NL8100468A - Farmaceutisch preparaat voor vertraagde toediening van kalium. - Google Patents

Description

* VO 1391

Titel: Farmaceutisch preparaat voor vertraagde toediening van kalium.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe farmaceutische preparaten, die geschikt zijn voor orale toediening aan dieren met ein maag en die bestaan uit gelatinecapsules, die mengsels bevatten van micro-capsules met een kaliumzout en een hydrofiele oppervlakactieve stof 5 buiten deze micro capsule s. Deze preparaten vormen een veilige en doelmatige toedieningsvorm met vertraagde afgifte om een kaliumgebrek te behandelen of om een kaliumgebrek te voorkomen bij mensen. Doordat tevens een oppervlakactieve stof aanwezig is, wordt de waarschijnlijkheid sterk verminderd, dat plaatselijke vergiftiging ontstaat of ernstige schade 10. aan slijmvliezen bij een gastheer, bij wie het spijsverteringskanaal gedeeltelijk is verstopt. De microcapsules zijn voorzien van een niet ente-rische bekleding en in mengsels met de oppervlakactieve stof zijn ze vrij vloeiend, wanneer ze in een gesloten ruimte bevochtigd worden.

Kaliumchloride is het zout, dat het meest wordt gebruikt om kalium-15 gebrek bij mensen te compenseren, of wanneer de werkzaamheid van kalium-kationen gewenst is. Het zout wordt gebruikt, wanneer hypokalemia of hypochloremische alkalosis bestaat, bijvoorbeeld na langdurige diarree of braken of na een behandeling met adrenale steroiden of na een behandeling met sommige diuretica, zoals thiaziden. Het zout wordt gebruikt 20 om de normale kaliumspiegel in het plasma te verhogen, bijvoorbeeld bij vergiftiging met digitalis. Het kan ook worden gebruikt als diureticum.

Het is bekend, dat kaliumchloride het maagdarmkanaal irriteert, zodat toedienen van het zout misselijkheid, braken, epigastrische storingen, diarree en buikongemak kan veroorzaken. Een te grote dosis 25 kan zwakte, lusteloosheid, geestelijke verwarring, verlaagde bloeddruk, duizeligheid, hartblokkering en zelfs de dood veroorzaken. Kaliumchloride leidt dikwijls tot vergiftigingsverschijnselen, bij toediening aan mensen en moet daarom zeer voorzichtig worden toegediend.

Voor therapeutische doeleinden worden dikwijls kaliumchloride-30 doses toegediend van 1-2 g en dat 2-6 maal per dag. Verschillende dose-ringsvormen van kaliumchlcride, zoals vloeistoffen, al dan niet enterisch beklede tabletten, microcapsules en dergelijke zijn al toegepast voor toediening aan mensen, maar in vele gevallen bleken die te leiden tot maagzweren of zweren in de twaalfvingerige darm, verstopping, bloeding 35 en perforatie en/of tot de vergiftigingsverschijnselen, die hierboven 81 00 46 8 -2- zijn genoemd, als gevolg van een te grote concentratie van kaliumionen in het lichaam.

Met suiker "beklede tabletten, welke kaliumchloride bevatten in een matrix van was (niet enterisch bekleed), zijn in de handel als een 5 bron van kalium, die het kalium langzaam afgeeft. Physicians Desk

Reference (1979), blz. 79^, vermeldt: "fewer bowel lesions are observed with wax-matrix tablets compared to enteric-coated potassium chloride products, but that there have been reports of upper gastrointestinal bleeding associated with the wax-matrix tablets. Use of these wax-TQ coated products should be discontinued immediately and the possibility of bowel obstruction or perforation considered if severe vomiting, abdominal pain, distention or gastrointestinal bleeding occurs."

Toedienen van gelatinecapsules, welke microcapsules bevatten, die als wandmateriaal ethylcellulose bevatten en kaliumchloride als Ï5 kernmateriaal, werd aanvankelijk beschouwd als een doelmatige methode om kaliumkationen toe te dienen aan mensen met een minimum aan neveneffecten in vergelijking met andere doseringsvormen. Het bleek echter, dat het kaliumchloride in de microcapsules tijdens het afbreken van de gelatinecapsule immobiel wordt en in het darmkanaal agglomereert. Dit 20 agglomeraat kan in sommige gevallen op een plaats in het darmkanaal aanwezig blijven, in het bijzonder in een gedeeltelijk versperde nauwe doorgang en dan schade veroorzaken aan de slijmvliezen, bijvoorbeeld door zweervorming, waarbij zelfs perforatie kan ontstaan. In enkele gevallen kunnen ook stenotische en/of zweerachtige wonden worden ont-25 wikkeld als gevolg van grote kaliumconcentraties, die worden uitgeloogd uit de niet meer bewegelijke agglomeraten van microcapsules, bijvoorbeeld in een gedeeltelijk versperde twaalf vingerige darm.

Ook is voorgesteld oppervlakactieve stoffen te gebruiken om het oplossen van geneesmiddelen te versnellen, wanneer poeders agglomereren 30 en men meent, dat de oplossnelheid evenredig is aan de vermindering van de oppervlaktespanning van het maagsap, (Remington's Pharmaceutical Sciences, 15e Ed. (1973) pag. 297). Anderen hebben oppervlakactieve stoffen toegepastzoals polysorbaat 20 binnen de microcapsules tijdens de bereiding van de microcapsules en het nadelige effect van dergelijke 35 middelen op de toegenomen oplossnelheid van vaste stoffen uit de microcapsules is besproken, ((Luzzi et al. J. Pharm. Sci. J?6 (9), 117^-7(1967).

8100468 * -3-

Tot dusver was het niet bekend microcapsules van een kaliumzout ! te combineren met een hydrofiele oppervlakactieve stof buiten de micro-capsules en het geheel onder te brengen in een gelatinecapsule om te dienen als bron voor langzaam af te geven kalium aan dieren met een maag, 5 als. mi,del dat betrekkelijk vrij is van onaangename neveneffecten in de? maag en dat vrij is van ernstige neveneffecten voor dat kleine gedeelte van de bevolking dat wel of niet bewust, een gedeeltelijke versperring van het spijsverteringskanaal heeft, bijvoorbeeld in de slokdarm, of in de tvaalfvingerige darm. Verder was niet bekend, dat derge-10 lijke combinaties niet zouden leiden tot de meer ernstige plaatselijke of algemene vergiftigingstoestanden in de maag of de ingewanden in plaats van. de gwenste verbetering, omdat niet bekend was welk effect de oppervlakactieve stof zou hebben op de uitwisseling van het enigszins giftige kaliumion met het maagweefsel tijdens de absorptie.

15 De uitvinding is daarom gebaseerd op de ontdekking, dat mengen van een hydrofiele oppervlakactieve stof met kaliumchloride bevattende microcapsules en toedienen van dit mengsel in een capsule ernstige vergiftigingen voorkomt, die anders zouden worden veroorzaakt door het kaliumchloride in de microcapsules in de nauwe gedeeltelijk versperde door-20 gangen in het spijsverteringskanaal, bijvoorbeeld in de twaalfvingerige darm, terwijl tegelijk de snelheid van'de afgifte van kaliumchloride praktisch onveranderd blijft binnen een geschikt gebied en bovendien nergens in het spijsverteringskanaal nieuwe vergiftigingsproblemen ontstaan als gevolg van verstoring van de slijmvliezen en blootstellen 25r daarvan aan kaliumchloride hij aanwezigheid van een oppervlakactieve stof.

Het primaire doel van de uitvinding bestaat uit nieuwe mengsels, met belangrijke farmaceutische toepassingen voor de behandeling van kaliumgebrek bij dieren met een maag, in het bijzonder mensen. De ge-30 doseerde preparaten bestaan uit een gelatinecapsule, die geschikt is voor orale toediening en welke een mengsel bevat van een farmaceutisch aanvaardbaar kaliumzout in microcapsules en een farmaceutisch aanvaardbare hydrofiele oppervlakactieve stof buiten de microcapsules in een voldoende hoeveelheid om het vloeien van de microcapsules in aanraking 35 met vloeistoffen in het spijsverteringskanaal te bevorderen en om vloeien van de bevochtigde microcapsules door nauwe openingen te bevor- n 4 λ n / et o --------«·;--------------- ---------------- -lederen, bijvoorbeeld door een gedeeltelijk versperde slokdarm of twaalf-vingerige darm. De oppervlakactieve stof versnelt ook het uiteenvallen en het scheiden van de gelatinecapsule van de microcapsules. Anders gezegd, toevoegen van de oppervlakactieve stof verhindert, dat het 5 kaliumzout in de microcapsules onbewegelijk wordt in een nauwe ruimte in het spijsverteringskanaal.

De primaire functie van de preparaten volgens de uitvinding is, hij orale toediening aan een gastheer, het element kalium in ionvorm toe te dienen met een constante en beheerste snelheid gedurende onge- ? IQ veer 8 uur, zonder dat men zich behoeft af te vragen of er een gedeeltelijke versperring van het spijsverteringskanaal bestaat. Set is duidelijk, dat de preparaten eveneens geschikt zijn voor toediening van kaliumzouten aan een gastheer met een normaal spijsverteringskanaal, terwijl men ook dan het voordeel heeft van verminderde neveneffecten, 15 in vergelijking met microcapsules, waarin geen oppervlakactieve stof aanwezig is en desgewenst kan ook een mengsel worden gebruikt van twee of meer kaliumzouten, ieder in microcapsules.

Een ander doel is een doelmatige en veilige orale toedieningsvorm te verschaffen voor kalium aan mensen, die gemakkelijk kan worden 20 verplaatst door gedeeltelijkeversperringen of vernauwingen in het spij svert eringskanaal.

Een ander doel is een werkwijze om kaliumgebrek bij mensen te verlichten, te behandelen of te voorkomen met een minimum aan nadelige neveneffecten, door oraal toedienen van een gelatinecapsule, welke een 25 mengsel bevat van een kaliumzout in microcapsules dat beheerst wordt vrijgemaakt en een hydrofiele oppervlakactieve stof buiten de microcapsules.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding bestaan uit capsules. Capsules zijn vaste toedieningsvormen, waarin de stoffen, 30 in dit geval een kaliumzout en een hydrofiele oppervlakactieve stof, zijn opgesloten in een harde of zachte oplosbare houder of huls met een geschikte vorm van gelatine. De capsules kunnen worden gebruikt in een aantal verschillende vormen en afmetingen, waarbij het alleen nodig is, dat de capsule groot genoeg is om de gekozen doseringshoeveelheid 35 te bevatten. Het vullen van de capsules kan plaatsvinden met de hand of met de machine en dergelijke procedures zijn algemeen bekend.

8100468 -5-

Om bij bet vullen van de capsules te zorgen dat elk een gelijke hoeveelheid bevat, in het bijzonder bij vullen per machine, kan een glijmiddel worden toegevoegd, zoals magnesium- of aluminiumstearaat, hetgeen gewoonlijk plaatsvindt in een tuimelapparaat. Een gedetailleerde uiteenzetting van de bereiding van capsules is te vinden in: Remington's Pharmaceutical Sciences, 15e Ed. (1973), op blz. 1598-1605).

De microcapsules, die volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt, zijn die met een farmaceutisch aanvaardbaar polymeer-·materiaal als buitenmateriaal of bekledingsmateriaal en met een kaliumzout als kern-0 materiaal. Deze microcapsules zullen gewoonlijk 3-50 gew.$ polymeer materiaal bevatten en 50-97 gev.% kaliumzout. Bij voorkeur bevatten de microcapsules 10-25 gew.$ polymeermateriaal en 75-90 gew.# kaliumzout.

De volgens de uitvinding te gebruiken microcapsules kunnen worden verkregen met elke bekende methode om microcapsules te vervaardigen. Dit 15 zijn werkwijzen of technieken, waarbij dunne bekledingslagen op reproduceerbare wijze worden aangebracht op kleine deeltjes vaste stof, druppeltjes vloeistof of dispersies daarvan onder vorming van microcapsules . Deze methoden kunnen gemakkelijk worden onderscheiden van andere bekledingsmethoden, doordat de afmetingen van de verkregen deel-20 tjes zeer klein kan zijn, bijvoorbeeld 1 micron in middellijn, terwijl het produkt de eigenschappen heeft van een vrij vloeiend poeder. Voor de toepassing volgens de uitvinding is slechts nodig, dat de dunne bekledingslagen bestaan uit het polymere materiaal en dat de beklede deeltjes bestaan uit het kaliumzout.

25 Sen werkwijze om microcapsules te vervaardigen, welke bij voor keur wordt gebruikt voor de volgens de uitvinding te gebruiken microcapsules, is die, welke ontwikkeld is door H.C.R. Corporation, U.S.A..

Deze werkwijze is chemisch van aard en gebaseerd op fasenscheidingen of coacervatietechnieken. Deze werkwijze bestaat uit drie stappen: 30 1. vorming van drie niet mengbare fasen nl.: een vloeibare hulp- fase, een fase bestaande uit kernmateriaal en een fase, bestaande uit het bekledingsmateriaal.

2. afzetten van het bekledingsmateriaal op het kernmateriaal; 3. verstijven van het bekledingsmateriaal, hetgeen gewoonlijk 35 plaatsvindt langs thermische weg door verknopen of door verwijderen van oplosmiddel, waarna de mierocapsule is gevormd.

o * η n l « o n-.-rr—, V v ——- -6-

De laagdikte van het bekledingsmateriaal kan binnen ruime grenzen worden gewijzigd, afhankelijk van het specifieke oppervlak van het kernmateriaal en andere fysische eigenschappen van het gebruikte systeem. Na isoleren ; en drogen worden de microcapsuledeeltjes verkregen als een vrij vloeiend 5 poeder, dat geschikt is voor verwerking in capsules. Een geschikte werkwijze om het met polymeer beklede kaliumzout te verkrijgen in een vorm, die geschikt is volgens de uitvinding, is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.^15*758.

De polymere materialen, die geschikt zijn voor toepassing als een TO buitenlaag of als wandmateriaal van de microcapsules die volgens de uitvinding worden gebruikt, zijn bij voorkeur hydrofoob en in staat om in oplossing de kern die uit kaliumzout bestaat, te bevochtigen, zich daarop af te zetten en een wand te vormen om de kerndeeltjes tijdens de vorming van de microcapsules. Geschikte polymere materialen om de wand 15 te vormen zijn ethylcellulose, cellulosenitraat, celluloseacetaat-ftalaat, polymethylmethacrylaat-acrylonitril-styreencopolymeren, polystyrenen, vinylideenchloride-acrylonitril-copolymeren, epoxyharsen, en dergelijke. ...

Bij voorkeur bestaat het polymere materiaal uit ethylcellulose, in het bijzonder ethylcellulose met ongeveer bj ,5 gew.# ethoxygroepen en een 20 viscositeit van 22 c.p. in een 5 gew.#'s oplossing in een mengsel van 80/20 tolueen-ethanol bij 25°C.

De kaliumzouten, die geschikt zijn als kernmateriaal in de microcapsules kunnen bestaan uit ieder kaliumzout, dat een. voldoende hoeveelheid kaliumionen afgeeft aan de te behandelen mens en dat geschikt is 25 voor orale toediening. Geschikte kaliumzouten zijn: kaliumohloride, kaliumjodide, kaliumgluconaat, kaliumacetaat, kaliumcitraat, kalium-natriumtartraat, kaliumfosfaat en dergelijke. Bij voorkeur gebruikt men volgens de uitvinding kaliumchloride.

In de regel zullen microcapsules, die geschikt zijn voor toepas-30 sing volgens de uitvinding in combinatie met ongeveer 0,05-5 gew.# hydrofiele oppervlakactieve stof gewoonlijk 80-100# van het aanwezige kaliumzout gelijkmatig afgeven in de loop van 6-10 uur bij onderzoek volgens Ü.S.P. XIX, blz. 651, welke methode hieronder kort wordt beschreven,

Microcapsules met deze eigenschap worden beschouwd als kaliumzout in 35 microcapsulevorm met beheerste afgifte.

8100468 '· ? -τ-

Oppervlakactieve stoffen, geschikt voor toepassing volgens de uitvinding, zijn de oppervlakactieve stoffen met een hydrofoob gedeelte (alkylgroep) en een hydrofiel gedeelte (carboxyl- of carboxylaatgroep).

Het is slechts nodig, dat de oppervlakactieve stof hydrofiel van aard 5 is en farmaceutisch aanvaardbaar. Elke dergelijk oppervlakactieve stof of een combinatie van dergelijke stoffen met een verhouding hydrofiel/ lipofiel (HLB) groter dan 10 is geschikt voor toepassing volgens de uitvinding. De HLB-waarde is eenvoudig het gewicht spercentage hydrofiele groep gedeeld door 5· Bijvoorbeeld een 100$1s hydrofiel molecuul (poly-10 ethyleenglycol) heeft een HLB-vaarde van 20. Oppervlakactieve stoffen met een HLB-waarde groter dan 20, zoals laurylsulfaat, vertonen een sterker hydrofiel gedrag dan de polyoxyethyleengroepen alleen. Voorbeelden van oppervlakactieve stoffen, die geschikt zijn voor de doeleinden van de uitvinding zijn polyoxyethyleenmonostearaat, polyethyleenglycol hOQ 15 monostearaat, triëthanolamineoleaat, polyoxyethyleenalkylfenol, traga-canth, polyoxyethyleensorbitanmonolauraat, polyoxyethyleenricinusolie, polyoxyethyleensorbitanmonoöleaat, polyoxyethyleensorbitanmonopalmitaat, polyoxyethyleenlaurylether» polyoxyethyleenmonostearaat, natriumoleaat, natriumlaurylsulfaat, en dergelijke. Mengsels van oppervlakactieve stof-20 fen zijn eveneens geschikt voor de doeleinden van de uitvinding, terwijl het alleen nodig is dat de HLB-waarde van het mengsel van de twee oppervlakactieve stoffen groter is dan 10. Op deze wijze kan een oppervlakactieve stof met kleine HLB-waarde worden gemengd met een oppervlakactieve stof met grote HL3-waarde» zodanig, dat het verkregen meng-25 sel van oppervlakactieve stoffen geschikt is voor toepassing volgens de uitvinding.

Bij voorkeur wordt de oppervlakactieve stof gekozen uit de aniono-gene of niet ionogene oppervlakactieve stoffen. Deze zijn bijzonder geschikt in farmaceutische mengsels om hun verdraagbaarheid, stabiliteit 3G en omdat ze niet giftig zijn. De oppervlakactieve stof is in de farmaceutische preparaten bij voorkeur aanwezig in een hoeveelheid van 0,05-5j0 gev.jS, berekend op de microcapsules kaliumzout en bij voorkeur in een hoeveelheid van 0,05-1,0 gew.$. Het is alleen nodig, dat de hoeveelheid oppervlakactieve stof werkzaam groot is, dat wil zeggen groot 35 genoeg om het vloeien van de bevochtigde microcapsules na toediening aan mensen in voldoende mate te bevorderen, in het bijzonder bij gast- 8100468 . ’',f: Ϊ-λΚΤ''Ϊ·&?ϊ:'Λ~·τ-.. : ·. .,/¾ —,—--------- -8- - fc lieren met een vernauwde doorgang in het: spi j sverteringskanaal om ( ernstig plaatselijke vergiftigingsverschijnselen te voorkomen. De opper-vlakactieve stof wordt gewoonlijk aan de microcapsules toegevoegd in l·- een tuimelapparaat. De bij voorkeur gebruikte oppervlakactieve stoffen 5 zijn natriumlaurylsulfaat, polysorbaat 20 en polysorbaat 80.

De microcapsules, gebruikt in de onderstaande voorbeelden werden ; bereid uit kubische kristallen met een gemiddelde deeltjesgrootte van .*5 ii-38 micron. De kristallen werden verwerkt tot microcapsules met ethyl- ·> cellulose door coaguleren met ethylcellulose onder vorming van micro- . ..ν- 10 capsules, die 20 gew.% ethylcellulose bevatten als bekledxngsmateriaal en 80 gew.$ kaliumchloride als kernmateriaal (formule 80-20). De micro- c

P

capsules hadden een gemiddelde deeltjesgrootte van 509 micron.

Oplosproef in vitro.

De in de voorbeelden gebruikte oplosapparatuur bestaat uit een i V7 mand van roestvrij staal met openingen van 0,U2 mm, geplaatst aan het einde van de roeras van een motor met variabel toerental. De mand, welke de capsule bevat, wordt ondergedompeld in 900 ml water, dat op 37°C wordt . gehouden en rondgedraaid met een snelheid van 100 omw/min. Het volume van de vloeistof wordt constant gehouden door telkens een volume water 20 toe te voegen, dat gelijk is aan de voor monsterdoeleinden afgevoerde hoeveelheid.

Testprocedure in vivo om de werkzaamheid in een gedeeltelijk versperde twaalfvingerige darm te vergelijken.

Bij grote geanesthetiseerde katten werd de darm dichtgebonden bij 25 de poortspier en eveneens, maar losjes, dichtgebonden ongeveer 7 cm vanaf de poortspier. Een kleine steekwond werd aangebracht ongeveer 1-2 cm voorbij de losse binding en een gelatinecapsule, welke microcapsules met kaliumzout of een gelatinecapsule welke een mengsel van met ethylcellu- 't .

lose bekleed kaliumchloride en hydrofiele oppervlakactieve stof bevatte, ! 30 werd naar binnen gebracht en stroomopgeduwd tot voorbij de losse binding en 2-6 cm stroomop van die losse binding geplaatst. Een glazen staaf met een middellijn van 5 mm werd door de steekwond gedeeltelijk stroomop naar binnen gestoken tot een punt juist voorbij de losse binding en de aanvankelijk losse binding werd aangetrokken en vastgebonden rondom de 35 glazen staaf, waarna deze staaf weer werd verwijderd. Vervolgens werden de katten met de kop naar boven gelegd op een plank met een helling van 30° ft 1 0 0 4 6 8 -9- la 4 uur werden de katten gedood met Euthanasia agent T-61, de twaalf-vingerige darm werd verwijderd» opengesneden, gewassen met water en beoordeeld op weefselschade, zoals ontsteking, zweervorming en dergelijke. Voor het wassen werd eveneens de hoeveelheid nog achtergebleven 5 microcapsules beoordeeld.

Wanneer capsules volgens de uitvinding, bijvoorbeeld volgens voorbeeld V,werden onderzocht op deze wijze, waren de microcapsules uit het dichtgebonden gebied verwijderd en er werd geen schade aan de weefsels: gevonden. Wanneer echter een soortgelijke capsule maar zonder Ij/dro-tO fiele oppervlakactieve stof werd onderzocht, dan bleven de microcapsules in het af gebonden gedeelte en dan kan weefselschade worden verwacht.

Met was beklede tabletten kaliumchloride, die op dezelfde wijze werden onderzocht, veroorzaken uitgebreide weefselschade in het blootgestelde gebied.

75 De uitvinding wordt toegelicht, maar niet beperkt door de vol gende voorbeelden.

Voorbeeld I

In uit twee delen bestaande gelatinecapsules Ir. Q- werd met de hand 750 mg microcapsules gebracht (bovenstaande formule 80-20) zodat 20 elke capsule 600 mg kaliumchloride bevatte. De capsules werden geplaatst in het oplosapparaat onder de hierboven genoemde omstandigheden. Ia 7 uur werden de microcapsules geïnspecteerd en ze bleken in aanzienlijke mate geagglomereerd te zijn. Analyse van de oplosvloeistof toonde aan, dat in deze periode 13,2 gevr.% van het kaliumchloride was opgelost. ·

25 Voorbeeld II

Eenzelfde capsule werd vervaardigd als in voorbeeld X maar ditmaal werd per capsule 2 mg magnesiumstearaat als glijmiddel toegevoegd.

De gelatinecapsules werden ook ditmaal met de haid gevuld. Tijdens de oplosproef agglomereerden de microcapsules. Analyse van de oplosvloei-30 stof toonde, dat na 1 uur gew.$ van het aanwezige kaliumchloride was opgelost.

Voorbeeld III

Dezelfde capsuleformulering werd gebruikt als in voorbeeld II.

De gelatinecapsules werden gevuld met de machine. Ook ditmaal agglome-35 reerden de microcapsules tijdens de oplosproef. Analyse van de oplosvloeistof toonde dat na 1 uur 8,2 gew.% van het aanwezige kaliumchloride was opgelost.

8100468 -. -..1.-. —-.- -----J . - —-— k ϊ.

ε 5ν -10- 5

Voorbeeld IV Ι-:

Dezelfde capsuleformulering werd gebruikt als in voorbeeld II, maar ditmaal werd per capsule 0,6 mg natriumlaurylsulfaat toegevoegd*

De gelatinecapsules werden met de hand gevuld. De microcapsules werden | 5 snel vrijgemaakt uit de capsule en werden tijdens de oplosproef vrij vloeiend. Analyse van de oplosvloeistof na 1 uur toonde aan, dat 18.1 gew.$ van het kaliumchloride was opgelost. Ha 8 uur zal dus onge- veer 90% van het aanwezige kaliumchloride uit de microcapsules zijn v opgelost. j?

10 Voorbeeld V

Dezelfde capsuleformulering werd gebruikt als in voorbeeld IV. ;· ·.«*

De gelatinecapsules werden gevuld met een machine. De microcapsules werden bij de oplosproef snel vrijgemaakt uit de capsule en werden vrij vloeiend. Analyse van de oplosvloeistof na 1 uur toonde, dat 28,5 gew.$ 15 van het aanwezige kaliumchloride was opgelost. Ha 8 uur was 90% van het kaliumchloride uit de microcapsules opgelost.

Voorbeeld VI

Dezelfde capsuleformulering als in voorbeeld II werd gebruikt, maar per capsule werd 3 mg toegevoegd van een mengsel van 70 gew.% 20 dioctylnatriumsulfosuccinaat en 30 gev.% colloidaal siliciumdioxyde.

De gelatinecapsules werden met de hand gevuld. De microcapsules werden snel uit de capsule vrijgemaakt en werden tijdens de oplosproef vrij vloeiend. Analyse van de oplosvloeistof na 1 uur, toonde, dat 20 gew.% van het kaliumchloride was opgelost.

25 Voorbeeld VII.

Dezelfde capsuleformulering werd gebruikt als in voorbeeld II, maar bovendien werd 3,0 mg toegevoegd van een mengsel van polyoxyethy-leensorbitanmonooleaat (polysorbate 80)‘en 1,9 mg colloidaal siliciumdioxyde. De gelatinecapsules werden met de hand gevuld. Tijdens de oplos-30 proef werden de microcapsules snel vrijgemaakt uit de capsules en werden vrij vloeiend. Analyse van de oplosvloeistof na 1 uur toonde, dat 17.1 gew.% van het aanwezige kaliumchloride was opgelost.

Voorbeeld VIII

Dezelfde capsuleformulering werd gebruikt als in voorbeeld II, 35 maar per capsule werd 3,0 mg toegevoegd van een mengsel van polysorbate 20 (polyoxyethyleensorbitanmonolauraat) en 1,9 mg colloidaal silicium- 81 00 46 8 4 -11- diaxyde. De gelatinecaosules werden met de hand gevuld. Bij de oplos-proef werden de microcapsules snel vrijgemaakt uit de capsule en werden tijdens de oplosproef vrij vloeiend. Analyse van de oplosvloeistof na t uur toonde, dat 16,9 gew.$ van het aanwezige kaliumchloride was op-5 gelost.

(ΜΠΑΛΑ·

Claims (9)

1. Farmaceutisch prëparaat, omvattend een gelatinecapsule, velke een mengsel bevat van microcapsules met een kaliumzout met een hydrofiele opperviakactieve stof buiten de microcapsules.

2. Farmaceutisch preparaat, omvattend een gelatinecapsule met daarin 5 een mengsel van microcapsules met een buitenlaag van polymeer materiaal en een kern van een kaliumzout en buiten de microcapsules een hydrofiele opperviakactieve stof. _ v.

3. Preparaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de opper-vlakactieve stof een HLB-getal heeft van meer dan 10 en aanvezig is in 10 een hoeveelheid van 0,05-5,0 gev.#,

4. Preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het polymere materiaal ethylcellulose is en het kaliumzout kaliumchloride.

5· Farmaceutisch preparaat om kaliumgebrek te bestrijden bij dieren met êên maag omvattend een gelatinecapsule met daarin een mengsel van 15 microcapsules met een kaliumzout, die het zout beheerst afgeven en buiten de microcapsules een hydrofiele opperviakactieve stof, velke microcapsules 3-50 gev.# polymeer materiaal bevatten en velke opperviakactieve stof aanvezig is in een hoeveelheid van 0,05-5,0 gev.#, berekend op de microcapsules, tervijl die hoeveelheid voldoende is om de miero-20 capsules te laten vloeien in een gedeeltelijk versperd darmkanaal van een dier met een maag.

6. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het 0,05-1,0 gev,# opperviakactieve stof bevat, berekend op de microcapsules. 25

7· Werkvijze om kaliumgebrek te behandelen of te voorkomen bij men sen, door toedienen van een verkzame hoeveelheid kaliumzout met het kenmerk, dat het zout vordt toegediend in de vorm van een niet giftig farmaceutisch preparaat, omvattend een gelatinecapsule met daarin een mengsel van microcapsules met kaliumzout en buiten de microcapsules een 30 hydrofiele opperviakactieve stof.

8, Werkvijze om kaliumgebrek bij mensen te bestrijden of te voorkomen door toedienen van een verkzame hoeveelheid kaliumzout met het kenmerk, dat het kaliumzout vordt toegediend in de vorm van een niet giftig farmaceutisch preparaat, omvattend een gelatinecapsule met 8100468 -13- een mengsel van microcapsules met een buitenlaag van ethyl-cellulose en een kern van kaliumchloride en buiten die microcapsules een hydrofiele oppervlakactieve stof.

9, Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de oppervlak-5 actieve stof een HLB-getal heeft groter dan 10 en aanwezig is in een hoeveelheid van 0,05-5,0 gev.%. TO. Werkwijze volgens conclusie 7» niet het kenmerk, dat het polymere materiaal ethylcellulose is en het kaliumzout kaliumchloride is. 8100468