosfien met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenis bezitten. 25
7· Rhodiumcomplex volgens conclusie 6, waarbij het fosfien [25.45] -4-[(4>4‘-dimethyldifenyl)fosfino]-2-[[(4,4*-dimethyldifenyl) fosfino]methyl]-1-pyrrolidine-1-carbonzuur 1,1-dimethylethylester .is.
8.Rhodiumcomplex van conclusie 6, waarin het fosfien [25.45] -4-[4,4 *-(dimethylamino)-di fenyl]fo s fino-2-[4,4'(dime thyl-30 amino)difenyl]fosfino]methylpyrrolidine-1-oarbOnzuur 1,1-dimethylethylester . is.
9· Rhodiumcomplex van conclusie 6, waarin het fosfien [25.45] -4-[(4,4'-dimethoxydifenyl)fosfino]-2-[[(4,4'-dimethoxy-difenyl)fosfino]methyl]-1-pyrrolidine-1-carbonzuur 1,1-dimethyl- 55 ethylester.is.
10. Werkwijze voor het enantioselectief bereiden van een verbinding met formule IV, met het kenmerk, dat men in een organisch oplosmiddelmilieu een verbinding met formule III bij aanwezigheid van een katalysator, waarbij de katalysator 40 een rhodiumcomplex van een fosfien met formule 1 is, waarin de 8201656 •\ - 16 - symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenis bezitten, hydro-geneert.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men als fosfien [2S,4S]-4-[[(4>4,-dimethyl- 5 difenyl)fo sfino]-2-[[(4,4*-dimethyldifenyl)fosfino]methyl]-1 -pyrrolidine carbonzuur 1,l-dimethylethylester.toepast.
12. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men als fosfien [2S,4S]-4-[[4>4*-(dimethyl-amino)difenyl]fo sfino]-2-[[4,4 *(dimethylamino)difenyl]fo s fino] 10 methyl]]pyrrolidine-1-carbonzuur 1,1-dimethylethylester toepast.
13· Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men als fosfien [2S,4S]-4-[(4>4'-dimethoxy-dif enyl)fo s fino]-2-[[(4,41-dime thoxydifenyl)fo s fino]me thy1]-1-pyrrolidine-1-carbonzuur 1,1-dimethylethylester toepast. 15
14· Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men het complex in isfc oplosmiddelmilieu in situ vormt door een rhodium vrijmakende verbinding en een fosfien met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenis bezitten, toe te voegen. 20 8201656
NL8201656A 1981-04-22 1982-04-21 Chirale fosfienen, alsmede werkwijzen ter bereiding van dergelijke fosfienen. NL8201656A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/256,378 US4343741A (en) 1981-04-22 1981-04-22 Chiral phosphines
US25637881 1981-04-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8201656A true NL8201656A (nl) 1982-11-16

Family

ID=22972026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8201656A NL8201656A (nl) 1981-04-22 1982-04-21 Chirale fosfienen, alsmede werkwijzen ter bereiding van dergelijke fosfienen.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4343741A (nl)
JP (1) JPS57181093A (nl)
BE (1) BE892915A (nl)
CH (1) CH650263A5 (nl)
DE (1) DE3214828A1 (nl)
FR (1) FR2504534B1 (nl)
GB (1) GB2097003B (nl)
IT (1) IT1212523B (nl)
NL (1) NL8201656A (nl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4539411A (en) * 1982-02-05 1985-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Rhodium complexes of chiral phosphines
FR2558471B1 (fr) * 1984-01-19 1987-11-20 Isochem Sa Procede de preparation d'aspartyl peptides, et nouveaux intermediaires de synthese
DE3403194A1 (de) * 1984-01-31 1985-08-01 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Optisch aktive 3,4-bis-(diphenylphosphino)-pyrrolidine, diese als chirale liganden enthaltende rhodiumkomplexe und deren verwendung
DE3574704D1 (de) * 1984-04-19 1990-01-18 Hoffmann La Roche Chirale rhodium-diphosphinkomplexe fuer asymmetrische hydrierungen.
EP0218970B1 (de) * 1985-10-18 1992-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Chirale Rhodium-diphosphinkomplexe für asymmetrische Hydrierungen
DE3783084T2 (de) * 1986-06-25 1993-04-15 Kazuo Achiwa Chirale phosphinopyrrolidin-verbindungen und ihre verwendung fuer asymetrische synthese optisch aktiver verbindungen.
EP0290075A3 (en) * 1987-05-08 1989-02-22 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Novel diaryl phosphides
JP2816555B2 (ja) * 1988-03-07 1998-10-27 富士薬品工業株式会社 新規なホスフイノピロリジン化合物およびそれを用いる不斉合成法
DE4001019A1 (de) * 1990-01-16 1991-07-18 Degussa Verfahren zur asymmetrischen hydrierung von (alpha)-ketocarbonylverbindungen zu optisch aktiven (alpha)-hydroxycarbonylverbindungen
FR2693190B1 (fr) * 1992-07-02 1994-09-23 Elf Aquitaine Procédé d'hydrogénation énantiosélectif de la double liaison C=O OXO.
DE69719567T2 (de) * 1996-11-29 2003-12-11 Daiichi Fine Chemical Co Neue phosphinopyrrolidin-vebindungen und ein verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3883580A (en) * 1972-02-09 1975-05-13 Monsanto Co Asymmetric reduction of ketones to form optically active alcohols
US4008281A (en) * 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
DE2411440B2 (de) * 1974-03-11 1977-12-15 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von methacrylsaeure und butyrolacton
US4123465A (en) * 1975-10-16 1978-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Chiral tertiary phosphines
JPS53105421A (en) * 1977-02-28 1978-09-13 Sagami Chem Res Center Preparation of optical active alpha-hydroxycarboxylic acid esters acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
IT8220831A0 (it) 1982-04-20
JPS57181093A (en) 1982-11-08
GB2097003B (en) 1984-08-15
DE3214828A1 (de) 1982-11-11
FR2504534B1 (fr) 1986-04-18
FR2504534A1 (fr) 1982-10-29
BE892915A (fr) 1982-10-21
IT1212523B (it) 1989-11-30
US4343741A (en) 1982-08-10
CH650263A5 (de) 1985-07-15
GB2097003A (en) 1982-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8201656A (nl) Chirale fosfienen, alsmede werkwijzen ter bereiding van dergelijke fosfienen.
US20080312465A1 (en) Intermediate compounds in the synthesis of dronabinol
CN110698467B (zh) 恩格列净的合成方法
DE19523335A1 (de) Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Alkoholen
BG63542B1 (bg) Методи и междинни съединения за получаване на заместени хроманолови производни
US4039573A (en) Process for preparation of 1,4-benzohydroquinone derivatives
JPH0639468B2 (ja) ヒドロキノン誘導体
JPH0130817B2 (nl)
WO2021195751A1 (en) Catalytic cannabigerol processes and precursors
EP0392389A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Vinylverbindungen
CN113956157A (zh) 一种合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法
JP4110844B2 (ja) ヒドロキシアルデヒド類の製造方法
CN108947995A (zh) 一种多取代噁二嗪衍生物的制备方法
Misumi et al. The Preparation of Stereoisomeric α, ω-Diphenylpolyenes and Related Compounds by Means of the Wittig Reaction
DE10251017A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Naphthalin-Derivaten
US4595783A (en) Magnesium chloride or phosphonium halide derivatives of 3,7,11-trimethyl-dodeca-2,6(10)-diene(triene)-1-ol
JPS6111210B2 (nl)
EP0153689A2 (de) Prostaglandin-Zwischenprodukte
JPH0430395B2 (nl)
JPH08217775A (ja) 新規クラウンチオエーテル及びその遷移金属錯体並びにこれを用いる光学活性アルコールの製造方法
US4341910A (en) Preparation of unsaturated alcohols
US2715147A (en) Synthesis of substituted cyclooctatetraenes
JP2510581B2 (ja) ベンゾハイドロキノン誘導体
CN110885343A (zh) 一种薄荷基双碳、磷手性叔膦衍生物、其制备方法及应用
US4394326A (en) Preparation of alkenoxy aluminum compounds and compounds produced

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed