NL8100975A

NL8100975A - Polymere oppervlakken voor met bloed in contact komende oppervlakken van een biomedisch apparaat en werkwijzen voor het vormen daarvan.

Info

Publication number: NL8100975A
Application number: NL8100975A
Authority: NL
Original assignee: Thoratec Lab Corp Berkeley
Priority date: 1980-02-29
Filing date: 1981-02-27
Publication date: 1981-10-01
Also published as: DE3153664C2; GB2140444B; ZA811107B; JPH0214062B2; CA1206668A; IL62183A0; AU548194B2; ATA83581A; FR2497217A1; AU6755181A; MX159062A; GB2073219B; JPS56136565A; IL62183A; FR2497217B1; FR2491938A1; GB8407417D0; IT1210997B; GB2073219A; FR2491938B1

Description

* iaa -* νο 16U3

Betr.: Polymere oppervlakken voor met bloed in contact komende oppervlakken van een biomedisch apparaat en werkwijzen voor het vormen daarvan.

Een algemeen aanvaarde hypothese wat betreft verenigbaarheid met bloed is, dat deze maximaal moet zijn binnen een nauw traject wat betreft vrije oppervlakteënergieën die gunstige interacties met plasma-proteinea opleveren. Een gebruikelijke meting van de vrije oppervlakte-5 energieën is de Zismanrs critische oppervlaktespanning ). De optimale waarde is empirisch gevonden binnen het traject van een Y bij 20-30 dyne/cm (Ann. N.Y. AcafL. Sci. 17, 283 (1977)).

Gebruikelijke polymeren (b.v. polyurethan) die de gewenste fysische eigenschappen leveren voor met bloed in contact komende opper-10 vlakken van biomedische apparaten vallen dikwijls buiten dit traject van de critische oppervlaktespanningen.

Polysiloxanen zijn bekend vanwege hun bijzonder lage critische oppervlaktespanning en zijn voorgesteld voor verwerking in polyurethanen cm de oppervlakteëigenschappen van dit soort materialen te verbeteren.

15 Maar polys iloxan zelf is bekend vanwege zijn neiging uit te zweten uit een polyurethanpolymeer, zie Amerikaans octrooischrift 3.2U3.U75.

Polysilcxan-polyurethanblokcopolymeren zijn voorgesteld voor het modificeren van de oppervlakte-eigenschappen van met bloed in contact komende oppervlakken voor biómedische apparaten, zie Amerikaans octrooi-20 schrift 3.562.352. Daarbij wordt het gehele met bloed in contact komende apparaat van dit soort blekecpolymeren vervaardigd of met dit soort copolymer en bekleed. De blckcopolymeren zelf hebben slechte structuurei-genschappen vanwege het hoge gehalte aan polysiloxan. Anderzijds zijn de beklede materialen bijzonder duur te bewerken cmdat ze niet volgens 25 gebruikelijke thermoplastische methoden als spuitgieten en extrusie kunnen worden bewerkt. De vervaardiging van buizen, katheters-en andere met bloed in contact komende apparaten uit dit soort materialen is bijzonder duur vanwege de noodzaak qplossingstechniéken toe te passen.

Er bestaan enige publicaties betreffende het mengen van blck-30 copolymeren van polydimethylsiloxan met hemopolymeren met een hogere critische oppervlaktespanning. Deze materialen produceren films met hoge silóxancppervlaktecaacentraties, zie b.v. Polym. Erepr. 11, kk2 (1970), ibidem 20 (l), 702 (1979) en ibidem l8 (1977). Al deze artikelen beschrijven de polymere mengsels in termen van wetenschappelijke experi- 8100975 -2- i' '*>&· " ....."..... --- * menten zonder te suggeren, dat het materiaal enige biomedische toepassing zal kunnen vinden.

De uitvinding betreft nieuwe vormen van polymeren met een lage vrije oppervlakte-energie voor toepassing als oppervlakken voor appa-5 raten die met bloed in contact komen; deze zijn goedkoop, kunnen gemakkelijk worden verkregen en hebben goede verwerkingseigenschappen.

Tot dit doel betreft de uitvinding een nieuwe techniek voor het vormen van het met bloed in contact komende oppervlak van een biomedisch apparaat of onderdeel. Volgens een uitvoeringsvorm wordt een 10 ondergeschikte hoeveelheid van een polymeertoeslagstof door het basispolymeer gedispergeerd, terwijl bèidé-.-vloeibaar zijn, waardoor een polymeer mengsel wordt gevormd. De polymere toeslagstof omvat tenminste twee verschillende homopolymere ketens, bij voorkeur in een ent- of blok-copolymeervorm. Een van de ketens bezit een lage vrije oppervlakte-15 energie., (b.v. polysiloxan), terwijl de andere keten wordt gekenmerkt door het vermogen de neiging van dit materiaal om uit het basispolymeer weg te diffunderen, vermindert. Bij voorkeur zijn het basispolymeer .en de tweede component van de polymere toeslagstof van hetzelfde materiaal (b.v. polyurethaa). De polymere toeslagstof moet de critische oppervlak-20 tespanning van het basispolymeer verminderen, om dit voor bloed geschikt te maken.

Een hoofdfacet van de uitvinding is een techniek voor het verlagen van de vrije qppervlakteeenergie van een goed gestructureerd polymeer om een oppervlak van een dergelijk materiaal van onverenigbaar .. 25 met bloed cm te zetten in een met bloed verenigbaar materiaal. De uitdrukking ’'basispolymeer” betreft hier een polymeer waarvan het oppervlak aldus is gemodificeerd. Karakteristieke hasispolymeren waarvan de oppervlakken kunnen worden verbeterd volgens de onderhavige techniek omvatten polyurethanen, polysulfonen, polycarbonaten, polyesters, 30 polyetheen, polypropeen, polystyreen, poly(acrylonitrile-butadieen-stureen), polybutadieen, polyisopreen, styreenbutadieenstyreenblok-copolymeren, styreenisopreenstyreenblokcopolymeren, poly-U-methyl-penteen, polyisobutyleen, polymethylmethacrylaat, polyvinylacetaat, polyacrylonitrile, polyvinylchloride, polyethyleentereftalaat, cellulose 35 en zijn esters, en derivaten e.d.

8100975 — -3-

Het basispolymeer is van een type, dat kan worden gevormd tot een zelf-dragend lichaam, eea zelf-dragende film of als een bekleding op een zelf-dragend lichaam kan worden aangehracht. Het uiteindelijke gebruik van het eindprodukt is als oppervlak voor een biomedisch apparaat of 5 onderdeel.

Een andere eigenschap van het basispolymeer is dat het een kritische oppervlaktespanning bezit hoger dan gewenst voor een met bloed in contact komend oppervlak en in een grotere hoeveelheid wordt gebruikt dan het polymere toeslagmiddel, dat de ^-vaarde moet verminderen. De on-10 derhavige '^-metingen werden uitgevoerd volgens de directe methode met een cantacthoekmeter volgens Kernco of Eame-Hart en een reeks van zeven oplosmiddelen volgens de Zisman-methode beschreven in Physical Chemistry for Surfaces van Adamson, biz. 339-357, ia bet bijzonder 351 (3e druk). De metingen werden uitgevoerd bij kamertemperatuur onder toe-15 passing van hoeken qp uit oplossing gegoten films die 4 uren op 6o°C waren getemperd. De gemiddelde contacthoeken werden opgetékend op een Zisman-grafiék onder toepassing van een lineair regresaecalculator-programma.

Volgens de uitvinding wordt een basispolymeer van het beschreven 20 type gemengd met een polymere toeslagstof om zijn vrije oppervlakte- energie te verlagen. De polymere toeslagstof met een aanmerkelijk lagere ^-vaarde dan van het basispolymeer wordt goed in het basispolymeer ge-dispergeerd, terwijl deze in, vloeibare vorm verkeert om een vloeiend polymeermengsel te verkrijgen. Vervolgens laat men dit polymeermengsel 25 stollen en wordt het gevormd tot een met bloed in contact komend oppervlak voor een biomedisch apparaat of onderdeel. Een passend, breed traject van vrije oppervlakte-energieën voor het polymere mengsel ligt tussen 10 en 35 dyne/cm, terwijl een voorkeurstrajeet is gelegen tussen 20-30 dyne/cm, liefst 20-25 dyne/cm.

30 Het polymere toeslagmiddel omvat tenminste twee verschillende homöpolymere ketencomponenten met verschillende functionele eigenschappen. Een hemopolymere keten (hier de eerste component genoemd) heeft een betrékkelijk lage ^-waarde, minder dan die van zowel basispolymeer als tweede component en verlaagt de van het polymere mengsel. Een 35 dergelijk materiaal heeft echter als karakteristiek de neiging uit het 8100975 ¢- -k- basispolymeer uit te zweten.

Om dit te verhinderen wordt teöminste een tweede hamopolymere keten (hier de tweede component),chemisch aan de eerste component van het polymere toeslagmiddel gebonden om de uitzwetingsneiging te 5 verminderen. De tweede component kan worden gekozen uit de groep van de harde blokpolymeersegmenten die gebruikt worden bij de bereiding van thermoplastische blokcopolymeren als beschreven door Noshay en McGrath, Block Copolymers Overview and Critical Survey (Academic Press 1977)· Voor biomedische toepassingen worden de harde blokken geken-10 merkt door een kristallijn smeltpunt boven 37°C en/of een glasover-gangstemperatuur eveneens boven 37°C. Deze tweede component heeft een hogere vrije oppervlakte-energie dan de eerste. Voor een goeds -verenigbaarheid wordt de tweede component bij voorkeur gevormd van een polymeer van hetzelfde type als het basispolymeer.

15 Gevonden is, dat de homopolymeercomponent van de toeslagstof met de laagste ^-waarde de ^ -waarde van het gehele toeslagmiddel regelt.. Heeft b.v. de eerste component een Yc-waarde van 25 en de tweede een van 35» dan zal de totale c-waarde van het getemperde toeslagmiddel ca. 25 bedragen.

20 Passende hamopolymeren voor de eerste component zijn die met een Y -waarde in het gewenste traject ter verlaging van de waarde van het basispolymeer tot die gewenst is voor bloedverenigbaarheid.

Het is dus gunstig dat een dergelijke eerste component wordt gekenmerkt door een ^-waarde van minder dan 30 dyne/cm. Een bijzonder effectief '25. homopolymeer voor dit doel is een polydimethylsiloxan met een ïfc in de orde van 22 dyne/cm. Technieken voor het vormen van siloxancopoly-meren voor toepassing bij de uitvinding zijn bekend, b.v, uit Noll:

Chemistry and Technology of Silicones (Academic Press, 1968), Passende eerste componenthcmopolymeren omvatten behalve polydialkylsiloxanen 30 polyfluoralkylalkylsiloxanen, polyalkyleenoxyden, polyalkenen, poly- ; diënen en polyfluorkoolstofverbindingen. '

Indien het polymere mengsel volgens, de uitvinding wondt gevormd . door mengen van een voorgevormde polymere toeslagstof van het bovenweergegeven type met een basispolymeer, wordt een dergelijke toeslag-35 stof liefst gevormd van blokcopolymeren met afwisselend eerste en tweede .

81 ff 0 9 7 5 ' -5- ccmponenteiijverbonden door chemische hindingen volgens hetende technieken. B.v. kunnen dergelijke blokcopolymeren worden gevormd volgens de Eoshay en McGrath publicatie. Een passend aantal zich herhalende eenheden van elk hcmopolymeer van een eerste component is voldoende om 5 de ^ c~vaarde van dit hcmopolymeer'te behouden, zoals blijkt uit een behoud van nagenoeg dezelfde glasovergangstemperatuur als het zuivere hcmopolymeer. Meestal ligt dit cijfer in de orde van 5 tot 10 eenheden of meer. Tevens moet zich een voldoend aantal zich herhalende eenheden van de tweede component in een segment bevinden, zodat het polymere 10 toeslagmiddel bij kamertemperatuur vast is.

De bereiding van blokcopolymeren of multipolymeren kan plaatsvinden via verschillende methoden die verschillen in de mate waarmee de structuur van het resulterend produkt kan worden gedefinieerd.

Eén procedure cmvat het koppelen van twee of meer voorgevormde 15 blokken die bij afzonderlijke reacties v6Sr de koppelingsreactie zijn bereid. Deze procédure omvat een zeer duidelijk gedefinieerde structuur indien de koppelingsreactie verhindert dat dit soort blokken met elkaar reageren maar alleen verschillende blokken met elkaar worden gekoppeld.

Een iets minder goed gedefinieerde structuur ontstaat indien 20 de twee voorgevormde blokken het vermogen (via de koppelingsreactie) bezitten onderling even goed als met verschillende blokken te reageren.

Een zelfe nog minder goed gedefinieerde structuur ontstaat wanneer een enkel (of meer) voorgevormd blek wordt gekoppeld met een -tweede blok,ontstaan tijdens de koppelingsreactie. In dit geval is de aan-25 vankelijke lengte van het voorgevormde blek bekend (door de afzonderlijke reacties voor de bereiding daarvan), maar de volgordedistributie van het copolymeer is niet nauwkeurig bekend*omdat zowel koppeling als keten-groei bij de reactie ter vorming van het tweede blok mogelijk is.

Passende methoden om deze en andere dergelijke copolymeren voor gebruik 30 bij de uitvinding te vormen, zijn weergegeven in de reeds genoemde pu- * blicatie van Hoshay en McGrath.

Een specifiek mengsel volgens de uitvinding omvat een bldk-of entccpolymeer van poly(dialkylsilaxan), speciaal poly(dimethylsiloxan), als eerste component en polyuretfaan als tweede component. De uitdrukking 35 "polyurethan" cmvat polyetherurethanureum-polyetherurethanen, -polyester-urethanen of andere bekende polyurethanen als weergegeven in Amerikaans 8100975 -6- octr ooi schrift 3.562.352 kolom 2, regels 66 e.v. Dit copolymeer kan -worden gemengd met elk basispolymeer met de gewenste fysische eigenschappen. Het is bijzonder effectief met hetzelfde type basispolymeer als de tweede component voor een goede verenigbaarheid. Desgewenst kunnen drie of meer 5 typen polymere ketens achter elkaar worden gebruikt zolang tenminste een type een lage % c-vaarde bezit. Een voortreffelijk terpolymeertoeslag-middel omvat een blokcopolymeersegment van de eerste en tweede componenten. De tweede component is gehecht aan een segment, gevormd van ofwel polyethyleenoxyde danwel polyethyleenoxyde-copolypropyleenoxyde, 10 hieronder aangeduid als hydrofiele componenten. In dit geval is de tweede component een hard blek met een kristallijn smeltpunt boven 3T°C of. een glasovergangstemperatuur boven 37°C. Bij een terpolymeer van dit type hecht de tweede component de eerste component en de hydrofiele component aan elkaar. Bij een goed terpolymeer is de eerste component een 15 polydialkylsiloxan, de tweede component een van een'ruime groep, zoals polyurethan of polyureumurethan en de hydrofiele component polyethyleenoxyde of polyethyleenoxyde-propyleenoxyde. Dit terpolymeer levert onverwacht gunstige verbeteringen wat betreft verenigbaarheid met bloed aan een basispolymeer met de gewenste structuüreigenschappen zoals 20 een hard polymeer van hetzelfde type als de tweede component.

Andere vormen van aaneengehechte eerste en tweede homopolymeren zijn van het entcopolymeertypé. Ofwel de. eerste danwel de tweede component . kan fungeren als substraat, waarop de ketens van een ander type hemo-polymeer zijn geënt. De wijze van.enten is bekend;, zie b.v. blz. 13-23 25 van de Noshay en McGrath-publicatie. Het derde mechanisme van tabel 2-1 illustreert een basisstructuur geschikt voor openten van een hydroxy-alkyl eindigend polydimethylsiloxan (b.v. door een urethanbinding onder toepassing van een diisocyanaat).

De verhouding van eerste tot tweede componenten in de polymeer-30 toeslagstof kan sterk variëren zolang maar een voldoende hoeveelheid eerste component aanwezig is ter verlaging van de ^-waarde en een voldoende hoeveelheid tweede component om uitzweten van de toeslagstof te verhinderen. Bij voorkeur omvat het polymere toeslagmiddel tenminste 20 vol.$ van de -eerste component. Een passende verhouding is 20 tot 80 35 vol.$ van de eerste component en ca. 20 tot 80 vol.# van het tweede type polymercomponent. ··' 81 00 9 75 ..... ...........- -7-

De totale hoeveelheid polymere toeslagstof nodig voor het verlagen van de -waarde van het basispolymeer tot de gewenste waarde van het

C

polymere mengsel is hij zonder laag. B.v. werd gevonden, dat minder dan 5 vol./» en liefst minder dan 1 tot 2 vol.3» totaal polymeer toeslagmiddel 5 voor silicoon als de eerste component reeds voldoende is^ zelfs indien de eerste component niet meer dan de helft of minder van het toeslagmiddel uitmaakt. Een passende verhouding polymeertoeslagmiddel tot basispolymeer is in de orde van 0,00002 tot 2 vol.# polymeer toeslagmiddel berekend op het totale polymere mengsel. Experimentele resultaten hebben geleerd, 10 dat zelfs indien de polymere toeslagstof aanvankelijk in bulk met het basispolymeer wordt gemengd, deze naar het oppervlak migreert en een bij^c;..* zonder dun (moncmoleculair} filmpje vormt, dat de gewenste oppervlakte-eigenschappen oplevert. Voldoende polymeettoeslagmiddel moet worden toegepast cm deze uniforme laag te doen vormen. De aanwezigheid van een 15 passende hoeveelheid polymere toeslagstof wordt aangetoond door een sterke val in de '^-waarde van het polymere mengsel tot ongeveer die van de eerste component. Terwijl de benodigde hoeveelheid van systeem tot systeem varieert, is deze gewoonlijk minder dan 1 vol.# van de eerste component berekend op het totale mengsel. Het is gunstig geringe 20 hoeveelheden polymeer toeslagmiddel te gebruiken omdat grote hoeveelheden van de eerste component.de fysische eigenschappen van het polymere mengsel ongunstig kunnen beïnvloeden.

Gevonden is, dat de benodigde minimale hoeveelheid polymeer— toeslagmiddel kan worden benaderd door een inzicht omtrent de filmdikte 25 van een monolaag van de polymere toeslagstof en de verhouding oppervlak tot bulkvolume van het vervaardigde materiaal. Dit is gebaseerd op de vereenvoudigde veronderstelling dat alvorens het oppervlak is verzadigd, nagenoeg alle polymere toeslagstof'‘naar het oppervlak migreert.

Door een eenvoudige berekening kan op grond van dit inzicht de minimale 30 hoeveelheid worden berekend.

Een aantal technieken kan worden gebruikt voor het mengen van het toeslagmiddel met het basispolymeer volgens de uitvinding. Bij een methode worden zowel hasispolymeer als toeslagmiddel, die beide thermoplastisch zijn, bij verhoogde temperaturen gesmolten en aldus het mengsel 35 verkregen. Vervolgens wordt het polymeer door koelen gestold. Desgewenst 8100975 -8- kan het bulkpolymeer gelijktijdig tot de uiteindelijke vorm worden verwerkt. Ook kan het materiaal worden gestold en later via thermoplastische methoden, zoals spuitgieten en extrusie, in de gewenste vorm worden getracht.

5 Een verdere mengtechniek voor toeslagmiddel en basispolymeer is beide in een oplosmiddel op te lossen en vervolgens dit oplosmiddel te verdampen. Aldus blijft een produkt achter, dat vervolgens volgens thermoplastische technieken kan worden‘*verwerkt.

Een derde techniek voor het vormen van het mengsel is poly-10 merisatie ter plaatse met een ruime overmaat (b.v. tenminste 95 vol.#·) basispolymeer en een ondergeschikte hoeveelheid b.v. minder dan 5 vol.#) homopolymeer toeslagmiddel van het eerste componentstype. B.v. kan een polydimethylsiloxan met een laag molecuulgewieht en hydroxypropyleind-groepen worden vervangen door een geringe hoeveelheid polyetherglycol 15 bij de synthese van een karakteristiek polyetherurethan. Hier moet het reactieprodukt voldoende silicoon/polyurethahbldkcopolymeer bevatten cm de gewenste oppervlakte-eigensehappen te verschaffen. De concentratie van de polymere toeslagstof moet zo laag zijn, dat de grote meerderheid (b.v. tenminste 95 vol.#) van een basispolymeer wordt gehecht aan 20 het toeslagpolymeer.

Het toeslagpolymeer volgens de uitvinding moet nauwkeurig in het basispolymesr worden gedispergeerd. Tot dit doel is het gunstig 'dat het toeslagpolymeer thermoplastisch is, oplosbaar in organische oplosmiddelen en vrijwel niet verknoopt.

25 Voor de meeste biomedische toepassingen moeten de basispolymeren volgens de uitvinding thermoplastisch zijn, zodat ze gemakkelijk kunnen . worden verwerkt. Er bestaan evenwel bepaalde toepassingen, waarbij de polymeren in fluïde vorm kunnen worden verwerkt en vervolgens gestold in de vorm van het afgewerkte onderdeel, dat vervolgens niet meer fluïde 30 kan worden gemaakt. Een dergelijk basispblymeer kan b.v. thermohardende systemen omvatten, die worden gehard of gevulcaniseerd onmiddellijk na dispergeren van de polymere toeslagstof, Dergelijke systemen kunnen tweeccmponents polyurethanen of epoxyhars systemen omvatten.

Een gunstig systeem volgens de uitvinding omvat een mengsel • 35 van een polymere toeslagstof gevormd uit een poly(dialkylsilèxan)segment, 8 1 0 0 9 7 5 ..................................

-9- chemisch gebonden aan een polyurethansegment (b.v. een blok of entco-polymeer) en gemengd met een passend basispolymeer, b.v. van hetzelfde type polyurethan als in het copolymeer. Een bijzonder effectief systeem omvat een polymere toeslagstof met een blokcopolymeer van ca. 50 gev.# 5. polydimethylsiloxan en 50 gev.% polyurethan (polyesterurethan) in een basispolymeer van polyurethan (polyesterurethan). Een passende verhouding is 99»9% polyesterurethan-basispolymeer en 0,1# blokcopolymeer.

Een methode voor het voorbehandelen van een basispolymeer ter verlaging van zijn vrije cppervlakte-energie is naar men aanneemt vooral effec-r 10 tief bij een basispolymeer dat eindgroepen bevat met een hoge energie, met name eindgroepen die vaterstofbindingen kunnen aangaan of kunnen reageren met eiwitten. In dit geval wordt het basispolymeer eerst ge-fractioneerd ter verwijdering van de fractie met laag molecuulgewicht waardoor de vaterstofbindingseigenschap van het overblijvende basispoly-15 meer wordt* verminderd. Passende technieken hiervoor zijn weergegeven in Kantow, PQlymer Fractionation, Academie Press (New York -'Londen 1967). Zulke technieken zijn vloeistofchrcmatografie, speciaal gelpermeatie-chraaatografie.

Gevonden is, dat variaties in de verwerkingsvoorwaarden die anders 20 de vrije oppervlakte-energie sterk kunnen beïnvloeden^kunnen worden verminderd als een factor bij systemen volgens de uitvinding door toepassing van een korte hittebehandeling na de oppervlaksvorming. B.v. wordt bij een basispolymeer van polyurethan en een bldkcopolymeer van poly-etherurethan/polyalkylsilixan k uren bij 75°C getemperd, waardoor een 25 jf -waarde wordt verkregen, die ongeveer gelijk is aan die van zuiver v polysiloxan, terwijl het aanmerkelijk meer tijd kost dit doel bij kamertemperatuur te bereiken. '

Vender werd gevonden, dat de polariteit van de omgeving bij vorming de <5^-vaarde van het oppervlak beïnvloedt. Zo levert een met 30 lucht geëquilïbreerd oppervlak een lagere dan een met water ge-equilibreerd oppervlak.

Het polymere mengsel volgens de uitvinding is bijzonder effectief voor gebruik als met bloed in contact komend oppervlak voor een biomedisch apparaattof onderdeel. Dergelijke apparaten omvatten hulp-35 bloedvaten, intra-aortabollen en diverse typen bloedpompen.

8100975

» » V

-10-

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe maar deze beperken het kader daarvan niet.

Voorbeeld I:

Een karakteristieke synthese van polydimethylsiloxan-polyurethan-5 blokcopolymeer.

3

Aan een vierhalskolf van 500 cm met een roerder, een Dean en

Stark-opvanger, een druppeltrechter, een drogingsbuis, een thermometer 3 .

en een invoer voor inert gas werd een mengsel van 50 cm dimethyl-

O

formamide en lko cm tetrahydrofuran toegevoegd.Het mengsel werd onder 3 10 reflux verhit en ongeveer kO cm tetrahydrofuran werd afgedestilleerd. ;

Het reactiemengsel werd afg ekoeld en 12,513 g "'.(0,05 mol) methyleen-bis(k-fenyl)isocyanaat (MDI) toegevoegd waardoor een heldere oplossing ontstond. Uit de druppelAtrechter werd 15 g (0,015 mol) 3-hydroxypropyl beëindigd poly dime thylsilox aan met mol.gew. 1000 druppelsgewijze 15 toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur op 105-110°C verhit, gevolgd door een druppelsgewijze toevoeging van 3,15 g (0,035 mol). l,k-butaan-diol in de loop van if5 minuten. De polymerisatie duurde nog 15 minuten langer , vervolgens werd afgekoeld en neergeslagen door uitgieten 'in water in een menger. Het lichtgele polymeer werd met water en daarna 20 met ethanol gewassen en in een vacuumoven bij 50°C gedroogd tot ca.

30-31 g polymeer (98-100$'s opbrengst). (^) in tetrahydrofuran bij . 25°C is 0,19.

Voorbeeld II:

Door een deel van het dimethylsiloxan met hydroxypropyl-eindgroepen 25 te vervangen door polyethyleenglycol werd een polydimethylsiloxan/ polyethyleenaxyde/polyurethanterpolymeer verkregen.

Voorbeeld III; '

Door het DMF-oplosmiddel te vervangen door dimethylaceetamide en in plaats van butadiolethyleendiamine te gebruiken, werd een poly-30 dimethyls iloxan/polyethyleenoxyde /polyureumurethanterpolymeer ver kregen.

Voorbeeld IV:

Dit voorbeeld illustreert een vervaardiging in oplossing. Eten oplossing werd bereid met daarin ca. 10 gew.$ gemengd in een oplos-35 middelsysteem van 90$ tetrahydrofuran en 10$ dimethylformamide. Het 810 0 9 75 ' "........................ ' -11- mengsel "bestond voor 99,9 gev.% uit gezuiverd polyesterurethan en voor 0,1 gev.% uit silicoon/polyurethanblokcopolymeer. Dit "blokcopolymeer "bestond voor ca. 50 gev.jS uit polydimethylsiloxan en 50 gev.% poly-urethan uit difenylmethaandiïsocyanaat en "butaandiol.

5 Deze oplossing verd aangebracht op roestvrij stalen stempels door enige malen onder te dompelen. Men· liet het oplosmiddel verdampen en verwijderde de film van het stempel. Het verkregen materiaal verd aan-gebracht op een tevoren behandelde katheter en vas bruikbaar als een hartapparaat bij plaatsing in de af dalende aorta en in-en uitblazen met 10 COg contra de slag van het hart.

De# van deze film bedroeg 20-22 dyne/cm.

w

Voorbeeld V;

Kleine reageerbuisjes werden pp hun binnenoppervlak bekleed met twee verschillende polymeeroplossingen in THF met een 10 gev.% cancen-15 tratie. Een oplossing bestand uit polyetherurethan in het oplosmiddel.

De tweede oplossing bestond voor 90 gev.# uit oplosmiddel, voor 9*9 gev.jS uit polyetherurethan en 0,1 gev.% uit ccpolymeertoeslagstof. Dit co-polymeer bestond voor ca. 50% uit polydimethylsiloxan en voor 50% uit polyethyleenoxyde-cppDlypropyleenoxyde van Petrarch Systems met 20 de handelsaanduiding PS 072.

Ka verdampen van het oplosmiddel en ca. 16 uren equilibreren in gedestilleerd water verd vers geheel bloed in drie buisjes van dit type ondergebracht.

De buisjes bekleed met ongemodificeerd polyetherurethan leverden 25 een bloedstollingstijd van 39 minuten. Buisjes bekleed met polyether-urethan met daarin het bldkcopolymeertoeslagmiddel leverden stollings-tijden van meer dan 70 minuten.·

Bef". van het ongemodificeerde poletherurethan bedraagt ca.

28 dyne/cm. De $ van het polyetherurethan met daarin het blckcopolymeer 30 bedroeg ca. 20 dyne/cm.

Voorbeeld VIi

Dit voorbeeld illustreert thermoplastische bewerking.

Een thermoplastisch polyurethan verd gemengd in een enkelvoudige schroef extruder bij ca. 200°C met een blckcopolymeertoeslagstof be-35 staande voor ca. 50 gev.% uit polydimethylsiloxan en voor 50 gev.% uit 81 0 0 9 75......................

____.X,. ......... \ .........

-12- polyetherurethan, zodanig dat de totale siliconconcentratie van het mengsel 0,01 gev.% bedraagt. Het mengsel werd geëxtrudeerd in de vorm van buizen, die geschikt zijn voor het transport van bloed. Deze buizen hadden een ^ van ca. 21 dyne/cm na 6 uren temperen bij 60°C. c3 Voorbeeld VII:

Dit voorbeeld illustreert een tweecamponentsvulcanisatie.

DuPont Adiprene L-167, een prepolymeer met polyetherurethani so-cyanaateindgroepen werd volgens voorschrift van de producent geprepareerd voor een polyolbehandeling onder toepassing van een lichte stoechio-10 metrische ondermaat aan een butaandiol/trimethylolpropaan-mengsel.

Terwijl het nog vloeibaar was werd 0,1 gev.% van het blokcopolymeer- ·· toeslagmiddel volgens voorbeeld I gemengd met de re actanten en een aminekatalysator.

Het verkregen mengsel werd bekleed op een tevoren geprimed 15 titaniumtus sens tuk en in een oven bij 100°C gehard.

Het beklede verbindingsstuk had een van ca. 20 dyne/cm en werd gebruikt in contact met bloed ter verbinding van een bloedvat naar een hulpinrichting voor de linker kamer, welke gebruikt wordt om een laag hartminutenvolume te behandelen.

20 Voorbeeld VIII: " .

Een Λ mm buisprothese werd gevormd door bekleding van een roestvrij stalen mantel met een polymeermengsel van 99,9 gew.$ polyether-urethanureum en 0,2 gevr.% polydimethylsiloxan/polyurethanblokcopolymeer met 50 % polydimethylsiloxan, 50 % polyurethan, in een dimethylacetamide- · . .

25 oplossing. Ha verdanpen van het oplosmiddel werd de verkregen buis van de mantel verwijderd, 16 uren bij 6o°C met gedestilleerd water geëxtraheerd', gedroogd en h uren bij 60°C getemperd. Ha een sterilisatie met ethyleenoxyde werd deze buis aangebracht aan de earotis-slagader van een geit. _________________-_______________—------------- 30 Bij de toepassing van een radio-aktief gemerkte plaatjestechniek werd geen verhoging van de plaatjêsamzetting gemeten^vergeleken met een hlanco-experiment. Een overeenkomstig experiment toont gemakkelijk verschillen in de plaatjesomzetting aan bij gebruik van polyvinyl-chloridebuisjes, welke overigens bekend zijn vanwege hun slechte 35 verenigbaarheid met bloed.

81 0 0 9 7 5 ................................................................. ~ .

Claims

1. Werkwijze voor het vormen van een met "bloed in contact komend oppervlak voor een "biomedisch apparaat of onderdelen daarvan» met het kenmerk, dat men a) niet meer dan 5 vol.# van een polymeertoeslagstof door tenminste 5> 95 vol.# van een "basispolymeer grondig dispergeert, terwijl deze toe slagstof en dit "basispolymeer een fluïde vorm hebben, waarbij een poly-meermengsel wordt verkregen, het polymere toeslagmiddel uit een eerste homopolymere ketenccmponent bestaat, die chemisch is gebonden aan tenminste een tweede homopolymere ketenccmponent van een verschillend type 10 dan de eerste component, welk polymeer toeslagmiddel wordt gekenmerkt door een die lager is dan die van het basispolymeer en het polymere mengsel een $c bezit tussen ca. 10 en 35 dyne/cm; alsmede b) dit polymere mengsel laat vastworden en vormt tot een oppervlak dat met bloed in contact treedt van een biomedische inrichting of een oncüsr-15 deel daarvan.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de eerste -component wordt gekenmerkt door een Ϋ c van minder dan 30 dyne/cm en een neiging tot uitzweten, en de tweede component deze uitzwetingsneiging verlaagt.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de eerste coup onent een haaqpolymeer is uit de groep van de polydialkylsiloxanen, 9 polyfluoralkylalkylsiloxanen, polyalkyleenaxyden, polyalkenen, poly-diënen en polyfluorkoolwaterstoffen. i*. Werkwijze volgens conclusie 3, waarbij de eerste component poly-25 dimethylsilaxsn is.

5· Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de eerste ccnponent een polydialkylsiloxan is en de tweede component een polyurethan.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de tweede component en het basispolymeer worden gevormd uit hetzelfde type hcmopolymeer.

7. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij het basispolymeer eindgroepen omvat die waterstofbindende en met eiwitreagerende eigenschappen bezitten, en men dit basispolymeer zodanig behandelt, dat de lage mole-cuulgewichtfracties worden verwijderd en daarmee de vaterstofbindende eigenschappen van het basispolymeer worden verminderd alvorens wordt 35 gedispergeerd. 8100975 -3Λ-

8. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het polymere mengsel tevens wordt getemperd.

9. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat ca. 0,00002 tot 2 vol,# polymeer toeslagmiddel aan het basispolymeer wordt toegevoegd, 5 berekend pp het totale polymere mengsel.

10. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het polymere toeslagmiddel tenminste ca. 20 vol.# van de eerste component bevat.

11. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij het polymere toeslagmiddel 20-80 vol.# aan eerste component en 80-20 vol.# aan tweede component 10 bevat.

12. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij het polymere mengsel als een film op een biomedisch apparaat of een onderdeel daarvan "wordt afge-zet.

13. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij hulpstof en basispolymeer 15 in een gesmolten vorm verkeren tijdens het dispergeren en deze vast . .. worden door te koelen. iH. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij het polymere mengsel wordt opgelost in een oplosmiddel tijdens het mengen en dit oplosmiddel voor het vast doen worden van het mengsel wordt verwijderd.

15. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij het basispolymeer een .hardende thermohardbaar vloeibaar polymeer omvat, dat bij harden vast wordt.

16. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij het polymere.toeslagmiddel een lineair multiblokcopolymeer omvat met blokken van tenminste de eerste 25 en de tweede componenten.

17· Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij het polymere toeslagmiddel een entpolymeer omvat met een substraat gevormd uit de eerste component en daarop aangebrachte ketens van de tweede component.

18. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij het polymere toeslagmiddel 30 een entpolymeer omvat met een substraat-bestaande uit de tweede component en daarop gehechte ketens van de eerste component.

19· Werkwijze voor het vormen van een polymeer met een lage vrije oppervlakte-energie, met het kenmerk, dat men a) ca. 0,0002:-tot 2 vol.# van een hcmopolymeer toeslagmiddel omzet met 35 tenminste 98 vol.# van een basispolymeer, terwijl het hcmcpolymere toe- 81 0 0 975 ..... ..........-------- φ -15- slagmiddel en het basispolymeer in vloeibare vorm te verkeren, waardoor een vloeibaar polymeer mengsel met tenminste 95 vol.# zuiver basispolymeer en niet meer dan 5 vol.# van een ccpolymeer van dit basispolymeer en het hcmopolymere toeslagmiddel ontstaat, alsmede 5 b) dit polymere mengsel laat vastworden, waarbij het toeslagpolymeer wordt gekenmerkt door een & van minder dan die van het basispolymeer en het polymere mengsel wordt gekenmerkt door een tussen ca. 10 en 35 dyne/cm.

20. Werkwijze volgens conclusie 19, waarbij het polymere mengsel 10 wordt gevormd tot een met bloed in contact tredend oppervlak van eën biomedisch apparaat of een onderdeel daarvan.

21. Biomedisch apparaat of een onderdeel daarvan met een met bloed verenigbaar, met bloed in contact tredend oppervlak, gevormd uit een polymeer mengsel met daarin tenminste 95 vol.# van een basispolymeer 15 en ten hoogste 5 vol.# van een polymere toeslagstof, bestaande uit een eerste hcmopolymere ketencomponent die chemisch is gebonden aan tenminste een tweede hcmopolymere ketenccmponent van een verschillend type dan de eerste component, welk polymere toeslagmiddel door het basispolymeer wordt gedispergeerd, en een heeft die minder is dan 20 die van het basispolymeer, en waarbij het polymere mengsel een $Q bezit tussen 10 en 35 dyne/cm.

22. Biomedisch apparaat volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat de eerste component een Ί heeft van minder dan 30 dyne/cm en een neiging tot uit zweten en een tweede component deze neiging verlaagt.

23. Biomedisch apparaat volgens conclusie 21, waarbij de eerste component een hcmopolymeer is uit de groep van de polydialkylsiloxanen, polyfluoralkylalkylsiloxanen, polyalkyleenoxyden, polyalkenen, poly-diënen en polyfluorkoolstofwerbindingen. Biomedisch apparaat volgens conclusie 21,. waarbij de eerste 30 component polydimethylsiloxan is. 25» Biomedisch apparaat volgens conclusie 21, waarbij de eerste component een polydi alkylsiloxan en de tweede carp onent een poly-urethan is.

26. Biomedisch apparaat volgens conclusie 21, met een verenigbaar-35 heid voor bloed in de vorm van een met bloed in contact tredend apparaat 8100975 -16- of onderdeel daarvan.

27. Biomedisch apparaat volgens conclusie 21, dat met "bloed in contact treedt in de toot van een met bloed in contact komende laag gehecht op het oppervlak van een met bloed in contact komende inrichting.

28. Biomedisch apparaat volgens conclusie 21, waarbij een deel van -,t de polymere toeslagstof de vorm heeft van een continue laag op het op-pervlak van een met bloed in contact komende inrichting. ïv

29. Biomedisch apparaat volgens conclusie 21, waarbij een deel van het polymere toeslagmiddel een lineair multiblokcopolymeer cravat met y' 10 blókken van tenminste de eerste en de tweede component op het oppervlak . f'S V. van een met bloed in contact tredende inrichting. :'···

30. Biomedisch apparaat volgens conclusie 21, waarbij een deel van ' : het polymere toeslagmiddel een entcopolymeer omvat met een substraat uit de eerste component en daarop gehechte ketens van de tweede component 15 op het oppervlak van een met bloed in contact tredende inrichting.

31. Biomedisch apparaat volgens conclusie 21, waarbij een deel van de polymere toeslagstof een entcopolymeer omvat met een substraat uit de tweede component en daarop gehechte keten van de eerste component ♦ op het oppervlak van een met bloed in contact tredende inrichting.

32. Werkwijze voor het vormen van een polymeer mengsel met een lage vrije oppervlakte-energie uit een basispolymeer en een toeslagstof, > waarbij het basispolymeer entgroepen bevat, die in staat zijn waterstof te binden en met eiwit te reageren, en wel door a) een basispolymeer te fractioneren ter verwijdering van de fractie 25 met laag molecuulgewicht en vervlaging. van de Ϋ van het overblijvende basispolymeer, b) niet meer dan ca. 5 vol.# van een polymeer toeslagmiddel door tenminste 95 vol.# van een basispolymeer goed te dispergeren, terwijl toeslagstof en basispolymeer de fluide vorm hebben, en een polymeer 30 mengsel wordt gevormd, waarbij het toeslagmiddel een eerste homopolymere ketencomponent omvat die chemisch is gebonden aan tenminste een tweede hcmopolymere ketenccmponent van een verschillend type dan de eerste component, welk toeslagmiddel gekenmerkt wordt door een die lager ligt dan die van het basispolymeer en het polymere mengsel een bezit 35 . tussen 10 en 35 dyne/cm alsmede ' 81 0 0 9 75 ‘ ~·· -17- c) dit polymere mengsel te doen stollen.

33. Een met bloed verenigbaar polymeer mengsel uit tenminste 95 vol.# van een basispolymeer en niet meer dan 5 vol.# van een polymere toeslagstof uit een polydialkylsiloxansegment, dat chemisch is gebonden aan ü: een polyurethansegment, welk toeslagmiddel door het basispolymeer is gedispergeerd en gekenmerkt wordt door een ^ Q die lager ligt dan die van het basispolymeer, en waarbij het polymere mengsel een ^ bezit tussen 10 en 35 dyne/cm. 3¾. Polymeer mengsel volgens conclusie 30 in de vorm van een met 10 bloed in contact tredend oppervlak van een biomedisch apparaat of onderdeel daarvan.

35. Polymeer mengsel volgens conclusie 33» waarbij het polymere toeslagmiddel een entcopolymeer is.'

36. Polymeer mengsel volgens conclusie 33 , waarbij het polymere 15 toeslagmiddel een blckcopolymear is.

37. Polymeer mengsel volgens conclusie 33» waarbij het basispolymeer een polyurethan is.

38. Werkwijze voor het vormen van een met bloed verenigbaar polymeer mengsel door 20 a) niet meer dan 5 vol.# van een polymeer toeslagmiddel door tenminste 95 vol.# van een basispolymeer goed te dispergeren» terwijl het polymere toeslagmiddel en het basispolymeer de fluide vorm hebben ter vorming van een polymeer mengsel» waarbij het toeslagmiddel een polydialkylsiloxan- % segmentcomponent cravat die chemisch is gebonden aan een polyurethan-25 segment, welk polymere toeslagmiddel een bezit die lager ligt dan die van het basispolymeer en het polymere mengsel bei bezit gelegen tussen 10 en 35 dyne/cm, alsmede b) dit polymere mengsel vast te doen worden.

39· Een met bloed verenigbaar, bij 37°C vast polymeer bestaande uit 30 een bldkpolymeer uit een reeks blcksegmenten met de formule (A)(B)(C), waarin A een poly&lkylsilcocan), B een hard blokpolymeersegment met een kristallijn smeltpunt hoven 37°C of een glasovergangstemperatuur boven 37°C en C een hydrofiel polymeer is uit de groep van de poly-ethyleenoxyden en polyethyleenoxyde-propyleenoxyden.

35· Polymeer volgens conclusie 39» gemengd met een met bloed niet verenig- 8100975 w- «η -18- baar basispolymeer in de verhouding van tenminste 95' vol.$ basispolymeer en niet meer dan 5 vol.% polymeer toeslagmiddel. 81 0 0 9 7 5 """".................''