NL7909349A - Nicotinezuurderivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutische preparaten op basis daarvan. - Google Patents

Nicotinezuurderivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutische preparaten op basis daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL7909349A
NL7909349A NL7909349A NL7909349A NL7909349A NL 7909349 A NL7909349 A NL 7909349A NL 7909349 A NL7909349 A NL 7909349A NL 7909349 A NL7909349 A NL 7909349A NL 7909349 A NL7909349 A NL 7909349A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compound
formula
dihydro
oxo
acid
Prior art date
Application number
NL7909349A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NL7909349A publication Critical patent/NL7909349A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/185—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Description

Λ 1 *
Nicotinezuurderivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutische preparaten op basis daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxonicotinezuurderivaten met anti-hyperglykemische werking.
Hyperglykemie komt vaak voor bij patiënten met adultus 5 diabetes mellitus en andere ziektes tengevolge waarvan de pancreasfunctie wordt aangetast. Hyperglykemische patiënten vertonen dus een verhoogde serumglucosespiegel die wanneer niet tijdig wordt ingegrepen, kan leiden tot cardiovasculaire aandoeningen ('myocardioischemie, beroerte, en perifere vasculaire stoor-10 nissen) lethargie, coma, en zelfs tot de dood.
Onder de gebruikelijke behandelingen van hyperglykemische aandoeningen vallen dieet met geen of weinig koolhydraten en insulineinjecties. Een belangrijke behandelingsmethode is echter met orale anti-hyperglykemische middelen waarvan de belangrijkste 15 zijn de sulfonylureumderivaten bijvoorbeeld tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide en glyburide.
Sulfonylureumderivaten induceren endogeen insuline-afgifte. Derhalve vertonen deze verbindingen aktiviteit bij gevaste, ongeschonden ratten die op glucose zijn gezet en gevaste ratten 20 die op glucose zijn gezet en bij wie de bijnieren zijn verwijderd. Daarentegen vertonen zij geen anti-hyperglykemische aktiviteit bij ratten bij wie de ingewanden zijn verwijderd en met alloxaan diabetes is geïnduceerd.
Een andere groep van orale anti-hyperglykemische middelen 25 zijn de biguanidinen, in het bijzonder fenformin. In tegenstelling tot de sulfonylureumderivaten, stimuleren de biguanidinen geen '909346 * 2 endogene insulinesecretie. Niettemin brengen zij bij adultus diabetici een verlaging van de glucosespiegel teweeg. Bij niet-diabetici wordt echter gewoonlijk geen significant anti-hyper-glykemisch effect waargenomen.
5 Nog een andere groep van orale anti-hyperglykemische middelen zijn bepaalde nicotinezuurderivaten (nicotinezuur heeft de formule 6), in het bijzonder 1,2-dihydro-2-oxonicotinezuurderi-vaten. Dergelijke verbindingen zijn beschreven in het Duitse Offenlegungsschrift 2.637*1+77 (Derwent Farmdoc COI No. 16112A).
10 Aangetoond is, dat de tautomere vorm van 1,2-dihydro-2-oxonicotine-zuur (dat de formule 7 heeft), te weten 2-hydroxynicotinezuur (met de formule 8) anti-hyperglykemische aktiviteit vertoont bij ratten bij wie met alloxaan diabetes is geïnduceerd. Deze aktiviteit gaat echter gepaard met een verlaging van het gehalte vrije 15 vetzuren in plasma (zie V.F. Fang, Int.Pharmacodyn. 176:193 (1968)).
Van de 6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxonicotinezuren zijn 6-isobutyl-1,2-dihydro-2-oxonicotinezuur bekend uit JACS 69:2670 (19^7)9 de 6-methylverbinding uit Ber. 73:153 (19^0)» de 6-propylverbinding uit Monatsh 81:83 (1950), de isopropylverbinding 20 uit Doklady Akad. Nauk USSR 8^:2289 (1952) en Chem. Abstract 1+7:3309 (1953), de 6-cyclopropylverbinding uit JACS 70:-11+9¼ (19U8), de 6-n-pentylverbinding uit Doklady Akad. Nauk USSR 81+:2289 (1952) en de 6-cyclohexylverbinding uit het Amerikaanse octrooi-schrift 3.873.523.
25 De nieuwe 6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxonicotinezuurderivaten volgens de uitvinding hebben de formule 1 waarin R^ een waterstofatoom, alkylgroep met 1 - 1+ koolstofatomen of een farmacologisch aanvaardbaar kation en Rg een alkylgroep met 1 - 1+ koolstofatomen voorstellen.
30 Bij orale toediening van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding aan volwassenen met diabetes mellitus wordt hyperglykemie (overmaat aan glucose in het bloed) verminderd of geëlimineerd.
De uitvinding heeft derhalve mede betrekking op farma-35 ceutische preparaten, in het bijzonder orale preparaten,'met anti-hyperglykemische werking, die als werkzaam bestanddeel bevatten 7903349 » 3 een verbinding met de formule 1 waarin R1 en voornoemde betekenis hebben.
Diabetes mellitus bij volwassenen of adultus diabetes mellitus gaat gepaard met stoornis in de pancreasfunctie waardoor 5 de insuline-afgifte door de pancreas te laag is. Deze vorm van diabetes mellitus onderscheidt zich van andere stoornissen in de pancreasfunctie waarbij het vermogen van de pancreas om insuline te produceren geheel is verdwenen. Hoewel orale anti-hyperglykemische middelen in het algemeen geen effect hebben bij het behandelen van 10 laatstgenoemde stoornissen in de pancreasfunctie, zijn succesvolle methoden bekend voor het behandelen van adultus diabetes mellitus met orale anti-hyperglykemische middelen.
De nieuwe 1,2-dihydro-2-oxo-6-(2,2-dimethylalkyl) nicotinezuurderivaten volgens de uitvinding kunnen allen worden 15 toegepast voor het behandelen van adultus diabetes mellitus volgens bekende en erkende methoden. Een patiënt die met de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding zal worden behandeld, wordt eerst gediagnoseerd als een diabeticus op gebruikelijke wijze (bijvoorbeeld op de persistentie op een verhoogde serumglucose-20 spiegel) waarna een behandelingsprotocol met de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding wordt opgesteld dat leidt tot een significante verlaging of eliminatie van de verhoging van de glucose-spiegel. Ter verdere controle wordt de patiënt op een dieet met weinig koolhydraten gezet.
25 Hoewel de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding op elke gebruikelijke wijze kunnen worden toegediend, lenen zij zich in het bijzonder voor orale toediening bijvoorbeeld als tabletten, capsules, siropen en elixers. De orale farmaceutische preparaten volgens de uitvinding worden allen bereid op de voor het bereiden 30 van orale anti-diabetische preparaten gebruikelijke wijze.
De orale dosis werkzame verbinding bedraagt in het algemeen ongeveer 0,1 - 10 mg/kg. Een dosis van 1 mg/kg is vaak voldoende om hyperglykemie aanmerkelijk te verminderen. Herhaalde toediening, bijvoorbeeld elke U - 12 uren, kan nodig zijn om de 35 anti-hyperglykemische werking in stand te houden. De dosering kan aanvankelijk laag zijn en later worden opgevoerd om het gewenste 7909349 . * * rf
A
Vf k effect te bereiken.
De nieuwe 1,2-dihydro-2-oxo-6-(2,2-dimethylalkyl) nicotinezuurderivaten volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens reactieschema A. De verbinding met de formule b wordt 5 bereid uit die met de formule 2 via het 1,2-dihydro-2-oxo-6- (2,2-dimethylalkyl) 3-cyanopyridine tussenprodukt met de formule 3· Deze bereidingswijze is beschreven in voorbeeld I. De ester met de formule 1 wordt hetzij rechtstreeks uit het vrije zuur met de formule U bereid of uit de verbinding met de formule 3 via de 10 verbinding met de formule 5. De verestering van het vrije zuur met de formule ^ wordt op gebruikelijke wijze uitgevoerd bijvoorbeeld met een alkylhalogenide in het bijzonder een alkyl-jodide, of met een diazoalkaan bijvoorbeeld diazomethaan. Bij voorkeur worden de esters bereid door omzetting van de verbinding 15 met de formule 3 in de verbinding met de formule 5 door behandeling met watervrij waterstof chloride in een watervrije alkanol overeenkomend met de te bereiden ester. De verbinding met de formule 5 wordt dan gehydrolyseerd (verwarmd in water) onder vorming van de verbinding met de formule 1.
20 Farmacologisch aanvaardbare zouten worden verkregen door de verbinding met de formule ^ te neutraliseren. Farmacologisch aanvaardbare zouten bevatten als kation een metaalkation, amine-kation of kwatemair ammoniumkation, en als metaalkation bij voorkeur een alkalimetaalkation bijvoorbeeld lithium, natrium en 25 kalium of een aardalkalimetaalkation bijvoorbeeld magnesium en calcium hoewel andere metaalkationen zoals aluminium, zink en ijzer eveneens in aanmerking komen.
Aanvaardbare aminekationen zijn afgeleid van primaire, secundaire en tertiaire aminen. Voorbeelden zijn methylamine; 30 dimethylamine:;. trimethylamine, ethylamine, dibutylamine, tri-isopropylamine, N-methylhexylamine, decylamine, dodecylamine, allylamine, crotylamine, cyclopentylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, dibenzylamine, o(. -fenylethylamine, -fenylethyl-amine, ethyleendiamine, diethyleentriamine, alifatische, cyclo-35 alifatische en aralfatische aminen met tot 19 koolstofatomen als ook heterocyclische aminen bijvoorbeeld piperidine, morfoline, 7903348 5 pyrrolidine, piperazine en lage alkylderivaten daarvan bijvoorbeeld 1-methylpiperidine, U-ethylmorfoline, 1-isopropylpyrrolidine, 2-methylpyrrolidine, 1,l*-dimethylpiperazine, 2-methylpiperazine, en verder aminen met water-solubiliserende of hydrofiele groepen 5 bijvoorbeeld mono-, di-, en triethanolamine, ethyldi-ethanolamine, N-butylethanolaraine, 2-amino-1-butanol, 2-amino-2-ethyl-1,3-propaan-diol, 2-amino-2-methyl-1-propanol, tris(hydroxymethyl)aminomethaan, N-fenylethanolamine, N-(p-tert-amylfenyl)diethanolamine, galactamine, N-methylglycamine, N-methylglucos amine, efedrine, fenylefrine, 10 epinefrine en procaine.
Voorbeelden van farmacologisch aanvaardbare kwaternaire ammoniumkationen zijn tetramethylammonium, tetraethylammonium, benzyltrimethylammonium en fenyltriethylammonium.
Voorbeeld I
15 1,2-Dihydro-6-neopentyl-2-oxonicotinezuur.
A. Natriumderiraat van 3-oxo-5,5-dimethylhexanal
Een mengsel van 1l2 ml (11½) b,l-dimethyl-2-pentanon en 82 ml (7½) ethylformiaat wordt in 1,5 uren druppelsgewijs onder roeren toe£ »voegd aan een mengsel van 1 liter droge tolueen, 20 3 ml (2,3g/ absolute ethanol en 18g van een 50^'ige dispersie van natriumhydride (2½ ïïaH) in minerale olie. Tijdens het toevoegen waarbij waterstof wordt ontwikkeld en zich een vaste stof afscheidt, wordt gekoeld tot ongeveer 30°C. Na afloop van het toevoegen worden 500 ml tolueen toegevoegd waarna het roeren 2b uren 25 wordt voortgezet. Na afloop wordt de vaste stof verzameld door filtreren, gewassen met tolueen en gedroogd bij een temperatuur van 56°C onder verminderde druk gedurende 19 uren. Aldus worden 1^8,½ van het natriumderivaat van 3-oxo-5,5-diraethylhexanai als een ivoorkleurige vaste stof verkregen. NMR absorpties bij 30 0,98, 2,3, 5,21 en 8,8-9,06 ppm.
B. 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl-3-cyanopyridine
Een mengsel van 32,6g cyaanaceetamide, 63,8g van het reactieprodukt uit deel A en 600 ml dioxan wordt gedurende 20 uren onder terugvloeikoeling en roeren verwarmd. Nadat zich een vaste 25 stof heeft afgescheiden wordt het mengsel gekoeld en wordt de vaste stof door filtreren verzameld. Na wassen met dioxan wordt 7 a n f. 3< 5 * fa/ ^ «· *· -* 9 6 het residu opgelost in 1 liter water en aangezuurd met 2k ml azijnzuur. Een tweede vaste stof scheidt zich af en het gevormde reactiemengsel wordt geëxtraheerd met ethylacetaat (1,5 liter).
De gecombineerde extracten worden gewassen met water (200 ml) en 5 een pekeloplossing (100 ml) en gedroogd boven magnesiumsulfaat.
11a verdampen van het oplosmiddel worden 25,6g van een geelbruine vaste stof (produkt A) verkregen.
Uit het gecombineerde filtraat en wasvloeistof wordt dioxan door verdampen verwijderd waarbij een viskeuze, roodbruine 10 olie ontstaat. Deze olie wordt-gesuspendeerd in 1 liter water en aangezuurd met 2b ml azijnzuur. Een bruine viskeuze olie scheidt zich af, en het mengsel wordt geëxtraheerd met ethylacetaat (1,5 liter). De gecombineerde extracten worden dan gewassen met water (200 ml) en een pekeloplossing (100 ml) en gedroogd boven 15 magnesiumsulfaat. Na verdampen van het oplosmiddel wordt het donkerrode viskeuze olieachtige residu (^3g) onderworpen aan kolomchromatografie over 1,3 kg silicagel onder elueren met 10$ aceton in dichloormethaan (200 ml fracties) waarbij k,28g kristallijn produkt wordt verkregen uit de fracties 21 - 38 na 20 kristalliseren in een mengsel van aceton en hexaanisomeren (Skelly-solve B). Het smeltpunt bedraagt 207 - 208°C. Door het filtraat te concentreren wordt nog 0,78 g vaste stof met een smeltpunt van 207 - 208,5°C verkregen. De totale opbrengst bij de kolomchromatografie bedraagt 5,06g (produkt B).
25 Produkt A wordt gechromatografeerd over 1,3 kg silica gel onder elueren met 10$ aceton in dichloormethaan (200 ml fracties). De fracties 19—57 worden gecombineerd en gekristalliseerd in aceton en hexaan waarbij 15,25g kristallijn produkt (witte naaldjes) met een smeltpunt van 209 - 210°C wordt verkregen. 30 Door het filtraat te concentreren worden nog 3,6g van een ivoorkleurige vaste stof met een smeltpunt van 207 - 208,5°C verkregen. Uit het filtraat wordt door verdampen van het oplosmiddel een vaste stof verkregen, die in een mengsel van aceton en Skelly solve B wordt gekristalliseerd waarbij 0,59g van een ivoorkleurige 35 vaste stof met een smeltpunt van 207 - 208,5°C wordt verkregen.Het kristallijne produkt uit de fracties 19-57 (I5»25g) en de twee 7909343 τ vaste produkten uit het filtraat (3,6g en 0,59g) worden gecombineerd tot een produkt C (19,44g).
Door de produkten B en C te combineren worden 24,5g zuiver 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl-3-cyanopyridine verkregen.
5 Uit elementair analyse blijkt dat het percentage koolstof 69,5» het percentage waterstof 7,61 en het percentage stikstof 14,42 bedragen. Het massaspectrum vertoont pieken bij 190 (moleculair), 175, 135, 13^, 116, 64, 57, 41, 39 en 29. NMR absorpties bij 1,01, 2,59» 6,19, 7,82 en 13,4 - 13,6 ppm. Infrarood absorptie 10 bij 3140, 3120, 308O, 2950, 2220, 1650, 1605, 1565 en 1490 cm-1.
C. 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl-3-cyanopyridine (andere route).
Een mengsel van 0,84g cyaanaceetamide, 1,64g van het reactieprodukt uit deel A en 15 ml pyridine wordt gedurende 18 uren 15 verwarmd onder terugvloeikoeling en roeren. Daarbij precipiteert een vaste stof. Na afloop wordt het reactiemengsel gekoeld en behandeld met 50 ml water waarna het in een ijsbad wordt gezet en wordt aangezuurd met geconcentreerd zwavelzuur. Daarbij scheidt zich een tweede vaste stof af die door filtreren wordt verzameld.
20 Na wassen met water en drogen wordt 1,06g van een bruine vaste stof verkregen. Het filtraat wordt geëxtraheerd met ethylacetaat (100 ml). De gecombineerde extracten worden gewassen met water (20 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat en ingedampt. Het daarbij gevormde groene olieachtige residu (0,31g) en voomoemde bruine 25 vaste stof (1,06g) worden gecombineerd en gechromatografeerd over 50g silicagel onder elueren met 10# aceton in dichloormethaan (fracties van 40 ml). De fracties 4-11 worden gecombineerd en gekristalliseerd in een mengsel van aceton en Skellysolve B waarbij 0,76g ivoorkleurige naaldjes met een smeltpunt van; 209 -30 210°C wordt verkregen. Door concentratie van het filtraat wordt nog 0,14g gele kristallen met een smeltpunt van 207 - 208°C verkregen. De totale opbrengst aan 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl- 3-cyanopyridine bedraagt 0,90g (47,3# (de opbrengst in deel B bedroeg 33,1#)· 35 D. 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentylnicotinezuur
Een mengsel van 12,3g van het reactieprodukt uit deel B
•. ·* <* -- ' i 8 of C en 30g natriumhydroxyde wordt in 150 ml water gedurende k2 uren verwarmd onder terugvloeikoeling. Na afloop wordt het reactiemengsel verdund met 600 ml water en gefiltreerd. Het filtraat wordt gekoeld in een ijshad en aangezuurd met zoutzuur.
5 De geprecipiteerde vaste stof wordt door filtreren verzameld, gewassen met water en gedroogd waarbij een witte vaste stof (I1,l*g) wordt verkregen. Uit dunne laag chromatografie over silicagel blijkt de aanwezigheid van niet omgezet uitgangsprodukt. Daarom wordt het witte vaste produkt nog eens tot reactie ge-10 bracht met 30g natriumhydroxyde in 200 ml water bij refluxtempera-tuur gedurende 22 uren. Na afloop wordt de gevormde oplossing verdund met 1*00 ml water, gekoeld in een ijsbad en aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur. De afgescheiden vaste stof wordt door filtreren verzameld en na wassen met water en drogen, opgelost in 15 aceton bij het kookpunt. De gevormde oplossing wordt gefiltreerd waarna water wordt toegevoegd. Bij koelen wordt 9»7g witte kristallen met een smeltpunt van 193 - 195°C verkregen. Uit elementair analyse blijkt, dat het percentage koolstof 63,23, het percentage waterstof 7,56 en het percentage stikstof 6,56 bedragen. Het massa 20 spectrum vertoont pieken bij 209 (moleculair ion), 19*+, 165, 153, ' 136, 135, 57, 1+1, 39 en 29. NMR absorptie (gedeutereerd dimethyl-sulfoxyde als oplosmiddel) bij 0,92, 2,58, 3,2-3,1+, 6,52, 8,32 en 13,8 - ll+,0 ppm. Infrarood absorptie bij 3280, 3100, 3060, 2680, 1750, 1635, 1615, 1555, 11+90, 131+0 en 1115 cm-1.
25 Voorbeeld II methyl 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl- nicotinaat.
A. Droge methanol (250 ml) wordt verzadigd met watervrije waterstofchloride waarna 11,2g van de t it elverbinding van voorbeeld I worden toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 1*2 uren 30 onder roeren verwarmd bij refluxtemperatuur. Na afloop wordt het reactiemengsel gefiltreerd. Het residu wordt gewassen met dichloormethaan. Door het oplosmiddel uit het filtraat en de wasvloeistof te verdampen wordt een vaste stof verkregen die wordt geschud met 150 ml dichloormethaan en 100 ml water. De waterlaag 35 wordt na afscheiden geëxtraheerd met dichloormethaan (150 ml).
De gecombineerde dichloormethaan bevattende oplossingen worden
7 d Λ 0 1 k Q
> 9 gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot een vast produkt (9,5g). Vervolgens wordt gechromatografeerd over silica-gel onder elueren met 75p aceton in dichloormethaan (fracties van 200 ml). De fracties 7-22 worden gecombineerd waarbij 5 8,4g van een vast produkt wordt verkregen. Dit wordt opnieuw gechromatografeerd over 600g silicagel onder elueren met 2% methanol in dichloormethaan (fracties van 200 ml). De fracties 21-^2 worden gecombineerd waarbij 6,7g van een vast produkt wordt verkregen dat wordt opgelost in 150 ral droge methanol. De IQ methanolische oplossing wordt verzadigd met watervrije waterstof-chloride en gedurende ó1 uren verwarmd onder terugvloeikoeling. Na verdampen van het oplosmiddel wordt het vaste residu in 200 ml ethylacetaat verwarmd onder terugvloeikoeling waarna onoplosbaar materiaal door filtreren wordt verwijderd. Het filtraat wordt 15 gewassen met een 5/*’ige natriumwaterstofcarbonaatoplossing (200 ml) en water (100 ml). Na drogen boven magnesiumsulfaat en concentreren onder verminderde druk wordt de zuivere titelverbin-ding verkregen.
Aan en oplossing van 2g van de titelverbinding van 20 voorbeeld I in 200 ml droge tetrahydrofuran wordt een equivalente hoeveelheid diazomethaan in ether toegevoegd. Na 10 minuten staan wordt aan de gevormde oplossing azijnzuur druppelsgewijs toegevoegd. Het ruwe produkt dat door verdampen van het oplosmiddel wordt verkregen, wordt gechromatografeerd over silicagel onder elueren met 25 kQ$ ethylacetaat in Skellysolve B. De fracties die de zuivere titelverbinding bevatten, worden gecombineerd.
Voorbeeld III ethyl 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl nicotinaat.
A. Door een oplossing van 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl-2q 3-cyanopyridine (8,8g) in UOO ml absolute ethanol, wordt onder koelen in een ijsbad langzaam en in 2 uren watervrije chloorwater-stof geleid. Hierna laat men de gevormde oplossing 3 dagen bij omgevingstemperatuur staan. Vervolgens wordt het oplosmiddel door verdampen onder verminderde druk bij omgevingstemperatuur ver-^ wijderd waarna het residu wordt opgelost in warme trichloormethaan. Na toevoegen van aceton wordt gekoeld. Het neerslag wordt door filtreren verzameld en gewassen met aceton. Aldus wordt ethyl-1,2- 7909349 Λ 10 f dihydro-6-neopentyl-3-pyridinecarboxyimidaat hydrochloride verkregen.
B. Het reactieprodukt uit deel A (3g) wordt opgelost in 100 ml water waarna men de oplossing gedurende 11 dagen bij 5 omgevingstemperatuur laat staan. De zuivere titelverbinding wordt verkregen door filtreren en het residu te wassen met water en daarna te drogen.
Voorbeeld IV 1,2-Dihydro-2-oxo-6-(2,2-dimethylbutyl)-3-pyridinecarbonzuur.
A. U,U-dimethyl-2-hexanon 10 --
Koper (I) jodide (I9,0g, 0,098 mol) wordt in 100 ml ether gebracht en het reactiemengsel wordt gekoeld tot -37°C met een mengsel van vast kooldioxyde en acetonitril. Hierna wordt ethylmagnesiumbromide (3,0 mol oplossing, in ether, 70 ml, 15 210 mmol) langzaam en in 20 minuten toegevoegd waarbij men de temperatuur niet hoger laat komen dan -30°C. Nadat men de zwartige oplossing heeft laten afkoelen tot -37°C, wordt mesityloxyde (10g, 0,102 mol) in ether (50 ml) druppelsgewijs toegevoegd met een zodanige snelheid dat de temperatuur niet hoger wordt dan 20 -10°C. Na afloop van de reactie laat men het reactiemengsel 15 minuten staan om het daarna uit te gieten in 250 ml verzadigde ammoniumchlorideoplossing. De organische fase wordt van de waterige fase gescheiden en geëxtraheerd met ether (3 x 50 ml). De extracten worden verenigd en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Na verwijderen 25 van het droogmiddel door vacuumfiltratie wordt het oplosmiddel onder verminderde druk Verdampt waarbij een gele olie wordt verkregen. Deze wordt onder verminderde druk gedestilleerd waarbij 2 fracties worden verkregen. De tweede fractie bevat 5>3g (U2$) van de titelverbinding als een gele olie. Uit elementair analyse 30 blijkt, dat het percentage koolstof en stikstof resp. 73»19 en 12,10 bedragen. Het massaspectrum vertoont pieken bij 73 (molecu-lairion), 71, 70, 59, 58, 57, 55, U3, Ui en 29. NMR absorptie bij 0,85 - 1,05» 1,25, 2,15 en 2,35 ppm. Infraroodabsorptie bij 1715, 1U65, 1360 en 1150 cm"1.
B. Natriumzout van 3-oxo-5,5-dimethylheotylaldehyde
Een mengsel van de totale hoeveelheid produkt uit deel A
7909349 11 (12,3kg* 0.,096 mol) en ethylformiaat (7»11g* 0,096 mol) wordt druppelsgewijs toegevoegd aan een suspensie van natriumhydride (3,93g, 0,096 mol, 59»2#'ige oliedispersie) in tolueen (200 ml). Nadat ongeveer 8 ml is toegevoegd, gaat de reactie niet verder en 5 wordt het toevoegen gestaakt. Hierna laat men de temperatuur oplopen tot kO°C waarop zich na 10 minuten waterstof "begint te ontwikkelen zoals blijkt uit het borrelen van een wasflesje. Het verwarmen wordt beëindigd waarna het toevoegen wordt voortgezet.
Na 2,5 uren vormt zich geen vaste stof meer en wordt het roeren 10 gestaakt. Na een nacht (18 uren) overstaan bij kamertemperatuur wordt de suspensie gefiltreerd. Het residu wordt in vacuo gedroogd. Aldus worden 13,9g van de titelverbinding (89,6%) verkregen.
C. 1,2-dihydro-2-oxo-6-(2,2-dimethylbutyl)-3-pyridinecarbonitril._
Het ongezuiverde produkt uit deel B (I3,9g* 0,085 mol) 15 wordt gesuspendeerd in pyridine en cyaanaceetamide (7»k6g, 0,085 mol) wordt toegevoegd. De gevormde suspensie wordt verwarmd bij 120°C onder terugvloeikoeling en roeren. Binnen een uur is de suspensie rood geworden. Na 18 uren verwarmen en roeren laat men de suspensie afkoelen tot kamertemperatuur waarna 300 ml water 20 worden toegevoegd. Daarop gaat alle vaste stof in oplossing en • vormt zich een bruinzwarte oplossing. Deze wordt aangezuurd met geconcentreerd zwavelzuur waarna het zwarte neerslag wordt verzameld door vacuumfiltratie. Aldus worden na snachts drogen in een vacuumoven 15,5g van een vast produkt verkregen dat wordt ge-25 chromatografeerd over 1 kg silicagel onder elueren met 5$ aceton in methyleenchloride. De fracties worden geanalyseerd met dunne laag chromatografie (silicagelplaten van 2,5k x 10,6 cm met 10# aceton in methyleenchloride als ontwikkelaar). De titelverbinding wordt geïsoleerd uit de gecombineerde fracties 30 - 62 in een 30 hoeveelheid van 6,2g als een enigszins witte stof. Het produkt wordt omgekristallieerd met ether, methyleenchloride en hexaan waarbij 5*2g (29,9#) met een smeltpunt van 163 - 165°C wordt verkregen. Uit elementair analyse blijkt, dat het percentage koolstof 70,32, het percentage waterstof 7*95 en het percentage 35 stikstof 13,k9 bedragen. Het massaspectrum vertoont pieken bij
73P
'4 ' 12 209 (moleculair ion), 189, 175, 135, 13*+, 71, 55, *+3, *+1 en 29.
MR absorptie tij 0,8 - 1,1, 1,35, 6,2 en 7,8 ppm. Infrarood absorptie bij 3310, 3150, 2780, 2730, 2220, 1670, 161+0, 1610, 1555 en 11+95 cm \ 5 D. 1,2-dihydro-2-oxo-6-(2.2-dimethylbutyl)-3- pyridinecarbonzuur
De titelverbinding uit deel C .(5,3g, 0,026 mol) wordt gesuspendeerd in 20 ml 90#'ig zwavelzuur en 66 uren verwarmd bij 120°C. Na afloop wordt de zwarte oplossing verdund met water 10 (100 ml) waarop zich een neerslag vormt. Dit wordt door filtreren verzameld en opgelost in chloroform. De oplossing wordt behandeld met geaktiveerde kool en magnesiumsulfaat welke middelen door filtreren worden verwijderd. Na verdunnen van de oplossing met ether vormt zich een enigszins witte vaste stof die door filtreren wordt 15 verzameld, en daarna een tweede portie (0,70g). Beide porties worden geanalyseerd door dunne laag chromatografie (silicagelpla-ten van 2,5l+ x 10,16 cm met 20# methanol in methyleenchloride als ontwikkelaar). Op grond van de resultaten wordt besloten, dat beide porties bestaan uit de titelverbinding. Aldus worden in totaal ' ,9g 20 (67#) van de titelverbinding als een enigszins witte vaste stof · met een smeltpunt van 170 - 172°C verkregen. Uit elementair analyse blijkt, dat het percentage koolstof 6*+,6l, het percentage waterstof 7,79 en het percentage stikstof 6,27 bedragen. Het massaspectrum vertoont pieken bij 223 (moleculair ion), 17*+, 153, . 25 136, 135, 71 , 55, *+3» *+1 en 39. NMR absorptie bij 0,8 - 1,2, 1,1+, 2,7, 6,6, 8,65 en 12,3 ppm. Infrarood absorptie bij 3260, 30*+0, 2800, 17lt5, 1710, I6k5, '810 en 1550 cm" .
7909340

Claims (5)

  1. 2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat, de verbinding 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentylnicotinezuur is.
  2. 3· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat, de verbinding 1,2-dihydro-2-oxo-6-(2,2-dimethylbutyl)nicotinezuur 10 is* U. Oraal farmaceutisch preparaat met anti-hyperglyke- mische werking» met het kenmerk, dat, het preparaat als werkzaam bestanddeel bevat een verbinding met de formule 1 waarin R. en Rc 1 . d de in conclusie /aangegeven betekenis hebben.
  3. 5. Oraal farmaceutisch preparaat volgens conclusie met het kenmerk, dat, het werkzaam bestanddeel 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentylnicotinezuur is.
  4. 6. Oraal farmaceutisch preparaat volgens conclusie U, met het kenmerk, at, het werkzaam bestanddeel 1,2-dihydro-2-oxo- 20 6-(2,2-dimethylbuuyl)nicotinezuur is. 7. 6-Alkyl-1,2-dihydro-2-oxonicotinezuurderivaat volgens conclusie 1 verkrijgbaar met de werkwijzen zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden (reactieschema A).
  5. 8. Werkwijze voor het bereiden van een 6-alkyl-1,2- 25 dihydro-2-oxonicotinezuurderivaat, met het kenmerk, dat, men een verbinding bereidt met de formule 1 waarin R1 een waterstofatoom, alkylgroep met 1 - U koolstofatomen of een farmacologisch aanvaardbaar kation en R,, een alkylgroep met 1 -¾ koolstofatomen voorstelt, door omzetting van een verbinding met de 30 formule 2 in een verbinding met de formule 3 gevolgd door hetzij hydrolyse van de verbinding met de formule 3 tot een verbinding met de formule 4 hetzij omzetting van de verbinding met de formule 3 in een verbinding met de formule 5 gevolgd door hydrolyse van de verbinding met de formule 5« 78093*9 r ^.ε00Η COOH /. COOH Β,-^νΙΓ0 ^ Oo 0» CH 5 H 1 7 8 CH, 0 0® Na® Λ I 3 u I “ ” R,- C- CH,- C - CH = CH ch4 2 . t CH, Π''" R -C-CH^N CH3 3 ^X^COOH •Hj Xj R,-C-CHTS'N"' s' CH H i •f NH.HCL C00R> HjX I R-C-CivN^O »i i h ^ CHj 5 X ^XyCOOR, Ri-C-X H 0 .. CH> 1 The Upj ohn Company 7909349
NL7909349A 1979-01-22 1979-12-28 Nicotinezuurderivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutische preparaten op basis daarvan. NL7909349A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/005,454 US4220648A (en) 1979-01-22 1979-01-22 Antidiabetic 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl-nicotinic acids
US545479 1979-01-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL7909349A true NL7909349A (nl) 1980-07-24

Family

ID=21715959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7909349A NL7909349A (nl) 1979-01-22 1979-12-28 Nicotinezuurderivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutische preparaten op basis daarvan.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4220648A (nl)
JP (1) JPS55100363A (nl)
BE (1) BE881278A (nl)
DE (1) DE2952652A1 (nl)
FR (1) FR2446819B1 (nl)
GB (1) GB2040287B (nl)
IT (1) IT8047619A0 (nl)
NL (1) NL7909349A (nl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314063A (en) * 1979-07-13 1982-02-02 Hoffmann-La Roche Inc. 1-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and lower alkyl esters thereof
US4288440A (en) * 1980-08-29 1981-09-08 The Upjohn Company Pyridinones
US4645766A (en) * 1981-10-19 1987-02-24 The Upjohn Company 1,2-dihydro-2-oxo-3-hydroxymethyl pyridines, compositions and use
US5212314A (en) * 1983-11-03 1993-05-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US4849522A (en) * 1983-11-03 1989-07-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
ZA848428B (en) * 1983-11-03 1985-06-26 Merrell Pharma Inc Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1h)-pyridiones
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
JP4065018B2 (ja) * 2005-05-17 2008-03-19 森永乳業株式会社 膵臓機能改善のための医薬又は飲食品

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3873523A (en) * 1972-12-15 1975-03-25 Parke Davis & Co Derivatives of ampicillin
US4038065A (en) * 1974-10-11 1977-07-26 Rohm And Haas Company 1-alkylpyrid-2-one
DE2637477A1 (de) * 1976-08-20 1978-02-23 Hoechst Ag Dihydro-oxo-nicotinsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FR2446819B1 (fr) 1986-02-28
DE2952652A1 (de) 1980-07-24
JPS55100363A (en) 1980-07-31
GB2040287B (en) 1982-12-08
US4220648A (en) 1980-09-02
FR2446819A1 (fr) 1980-08-14
GB2040287A (en) 1980-08-28
BE881278A (fr) 1980-07-22
IT8047619A0 (it) 1980-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Shaw Analogs of aspergillic acid. I. The tautomerism of the hydroxypyridine-N-oxides
NL7909349A (nl) Nicotinezuurderivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutische preparaten op basis daarvan.
US4196292A (en) 6-Substituted amiloride derivatives
EP0148167B1 (fr) Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
Muxfeldt et al. Tetracyclines. VI. Some new aspects in the chemistry of oxazolones and their sulfur analogs
US4260766A (en) Preparation of (dichloromethyl) pyridines by reductive dechlorination
US4275069A (en) Anti-diabetic 1,2-dihydro-2-oxo-6-alkyl-nicotinic acids
SU910118A3 (ru) Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины
JP3364895B2 (ja) 葉酸の製造法
Cromwell α, β-Unsaturated Aminoketones. II. α-and β-Morpholinobenzalacetophenones
MURAYAMA et al. Synthetic studies on suberosin and osthol
Snyder et al. Mannich Reactions of Pyrimidines. I. 2, 6-Dimethyl-4-hydroxypyrimidine1
King et al. 248. Antiplasmodial action and chemical constitution. Part III. Carbinolamines derived from naphthalene and quinoline
US4161533A (en) 5-Sulfamoyl-orthanilic acids and process for their preparation
US3313822A (en) Diphenyl substituted aminoalkyl pyridines
Datta et al. A convenient stereoselective synthesis of a (−)-vertinolide precursor
Kisaki et al. Chemistry of the N′-Oxides of Nicotine and Myosmine
Mager et al. Investigations on pyrazine derivatives IX: On the effect of hydrogen peroxide on 5, 6‐diphenyl‐2, 3‐dihydropyrazine
Byers et al. Improved preparation and new reactions of β-(1-phenylthio) cyclopropyl enones
EP0548560B1 (en) Process for the manufacturing of halomaleic and halofumaric esters
JP2659587B2 (ja) ４―アジリジニルピリミジン誘導体及びその製造法
EP0053949A1 (fr) Procédé nouveau de préparation des tétrahydro-5,6,7,7a-4H-thiéno(3,2-c)pyridinones-2
JPH03271273A (ja) ２―クロロ―５―（アミノメチル）ピリジンの製造方法
USH214H (en) Distillation process for the isolation of 1,1-difluoro(mono- or dihalo)ethoxybenzeneamines
JPH021137B2 (nl)

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed