NL7903401A - Gecondenseerde pyrimidine derivaten en werkwijzen voor de bereiding ervan. - Google Patents
Gecondenseerde pyrimidine derivaten en werkwijzen voor de bereiding ervan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7903401A NL7903401A NL7903401A NL7903401A NL7903401A NL 7903401 A NL7903401 A NL 7903401A NL 7903401 A NL7903401 A NL 7903401A NL 7903401 A NL7903401 A NL 7903401A NL 7903401 A NL7903401 A NL 7903401A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- electron pair
- methyl
- Prior art date
Links
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 133
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 110
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 70
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 66
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 44
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 33
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 29
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 28
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN=C1 IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 8
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- IKVLGULTNUZFML-UHFFFAOYSA-N CCN=C=S.N=C=O Chemical compound CCN=C=S.N=C=O IKVLGULTNUZFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPIDSBRGMNFEHA-UHFFFAOYSA-N COC(C=C1)=CC=C1N=C=O.N=C=O Chemical compound COC(C=C1)=CC=C1N=C=O.N=C=O NPIDSBRGMNFEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 claims 1
- 101100228460 Yersinia enterocolitica gbpA gene Proteins 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- IEZSSFYCKQROMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-4-oxo-9-(phenylcarbamothioyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1CC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C2C1C(=S)NC1=CC=CC=C1 IEZSSFYCKQROMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBEFVZMJESQFJR-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylbenzene Chemical compound O=C=NSC1=CC=CC=C1 HBEFVZMJESQFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- YQCIWBXEVYWRCW-UHFFFAOYSA-N methane;sulfane Chemical compound C.S YQCIWBXEVYWRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISJBQSJDQZLCSF-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1=CC=C(Cl)C=C1 ISJBQSJDQZLCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- NASUQMZXBLQRFN-UHFFFAOYSA-M C1(=CC=CC=C1)NC(=O)C=1CCC(N2C=1NC=C(C2=O)C(=O)[O-])C.[K+] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NC(=O)C=1CCC(N2C=1NC=C(C2=O)C(=O)[O-])C.[K+] NASUQMZXBLQRFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KAJNHYDWVYXGLV-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1N(C)C=NC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C=NC1=CC=CC=C1 KAJNHYDWVYXGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012435 aralkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YAJGTHMDPLXVAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-8-(phenylcarbamoyl)-6,7-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1CN2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 YAJGTHMDPLXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQKBUTDZZRGQDR-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylaniline;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(N)C=C1 JQKBUTDZZRGQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- MZVYSWVJXQYPOT-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylimino(oxo)methane Chemical compound CSN=C=O MZVYSWVJXQYPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=N DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
V léf * l CHINOUT Gyogyszer- ês Vegyészeti Termêkek Gyara RT., te Boedapest, Hongarije
Gecondenseerde pyrimidine derivaten en werkwijzen voor de bereiding ervan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe stikstof houdende gecondenseerde verbindingen en op werkwijzen voor de bereiding ervan.
Het is al bekend, dat 2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5 4H-pyrido/ l,2-a__/pyrimidine-9-carbonzuur derivaten kunnen worden bereid door katalytische hydrogenering van de overeenkomstige onverzadigde verbindingen, (zie J. Het. Chem. 1J3 (1976), 797).
De nieuwe verbindingen kunnen worden voorgesteld met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R waterstof of Cj_^-alkyl 10 is, Rj waterstof of C^_^-alkyl is, R en R^ tezamen een groep met formule -(CH^CHj)- kunnen vormen, die aan de beide emaastliggende ringkoolstof-atomen is gebonden, en de gestippelde lijn een binding voorstelt, Rj waterstof of alkyl met 1-4 koolstof atomen is, R^ waterstof, alkyl met 1-4 koolstof atomen, fenyl, carboxy of het alkalimetaalzout ervan, alkoxycarbonyl 15 net 1-4 koolstof atomen in het alkylgedeelte, carbamoyl, cyano, -CO-NH-CO-NH-SO_ -c_H.-CH- of -(CH_) -GOOR, , waêirin s 1-3 is en R, - water-2 6 4 3 2 S 14 14 stof of alkyl met 1-4 koolstofatomen is, voorstelt en n gelijk aan 0 of 1 is, waarbij a) indien waterstof voorstelt en R^ en R^ en Rg en *10 tezamen een binding voorstellen, Y een van zijn buitenste elektronenpaar 20 beroofd zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, en in dit geval R? en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen of Y een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstelt, R^ alkyl met 1-4 koolstof atomen, eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen of aralkyl met 7-12 koolstof atomen is, Rg een eenzaam elektronenpaar of C^_^-alkyl is en in 25 het laatstgenoemde geval een halogenide-ion een zout met het positieve stikstofatoom vormt, X/R^, Rg, Rg/ halogeen voorstelt of X een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, R^ waterstof of c^-alkyl is, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstelt of X een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstelt, 30 R^j chlooracetyl, alkyl met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd 7903401 ► Jr r 2 \ t aryl met 6-10 koolstof atomen of een eventueel gesubstitueerd heteroaryl is, Rj. waterstof of alkyl Is en Rg een eenzaam elektronenpaar is of b) indien R^ en R^ een binding voorstellen en R^ waterstof is en Rg en R^ tezamen een binding voorstellen, dan hebben R^, Rg, Rg, R7, Rg, X en Y de 5 onder a) genoemde betekenissen en c) indien RjQ en R^ en RJ2 en R^ teza men elk een binding voorstellen, dan is Y een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd zuurstof- of zwavelatoom en indien R^, Rg, en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen, dan vormt een positief kation een zout met het zo gevormde anion of stellen Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar 10 voor, is R^ waterstof of alkyl met 1-4 kool stof atomen of is Y een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd stikstofatoom, is R? waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen, is Rg alkyl met 1-4 koolstof atomen en Rg een eenzaam elektronenpaar, X/Rg, Rg, R7/ stelt halogeen voor of X is een van zijn buitenste elektro-15 nenpaar beroofd zuurstof- of zwavelatoom en indien R4, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen, vormt een positief kation met het zo ontstane anion een zout, of R^ is waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen, R_ en zijn een eenzaam elektronenpaar of X is een van zijn buitenste 5 o elektronenpaar beroofd stikstofatoom en R^ is chlooracetyl, alkyl met 1-4 20 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd heteroaryl, Rg is waterstof of alkyl met 1-5 koolstof atomen en Rg is een eenzaam elektronenpaar, en indien Y en X een van hun buitenste elektronenpaar beroofd zuurstof- of zwavelatoom voorstel-len en Rg, Rg, R^, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen, Y en 25 X een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstellen en Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen en Rg en Rg waterstof of alkyl met 1-4 koolstof atomen zijn, dan vormen R4 en R? tezamen een eventueel gesubstitueerde groep -(CH_) , waarin e gelijk is aan 1, 2, 3 of H β 4 iS.
30 Bijzondere voorkeur wordt gegeven aan verbindingen met formule 1, waarin n gelijk aan 1 is, R waterstof, Rj waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen, met name methyl, Rj waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen, Rg carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl of carbamoyl is.
35 De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze 7903401 * « « 3 « voor de bereiding van de verbindingen met formule 1, optisch-actieve antipoden en zouten ervan met als kenmerk dat verbindingen met formule 2, waarin R, R2, R3 en n de al genoemde betekenissen hebben, a.^) worden omgezet met een dihalogeen-methyleen-ammoniumhalogenide met formule 3, 5 waarin Hlg halogeen betekent, R15 alkyl met 1-4 koolstof atomen of eventu eel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstof atomen voorstelt, R^g alkyl met 1-4 koolstofatomen is of A een anion voorstelt, waardoor een verbinding met formule la, waarin R, Rj, Rj, Rj5, RJg, A, n en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben, worden verkregen, of a2) bij voorkeur 10 bij aanwezigheid van alkali-ionen met kooldisulfide met formule 4 worden omgezet, zodat verbindingen met formule 1b, waarin R, Rj, R2, Rg, n, Hlg en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben en M een alkali-ion voorstelt, worden verkregen, of a^) worden omgezet met een isocyanaat met formule 5, waarin R17 alkyl met 1-4 koolstofatomen, chlooracetyl, eventu-15 eel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd heteroaryl voorstelt en V een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, zodat verbindingen met formule 1c, waarin R, Rj, R2, R3, RJ?, V, n en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben, worden verkregen en desgewenst de volgens een der bovenstaande werkwijzen verkregen verbindingen 20 met formule la, lb of 1c worden omgezet in een andere verbinding met formule la, lb of lc of 1 en desgewenst in een verkregen verbinding met formule 1 een substituent Rj, R^, R^, Rg, Rg, R^, Rg, Rg, R^g, Rjj, Rj2,
Rj3, x of Y in een andere substituent Rj, Rg, R^, Rg, Rg, R^, Rg, Rg, R10' *11' *12' *13' x of Y in Willekeurige volgorde wordt omgezet en/of 25 in een farmaceutisch bruikbaar zout wordt omgezet of uit een zout ervan wordt vrijgemaakt en/of desgewenst een racemaat met formule 1 wordt gescheiden.
Bij verrassing werd gevonden, dat de methyleengroep van de verbinding met de formule 2, die ten opzichte van de stikstofatomen 30 op de β-plaats staat, actieve waterstofatomen bevat, die aan elektrofiele substitutiereacties kunnen deelnemen.
Een deel der verbindingen met formule 1 blijkt waarde-volle biologische activiteit te bezitten; een ander deel kan als uitgangsmateriaal voor de bereiding van waardevolle biologisch-actieve verbindin-35 gen dienen. De bereide verbindingen met formule 1 kunnen in drie tautomere 7903401 * 4 vormen voorkomen (zie afbeelding 1 van het formuleblad). Het hangt van de betreffende substituent af» of een der tautomere vormen overwegend voorkomt» of eventueel 2 tautomere vormen bij bepaalde omstandigheden in een ook door spectroscopische methoden bewezen hoeveelheid een evenwichts-5 mengsel vormen. Bij de afzonderlijke tautomere vormen is ook een Z-E geo metrische isomerie mogelijk. De betreffende uitvinding heeft ook betrekking op de mogelijke geometrische isomer en of de racemische of optisch-actieve vormen van de verbindingen met formule 1.
Bij de uitvoering van de variant a^) wordt de verbin-10 ding met formule 2 eventueel in een inert oplosmiddel opgelost» bij de oplossing van het dihalogeen-methyleen-ammoniumhalogenide in een inert oplosmiddel gevoegd en wordt het reactiemengsel verhit om de reactie kwantitatief te laten aflopen. Bij het isoleren van de verbindingen met formule la wordt het reactiemengsel bij voorkeur bij verlaagde druk inge-15 dampt en het residu gekristalliseerd.
Als inert oplosmiddel komen bij de variant a^) koolwaterstoffen» bij voorkeur benzeel» tolueen» xyleen» gechloreerde koolwaterstoffen» bij voorkeur chloroform» dichloormethaan» chloorbenzeen» enz. in aanmerking. De reactie wordt bij voorkeur bij 0-180° C» met name bij 20 10-120° C, uitgevoerd.
De gevormde verbinding met formule la kan ook zonder isoleren met bijvoorbeeld een amine worden omgezet en in een verbinding met formule 1 worden omgezet.
De variant a2) van de werkwijze wordt bij voorkeur zo-25 danig uitgevoerd, dat bij een alcoholische oplossing van de verbinding met formule 2 en zwavelkoolstof met formule 4 onder zwak uitwendig koelen een alcoholische oplossing van alkalihydroxyde wordt gedruppeld en het reactiemengsel bij voorkeur bij kamertemperatuur wordt geroerd. De tijdens de reactie ontstane verbindingen met formule lb kunnen desgewenst door 30 verwijderen van het oplosmiddel bij verlaagde druk worden geïsoleerd. De verbindingen met formule lb kunnen ook zonder isoleren» bijvoorbeeld onder toepassing van alkyleringsmiddelen» worden omgezet in de verbindingen met formule 1.
Als alcoholen kunnen methanol» ethanol» n- of isopropa-35 nol of n-butanol worden gebruikt. Als alkalihydroxyden komen natrium- of 7903401 * ί 5 Λ » kaliumhydroxyde in aanmerking. De reactie kan bij voorkeur bij 0-120° C worden uitgevoerd. Bij 1 mol verbinding met formule 2 kan 1-5 mol zwavelkoolstof met formule 4 worden gevoegd.
Bij variant a^) van de werkwijze wordt een verbinding 5 met formule 2 zonder oplosmiddel of bij aanwezigheid van een inert oplos middel omgezet met isocyanaat met formule 5. Indien bij aanwezigheid van een oplosmiddel wordt gewerkt, wordt de gevormde verbinding met formule lc uit het reactiemengsel afgescheiden en kan door filtreren worden verwijderd. Indien de ontstane verbinding met formule lc niet uit het meng-10 sel wordt afgescheiden, dan wordt het reactiemengsel bij verlaagde druk ingedampt en het residu uit een geschikt oplosmiddel geherkristalliseerd.
Indien zonder oplosmiddel wordt gewerkt, dan kan het reactiemengsel na voltooiing van de reactie uit een geschikt oplosmiddel worden geherkristalliseerd. De reactie wordt bij 0-250° C uitgevoerd. De reactietempera-15 tuur is van de uitgangsstoffen afhankelijk.
Op elke mol verbinding met formule 2 wordt 1-3 mol isocyanaat met formule 5 gebruikt.
Een verbinding met formule 1, waarin R, R^, R2' n en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben, R^Q en R^2 en 20 tezamen een binding voorstellen, X en Y een zwavelatoom voorstellen en R^, R5, Rg, R^, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen en een alkalimetaalkation met het ontstane dianion een zout vormt, wordt a) met een alkyleringsmiddel omgezet, zodat een verbinding met formule 1 wordt verkregen, waarin R, R^, R2, Rg, n en de stippellijn de al genoemde 25 betekenissen hebben, Rg en Ren R^ en R^2 tezamen een binding vormen,
Rjg waterstof is, X en Y een zwavelatoom voorstellen, Rg, Rg, R^ en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen, R^ alkyl met 1-4 koolstofatomen is.
Als alkyleringsmiddel kunnen gebruikelijke reagentia worden gebruikt.
Zo kunnen bijvoorbeeld alkylhalogeniden, zoals methyl-30 jodide, ethylbromide, enz. aralkylhalogeniden, bijvoorbeeld benzylchlori- de, enz., dialkylsulfaten, zoals dimethylsulfaat, diethylsulfaat, trialkyl-fosfaten, zoals triethylfosfaat, benzeensulfonzuur en p-tolueensulfonzuur, -alkylesters, trialkyloxonium-fluorboraten en andere gebruikelijke alky-leringsmiddelen worden gebruikt.
35 De reactie kan bij voorkeur bij aanwezigheid van een 7903401 I* 6 Λ oplosmiddel bij 0-160° c worden uitgevoerd. Als oplosmiddelen worden de voor alkylerings- en aralkyleringsreacties gebruikelijke oplosmiddelen gebruikt. Op 1 mol verbinding met formule 1 wordt met voorkeur 0,3-2,0 mol alkyleringsmiddel of aralkyleringsmiddel gebruikt. De molverhouding 5 tussen de reagentia kan desgewenst ook een andere verhouding zijn» b) met een alkyleendihalogenide omgezet en een verbinding met formule 1 wordt verkregen, waarin R, Rj, R2, R^, n en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben, R10 en R^, en R12 en R13, tezamen een binding voorstellen, X en Y zwavel voorstellen, R,., Rg, Rg en Rg een eenzaam elektronen-10 paar zijn en en tezamen een groep -(CH2)g vormen, waarin s gelijk aan 1, 2, 3 of 4 is.
De reactie wordt bij voorkeur bij de onder a) vermelde omstandigheden uitgevoerd.
Een verbinding met formule 1, waarin R, Rj, R.,, Rg, n 15 en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben, Rg en R1Q, en R^ en
Rj2, tezamen een binding voorstellen en R^ waterstof voorstelt, X en Y een zwavelatoom voorstellen, Rg, Rg, R^ en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen, R^ alkyl met 1-4 koolstofatomen, aralkyl met 7-12 koolstof-atomen is, wordt a) met een alkyleringsmiddel, bij voorkeur bij aanwezig-20 heid van een zuurbindend middel, omgezet en een verbinding met formule 1 wordt verkregen, waarin R, Rj, R2, R3, n en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben, RjQ en R^, en R^2 en Rig, tezamen een binding voorstellen, X en Y een zwavelatoom voorstellen, en Rg, Rg, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen en R^ en R? die gelijk of verschillend 25 kunnen zijn, alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstellen.
Als alkyleringsmiddel kunnen de bovengenoemde reagentia worden gebruikt. Als zuurbindende middelen worden alkalicarbonaat, alkali-waters tof carbonaat, alkalihydroxyde, trialkylamide, aardalkalimetaalcarbo-naat bij voorkeur gebruikt. De reactie kan bij voorkeur bij aanwezigheid 30 van een oplosmiddel worden uitgevoerd. De reactie-omstandigheden worden zodanig gekozen als hierboven al is vermeld; b) met een zuuranhydride verhit en uit 2 alkyl-S-OS wordt een 1,3-diethaanring gevormd en een ver- f binding met formule ld wordt verkregen, waarin R, Rj, R2, Rg, n en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben.
35 Als zuuranhydriden worden bij voorkeur alifatische 7903401 * 7 zuuranhydriden, zoals bijvoorbeeld azijnzuuranhydride, propionzuuranhydri-de, enz. gebruikt.
De reactie wordt bij voorkeur bij het kookpunt van het zuuranhydride uitgevoerd; c) met een diamine omgezet, zodat verbindingen 5 met formule 1 worden verkregen, waarin R, Rj, Rg, Rg, n en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben, RjQ en R^, en Rj3# tezamen een binding voorstellen, X en 7 een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstellen, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen, R en R. een waterstofatoom of alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstellen, 5 o 10 R4 en Ry tezamen een groep •(CS2)g vormen, waarin s gelijk aan 1, 2, 3 of 4 is.
Een verbinding met formule 1, waarin R, Rj, Rg, Rg, n en de stippellijn de al genoemde betekenis hebben, Rg en R1Q, en R^ en R^, een binding voorstellen, R^g waterstof is, X/R^, Rg, Rg/ halogeen voor-15 stelt, 7 een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstelt, R7 alkyl met 1-4 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen is, Rg alkyl met 1-4 koolstofatomen is en een halogenide-ion een zout met het positieve stikstofatoom vormt, wordt a) met een alcohol bij aanwezigheid van een alkalialkanoaat omgezet, zodat 20 «en verbinding met formule 1 wordt verkregen, waarin R, R^, Rg, Rg, n en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben, en R^g waterstof voorstelt, Rg en R1q, en Rjj en RJ2 een binding voorstellen, X en 7 een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd zuurstofatoom voorstellen, Rg, Rg, r7, Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen en R4 alkyl met 1-4 koolstof-25 atomen is.
Als alcoholen zijn alifatische en aralkyl-alcoholen geschikt. Als alkalialkanoaten worden bij voorkeur zouten van alkalimetalen met alifatische earbonzuren gebruikt. Natriumacetaat en kaliumacetaat kunnen ook als alkalialkanoaat dienen.
30 De reactie kan bij voorkeur bij 0-150° c worden uitge voerd; b) wordt met een water bevattende alcohol omgezet, zodat verbindingen met formule 1 worden verkregen, waarin R, Rj, Rg, Rg, n en de stippellijn de al genoemde betekenissen hébben, Rjg een waterstofatoom is, Rg en r , en Rt1 en R.» een binding voorstellen, X een van zijn buitenste elek-35 tronenpaar beroofd stikstofatoom voorstelt, 7 een van zijn buitenste 7903401 0 * 8 elektronenpaar beroofd zuurstofatoom voorstelt, Hg, en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen, alkyl met 1-4 koolstof atomen, eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstof atomen voorstelt en Rg alkyl met 1-4 koolstofatomen is.
5 Als alcoholen wordt aan alifatische alcoholen voorkeur gegeven. Oe reactie wordt bij voorkeur bij 0-150° C en met name bij het kookpunt van de alcohol uitgevoerd.
c) Met een primair of secundair amine, bij voorkeur bij aanwezigheid van een inert oplosmiddel, omgezet, zodat verbindingen met 10 formule 1 worden verkregen, waarin R, R^, R^, Rg, n en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben, Rg en RjQ, en R^^ en Rj2, een binding voorstellen, R^ waterstof is, X en Y een van zijn eenzaam elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstellen, R4 alkyl met 1-4 koolstof atomen, eventueel gesubstitueerd aryl met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd 15 heteroaryl voorstelt, Rg waterstof of alkyl met 1-4 koo1stofatomen is, Rg een eenzaam elektronenpaar voorstelt, R^ alkyl met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen is, Rg alkyl met 1-4 koolstofatomen is en een halogenide met het positieve stikstofatoom een zout vormt en desgewenst deze base uit het ontstane zout wordt vrijge-20 maakt, zodat verbindingen met formule 1 worden verkregen, waarin R, R^, R2, R^, n en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben, R^Q en Rll' en R12 en RJ3, tezamen een binding vormen en X en Y een van zijn elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstellen, R^ waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen 25 of eventueel gesubstitueerd heteroaryl voorstelt, Rg een waterstofatoom of alkyl met 1-4 koolstofatomen is, R^ alkyl met 1-4 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen is, Rg alkyl met 1-4 koolstofatomen is en Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen,
De reactie wordt bij 0-160° C, bij voorkeur bij het 30 kookpunt van het gebruikte inerte oplosmiddel, uitgevoerd. Als inert oplosmiddel kunnen aromatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen, tolueen, enz., gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals chloroform, tetrachloorkool-stof, chloorbenzeen, enz. worden gebruikt.
Op 1 mol uitgangsverbinding is 1-5 mol, bij voorkeur 35 1,9-2,9 mol, ammoniak of amine nodig.
7903401 9 Μ
De verkregen verbinding met formule 1 kan door toepassing van een carbonaat, alkalibicarbonaat, alkalihydroxyde of trialkylami-ne in vrijheid worden gesteld.
d) Het een diamine, bij voorkeur bij aanwezigheid van 5 een inert oplosmiddel, omgezet, zodat een verbinding met formule 1 wordt verkregen, waarin R, Rj, Rj, R^, n en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben, en RjQ en Rjj, en RJ2 en RJ3 een binding voorstellen, X en Y een van zijn eenzaam elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstellen, R_ en R_ een waterstofatoom of alkyl met 1-4 koolstof atomen voorstellen en 5 o 10 R^ en R7 tezamen een gesubstitueerde groep met formule -(CH2)^ vormen, waarin s gelijk aan 2, 3 of 4 is.
De reactie wordt bij de onder c) vermelde omstandigheden uitgevoerd.
In de beschrijving wordt met "alkyl met 1-4 koolstof-15 atomen" een rechte of vertakte alkylgroep bedoeld. De term "eventueel ge substitueerd aryl met 6-10 koolstof atomen” betekent een eventueel enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde fenyl- of naftylgroep, waarbij de substituenten gelijk of verschillend kunnen zijn, en alkyl met 1-4 koolstof atomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, amino, hydroxyl, carbonzuur, 20 carbonzuurderivaat, nitro of halogeen. De alkoxygroep met 1-4 koolstofato- men omvat rechte of vertakte alkoxygroepen. Onder de "carbonzuurderivaat-groep” wordt alkoxycarbonyl met 1-4 koolstofatomen in het alkylgedeelte, nitril, aminocarbonyl verstaan, dat eventueel aan de aminogroep met alkyl met 1-4 koolstofatomen, acyl met 1-4 koolstofatomen, dialkylaminomethyleen-25 amino met 1-4 koolstof atomen in het alkylgedeelte kam zijn gesubstitueerd of carbohydrazide.
De term in de beschrijving "eventueel gesubstitueerd heteroaryl” omvat monocyclische of bicyclische, eventueel door alkyl, nitro, alkoxy, amino, of halogeen gesubstitueerde dezelfde of verschillende 30 heteroatomen bevattende verbindingen, zoals bijvoorbeeld 2-, 3- of 4-pyri- dyl, furyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, enz.
De als uitgangsmaterialen gebruikte heterocyclische verbindingen met formule 2 kunnen worden bereid volgens de in de Hongaarse octrooischriften 156.119, 158.089, 162.384, 162.373, 166.577 en in de 35 Nederlandse octrooiaanvrage 72.12286 beschreven methoden, terwijl de 7003401 10 ë verbindingen met formule 3, 4 en 5 en de voor de bereiding ervan gebruikte reagentia in de handel verkrijgbaar zijn.
De verbindingen met formule 1 kunnen aan de carboxyl-groep alkalimetaalzouten, bijvoorbeeld natrium- of kaliumzouten, ammonium-5 zouten, aardalkalimetaalzouten, zoals bijvoorbeeld calcium- of magnesium- zouten, of met organische aminen (bijvoorbeeld triethylamine) zouten vormen.
De verbindingen met formule 1 kunnen vooral als farmaceutische tussenproducten worden gebruikt. De verbindingen kunnen met 10 aryldiazoniumzouten worden omgezet en in op de 9-plaats door hydrazono- groep gesubstitueerde pyrido/”1,2-a_/pyrimidine derivaten worden omgezet, die een reeks van eindproducten vormen met farmaceutische werkingen, zoals bijvoorbeeld anti-allergie werking.
Enkele typerende voorbeelden van verbindingen met 15 formule 1 zijn zelf PG-antagonisten, en vertonen voorts analgetische, anti-arteriosclerose, tranquillizer of andere werking.
Indien de verbindingen met formule 1 als farmaceutisch-actieve stoffen worden gebruikt, kan, al naar gelang van het toepassingsgebied, een dosis van 1-1500 mg/dag eenmaal daags of in gedeeltelijke 20 doses aan de patiënt worden toegediend.
De verbindingen met formule 1 kunnen worden toegediend als dragée's, tabletten, suspensies, injecties, capsules, poeders, zetpillen of in andere vormen verwerkt, waarbij ook het uiteenvallen bevorderende en andere dragermaterialen kunnen worden toegevoegd.
25 Verdere bijzonderheden betreffende de uitvinding kun nen worden ontleend aan de voorbeelden, die geen beperking van de uitvinding inhouden.
Voorbeeld I
5,9 gram 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-30 hydro-4H-pyrido/i 1,2-a^/pyrimidine en 2,3 ml zwavelkoolstof werden in 35 ml ethanol opgelost en bij deze oplossing werd een oplossing van 2,8 g kaliumhydroxyde in 25 ml ethanol bij 25-30° C gedruppeld. Het reactiemeng-sel werd een uur bij kamertemperatuur geroerd en bij verlaagde druk ingedampt. Zo werd 9,8 g 3-ethoxycarbony 1 -6-methyl-9-/ (bis-thiolaat)methy-35 leen_/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£ 1,2-a__/pyrimidine, dikaliumzout 79 0 3 4 0 t 11 ê verkregen.
Voorbeeld II
Bij een oplossing van 9,7 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl- 9-/” (bis-thiolaat)methyleen_/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_/-5 pyrimidine, dikaliumzout, dat volgens voorbeeld I was bereid, in 60 ml ethanol werd onder uitwendig koelen 4,7 ml dimethylsulfaat gedruppeld, waarna het reactiemengsel een uur bij 40° C werd geroerd. De afgescheiden gele kristallen werden afgefiltreerd, met water uitgewassen en gedroogd.
Zo werd 7,1 g (rendement 86 % volgens de theorie) 3-ethoxycarbonyl-6-me-10 thyl-9-(methylthio-thiocarbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_/- pyrimidine verkregen; het product smolt na herkristalliseren uit benzeen bij 198-199° c.
analyse voor de formule ci4Hi8N2°3S2*
Berekend; C 51,51 %; H 5,56 %; N 8,58 %; 15 Gevonden: C 51,70 %; H 5,78 %; N 8,48 %.
Voorbeeld III
Aan een oplossing van 9,7 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl- 9-/ (bis-thiolaat)raethyleen_/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_/-pyrimidine, dikaliumzout, bereid volgens voorbeeld I, in 60 ml ethanol 20 werd 4,7 g ethyleenbromide toegevoegd. Het reactiemengsel werd een uur bij 40° C geroerd en het afgescheiden natriumbromide afgefiltreerd. De moederloog werd tot de helft ingedampt en de na afkoelen afgescheiden kristallen werden af gefiltreerd en gedroogd. 3 g 3-Ethoxycarbonyl-6-methyl- 9- (1,3 -dithiolan -2 -ylideen) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/^ 1,2-a__/-25 pyrimidine werd verkregen; het product smolt na herkristalliseren uit ethanol bij 205-207° C.
Analyse voor ci5HigN2°3S2:
Berekend: C 53,23 %; H 5,36 %; N 8,27 %;
Gevonden: C 53,17 %; H 5,41 %; N 8,22 %.
30 Voorbeeld IV
3,26 g 3-Ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylthio-thiocarbonyl ) -4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/_ 1,2-a__/pyrimidine werd in 20 ml azijnzuuranhydride 2 uur gekookt. Na afkoelen werden de afgescheiden kristallen afgefiltreerd, met benzeen uitgewassen en gedroogd. Zo werd 35 1,6 g (rendement 57,6 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-/_ 4-(3-ethoxycarbonyl- 7903401 \ 12 $ 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/^ 1,2 -a_7pyrimidin-9-y lideen) - 1,3-dithioethaan-2-ylideen_/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£ 1,2-a_/-pyrimidine verkregen; dit smolt na herkristalllseren uit diaethylformamide bij 315-318° C.
5 Analyse voor C26H28N4°6S2!
Berekend; C 56,10 %; H 5,07 %; N 10,07 %; S 11,52 %;
Gevonden: C 55,89 %; H 4,98 «; N 10,20 %; S 10,80 %.
Voorbeeld V
Bij een mengsel van 16,3 g fosgeen-N,N-dimethylamraoni-10 'umchloride in 50 ml dichloormethaan werd onder roeren een oplossing van 23,6 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£ 1,2-a_/-pyrimidine in 30 ml dichloormethaan gedruppeld, waarna het mengsel 3 uur werd geroerd. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het residu met ether gekristalliseerd. 35,2 g Sterk hygroscopisch 3-ethoxycarbonyl-6-15 methyl-9-/"* (chloor-N ,N-dimethylamino)methyleen_/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrido/"l,2-a_7pyrimidinechloride werd bij verlaagde druk gedroogd.
Analyse voor C^Hg^NjOjC^:
Berekend: Cl. __ 19,6 %; Gevonden: Cl.______ 19,4 %.
ionogeen ionogeen
Voorbeeld VI
20 Een oplossing van 1,8 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9- f~ (ehloor-N,N-dimethylammonio)methyleen_/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/” 1,2-a_7pyrimidinechloride en 5 mmol natriumacetaat in 5 ml water-vrij ethanol werd 24 uur bij kamertemperatuur met rust gelaten, waarna het afgescheiden natriumchloride afgefiltreerd en het filtraat ingedampt 25 werd. Het residu werd in water opgelost en de pH van de oplossing door toevoegen van natriumwaterstofcarbonaat op 7 gebracht. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd, met water uitgewassen en gedroogd. Zo werd 0,92 g (rendement 60 %) 3,9-diethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/_ 1,2-a_/pyrimidine met smpt. 138-140° C verkregen.
30 Analyse voor ci5H20N2°5:
Berekend: C 58,43 %; H 6,54 %; N 9,09 %;
Gevonden: C 58,65 %; H 6,53 %; N 9,06 %.
Voorbeeld VII
Een oplossing van 1,8 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-35 /” (chloor-N,N-dimethylammonio)methyleen__/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- 7903401 13 f pyrido/"”l ,2-a_7pyrimidinechloride en 5 nmol natriumacetaat in 5 ml water-vrije methanol werd 24 uur bij kamertemperatuur met rust gelaten, waarna het afgescheiden natriumchloride afgefiltreerd en het filtraat ingedampt werd. Het residu werd in water opgelost en de pH van de oplossing met 5 natriumcarbonaat op 7 gebracht. De afgescheiden kristallen werden afge filtreerd, met water uitgewassen en gedroogd. Zo werd 0,96 g (rendement 65 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-methoxycarbonyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahy-dro-4H-pyrido/ 1,2-a^/pyrimidine met smpt. 136-139° C verkregen.
Analyse voor C14H18N2°5s 10 Berekend: C 57,14 %; H 6,17 %; N 9,52 %;
Gevonden: C 57,00 %; H 6,25 %; N 9,52 %.
Voorbeelden VIII-XIII
Aan een oplossing van 3,65 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl- 9-/ (chloor-N,Ν-dimethylammonio)methyleen_/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-15 pyrido/ 1,2-a_/pyrimidinechloride in 15 ml watervrij dichloormethaan werd 0,02 ooi amine toegevoegd, waarna het reactiemengsel een uur werd gekookt. Na afkoelen werd het afgescheiden amine.hydrochloride afgefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt. Het uitkristalliserende olieachtige residu werd met ether uitgekristalliseerd. De ontstane kristallen werden 20 af gefiltreerd, met ether uitgewassen en gedroogd. Het product werd uit watervrije ethanol geherkristalliseerd. De verkregen producten en hun kenmerkende grootheden zijn in tabel A vermeld.
25 7903401 14 « m m OM in VO MO Οβ m Μ >, Tf ,* η μ cv r* mm ο co £4 - « «% - * «► -- UDC η Π MM MM MM .-4,-1 g g 8 2 <H H —4 -H —t —4 «-4 «-4 »-4,·*
Li · o in"» m o —4 t*· m or*· -η M > <#f in r- r- r* co •J' vo η h 10 Q> fl> - - - - - - - - * - 8 n U n L0VD tn m vO VO v0vo VO vo C - - - .....—- ._ ------...............................................— __________-..................-> φ 0 o co o ui om m co oo φ <* ri o \oo η o o m »* vo l-l «h — — — — — ·· — — m cjoo in «-< o coco ίγ m io vo min vo vo min vo vo
Η Η Η Η H
υ o υ u o
m ro Μ Μ ΛΓ M
Λ Φ O O O O O
O Ή *ί *0 J» «3 Z Z 2 S_ 2_ ^ i r- vo o o o
T3 C Μ Μ Μ Μ M
•ho b tö ss K as
Qi u_i *4 <H Μ M m
0 Μ Μ Μ Μ M
S υ u u ______υ____ o ' a m o *n· m • <*v m μ μ μ
±jn Μ · Μ» Μ» Μ · M
ft. | Η I 4-1 I 4-1 ! H t ff o vo-u o+j in o m+»
w MC MC MC MC M
MO MO MO MO M
__ ‘ 1 ““ " § 5
<n .ji m ,-4 CO CO
Ό Γ*· Γ1* CO μ VO
« J---,-i------r-------— 1 »isi ,r.j iïrh .i'tr , λ,1^ 3 os*»*» OgVOM o s co ie OV <H VO Μ 01 >tCO Λ
1 C Φ >ι r «h - - I -,-t - I I' Ό *· ·*- I Λ - I
H o 4J,a ΗΌ -rt ^4 Η ΐ f* Μ H f iH +) r· M
viu t In. i |I. t — — ►f» i j , >4 φ — 2 H CO1} 2 - o*^ 2 - 10.-4 £ 2 on! Λ B V0.-4
*J >4 - rt £2X0 0 8 4 , ±j ·* * 5 I
0 £ > i s »ofl ® * *r ffi r. 9 'O g 'O r· 1 +J - M g-r-H Ë - l O B Z T *4 E t o
f ο 10 * I Z ^ M 7 Z O Ό t I' vr U I »0O
VO S *-,*-* VO » l >1 0) 10 I X ^ tl ΌΗ I >)« VO — X ·Η Φ i ή H , i h § at) iHoitfl ι,Μ P*;o r z o m 5 H"0rvJ ι-t >t 3 I «Η H >1 T 5i<jt H C 3 I 7* 4-1 *· τ >1 Ü >tf00 >ιβ-Ι«Μ>ι5«τριΜ N « -w K M >1- 7 ft o c - x Ό a> ctDC^ro c ® ι ι o b ή c ? o b ? }, J, o
3 O 2 0 £ C Q Ή -H I’ *H ΟΉΒΒΗ Q S-t I —-I O I Ë E H
Ö Λ - ΙΗ·Η λμόολ λη 3·» o λ^όολ Λ HO f £ ο L4 - -vr >4 n hqtjho u >♦ ι ο n ο·η h u ij t ο y «2 I 0,0 (βΟΒΌΟ) (β Λ c Ο « (£ E C tl «£ C 0 Φ £ Ο Τ « I Η Ο Η Λ ?ι C U +> ·Η Μ C 0 ^ § gi C 9¾^.¾15 >,Η S SB >ιΒ a Β Ή >ιΟ)ΌΌ*Η ^ Ο S £ «I Ϊν^ΌΌ-Η ^><3^0 χ υ S «-σ ΧΒ-Η&Ό χβ^ϊ Ο C Ή I Φ ΟΙΟΜΉ ο I Η Λ Ή Ο I Ο Μ ·Η Ο t Ε Λ ·Η ^OCOC Λ *ί <w £> Ε 5 t-l 1-t U ·Η £ I Η β -rt £ I E £ Ή 4} I Η ·Η £ I 6 f 03 1¾¾¾ 03-»>i4JVl w —. H 4J V4 W«>t+JU Μ « H £ £
Tz-t>4-j I S £t I IBOOR 1ΖΛΙ>4ίΖΟΦ?ι M -4 g £ B M ·— 4J CO CU M *— <W +1 Οι M *-> +J CO ft M — <H <J ft , j; “T ”” φ » Μ «-Ι 1C «Η φ ΟΦ >1® 0 *Η >1
C 0C Sc -c t-i 4J
φ ϋ £4 ·Η 5 -Η 4J -Η «Μ Φ 3 ί 63 13 II 83 < ι§ *? § ·4Τ § a1 χ μ §
' ι — -I- μι. -' —.οιI.-Μi-KW<i»!4Ln--rtV4r-4rytirt.Tur.ycrTgaW4tm>-j<;»in.tMnt-..-‘mJWLj:.jo:<W«.rfl<»rr«ir.r.<'^i1>a-«.i>jii^. VJi|,-r.n jJ-;-j, rtrj .r- , ,1,,.,0 _ L T T
¾
H
Φ H _
φ Η H
Λ Η X Η H
fl - > H X X X
$ 79 0 3 4 0 t 15 § in ιο φ t" P* • μ # * *
Si ·"! *-< Η Z -« *« § g § o\ «n
8B # O O
M >Sd Ü * * ι4 Φ OS Φ VÖ H O §!--
§WÜ SS
s * ‘ ‘ C Γ*· γη O m in w__
H
u ® m
Λ ® O
O »H J»
«3 Z
i-l 0 <3
u u «M
i-t O *
Oj *4 <*ï ε cn 0___u _
H
• H
*J U CM ·
ft I H
&o O +J
w -« e CN o | 3..........
o c > a>
K B
ω φ dP ro > Ό Φ 3 Φ « < . »a 1 a δ κ r r itf φ t s s H ih 3« i
^ r4 >1 i-f f O
>i S C O C
ΐ β rl k Ή U Ή Ό Ό Ό 4) «H i4 >ι·Η f&isa
fiBilR
ι-H H O ®,P« 4i tH « «H -UK., O C Ü rt t ! 3 O >1 >iCO «t <d Λ X Λ - · O h o 4J r» cm ft 4 £ ® ‘ ‘ a* O +> B Φ,-* h « 5 *1 . ®
X 0¾^ VvlO
Bi r * ο -π CN - ΟΌ k
k I 2 X-H O
? £ -' ? fcS
m ^ Z <*· & o - t t i-t II- g $s g I f &«* <5 CM X C c Ό
H
Φ W
I s 7903401 16 ë
Voorbeeld XIV
Aan een waterige oplossing van 4,2 g 3-ethoxycarbonyl- 6-methyl -9- (N-f enyl-N' ,N' -dimethylformamidinium) -4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a__/pyrimidinechloride werd een 20 gew,/vol.%-ige kalium-5 carbonaatoplossing toegevoegd. De afgescheiden kristallen werden afgefil treerd, met water uitgewassen en gedroogd. Zo werd 3,4 g (rendement 89 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9- (N-f enyl-N’ ,N' -dimethylformamidino) -4-oxo- 1.6.7.8- tetrahydro-4H-pyrido/> 1,2-a__/pyrimidine verkregen; dit smolt na herkristalliseren uit ethanol bij 193-195° C.
10 Analyse voor C2iH26N4°3:
Berekend: C 65,98 %; B 6,81 %; N 14,65 %;
Gevonden: C 65,89 %; H 6,79 %; N 14,69 %.
Voorbeeld XV
Bij een mengsel uit 22,1 g fosgeen-N-methyl-N-fenyl-15 immoniumchloride in 50 ml dichloormethaan werd een oplossing van 23,6 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido_/ 1,2-a_/-pyrimidine in 30 ml dichloormethaan gedruppeld, waarna het reactiemengsel 3 uur werd gekookt. Nadat het mengsel was afgedestilleerd, werd het residu met ether gekristalliseerd. Zo werd 41,2 g sterk hygroscopisch 3-ethoxy-20 carbonyl-6-methyl-9-/” (chloor-N-methyl-N-f enylammonio) methyleen_/—4-oxo- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a__/pyrimidinechloride verkregen; dit werd bij verlaagdejdruk gedroogd.
Analyse voor C2oH23N3°3Cl2 :
Berekend: Clionogeen 8,36 %; Gevonden: Clionogeen 8,45 %.
25 Voorbeeld XVI
Aan een oplossing van 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9- /~ (chloor-N-methyl-N-f enylammonio) methy leen_y-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a__7pyrimidinechloride in 20 ml watervrij dichloormethaan werd 0,2 ml aniline toegevoegd, waarna het reactiemengsel een uur werd 30 gekookt. Na afkoelen werd het afgescheiden anilinehydrochloride afgefil treerd. De dichloormethaan bevattende moederloog werd ingedampt. Het residu werd met ether gekristalliseerd. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd, met ether uitgewassen en gedroogd. Zo werd 25,9 g (rendement 54 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(Ν',N'-difenyl-N-methyl-formamidi-35 nium)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_/pyrimidinechloride 790 3 4 0 t 17 Λ verkregen,* dit smolt na herkristalliseren uit ethanol onder ontleding bij 186-188° C.
Analyse voor C26H29N4°3Cl:
Berekend: C 64,95 %; H 6,04 %; N 11,66 %; 5 Gevonden: C 64,76 %; H 6,09 «; N 11,26 %.
Voorbeeld XVII
Aan een waterige oplossing van 24 g 3-ethoxycarbony1- 6-methyl-9-(N,N'-difenyl-N-methylformamidinium)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_/pyridiniumchloride werd een 20 gew./vol.%-ige kalium-10 carbonaatoplossing toegevoegd» De afgescheiden kristallen werden afgefil treerd, met water uitgewassen en gedroogd. Zo werd 16,7 g (rendement 75 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(N,N'-difenyl-N-methylformamidino)-4-oxo- l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido£ 1,2-a__/pyrimidine verkregen; dit smolt na herkristalliseren uit ethanol bij 199-202° C.
15 Analyse voor C26H28N4°3:
Berekend: C 70,25 %; H 6,31 %; N 12,61 %;
Gevonden: C 69,97 %; H 6,27 %; N 12,42 %.
Voorbeeld XVIII
Aan een oplossing van 21 g 3-ethoxycarbony1-6-methyl-20 9-/~”(chloor-N-methyl-N-f enylammonio) nethyleen_/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4Η-ρντ1άο/~1, 2-a_7"pyrimidine chloride in 20 ml watervrij dichloormethaan werd 0,2 mol 4-chlooraniline toegevoegd, waarna het reactiemengsel een uur werd gekookt. Na afkoelen werd het afgescheiden 4-chlooraniline.hydrochloride afgefiltreerd. De dichloormethaan bevattende moederloog werd 25 ingedampt. Het verkregen 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-/_ N-(4-chloorfenyl)- N'-fenyl-N'-methylformamidinium-7-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-/~l,2-a 7pyrimidinechloride werd in water opgelost en aan deze oplossing werd een 20 gew./vol.%-ige kaliumcarbonaatoplossing toegevoegd. De afgescheiden kristallen werden af gefiltreerd, met water uitgewassen en ge-30 droogd. Zo werd 13,3 g (rendement 55,5 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9- ΓN-(4-chloorfenyl)-N *-fenyl-N'-methylfonnamidino_/-4-oxo-1,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido/”l ,2-a_7pyrimidine verkregen, dat na herkristalliseren uit ethanol bij 194-196° C smolt.
Analyse voor C26H27N4°3C1; 35 Berekend: C 65,15 %; H 5,65 %; N 11,71 %; 7903401 18 t > ‘ *
Gevonden: C 64,85 %; H 5,83 %? N 11,66 %.
Voorbeeld XIX
Aan een oplossing van 21 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl- 9-/_ (chloor-N-methyl-N-fenylammonio)methyleen_/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5 4H-pyrido/> 1,2-a_7pyrimidinechloride in watervrij dichloormethaan werd 0,2 mol 4-methylanlllne toegevoegd, waarna het reactiemengsel 1 uur werd gekookt. Na afkoelen werd het afgescheiden 4-methylaniline.hydrochloride afgefiltreerd. Het dichloormethaan filtraat werd ingedampt. Het verkregen 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9V N- (4-methylfenyl) -N'-fenyl-N1 -methylformami-10 dinium_/-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/_ 1,2 -a__/pyrimidinechloride werd in water opgelost. Aan de waterige oplossing werd een 20 gew./vol.%-ige kaliumcarbonaatoplossing toegevoegd. De afgescheiden kristallen werden opgelost, met water uitgewassen en gedroogd. Zo werd 14,7 g (rendement 64 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-£ N'-(4-methylfenyl)-N'-fenyl-15 N'-methylformamidino_7-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido£ l,2-a_/pyrimi- dine verkregen; dit product smolt na herkristalliseren uit ethanol bij 161-163° C.
Analyse voor C27H3oN4°3!
Berekends C 70,75 %; H 6,56 %; N 12,21 %; 20 Gevonden: C 70.35 %; H 6,62 %; N 11,91 %.
Voorbeelden XX-XXIII
Bij de oplossing van 0,05 mol pyrido/ l,2-a_/pyrimidi-ne uitgangsmateriaal in dichloormethaan werd 0,055 mol isocyanaat bij kamertemperatuur gedruppeld. Het reactiemengsel werd 10 uur gekookt en 2 25 dagen bij kamertemperatuur met rust gelaten, waarna het oplosmiddel werd afgedestilleerd. Het residu werd uit ethanol gekristalliseerd. De bereide verbindingen zijn in tabel B vermeld.
30 7903401 ► 19 * S m in on o cm 5! £ j* οοβ ωνο ω Γχ ^“1 B -Η -« OO 2 2 § I g g - - ___________.^-.---———^---- h&% in io cm no «« A « §# £ ω oo nn ««* cobs io m in in inn ^1 51,1 , g) CD C3-------------------------.-—....... .....
B <-« n n cm 2¾ SS
B CM 01 VO o 'PO cm η j· «. (*) ο in in 7? cm w a io io in in nin nin v ru -·_Ι'|| -Ml . .........., I . HI rr I . 1II rui -. .- r ϋ,υ." lü«m.· .ncMirnnir»** 'vra.i· 1 '«"'—« i ' I* Ü Q* m n 'in g £ 2 2 sT 2^ «j ^ co n 52
u s CM **· H CM CM CM
ΰ U BB ® Ο K W K W
U ο ο η η O VO n co §*«w 3« o ,«m o rf1 9
g o o * Ü I o I
Mil! , 11 li - 11-| - - I, I ΓΓ I MI'IiIHi nr fli 11Ρ~»*«ΙΙ·Ι1Ι >ΙΙιΙ'ΙΙιΙΙ1Ρ1Ιπ·1-1 11 * t | a, U o - ωο CM n ^ g* oo n io coco n 030 CM CM rtrt «-!*« " B * e c io *P 2 2
δ 5 'P . ^ co 'P
® B_.—- ——1 "— r" I - p—y—--------------' — - ~~ ' ' ” ’ I S t I IB'P Bit I. t I ^1 , , , io t o ol^v, >o o t r c η ·η r oi\ H *? ' . 1 Λ » _j f ti 1 i ft «*>4 ef τ) I S O ^ I Φ fi «r* _L P . !2 *h >i*f <ο b* f-i k w » *a η e x 'P b o ο Η I 2
« cicB-at fiM0~$.§B
* ij η ιμ H 1} ΟΗΟ^ιΊΜ % *βίί**^ *!?. f 1 § Ιέ&ΒΓ S.S. ΐ8Λ0Γ, §8T&i&| 1 I 8788V8 878^?l£ 8728^8 £ k?bco53 $f «η*- « x* δ “τί 2 4J ij e ^ ft -»4 4J jS S I- M »- JJ Λ β - ft T* L ι 3 8 5 a μ ^ Η +J ·Η 10 ι Μ H4JiHO 'Ρ,’-ι Η *> ϋ SO I Μ vj ίΒ^Ο ~ ι m 6 ^ £Η I m 54 5>J I ö) Ο ffi ϊ^ι 1*0 16^ · ©
ή g β·Η 2 a η S *ί ο ί vj η 6 c 'Μ* ft η Λ Ό « Ο ί C
Β I β I ·
5 D Ο Bl+J 8+J «4J
I 38 888 38 38
8 I'S 23 8 |f I'S
J__t -ë-Ë-ÉJE- Ή β Ή C ,
I » ^ Ή I k I
10 00 >ι Ό VOID SO νρ 00 >ι I
_4 ι ». CUi-» I *-ft-d · ^ft·^ * Λ ·—* r~~ * S Hh I 1 Η ρ* ·, Η * , ί
Η C VO Μ1 Μ C V0 Μ1 U G ΙΟ Μ1 .ft fi Ο Λ I I
ΐι η Τ ι >ι Q*f^» ο ι iK, S Ji S .δ τί B ,2 ο o, ft 3 ο o.ft pool *8 9 Η 2 ti
Jj λ· 5 y|v ti fi l(jv^ W X Μ Φ ^ I *H Λ
B BO'Pl BOOI BO^t mTS
g 0 1¾ B1 UI >i CM 9JjV 0*^1 « >ι Λ I >ivf 3 ι ^ Μ* -5 * 1^1 fij
Im y ι (K N y i 4 cv η 1 (Ö.H 5 c1®' J. ? *
c ο H h *“ OHM·^ Q H L ι 5 2 "5 rfT έ Λ1 S
S μ n jj vj 03 40 sj H 3 41 Ό Ό S Ë P O.·”* B
ü IBfO* I ® Τ o 1 « 7 <3 ·* II «-Ml ,-H
o nlcve A s Cl B nsevus nvovOOvJg ___ h w
OB Η Η H
is s β β ^ 7903401 > « 20 r t
Op 1 nol uitgangsmateriaal werd 2,1 mol isocyanaat gebruikt Voorbeelden XXIV-XXVIH
Een mengsel van 23,6 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido/_ l,2-a_/pyrimidine en 0,1 mol isocyanaat werd 72 uur bij 40-50°C 5 gekookt. Het ontstane dikke visceuze reactiemengsel werd in 200 ml etha nol gesuspendeerd, afgefiltreerd en met ethanol uitgewassen. (Wanneer de reactie onder toepassing van n-butylisocyanaat wordt uitgevoerd, wordt bij 80-100° C gewerkt.
De bereide verbindingen staan in tabel C vermeld.
10 7903401 21 β no iS co ot oo o co h> t" in ® ^ Μ ^ ^ & Ιι % ^ ^ ^ ^ ^ η Ν Μ · Ρ ΟΟ Ο Ο <* <* >, > υ ^ ^ ^ « ν β--s 'S μ : JJï, ?; £8.* "c 2 S 3§ C £ > κ Γ^Γ^ 1¾¾ ιι ο κι 8 Φ Ο __________________ g « ϋ ~ " 8 2 οο ο- οοο a ot oj c w p in «* otn οο οι
® * Ο Ο «·5δ 00C0 OS CO OT OT
H U i£ <ύ (s Qi ^ in in m in intn
: -V— ““““ CN
Η Η H
5« « * s· 2* 2· - s 1 2« S* l” 2n
M 1 ain S-H So Zo ZOT
U«8 sT aT sf n£ a * cT cT cT <T o~ j 0 s 8 2 s a .
le 7 7 ? 7 7 |° Λ do JO 2 g .
2 2 S 2 8 ___ _ w —— ----- - J ; j β .
! || S 8 S 8 8 *?4Λ &ϊιί Λ $Λ<4 iii if<{, 55<α3 fi c -ο -η ί c^, Act- f. ^ ° fss£ fS-s.a ?s*fi® ?f*$® fST-gg +) foi1^ 'fTrp.s 7¾§ Ο i-H C β) <β Η^Φβ HCO^fO ΗβΟ^ιΦ 3 >, J jj I >iO JJ I >t 3 κ Ol'H >1 Φ X ft P Ts^ rn β g I N fi fi I P) C Ή Ο I 1 £ >W Ο I E S ? ,§ ο o 3 o k ο ή oo v qmTb-t) Q •JjI's ' 2 25 Η *~i Λ S \·Π Λ O'T'f Μ Λ Q 'f f M f o JO h Γ it s.n.1 U 9 fvl V4 Ο. I I P* M O, I I S W ·Η «Η V* £* ®* e P -\J «j i-i « ηΚ,ο,ο. «Γ HKp,ft ® 7
0 3 0 0* o >»tc ο Ο Λ Ί pI\ ο λ ^ 1 1 , P'S
>LR^ig Si G - Ό >, O .-1 Ό 1 >1 Ü Η ·0 Ί r? ^ S ·£ -' XT*-t*H Λ e rt -Η XI >1 >1 Φ 5 f λ «« I ti n (u t ii O C £ ί Ο (Π C ,£ I O ^ ^ ^ » 3is 8 fc. fir a fe φ sr.fi s ^ flr.fi s " flr.s«^ «THfis MbS ^vsflr, ¥V»flr. fVojr.
fn OT rp rr Ό m OT <P Ό PlOTO+J vj OT OT U -W vj OT OT C 00 vj « ** g sL 5 g on-p on-p I ® i p 2 i S ο-ΗΦ o-ri<0 -w p o 5 U 3^i ΗΦ r-f H Q ι-ii-ie Ό O e e
0 So >iC 2>|C £ >ιβ IO-HC
a io c § y c « 0 e « ^ η η ?
I-1 Cio Ο >1 T tt >1 I O
H G ^ fto ih o ot m u otoco
1 (fi Η H
iS > H W w I! a δ b b 6 ; 7903401 > 22
Voorbeeld XXIX
«
Een oplossing van 1,8 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-/” (chloor-N, N-dimethylammonio) methyleen__/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/- 1,2-a_/pyrimidinechloride in 5 ml ethanol werd 30 min. gekookt.
5 Na afkoelen werden de afgescheiden kristallen afgefiltreerd, het ethanol ' gewassen en gedroogd. Zo werd 1,08 g (rendement 63 %) 3-ethoxycarbonyl- 6-methyl-9- (N, N-dimethy laminocarbony 1) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/_ 1,2-a_/pyrimidine.hydrochloride verkregen; dit smolt na herkristallise-ren uit ethanol onder ontleding bij 166-168° C.
10 Analyse voor C15H22N3°4C1:
Berekend: C 52,40 %? H 6,45 %; N 12,22 %; Cl 10,31 %;
Gevonden: C 52,18 %; H 6,58 %; N 12,30 %; Cl 10,45 %.
Voorbeeld XXX
3,26 g 3-Ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylthio-thiocar-15 bonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/"’l,2-a-/pyrimidine en 0,6 g ethyleendiamine werden in 50 ml benzeen 10 uur gekookt. Na afkoelen werden de afgescheiden gele kristallen afgefiltreerd, met benzeen bedekt en gedroogd. Zo werd 1,9 g (rendement 62 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9- (2-imidazolideen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_/pyrimidine ver-20 kregen; dit smolt na herkristalliseren uit dimethylformamidine bij 252- 254° C.
Analyse voor ci5Hi8N4°3:
Berekend: C 59,15 %; H 5,90 %; N 18,40 %;
Gevonden: C 58,91 %; H 5,85 %; N 18,35 %.
25 Voorbeeld XXXI
1,0 g 3-Ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazolideen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a_7pyrimidine werd in 10 ml ethanol opgelost. De oplossing werd met HCl-gas verzadigd en ingedampt. Het residu werd uit een mengsel van ether en ethanol geherkristalliseerd. Zo werd 30 0,9 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazolideen)-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrido/_ 1,2-a_7pyrimidine.bishydrochloride verkregen; dit smolt onder ontleding bij 190° C.
Analyse voor Cjj-H^NjO^C^:
Berekend: C 59,15 %; H 5,90 %; N 18,40 %; 35 Gevonden: C 58,81 %; H 5,85 %; N 18,35 %.
7903401
Voorbeeld XXXII
9 f 23 3,6 g 3-Ethoxycaurbonyl-6-methyl-9-/_ (chloor-N,N-dimethyl ammonlo ) methyleen_7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/_ 1,2-a_/pyri-midinechloride en 1,2 g ethyleendiamine werden in 40 ml dimethylformamide 5 bij 40° C geroerd,waarna na afkoelen de afgescheiden kristallen gefiltreerd werden, met water uitgewassen en gedroogd. Zo werd 1,0 g 3-ethoxycarbonyl- 6-methyl-9-(2-imidazolideen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydzo-4H-pyrido/ 1,2-a_/-pyrimidine met smpt, 252-254° C verkregen.
Voorbeeld XXXIII
10 Een mengsel van 2,0 g 3-aminocarbonyl-2,6-dimethyl-4- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£ 1,2-a__/pyrimidine en 2,2 g fenylisocya-naat werd tot 80° C verhit en de verkregen oplossing bij 50-60° C geroerd. Het reactiemengsel werd na afkoelen met 30 ml ether behandeld, de afgescheiden kristallen werden in ethanol opgelost, afgefiltreerd en het fil-15 traat liet men in een koelkast uitkristalliseren, waarna de afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd, met ethanol uitgewassen. Zo werd 1,4 g 3-aminocarbonyl-9- (f enylaminocarbonyl) -2,6-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido/ 1,2-a_/pyrimidine met smpt. 187-188° C verkregen.
Analyse voor c;i8520N4O3: 20 Berekend: C 63,51 %; H 5,92 %; N 16,46 %;
Gevonden: C 63,49 %; H 6,00 %; N 16,26 %.
Voorbeeld XXXIV
1,6 g Kaliumhydroxyde werd in 20 ml ethanol opgelost,
Aan de oplossing van kaliumhydroxyde in ethanol werd een oplossing in 25 ethanol van 3,6 g 3-ethoxycarbonyl-9-(fenylaminocarbonyl)-6-methyl-4-oxo- 1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/_ 1,2-a__/pyrimidine toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 uur gekookt en de na afkoelen afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd, met chloroform uitgewassen en gedroogd. Zo werd 3,1 g kalium-9-(fenylaminocarbonyl)-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyri-30 do/ 1,2-a_/pyrimidine-3-carboxylaat verkregen; dit smolt onder ontleding bij 276-280° C.
Analyse voor C,_H. „Ν,Ο,Κ: 17 16 3 4
Berekend: C 55,88 %; H 4,41 %; N 11,50 %;
Gevonden: C 56,02 %; H 4,50 %; N 11,42 %.
35 7903401 1 * 1 24 $
Voorbeeld XXXV
3,1 g kalium-9-(fenylaminocarbonyl)-6-methyl-4-oxo- 1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/^ 1,2-a__/pyrimidine-3-carboxylaat werd onder verhitten in 250 ml water opgelost. De pH van de oplossing werd bij 5 40-50° C met 38 gew./vol.%-ige zoutzuuroplossing op 1 gebracht. De uit het afgekoelde reactiemengsel afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd, met water uitgewassen en gedroogd. Zo werd 2,2 g kristallen verkregen, die uit acetonitril werden geherkristalliseerd. Zo werd 9-(fenylaminocar-bonyl)-3-carboxy-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_/-10 pyrimidine in een rendement van 25 % verkregen.
Analyse voor Cj7H iWV
Berekend: C 62,37 %; H 5,24 %; N 12,84 %;
Gevonden: C 62,18 %; H 5,18 %; N 12,45 %.
Voorbeeld XXXVI
15 2 g 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyricfo/ l,2-a_7- pyrimidine werd volgens voorbeeld v met fosgeen-N,N-dimethylimmoniumchlo- ride omgezet. Zo werd een sterk hygroscopisch 6-methyl-9-/ (chloor-N,N- dimethylammonio)methyleen_7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_/- pyrimidinechloride verkregen. Dit werd bij verlaagde druk gedroogd.
20 Analyse voor Cj2H17N3OC12:
Berekend: Cl. 12,22 %; Gevonden Cl.______12,10 %.
ionogeen ionogeen
Voorbeeld xxxvil 6-Methyl-9-/~ (chloor-N,N-dimethylammonio)methyleen^/- 4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/_ 1,2-a_/pyrimidinechloride werd 30 25 min. in ethanol verhit. Het reactiemengsel werd ingedampt en het ontstane 6-methyl-9- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- 1,2-a_/pyrimidinehydrochloride werd op gebruikelijke wijze in de base omgezet. De base werd uit petroleumether geherkristalliseerd. Zo werd 6-methyl-9-/""(N,N-dimethylamino)carbonyl_/-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-30 pyrido/-1,2-a_/pyrimidine verkregen.
Analyse voor ci2Hi7N3°2i
Berekend: C 61,26 %; H 7,28 %; N 17,86 %;
Gevonden: C 61,40 %; H 7,11 %; N 17,69 %.
Voorbeeld XXXVIII
35 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- 79 0 34 0 t 25 * / 1,2-a__/pyrimidine werd volgens voorbeeld v met £osgeen-N,N-dimethyl- immoniumchloride omgezet. Zo werd sterk hygroscopisch 4-cyano-6-raethyl-9- [_ (chloor-N,N-dimethylanmonio) methyleen__/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido/ 1,2-a_Tpyrimidinechloride verkregen.
5 Analyse voor C.,H, -N.OCl_: U lö 4 2
Berekend: Cl., 10,70 %; Gevonden: Cl. 10,52 %.
ionogeen ionogeen
Voorbeeld XXXIX
3-Cyano-6-methyl-9a-/~ (chloor-N,N-dimethylammonio)-methyleen_/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£ 1,2-a__/pyrimidinechloride 10 werd volgens voorbeeld XXIX behandeld. De ethanoloplossing werd ingedampt en het residu uit ethylacetaat gekristalliseerd. Zo werd 3-cyano-6-methyl-9-(N,N-dimethylaminocarbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridg/ 1,2-a_/-pyrimidine in een rendement van 60 % verkregen.
Analyse voor ci3HjgN4°2! 15 Berekend: C 59,98 %? H 6,20 %; N 21,51 %;
Gevonden: C 59,90 %; H 6,11 %; N 21,22 %.
Voorbeeld XL
3,4 g 3-Ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(N,N-dimethylamino-carbonyl )-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_/pyrimidine.hydrochlo-20 ride werd in 20 ml water opgelost, waarna de oplossing met een 5 gew./vol.
%-ige natriumbicarbonaatoplossing werd geneutraliseerd. Het reactiemengsel werd met chloroform uitgeschud. De chloroformoplossing werd met natrium-sulfaat gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu werd uit een mengsel van ethanol en water geherkristalliseerd. Zo werd 2,1 g 3-ethoxycar-25 bonyl-6-methyl-9- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H- pyrido£ 1,2-a__/pyrimidine verkregen.
'Analyse voor ci5H21N3°4:
Berekend: C 58,60 %; H 6,90 %; N 13,66 %;
Gevonden: C 58,25 %; H 6,94 %; N 13,56 %.
30 Voorbeeld XLI
3,07 g 3-Ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(N,N-dimethyleunino-cairbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido£ 1,2-a_/pyrimidine werd in ethanol opgelost. Bij de ontstane oplossing werd een 20 gew./vol.%-ige oplossing van ammonia gevoegd en het reactie-mengsel werd 3 dagen in een 35 gesloten vat met rust gelaten. De afgescheiden kristallen werden 7903401 26 § afgefiltreerd, met ethanol uitgewassen. Zo werd 1,18 g 3-aminocarbonyl- 6-methyl-9- (N, N-dimethyl aminocarbony 1) -4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido- / 1,2-a_/pyrimidine met smpt. 220° C verkregen.
Analyse voor C, _H. .NO: 13 18 4 5 Berekend: C 56,09 %; H 6,53 %? N 20,12 %;
Gevonden: C 55,89 %; H 6,52 %; N 20,33 «.
Voorbeeld XLII
3,6-Diethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/”l ,2-a_/pyrimidine werd volgens voorbeeld XLI met ammoniak in 10 ethanol behandeld. Zo werd 1,51 g 3-aminocarbonyl-9-ethoxycarbonyl-6- methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/^ 1,2-a_/pyrimidine met smpt.
251° c verkregen.
Analyse voor
Berekend: C 57,12 %; H 6,28 %; N 15,30 %; 15 Gevonden: C 56,98 %; H 6,12 «; N 15,50 %.
Voorbeeld XLIII
0,416 g 3-Ethoxycarbonyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/™ï,2-a_/pyrimidine werd in 4 ml benzeen opgelost, waarna 0,24 g fenylisocyanaat bij de oplossing werd gevoegd. Het reactiemengsel werd 20 bij kamertemperatuur 5 dagen met rust gelaten, waarna de afgescheiden kristallen afgefiltreerd en met benzeen uitgewassen werden. Zo werd 0,50 g (rendement 76,5 %) 3-ethoxycarbonyl-8-(N-fenylaminocarbonyl)-4-oxo- 1,4,6,7-tetrahydropyrrolo/^ 1,2-a_/pyrimidine met smpt. 240-241° C verkregen.
25 Analyse voor ci7Hi7N3°4:
Berekend: C 62,38 %; H 5,23 %; N 12,84 %;
Gevonden: C 62,51 %; H 5,15 %; N 12,90 %.
Voorbeeld XLIV
Bij een oplossing van 0,8 g 3-cyano-4-oxo-4,6,7,8-30 tetrahydropyrrolo/^ 1,2-a_/pyrimidine en 0,6 ml zwavelkoolstof in 10 ml ethanol werd een oplossing van 0,6 g kaliumhydroxyde in 10 ml ethanol gedruppeld. Het reactiemengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, en bij verlaagde druk ingedampt. Zo werd een dikaliumzout van 3-cyano-9-/_ (bis-thiolaat)methyleen_/-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo£ l,2-a__/-35 pyrimidine verkregen.
790 34 0 1
Voorbeeld xlv * * 27 #
Een dikaliumzout van cyano-9-£ (bis-thiolaat)aethyleen_/- 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/ 1,2-a_/pyrimidine, volgens voorbeeld XLIV bereid, werd in 20 ml ethanol opgelost, waarna 1,25 g dimethylsul-5 faat bij de oplossing werd gevoegd en het reactiemengsel een uur bij 40° c werd geroerd. De afgescheiden kristallen werden af gefiltreerd, met ethanol uitgewassen. Zo werd 0,46 g (rendement 36,5 %) 3-cyano-9-(methyl-thio-thiocarbonyl)-4-oxo-l,4,6,7-tetrahydropyrrolo/_ 1,2-a__/pyr imidine met sinpt. 202-203° C verkregen.
10 Analyse voor cioHgN3OS2:
Berekend: C 47,79 %; H 3,61 «; N 16,72 «;
Gevonden: C 48,01 %; B 3,52 %; N 16,81 %.
Voorbeeld XLVI
0,66 g Van een 80 %-ige suspensie van natriumhydride 15 in olie werd bij 50 ml benzeen gevoegd, waarna een oplossing van 4,72 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/_ 1,2-a_/-pyrimidine in 15 ml benzeen werd toegedruppeld. Na 30 min. roeren werd een oplossing van 2,96 g methylthioisocyanaat in 10 ml benzeen in 10 min. bij 25-35° C toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uur geroerd, waarna 20 80 ml ether werd toegevoegd en het natriumzout van 3-ethoxycarbonyl-6- methyl-9-(methylaminothiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-ƒ”1,2-a_7pyrimidine als olie werd afgescheiden. Het oplosmiddel werd gedecanteerd; het residu werd met ether samengewreven en in vacuumexsiccator gedroogd. Zo werd 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylamino-thiocarbonyl)-25 4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/_ 1,2-a__/pyrimidine als het natriumzout verkregen.
Voorbeeld XLVII
Aan het volgens voorbeeld XLVI bereide natriumzout van 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9- (methylamino-thiocarbonyl) -4-oxo-6,7,8,9-30 tetrahydro-4H-pyrido/”1,2-a_7pyrimidine werd eerst 15 ml aceton en daarna 130 ml water toegevoegd, waarna de pH van de verkregen oplossing met azijnzuur tussen 3 en 4 werd gehouden. De afgescheiden kristallen werden af gefiltreerd, met water uitgewassen, gedroogd en uit ethanol geherkris-talliseerd. Zo werd 3,2 g (rendement 52 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-35 (methylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ l,2-a_/- 7903401
Claims (7)
1. Verbindingen met formule 1 van het formuleblad, optisch-actieve antipoden en zouten ervan, waarin R waterstof of C^_4~ 35 alkyl is, Rj waterstof of C^-alkyl is, R en Rj tezamen een groep met 7903401 * formule -(CH=CH.)~ kunnen vormen, die aan de beide emaastliggende ring-koolstof atomen is gebonden, en de gestippelde lijn een binding voorstelt, R2 waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen is, Rg waterstof, alkyl met 1-4 koolstof atomen, fenyl, carboxy of het alkalimetaalzout ervan, alkoxy-5 carbonyl met 1-4 koolstofatomen in het alkylgedeelte, carbamoyl, cyano, -co-nh-oo-nh-so2-c6h4-ch3 of -CCH2)g-O0OR14, waarin s 1-3 is, en RJ4 waterstof of alkyl met 1-4 koolstof atomen is, voorstelt en n gelijk is aan 0 of 1, waarbij a) indien R^3 waterstof voorstelt en Rj2 en en Rg en R^q een binding voorstellen, Y een van zijn buitenste elektronen- 10 paar beroofd zuurstof- of zwavelatoom is, en in dit geval R7 en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen of Y een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstelt, R^ alkyl met 1-4 koolstof atomen, eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 kools tof atomen of aralkyl met 7-12 koolstof atomen is, Rg een eenzaam elektronenpaar of C^-alkyl is en in 15 het laatstgenoemde geval een halogenide-ion een zout met het positieve stikstofatoom vormt, X/Rj, Rg, Rg/ halogeen voorstelt of X een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, R4 waterstof of -alkyl is, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstelt of X een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstelt, 20 R4 chlooracetyl, alkyl met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen of een eventueel gesubstitueerd heteroaryl is, Rg waterstof of alkyl is en Rg een eenzaam elektronenpaar is of b) indien R^2 en R^3 een binding voorstellen en R11 waterstof is en Rg en R10 tezamen een binding voorstellen, dan hebben R4, Rg, Rg, R^, Rg, X en 25 Y de onder a) genoemde betekenissen en c) indien R^g en R^ en R^2 en R^3 tezamen elk een binding voorstellen, dan is Y een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd zuurstof- of zwavelatoom en indien R^, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen, dan vormt een positief kation een zout met het zo gevormde anion of stellen Rg en Rg een eenzaam elek-30 tronenpaar voor, is R^ waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen of is Y een van zijn buitenste elektzonenpaar beroofd stikstofatoom, is R^ waterstof, alkyl met 1-4 koolstof atomen, eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen, is Rg alkyl met 1-4 koolstofatomen en Rg een eenzaam elektronenpaar, X/Rg, Rg, R?/ stelt halogeen voor of X is een van zijn 35 buitenste elektronenpaar beroofd zuurstof- of zwavelatoom en indien 7903401 9 R., R_, en R_ een eenzaam elektronenpaar voorstellen, vormt een positief kation met het zo ontstane anlon een zout, of R^ is waterstof of alkyl met 1-4 koolstof atomen, en Rg zijn een eenzaam elektronenpaar of X is een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd stikstofatoom en R^ is chloorace-5 tyl, alkyl met 1-4 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd heteroaryl, Rg is waterstof of alkyl met 1-5 koolstofatomen en Rg is een eenzaam elektronenpaar, en indien Y en X een van hun buitenste elektronenpaar beroofd zuurstof- of zwavelatoom voorstellen en Rg, Rg, R^, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar 10 voorstellen, Y en X een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstellen en Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen en Rg en Rg waterstof of alkyl met 1-4 koolstof atomen zijn, dan vormen R^ en R7 tezamen een eventueel gesubstitueerde groep -(CI^)^, waarin e gelijk aan 1,2, 3 of 4 is.
2. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat n gelijk aan 1 is,
3. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R en Rj waterstof zijn.
4. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, 20 met het kenmerk, dat R waterstof en Rj alkyl met 1-4 koolstof atomen, en bij voorkeur methyl, is.
5 Berekend: C 61,05 %; H 7,83 «; N 16,75 %; Gevonden: C 60,98 %; H 7,83 %; N 16,74 %. Voorbeeld LV Als amine gebruikt men isopropylamine en verkrijgt 10 3-ethoxycarbonyl-9- (N ,N-dimethyl-N' -isopropyldiaminome thy leen) -6-methyl-4- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/ 1,2-a/pyrimidine, smeltpunt 244-247°c. Analyse op Berekend: C 62,04 %,· H 8,10 %; N 16,08 %,· Gevonden: C 62,15 %; H 8,00 %; N 16,14 %. 15 Voorbeeld LVI Men werkt als in voorbeelden XXIV tot XXVIII, maar gebruiktals isocyanaat 4-methoxyfenylisocyanaat. Men verkrijgt 3-ethoxycar-bonyl-9-/ (N-(4-methoxyfenyl) -a nLnocarbonyl/-6-methyl-4-oxo-l ,6,7,8-tetra-20 hydro-4H-pyrido/ 1,2-a/pyrimidine, opbrengst 52 %, smeltpunt 183-184°c. Analyse op C20H23N3O5: Berekend: C 62,33 %; H 6,02 %,· N 10,90 %; Gevonden: C 62,45 %; H 6,00 %; N 10,85 %.
25 Voorbeeld LVII Men werkt als in voorbeelden XXIV tot XXVIII, maar gebruikt als uitgangsstoffen 3-methoxycarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/ 1,2-a/pyrimidine en fenylisocyanaat en verkrijgt 3-methoxycarbony1-9- (f eny laminocarbonyl) -4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-/”l, 2-a/pyrimidine, 30 opbrengst 71 %, smeltpunt 173-175°C. Analyse op C^H^N^: Berekend: C 62,38 %; H 5,24 %; N 12,84 %; Gevonden: C 62,47 %; H 5,21 %; N 12,79 %. 790 34 01 - 4-J- O.A.No. 79.03401 Ned. g voorbeeld LVIII Men werkt als in voorbeelden XXIV tot XXVIII, maar gebruikt als uitgangsstoffen 3-methoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydzo-4H-pyrido/ 1,2-a/pyrimidine en fenylisocyanaat en verkrijgt 3-methoxy-5 carbonyl-9-(fenylaminocarbonyl)-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido- / 1,2-a7pyrimidine, opbrengst 74 %, smeltpunt 199-200°C. Analyse op c18Hl9N304! Berekend: C 63,33 %; H 5,61 %; N 12,31 %; Gevonden: C 63,21 %; H 5,70 %; N 12,32 %. 10 Voorbeeld Lix Men werkt als in voorbeelden XXIV tot xxvill, maar gebruikt als uitgangsstoffen 3-ethoxycarbonyl-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/ 1,2-a/pyrimidine en fenylisocyanaat en verkrijgt 3-ethoxy-15 carbonyl-9-{fenylaminocarbonyl)-7-®ethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido- / 1,2-a/pyrimidine. Opbrengst 55 %, smeltpunt 216-217°c. Analyse op ClAV4' Berekend: C 64,21 %; H 5,95 %; N 11,83 %; Gevonden: C 64,34 %; H 5,88 «; N 11,90 «. 20 Voorbeeld LX Men werkt als in voorbeelden XXXIV en XXXV, maar gebruikt als uitgangsstof 3-ethoxycarbonyl-9-/~N-(4-methoxyfenyl)aminocarbo-nyl7-6-methyl-4-oxD-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-/ 1,2-a/pyrimidine, op-25 brengst 44 %, smeltpunt 201-202°C. Analyse op C18H19N3°5: Berekend: C 60,50 %; H 5,36 «; N 11,67 %; Gevonden: C 60,38 %; H 5,19 %; N 11,85 %. De Gemachtigde, t'i /JMfy/'zj. ThU/EPI. / 790 34 01 ** c VI. ê Inlas in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage no. 79-03^01 Ned. voorgesteld door aanvrager^ 2 8 APR. 1980__ Inlas komt op bladzijde 28 van de op 1 mei 1979 ingediende beschrijving, onmiddellijk na de tekst van de op 25 januari 1980 ingediende inlas. Voorbeeld LXI 10 mMol 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylamino-thioc arbonyl) -it-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-^H-pyridojj ,2-a]-pyrimidine, 10 mmol natriumacetaat en 3 ml methyl-jodide worden 30 minuten in ethanol gekookt en bij verlaagde druk geconcentreerd. Bij 5 het overblijfsel voegt men 10 ml water en 60 ml diethylether. Na 20 minuten roeren wordt de etherfase afgescheiden en na drogen en filtreren over watervrij natriumsulfaat wordt het mengsel tot opa-lisering geconcentreerd en bij -20°C gekristalliseerd. Men herkristalliseert de afgefiltreerde kristallen ...» 10 uit ether. Men verkrijgt 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-Dmethylthio-methyl-amino) -met hyleen^-^-oxo-ö ,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido£l ,2-aJ -pyrimidine. Analyse: C^H^qN^O^S berekend: C 55,53 % H 6,21 % N 12,95 % 15 gevonden: C 56,01 % H 6,06 % N 12,78 % Voorbeeld LXII Men werkt als in voorbeeld LXI, maar gebruikt als uitgangsstof 3-ethoxycarbonyl-6-methy1-9-(ethylamino-thiocarbonyl) -4-OXO-1 jó^jö-tetrahydro-itH-pyridoO ,2-a\pyrimidine en verkrijgt 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-C( methyl thio-ethylamino )1 -methyleen-U-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-^H-pyridoCl,2-aJpyrimidine in een opbrengst van 53$ met smeltpunt 119-121°C. 790 34 01 * berekend: C 57,12 % H 6,89 f N 12,^9 % gevonden: C 57,^0 % E 7,01 % E 12,k2 % Voorbeeld LXIII Men werkt als in voorbeeld LXI, maar gebruikt als 5 uitgangsstof 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(fenylaminothiocarbonyl) -^-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-^H-pyridoD,2-a)pyrimidine, Men verkrijgt 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-90 methylthio-fenylamino) -methyleenl·^-oxo-6,7,8,9-t etrahydro-^-pyri do 0,2-a3pyrimidine in een opbrengst van 56/? met smeltpunt 110-112°C.
10 Analyse: O^H^N^O^S berekend: C 62,U6 % H 5,77 % H 10,93 % gevonden: C 62,Sk % H 5,81 N 11,01 % Voorbeeld LXIV ^ 3,2 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-L(methylthio- methylamino)-methyleeiTj-1<—oxo-6,7,8,9-t et r ahy dr o-UH-pyr i doi\j ,2~a\ pyrimidine worden 30 minuten in 150 ml 5 gew.? zoutzuur gekookt. De afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd en in een vakuum-pistool boven fosforpentoxyde op het kookpunt van tolueen gedroogd. 20 Men verkrijgt 2,3 gram (73 %) 3-ethoxycarbonyl-9- (methyl-thio-carbonyl)-6-methyl-U-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-UH-pyrido ,2-a^ pyrimidine met smeltpunt 170-172°C. Analyse: berekend: C 5^,17 H 5,8¾ % N 9,01 % gevonden: C 53,95 % H 5,90 % H 8,9¾ % Voorbeeld LXV Men werkt als in voorbeelden XXXIV en XXXV, maar gebruikt als uitgangsstof 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(fenylamino-thiocarbonyl)^-oxo-1,6,7,8-tetrahydro^H-pyridoQ ,2-a^ pyrimidine 30 en verkrijgt 9-(fenyl-amino-thiocarbonyl)-3-carboxyl-6-methyl-^ oxo-1,6,7,8-tetrahydro^H-pyrido£l ,2-a^ pyrimidine in een opbrengst van 58? met smeltpunt 119-121°C (onderontleding). Farmacologisch gegeven: ED^q intraveneus: 9,1 /mu mol/kg 35 79034 01 r w » Analyse: C17H17N3°3S berekend: C 59,^5 % H U,99 % N 12,23 % gevonden: C 59,03 % H 5,03 % N 12,31 % Voorbeeld LXVI ^ Men werkt als in voorbeelden XLVI en XLVII, maar gebruikt als isocyanaat ethylisothiocyanaat en verkrijgt 3-ethoxycarbonyl-6-methy1-9-(ethylamino-thio-carbonyl)-!+-oxo- 1,6,7,8,9- tetrahydro-l+H-pyridoij ,2-a]]-pyrimidine in een opbrengst van 32#, dat men uit ethylacetaat herkristalliseert en bij 179— ^ 181°C smelt. Analyse: Ο^Η^γ^Ο^δ berekend: C 55,71 % H 6,5^ % N 12,99 % S 9,91 % gevonden: C 55,6θ % H 6,1+2 % N 13,07 % S 9,95 % 790 34 01 * » Re D AFBEELDING 1 Vy sy ** rJ* *->Lx\ R' R»-^ XRt r5XcXr* r, C R4 ^ j_j (CH^tv y 1 ichTY Ύ .¾1 if 'XyUH r*'^nvAr1 β'^Ν-γΧ R o' *_R 0 R 0 Rg R. '^R? .,,„ ®xR“ Μ® ® t M® ?* Rr V SR* V Rie^^-X ^ l H ^jl μ p R-Jkj’ RïïkvNYRl T„l (chrrN Y1 r,3Ln^ir xxA r* ^nxr> J lh° R 0 1a 1b R HN .V ’ Γ H tct^YNYRl (chiY"ye‘ β·ι£Υα», '?^"YR. * 2° ,c 0 Y.c'"'3 * / \
0 RK. , Hl9 r “ 3 RI(CH J I jf p CS* s'Cns V'
5 Voorbeeld LII Hen suspendeert 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-/ (chloor-N-methyl-N-fenylammonio) -methyleen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/ 1,2-a 7pyrimidinochloride (bereid volgens voorbeeld XI) in 20 ml ether. Hen druppelt onder intensief roeren bij het reactieaengsel 0,55 g diethyl-10 amine. Het afgescheiden triethylaminehydrochloride wordt af gefiltreerd. De uit de etheroplossing na afkoelen afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd. Men verkrijgt 0,89 g (42 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl/_(chloor-N-methyl-N-fenylamino)-methyleen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a/pyrimidine, smeltpunt 56-62°c. 15 analyse op c2oH22N3°3Cl! Berekend: C 61,93 %,· H 5,71 %: N 10,83 %; Gevonden: C 62,02 %; H 5,80 %; N 10,75 %. Voorbeelden LIII-LV
20 Hen werkt als beschreven in voorbeelden Vlll-xm en de na het indampen van het dichloormethaanmengsel verkregen olie wordt in water opgelost en met natriumcarbonaat geneutraliseerd. De afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd en uit ethanol herkristalliseerd.
25 Voorbeeld Dili Als amine gebruikt men methylamine en verkrijgt 3-ethoxycarbonyl-9-/ (N,N-diethyl-N' -methyldiamino)methyleen/-6-methyl-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a/pyrimidine (opbrengst 76 %), smeltpunt 248°C.
30 Analyse op cjgH24N4°3i Berekend: C 59,98 %; H 7,55 %; N 17,48 %; Gevonden: C 59,99 %; H 7,68 %; N 17,37 %. Voorbeeld LIV
35 Als amine gebruikt men ethylamine en verkrijgt 3-ethoxy- 790 34 01 - φ- Ο.Α.ΝΟ. 79.03401 Ned, * carbonyl-9-/ (N,N-dimethyl-N'-ethyldiamino)-methyleen/-6-methyl-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/ 1,2-a/pyrimidine, opbrengst 81 %f smeltpunt 249°C. Analyse op
5 Bij de suspensie druppelt men onder intensief roeren 0,55 g triethylamine. Eet afgescheiden triethylaminehydrochloride wordt af gefiltreerd. Hen verkrijgt 1,33 g (82 %) 9-ethoxycarbonyl-6-methyl-9/~(chloor-N,N-dimethylamino)-methyleen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/“ 1,2-a_7pyrimidine, smeltpunt 74-77°c.
10 Analyse op C^H^qN^O^CI: Berekend: C 55,30 %; H 6,19 «; N 12,90 « Gevonden: C 55,25 %; H 6,10 %; N 12,98 %. Voorbeeld Ll
15 Men suspendeert 2,15 g 3-cyaan-6-methyl-/ (9-chloor- N,N-dimethy lammonio) -methyleen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a /-pyrimidinochloride (bereid volgens voorbeeld XXXVIII) in .20 ml dioxan. Bij de suspensie druppelt men onder intensief roeren 1,01 g triethylamine. Het afgescheiden triethylaminehydrochloride wordt afgefiltreerd. Uit de dioxan-20 oplossing filtreert men de na koeling afgescheiden kristallen af. Men verkrijgt 1,41 g (79 %) 3-cyaan-6-methyl-/ (chloor-N,N-dimethylamino)-methy-leen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_/pyrimidine, dat bij 128-130°C smelt. 1^ 79034 Ot -39- O.A.Ko. 79«03401 Ned. Analyse op C^E^E^OCli Berekend: C 56,02 %; H 5,42 %; N 20,10 %. Gevonden: C 55,85 %; H 5,51 %; N 20,14 %.
5. Verbindingen met formule 1 volgens één der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat Rg carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbo-nyl of carbamoyl is.
5 Voorbeeld XLVIII 0. 66 g Van een 80 %-ige suspensie van natriumhydride in olie werd bij 50 ml benzeen gevoegd, waarna een oplossing van 4,72 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a__/-pyrimidine in 15 ml benzeen werd toegedruppeld. Na 30 min. roeren werd 10 een oplossing van 5,4 g fenylthioisocyanaat in 10 ml benzeen in 10 min. bij 25-35° C toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uur geroerd, waarna 80 ml ether werd toegevoegd en het ontstane natriumzout van 3-ethoxycar-bonyl-6-methyl-9-(fenylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/"”1,2-a_/pyrimidine als olie werd afgescheiden. Het oplosmiddel 15 werd gedecanteerd, het residu met ether samengewreven en in een vacuum- exsiccator gedroogd. Zo werd het natriumzout van 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9- (f enylamino-thiocarbonyl) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£ 1,2-a_/-pyrimidine verkregen; rendement 6,1 g (76 %). Voorbeeld XLIX
20 Bij het volgens voorbeeld XLVIII bereide natriumzout van 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(fenylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a__/pyrimidine werden 15 ml aceton en 130 ml water gevoegd, waarna de pH van de verkregen oplossing met azijnzuur tussen 3 en 4 werd ingesteld* De afgescheiden kristallen werden afgefil-25 treerd, met water uitgewassen, gedroogd en uit acetonitril geherkristalli- seerd. Zo werd 3,2 g (rendement 52 %) 3-eth03tycarbonyl-6-methyl-9-(fenylamino-thiocarbonyl )-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido£ 1,2-a_/ pyrimidine met smpt. 173-175° C verkregen. Analyse voor Cjg H21N3°3S!
30 Berekend: C 61,44 %; H 5,70 %; N 11,31 *? Gevonden: C 61,75 %; H 5,57 %; N 11,40 %.
6. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe organische verbindingen, met het kenmerk, dat verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R waterstof of -alkyl is, Rj waterstof of C^_4-alkyl is, R en R^ tezamen een groep met formule -(CH*CH2)- kunnen vormen, die aan de beide emaastliggende ringkoolstofatomen is gebonden, 30 en de gestippelde lijn een binding voorstelt, Rg waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen is, Rg waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, fenyl-carboxy of het alkalimetaalzout ervan, alkoxycarbonyl met 1-4 koolstofatomen in het alkylgedeelte, carbamoyl, cyano, -CO-NH-CO-NH-SO^-CgH^-CHg of — (CHg) s~COORj£, waarin s 1-3 is en R^^ waterstof of alkyl met 1-4 koolstof-35 atomen is, voorstelt en n gelijk aan 0 of 1 is, waarbij a) indien R!3 7903401 § waterstof voorstelt en RJ2 en en Rg en R10 tezamen een binding voorstellen , Y een van zijn buitenste elektronepaar beroofd zuurstof- of zwa-velatoom is, en in dit geval R? en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen of Y een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd stikstofatoom 5 voorstelt, R^ alkyl met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstof atomen of aralkyl met 7-12 koolstof atomen is, Rg een eenzaam elektronenpaar of c^^-alkyl is en in het laatstgenoemde geval een halogenide-ion een zout met het positieve stikstofatoom vormt, X/R^, R-, R-/ halogeen voorstelt of X een van zijn buitenste elektronepaar 10 beroofd zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, R^ waterstof of -alkyl is, R_, en Re een eenzaam elektronenpaar voorstelt of X een van zijn bui-5 o tenste elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstelt, R^ chlooracetyl, alkyl met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen of een eventueel gesubstitueerd hetero aryl is of b) indien 15 Rj2 en Rj^ een binding voorstellen en Rjj waterstof is en Rg en R10 tezamen een binding voorstellen, dan hebben R^, Rg, Rg, R^f Rg, X en Y de onder a) genoemde betekenissen en c) indien R^0 en R^ en RJ2 en R^g tezamen elk een binding voorstellen, dan is Y een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd zuurstof- of zwavelatoom en indien Rη, Rg en Rg een een-20 zaam elektronenpaar voorstellen, dan vormt een positief kation een zout met het zo gevormde anion of stellen Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voor, is R^ waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen of is Y een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd stikstofatoom, is R? waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen, 25 is R. alkyl met 1-4 koolstofatomen en R een eenzaam elektronenpaar, O . “ X/Rg, Rg, Ry/ stelt halogeen voor of X is een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd zuurstof- of zwavelatoom en indien R^, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen, vormt een positief kation met het zo ontstane anion een zout, of R^ is waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen, Rg en 30 Rg zijn een eenzaam elektronenpaar of X is een van zijn buitenste elektro nenpaar beroofd stikstofatoom en R^ is chlooracetyl, alkyl met 1-4 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd heteroaryl, R_ is waterstof of alkyl met 1-5 koolstofatomen en Rg is een eenzaam elektronenpaar, en indien Y en X een 35 van hun buitenste elektronenpaar beroofd zuurstof- of zwavelatoom voor- 7903401 stellen en Rg, Rg, R7, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen, Y en X een van zijn buitenste elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstellen en Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen en Rg en Rg waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen zijn, dan vormen R^ en R? teza-5 men een eventueel gesubstitueerde groep -(CH2)e, waarin e gelijk aan 1, 2, 3 of 4 is, alsmede optisch-actieve antipoden en zouten ervan, worden bereid doordat verbindingen met formule 2, waarin R, Rj, Rg, Rg en n de al genoemde betekenissen hebben, a^) worden omgezet met een dihalogeen-methyleen-ammoniumhalogenide met formule 3, waarin Hlg halogeen betekent,
10 R|g alkyl met 1-4 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen voorstelt, R^g alkyl met 1-4 koolstofatomen is of A een anion voorstelt, waardoor een verbinding met formule la, waarin R, R^, R , R_, R,_, R,c, A, n en de stippellijn de al genoemde betekenissen 2 j 1d lb hebben, worden verkregen, of a2) bij voorkeur bij aanwezigheid van alkali-15 ionen met kooldisulfide met formule 4 worden omgezet, zodat verbindingen met formule lb, waarin R, Rj, R2, Rg, n, Hlg en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben en M een alkali-ion voorstelt, worden verkregen, of a^) worden omgezet met een isocyanaat met formule 5, waarin Rj7 alkyl met 1-4 koolstofatomen, chlooracetyl, eventueel gesubstitueerd 20 aryl met 6-10 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd heteroaryl voorstelt en V een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, zodat verbindingen met formule lc, waarin R, Rj, Rg, Rg, R^7, V, n en de stippellijn de al genoemde, betekenissen hebben, worden verkregen en desgewenst de volgens een der bovenstaande werkwijzen verkregen verbindingen met formule la, lb of lc 25 worden omgezet in een andere verbinding met formule la, lb of lc of 1 en desgewenst in een verkregen verbinding met formule 1 een substituent Rg, Rg, R4, Rs, Rg, R?, Rg, Rg, Rjq, Rjj, Rj2, Rjg, X of Y in een andere substituent Rg, Hg, ^4* Hg» ^6* ^7* Hg, ^9* ^10^ ^11^ ^12^ ^13* ^ ^ in willekeurige volgorde wordt omgezet en/of in een farmaceutisch bruik-30 baar zout wordt omgezet of uit een zout ervan wordt vrijgemaakt en/of desgewenst een racemaat met formule 1 wordt gescheiden.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat bij de werkwijzevariant aj) dihalogeen-methyleen-ammoniumhalogenide met formule 3, waarin R^g, R^g, Hlg en A de al in conclusie 6 genoemde beteke-35 nissen hebben, bij aanwezigheid van een inert oplosmiddel wordt omgezet 7903401 ë net een verbinding net formule 2, waarin R, Rj, R2, Rg, n en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben.
8. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7, met het kenmerk, dat de werkwijzevariant a^) bij 0-160° C wordt uitgevoerd.
9. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk» dat bij de werkwijzevariant a^) zwavelkoolstof met formule 4 bij aanwezigheid van een alkali-kation in een lage alcohol met een verbinding met formule 2, waarin R, Rj, Rg , Rg, n en de stippellijn de al in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, wordt omgezet.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de werkwijzevariant a2) bij 0-120° C wordt uitgevoerd.
11. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat bij de uitvoering van de werkwijzevariant a^) een isocyanaat met formule 5, waarin R^ en v de in conclusie 6 genoemde betekenissen hebben, bij 15 aanwezigheid van een Lewis-zuur of -base bij 0-250° C wordt omgezet met een verbinding met formule 2, waarin R, R^, Rg * Rg, n en de stippellijn de al in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben.
12. Werkwijze volgens één der conclusies 6 en 10-11, met het kenmerk, dat een verbinding met formule 1, waarin R, R^, Rg, Rg, 20. en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben, Rjq en R^, R^2 en Rj2* tezamen een binding voorstellen, X en Y een zwavelatoom voorstellen, en Rg, R5, Rg, R7, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen en een alkali-kation met het ontstane di-anion een zout vormt, wordt ge-alkyleerd en een verbinding met formule 1 wordt verkregen, waarin R, R^,
25 R2, r3, n en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen heb ben, Rg en Rjq, en R^ en RJ2, tezamen een binding voorstellen, Rjg waterstof is, X en Y een zwavelatoom voorstellen, Rg, Rg, R?, Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen en R^ alkyl met 1-4 koolstof atomen is.
13. Werkwijze volgens conclusie 6, 11 of 12, met het 30 kenmerk, dat een verbinding met formule 1, waarin R, Rj, R2, Rg, n en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, R^q en R^, en Rj2 en R^g, tezamen een binding voorstellen, X en Y een zwavelatoom voorstellen, en R^, Rg, Rg, R?, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen en een alkalimetaalkation met het ontstane di-anion een zout vormt, 35 wordt omgezet met een alkyleendihalogenide, zodat een verbinding met 7903401 Λ τ Λ formule 1 wordt verkregen, waarin R, Rj, R2, R3, n en de stippellijn de genoemde betekenissen hebben, Rjg en R^, en R^ en Rjg, tezamen een binding voorstellen, X en Y een zwavelatoom voorstellen, Rg, Rg, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen en R^ en R? tezamen een groep 5 -(CH-) vormen, waarin s gelijk aan 1, 2, 3 of 4 is. i s
14. Werkwijze volgens één der conclusies 6, 11 of 12, met het kenmerk, dat een verbinding met formule 1, waarin R, Rj, Rg, R3» R^, Rg, Rg, x, n en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, Rg en RJ0, en R^ en Rj2» een binding vormen, R^g waterstof is, Y 10 een zwavelatoom voorstelt, R7 en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstelt, eventueel bij aanwezigheid van een zuurbindend middel, wordt omgezet met een alkyleringsmiddel, zodat verbindingen met formule 1 worden verkregen, waarin R, Rj, R2, Rg, R4, Rg, Rg, x, n en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, RjQ en R^, en R^2 en R^, tezamen een 15 binding vormen, Y zwavel voorstelt, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen en R^ alkyl met 1-4 koolstof atomen is.
15. Werkwijze volgens één der conclusies 6 en 12, met het kenmerk, dat een verbinding met formule 1, waarin R, Rj, R2, Rg, n en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, Rg en R10 20 tezamen een binding vormen, R^3 waterstof voor stelt, X en Y een zwavel atoom voorstellen, Rg, Rg, R^ en Rg een eenzaam elektronenpaar vormen, R4 alkyl met 1-4 koolstofatomen is, wordt omgezet met een zuuranhydride, zodat een verbinding met formule ld wordt verkregen, waarin R, R^, Rg, Rg, ° n en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben,
16. Werkwijze volgens conclusie 6 of 12, met het kenmerk, dat een verbinding met formule 1, waarin R, R^, Rg, Rg, n en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, Rg en R^,en R^ en Rj2, tezamen een binding vormen, R^g waterstof is, X en Y een zwavelatoom voorstellen, Rg, Rg, R? en Rg een eenzaam elektronenpaar vormen, R4 alkyl 30 met 1-4 koolstofatomen voorstelt, wordt omgezet met een diamine, zodat een verbinding met formule 1 wordt verkregen, waarin R, R^, Rg, Rg, n en de stippellijn de al genoemde betekenissen hebben, R10 en R^, en Rj2 en Rjg, tezamen een binding vormen, x en Y een van zijn elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstellen, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen, 35 Rg en Rg waterstof of alkyl met 1-4 koolstof atomen zijn, R4 en R? tezamen 79 0 34 0 t 0 een eventueel gesubstitueerde groep -(CH2)s vormen, waarin s gelijk aan 1, 2, 3 of 4 is.
17. Werkwijze volgens één der conclusies 6-8, met het kenmerk, dat een verbinding met formule 1, waarin R, R^, R2, R^, n en de 5 stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, Rg en R1Q, en Rjj en R12, een binding vormen, RJ3 waterstof is, x/R4, Rg, Rg/ halogeen voorstelt, Y een van zijn eenzaam elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstelt, R^ alkyl met 1-4 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen is, Rg alkyl met 1-4 koolstofatomen is en 10 een halogenide-ion met het positieve stikstofatoom een zout vormt, bij voorkeur bij aanwezigheid van een alkalialkanoaat wordt omgezet met een alcohol, zodat een verbinding met formule 1 wordt verkregen, waarin R, R^, 1*2, R^, n en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, R13 waterstof is, Rg en R1Q, en R^ en Rj2, tezamen een binding vormen, 15. en Y een van zijn eenzaam elektronenpaar beroofd zuurstofatoom voorstel len, Rg, Rg, R7 en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen, R^ alkyl met 1-4 koolstofatomen of aralkyl met 7-12 koolstofatomen is.
18. Werkwijze volgens één der conclusies 6-8, met het kenmerk, dat een verbinding met formule 1, waarin R, R , R2, R3, n en de 20 stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, Rg en Rjg, en Rn en Rj2, een binding vormen, RJ3 waterstof is, X/R^, R5,Rg/ halogeen voorstelt, Y een van zijn eenzaam elektronenpaar beroofd stikstofatoom is, Ry alkyl met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen is, R_ alkyl met 1-4 koolstofatomen is en een halogenide- O 25 ion een zout met het positieve stikstofatoom vormt, wordt omgezet met een water houdende alcohol, zodat een verbinding met formule 1 wordt verkregen, waarin R, Rj, R2, Rg, n en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, R^3 waterstof is, Rg en R1Q, en R^ en R^2, tezamen een binding vormen, X een van zijn eenzaam elektronenpaar beroofd stik-30 stofatoom voorstelt, Y een van zijn eenzaam elektronenpaar beroofd zuur stofatoom voorstelt, R-, R- en R0 een eenzaam elektronenpaar voorstellen, R^ alkyl met 1-4 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen voorstelt en Rg alkyl met 1-4 koolstofatomen is.
19. Werkwijze volgens één der conclusies 6-8, met het 35 kenmerk, dat een verbinding met formule 1, waarin R, Rj, R2, R3, n en de 7903401 ê stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, Rg en RJ0, en Rjj en R12 een binding vormen, R13 waterstof is, X/R4, Rg, Rg/ een halogeenatoom voorstelt, Y een van zijn eenzaam elektxonenpaar beroofd stikstofatoom voorstelt, R? alkyl met 1-4 koolstof atomen of eventueel 5 gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen is, Rg alkyl met 1-4 koolstof-atomen is en een halogenide-ion met het positieve stikstofatoom een zout vormt, wordt omgezet met een primair of secundair amine, zodat een verbinding met formule 1 wordt verkregen, waarin R, Rj, Rj, Ry n en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, Rg en B10' en 10 Rjj en Rjj een binding vormen, R13 waterstof is, X en Y een van zijn eenzaam elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstellen, R^ alkyl met 1-4 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd heteroaryl is, Rg waterstof of alkyl met 1-4 koolstof atomen is, Rg een eenzaam elektronenpaar voor stelt, R? alkyl met 15 1-4 koolstofatomen of eventueel gesubstitueerd aryl met 6-10 koolstofato- men is, Ra alkyl met 1-4 koolstofatomen is en een halogenide-ion met het O positieve stikstofatoom een zout vormt, waarna hieruit eventueel de base wordt vrijgemaakt.
20. Werkwijze volgens één der conclusies 6-8, met het 20 kenmerk, dat een verbinding met formule 1, waarin R, Rj, R2, Rg, n en de stippellijn de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, Rg en R1Q, en en R^2, een binding vormen, R^3 waterstof is, X/R^, Rg, Rg/ halogeen voorstelt, Y een van zijn eenzaam elektronenpaar beroofd stikstofatoom voorstelt, R? alkyl met 1-4 koolstofatomen of eventueel gesubsti-25 tueerd aryl met 6-10 koolstofatomen voorstelt, RQ alkyl met 1-4 koolstof- O atomen is en een halogenide-ion met het positieve stikstofatoom een zout vorm£, wordt omgezet met een diamine, zodat een verbinding met formule 1 ontstaat, waarin R, R^, R2, Rg, n en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, X en Y een van zijn eenzaam elektronenpaar 30 beroofd stikstofatoom voorstellen, Rg en Rg een eenzaam elektronenpaar voorstellen, Rg en Rg waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen zijn en R. en R_ tezamen een eventueel gesubstitueerde groep -(CEL) voorstellen, 4. z m waarin m gelijk aan 2, 3 of 4 is.
21. Werkwijze volgens één der conclusies 6-20, ter 35 bereiding van verbindingen met formule 1 waarin n gelijk aan 0 is en R tot 7903401 » en met R^, X, Y en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, met het kenmerk, dat als uitgangsstoffen verbindingen met formule 2 worden gebruikt, waarin n gelijk aan 0 is en R, R^, Rj, R^ en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben.
22. Werkwijze volgens één der conclusies 6-20 ter bereiding van verbindingen met formule 1 waarin n gelijk aan 1 is, en R, Rj tot en met R^, X en Y en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, met het kenmerk, dat als uitgangsstoffen verbindingen met formule 2 worden gebruikt, waarin n gelijk aan 1 is en R, Rj, R^ Rg 10 en de stippellijn de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben.
23. Werkwijze volgens één der conclusies 6-21 ter bereiding van verbindingen met formule 1, waarin Ren R^ waterstof zijn en Rj tot en met R^q, X en Y en n de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, met het kenmerk, dat als uitgangsstoffen verbindingen met formule 15. worden gebruikt, waarin R en Rj waterstof zijn en Rj, Rg en n de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben.
24. Werkwijze volgens één der conclusies 6-22 ter bereiding van verbindingen met formule 1, waarin R alkyl met 1-4 koolstof-atomen is, R^ waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen is en R2 tot en 20 met R1q, X, Y en s de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, met het kenmerk, dat als uitgangsstoffen verbindingen met formule 2 worden gebruikt, waarin R alkyl met 1-4 koolstof atomen, Rj waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen is en R^, Rg en s de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben.
25. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een zeker gehalte van een verbinding met formule 1, waarin de substituen-ten in conclusie 1 genoemd zijn, of van een zout ervan als mengsel met inerte, vaste of vloeibare farmaceutische aanvaardbare dragerstoffen bevat. 30 jj 79 0 34 0 1 - 3 σ- OCTROOIBUREAU VRIESENDORP & GAADE ANNO 1833 2514 BB ’s-GRAVENHAGE - TELEFOON 61 47 2Γ - Dr. KUYPERSTRAAT 6 v 's-Gravenhage, 23 januari 1980 O.A.No. 79.03401 Ned. Inlas behorende bij de octrooiaanvrage van: CHINOIN Gyöqyszer- és Vegyészeti Termékek Gyara bt ***** - : T L? I Boedapest ·-· ''> — ^ ^ | : 2 * jITür| Ι^ΤΓ^—ΐ r-r:-<rn— .........mmwrt / Inlas komt tussen de regels 31 en 32 van blz. 28 van de op 1 mei 1979 ingediende besch^ ^ ^ __________ _ Voorbeeld L Hen suspendeert 1,8 g 3-ethoxycarbonyl-6-methy1-9-/ (chloor-N, N-dimethylammonio) -methyleen/-4-oxo-6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-/ 1,2-a_/-pyrimidinechloride (bereid volgens voorbeeld V) in 20 ml ether.
7. R -N = C=V rï^YY8' ’5 ''WiJU, R 0 Id 7903401 CHINOIN Gyoeyszer- es Vegyeszeti Termekek Gyara RT. ,te Boedapest , Hongarije
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/035,279 US4321377A (en) | 1979-05-02 | 1979-05-02 | Substituted-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines |
| US3527979 | 1979-05-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7903401A true NL7903401A (nl) | 1980-11-04 |
Family
ID=21881686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7903401A NL7903401A (nl) | 1979-05-02 | 1979-05-01 | Gecondenseerde pyrimidine derivaten en werkwijzen voor de bereiding ervan. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4321377A (nl) |
| AT (3) | AT370731B (nl) |
| CA (1) | CA1175824A (nl) |
| NL (1) | NL7903401A (nl) |
| SE (1) | SE439635B (nl) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE788601A (fr) * | 1971-09-10 | 1973-03-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de preparation de derives de pyrimidine |
| US3960847A (en) * | 1972-04-17 | 1976-06-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 9-Substituted-4-oxopyrido(1,2-α)pyrimidine-3-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
| US4022897A (en) * | 1974-03-04 | 1977-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | CNS active compounds |
| US3960863A (en) * | 1974-06-25 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives |
| US3898224A (en) * | 1974-09-09 | 1975-08-05 | Squibb & Sons Inc | 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds |
| US4066766A (en) * | 1975-03-03 | 1978-01-03 | Pfizer Inc. | 1-Oxo-6-substituted pyrimido [1,2-a]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof and their use as antiallergy agents |
| HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
-
1979
- 1979-04-19 AT AT0293979A patent/AT370731B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-20 SE SE7903506A patent/SE439635B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-01 NL NL7903401A patent/NL7903401A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-05-02 US US06/035,279 patent/US4321377A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-15 CA CA000333800A patent/CA1175824A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-09-19 AT AT0468680A patent/AT370732B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-19 AT AT0468780A patent/AT370733B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA293979A (de) | 1982-09-15 |
| SE7903506L (sv) | 1980-10-21 |
| AT370731B (de) | 1983-04-25 |
| SE439635B (sv) | 1985-06-24 |
| AT370733B (de) | 1983-04-25 |
| ATA468680A (de) | 1982-09-15 |
| US4321377A (en) | 1982-03-23 |
| AT370732B (de) | 1983-04-25 |
| ATA468780A (de) | 1982-09-15 |
| CA1175824A (en) | 1984-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169505B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af imidazopyridiner og mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden | |
| FI78464B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-benzyl-aminoalkylpyrrolidinoner. | |
| HU197572B (en) | Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance | |
| SK279950B6 (sk) | Jednonádobový spôsob výroby derivátov kyseliny3-ch | |
| FI79321B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(hydroximetyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h- /1,3/oxazino- eller tiazino/4,3-a/isokinolinderivat. | |
| WO2014195896A1 (en) | Compounds of '3-(5-sustituted oxy-2,4-dinitro-phenyl)-2-oxo-propionic acid ester', process and applications thereof | |
| FI86721B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylsyror. | |
| Earle et al. | Improved synthesis of tadalafil using dimethyl carbonate and ionic liquids | |
| HU178593B (en) | Process for producing 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocine derivatives | |
| US20230018429A1 (en) | Process for synthesis of (3-chloro-2-pyridyl)hydrazine | |
| NL7903401A (nl) | Gecondenseerde pyrimidine derivaten en werkwijzen voor de bereiding ervan. | |
| EP2928472B1 (en) | Process for making reverse transcriptase inhibitors | |
| JPH08503224A (ja) | β−カルボリンの新規製造方法 | |
| EP3421456A1 (en) | New route of synthesis for opicapone | |
| FI79533C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade isokinolinderivat. | |
| ZA200103187B (en) | Crystal modification b of 8 cyano 1 cyclopropyl 7 is 6s 2 8 diazabicyclo 4 3 o nonan 8 yl 6 fluoro 1 4 dihydro 4 oxo 3 quinoline carboxylic acid | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| CZ396892A3 (en) | Novel hetaryloxy-beta-carbolines, process of their preparation and use in pharmaceutical preparations | |
| JPH01308279A (ja) | 複素環化合物および抗潰瘍剤 | |
| IL264331A (en) | Method for the production of fluoroalkyl nitriles and compatible fluoroalkyl tetrasoles | |
| Goi et al. | PRACTICAL SYNTHESIS OF 1-SUBSTITUTED 5-AMINOPYRAZOLO [4, 3-d] PYRIMIDIN-7-ONES USING INTRAMOLECULAR FRIEDEL-CRAFTS TYPE CYCLIZATION AND ITS APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS | |
| NL8002678A (nl) | Tweeling dihalogeenderivaten van gecondenseerde pyrimidine-4-onverbindingen, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| SE455502B (sv) | Forfarande for deacylering av 1-acyl-2-imidazolin | |
| NZ281496A (en) | Preparation of (1h-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]quinolines and -naphthyridines | |
| SU1082324A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных пиримидина или их солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |