NL8201438A - Op de 7-plaats gesubstitueerde theofylline derivaten. - Google Patents

Description

v *: ',·» r tf.O. 30958 1

Op de 7-plaats gesubstitueerde theofylline derivaten.

Be onderhavige uitvinding heeft betrekking op op de 7-plaats gesubstitueerde theofylline derivaten.

Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding 5 betrekking op derivaten van 7 (CO -amino--hydroxy)propyl-theofylline met farmacologische activiteit.

Het is de deskundigen bekend, dat drie purinebasen analeptisohe activiteit bezitten. Het is eveneens bekend, dat onder deze drie purinebasen theofylline- de overhand 10 heeft ten opzichte van de twee andere met betrekking tot diuretische, coronaire dilaterende en cardiostimulerende werking.

Het is eveneens bekend dat theofylline en meer in het bijzonder de in water oplosbare derivaten daarvan de ao-15 tieve basis zijn van vele handelspreparaten voor de behandeling van chronische astma en bronchiale astma (broneho-spasmolitica).

Gevonden werd, dat theofylline derivaten met de formule van het formuleblad, waarin Q de rest van een far-20 macologisch aanvaardbaar primair of secondair amine zoals bijvoorbeeld methylamine, dimethylamine, ethylamine,diethyl-amine, propylamine, dipropylamine, butylamine, dibutylamine, isobutylamine, sec. en tert.butylamine, M-methyl-hexyl-amine, benzylamine, dibenzylamine, ethanolamine, diethanol-25 amine, aminobutanol en andere hydrofiele derivaten van dit type, een cyclisch amine zoals bijvoorbeeld ethyleen-imine, trimethyleenimine, cyclopentyleenimine, piperidine, morfoline, pyrrolidine, piperazine, homopiperazine, waarin de cyclische aminen, in het bijzonder die met een ring 30 met 5 of meer atomen op hun beurt op verschillende wijze gesubstitueerd kunnen zijn, bij voorkeur met alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, oxyalkyl met 1 tot 4 koolstofato-men, carbonylalkyl met 1 tot 4 koolstofatomen in de alkyl— groep voorstelt, en waarin voor piperazine en homopipera-35 zine ook de symmetrische bis-theofylline H-derivaten verkregen kunnen worden, een verbeterde oplosbaarheid in water hebben.

Be op de 7“plaats gesubstitueerde theofylline derivaten 8201438 2 van άβ onderhavige uitvinding worden volgens voor de deskundigen bekende werkwijzen verkregen. In het bijzonder kunnen zij verkregen worden door een 7-(3-halogeen-2-hy-droxy) propyltheofylline te condenseren met elk van de 5 primaire, secondaire of cyclische aminen zoals hiervoor vermeld. Meer in het bijzonder wordt 7“(3-chloor-2-hydroxy) propyltheofylline gecondenseerd met elk van de hiervoor vermelde aminen, in een alcoholisch of water bevattend alcoholisch milieu, volgens het Duitse octrooisohrift 1.102.

10 750 en Korbonits, Acta Pharm.Hung., ^8, (1968) 98.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen gemakkelijk worden omgezet tot farmaceutisch aanvaardbare zouten door behandeling met een equivalent van het farmaceutisch aanvaardbare zuur, in hetzelfde milieu, waarin de 15 condensatie van 7-(3-chloor-2-hydroxy)propyltheofylline en amine is uitgevoerd.

Voorbeelden van farmaceutisch'aanvaardbare zuren zijn: waterstof chloride, waterstofbromide, zwavelzuur, citroenzuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, appelzuur, maleinezuur, 20 methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, nicotinezuur, barn-steenzuur.

De farmacologisch aanvaardbare zouten van de verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn bijzonder geschikt voor de bereiding van water bevattende oplossingen van de 25 op de 7-plaats gesubstitueerde theofylline derivaten volgens de onderhavige uitvinding.

De volgende voorbeelden zullen de onderhavige uitvinding beter toelichten.

Voorbeeld I

30 7- 3-(N-methylpiperazinyl)-2-hydroxy -propyltheofylline niootinaat.

27,3 g (0,1 mol) 7-(3-chloor-2-hydroxy)-propyltheofylline en 10 g ΪΓ-methylpiperazine worden warm (ongeveer 80°C) opgelost in 200 ml isopropanol. Vervolgens wordt aan deze 35 oplossing een suspensie van 4 g (0,1 mol) HaOH in isopropanol toegevoegd en wordt het mengsel gedurende één uur onder terugvloeiing verhit. Het mengsel wordt tot 50°C gekoeld, 12,3 g (0,1 mol) nicotinezuur worden toegevoegd en er wordt verder gedurende 30 minuten (80°C) onder 8201438 terugvloeiing yerh.it. Br wordt gefiltreerd door warm afzuigen, waarna kristallisatie plaats heeft en de yaste fase wordt afgescheiden en uit ethanol herkristalliseerd.

22 g witte kristallijne stof, d.w.z. van het nico— 5 tinaat van de verbinding van het figurenblad (D) worden verkregen.

Voorbeeld II

7-(3~>meth.ylcyolohex,ylamino-2-hydrozy )-propyltheofylline succinaat.

10 18,02 g (0,1 mol) watervrij theofylline in 200 ml kokende isopropanol worden onder roeren met 16,9 S (0,1 mol) 1-methyleyclohexylamino-2,2-epoxypropaan behandeld. Het mengsel wordt langzaam tot koken gebracht en één uur onder koken gehouden. Daarna worden 11,8 g (0,1 mol) barn— 15 steenzuur toegevoegd, het verkregen mengsel wordt warm gefiltreerd met ontkleurende kool, waarna kristallisatie plaats heeft en de titelverbinding met de formule van het figurenblad (b) verkregen wordt, die bij herkristallisa-tie uit ethanol de bevestigende IE speetrofotometrie laat 20 zien.

Voorbeelden III-VIII

Door tewerk te gaan zoals in de voorafgaande voorbeelden beschreven worden de andere verbindingen, die in de tabel zijn vermeld, verkregen.

8201438 4 *v » λ fs o) t- m T-

ÖO CM d' MD

rH σ\ σ\ co 3 c- 'd· lh, 3 CM co ίη o ®

rH

O

S

Φ

rH MD

^ rr) rO O

a c?· o o !H LTv IA τ- Ο ¢3 fc 1¾

Ch c— c— ^ t- CM m o w W w +s CM f— *3*

3 T- r- CM

μ CD O CD

A

O? CO Tf t—

| O cO O IA O ON

O fv »>· *v «v Λ

Ed s m m o o m -d-

O CM CM CM CM CM CM

w w 0—0 . cj\ T- co ir\

Ed / T- CM C— co T- T- p*j φ {X} η ψ\ Ψ* *v ·* ·*-

\ a MD MD E— C— MD MD

Λ--1 o=/ is;—o <u \ / CM ·φ 'd* tTv \ / $H MD tn 'd* OS CM σ\ |?| .< »»m/ >f*| O Λ Λ ^ Λ ^

IO «5 T- T-CO C— t— O

o -P tT> ΙίΟ ΙΛ ΙΛ ir\ ICS

rO Ö Eö Φ · · · · · · a ?h i> fn i> ^ i> φ © φ ® © © © H ,© to A to A & m <3* CM cv Up Π ( Λ

Ed Μ Ο ί

°7 V V

É3 I

ι •3 A Ο 8201438

«. V

5 * 1 +» Μ ο -Η 5 ", J3t τ— '«t- "d" Φ ^ *· " Ï3Ö *\ CVI Ο VO 00 00 rO ΓΟ ΓΟ ρ m Ρ ο φ (Η Ο a φ Η ro lAin 3 Ο Ο Ο

t-4 S MD να MD

w h a 1¾ S

o 'φ Ό 'Φ

fij CM CM CM

in M W

o IT\ MD no •43 t— ?“ T” P o o o (3

, CO CO ON

ρ, σ\ CM ON O O NO

M S ·» «* «* Λ **^ S in T— CM CM τ-

Ι CM CM CM CM. CM CM

w w o—o I f—If

/ ON ^ LTN NO

5_4. © t- CM CO CO rn ΓΟ \ ^ c— r— md no md no

ƒ . —<v iH

/ \ r*> Ö / \ w ^

°=\ /*-° ON in CM

\ / & mo cm md m o >1· / ** ·»» λ ^ ** I (3 ro ΠΝ o ON Ο το -p m m m ^ u"\ in

ro S

td ® ^ a ······ © l> fH fc* ^ r* ^ φ φ φ ® Φ ® f£] ,Q Ö0 ,Ο ÖD rO Ö0 w

O

CM rr> a w

r^N Ο O

td 1 I

o a w ° j o—o o cf /fc\ I ' Q 0 0

I I

a a ft 4 8201438 6

-P

Λ o •Η |S VO ^ <D lT\ Si· ¢0 *» ·»

OJ O

h c— m 3 LPi rn 3 o

CD

r-i

O

a

Φ MD

H O rn

3 O O

S T- VO

fH 1¾ 1=5 o Vö M3

£h rO CM

w w o tn M3 G? -p <M Τ Ι 3 O o

OJ M

W rQ

O

K 3 tr\ ' tf\ σ\ o__o CO ON M3 OJ / T Ö ^ m rO r*-)

a_/ CJ CJ OJ CM

\c=r ι Φ ^ co / \ ra rn *ir ’’t ό / \ ro >s W ** *> "· / \ W Η M3 M3 0~ C— 03 S3—O cö W 5 I o m ^ O fH Sj· r- CO n-> rr^ -H O cs — λ λ a oj cm co ^ m +3 in m m m a

CD

s · · · ♦ <D !4 f> M r*

,Η φ φ Φ <D

p} ,£) 50 P 50

rO

W

O? o 0 0

I I

o a 8201438

Claims (4)

1. Verbindingen met de formule van het formuleblad, waarin Q de rest voorstelt van een farmaoologisch aanvaardbaar primair, secondair of cyclisch amine, alsmede de zou- 5 ten ervan met farmacologisch aanvaardbare zuren'.

2. 7-^3--(N-methylpipe.razinyl )-2-hydroxyJ-propyl-theofylline nicotinaat.

3. 7“(3-methylcyclohexylamino-2-hydroxy)-propyl-theofyliine succinaat. 10

4* Werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men gedurende ongeveer één uur bij kooktemperatuur 7-(3-halogeen-2-hydroxy)-propyltheofylline met het overeenkomstige farmacologisch aanvaardbare primaire, secondaire of cyclisch amine omzet 15 in een alcoholisch of water bevattend alcoholisch milieu, vervolgens een equivalent van een aanvaardbaar zuur toevoegt voor het verkrijgen van het overeenkomstige zout. S3SSSS3SSS8SSS3333SS 8201436