NL2000337A1 - Zouten, voorgeneesmiddelen en formuleringen van 1-[5- (4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-D]pyrimidine-5-carbonyl)-2- methoxyfenyl]-3- (2,4-dichloorfenyl)-ureum. - Google Patents

Description

ZOUTEN. VOORGENEESMIDDELEN EN FORMULERINGEN VAN 1-Γ5-/4- AMINO-7-ISOPROPYL-7H-PYRROOLr2.3-DlPYRIMIDINE-S-CARBONYLV2-

METHOXYFENYLl-3-(2,4-DICHLOORFENYU-UREUM

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe kristallijne en niet-kristallijne vormen en formuleringen van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum. Deze vormen en formuleringen zijn nuttig bij de behandeling van hyperprolyferatieve ziekten, zoals kanker, in zoogdieren bij voorkeur de mens. De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op methoden voor de bereiding van deze vormen en formuleringen bij de behandeling van hyperprolyferatieve ziekten in zoogdieren, in het bijzonder de mens.

1 - [5 -(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum is een kinaseremmer, meer in het bijzonder een tweevoudige TIE-2 en Trk remmer en wordt in internationale octrooipublicatie WO 04/056830 gepubliceerd op 8 juli 2004 beschreven. l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool [2,3-d]pyrimidine-5 -carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum is een hydrofoob molecuul met een uiterst lage oplosbaarheid in water en een lage orale bio-beschikbaarheid wanneer zij op conventionele wijze gedoseerd wordt. Eén aspect van de onderhavige uitvinding is de ontdekking van formuleringen die een orale toediening zodanig mogelijk maken dat hoge bio-beschikbaarheden bereikt worden. Meer specifiek heeft één aspect van de uitvinding betrekking op vaste amorfe dispersies, bij voorkeur gesproeidroogde dispersies van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum.

Vaste amorfe dispersies, waaronder gesproeidroogde dispersies, zijn uit de stand der techniek bekend. Curatolo et al., EP-0.901.786 A2 beschrijven vaste farmaceutische dispersies met een verbeterde bio-beschikbaarheid gebruikmakend van gesproeidroogde dispersies van een weinig oplosbaar geneesmiddel en hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat. Nakamichi et al., Amerikaans octrooischrift 5.456.923 beschrijven een extrusieproces voor het produceren van vaste dispersies van weinig oplosbare geneesmiddelen en een verscheidenheid van polymere metalen, zoals hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat. Babcock et al., Amerikaans octrooischrift 2004/0156905, gepubliceerd op 12 augustus 2004, heeft betrekking op farmaceutische samenstellingen van een geneesmiddel in een semi- geordende toestand. Beyerinck et al., Amerikaanse octrooipublicatie 2005/0031692, gepubliceerd op 10 februari 2005, heeft betrekking op verdere uitvoeringsvormen van vaste amorfe dispersies waaronder sproeidroogprocessen. Andere sproeidrooggevallen omvatten internationale octrooipublicatie 03/063832, die op 7 augustus 2003 gepubliceerd is.

Zoals hierboven vermeld is het actieve middel l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum, een kinaseremmer die een dubbele remmende activiteit tegen TIE-2 en Trk bezit. Receptortyrosinekinasen zijn grote enzymen die in het celmembraan aanwezig zijn en een extracellulair bindingsdomein voor groeifactoren zoals de epidermale groeifactor, een transmembraan domein en een intracellulair deel dat als een kinase op een fosforylaat-specifiek tyrosineresidu in proteïnen bezit en derhalve celproliferatie beïnvloeden. De bovenstaande tyrosinekinasen kunnen geclassificeerd worden als groeifactorreceptor (bijvoorbeeld TIE-2, TrkA, EGFR, PDGFR, FGFR en erbB2) of niet-receptor (bijvoorbeeld c-src en bcr-abl) kinasen. Het is bekend dat deze kinasen vaak verkeerd tot expressie gebracht worden in gebruikelijke humane kankersoorten, zoals borstkanker, gastrointestinale kanker, zoals kolon-, rectaal-, of maagkanker, leukemie en kanker van de ovaria, bronchiën of pancreas. Het wordt aangenomen in de wetenschappelijke wereld dat remmers van receptortyrosinekinasen, zoals bijvoorbeeld de verbindingen van de onderhavige uitvinding, nuttig zijn als selectieve remmers van de groei van zoogdierkankercellen.

Tie-2 (TEK) is een lid van een familie van endotheliale celspecifieke receptortyrosinekinasen die betrokken zijn bij kritische angiogene processen, zoals vaatvertakking, ontspruiten, hermodellering, maturatie en stabiliteit. Tie-2 is de eerste zoogdierreceptor tyrosinekinase waarvoor zowel één of meer agonistliganden (bijvoorbeeld Angiopoietinel ("Angl"), dat receptorautofosforylering en signaaltransductie stimuleert) als één of meer antagonistliganden (bijvoorbeeld Angiopoietine2 ("Ang2")) geïdentificeerd zijn. Knock-out en transgene manipulatie van de expressie van Tie-2 en de liganden hiervan geven aan dat nauwe spatiale en tijdelijke controle van Tie-2 signaalafgifte essentieel is voor goede ontwikkeling van nieuwe vasculatuur. Het huidige model suggereert dat stimulering van Tie-2 kinase door middel van het Angl ligand rechtstreeks betrokken is bij de vertakking, het ontspruiten en uitgroeien van nieuwe vaten en het rekruteren en de interactie van peri- endotheliale ondersteunende cellen die belangrijk zijn voor het in stand houden van de vaatintegriteit en het induceren van een latente toestand. De afwezigheid van Angl stimulering van Tie-2 of de remming van Tie-2 autofosforylering door middel van Ang2 dat geproduceerd wordt in grote hoeveelheden op locaties van vasculaire regressie, kunnen een verlies veroorzaken in vasculaire structuur en matrixcontacten resulterende in de endotheliale celdood, in het bijzonder bij afwezigheid van groei/overlevingstimuli.

Trks zijn transmembraan eiwitten die een extracellulair ligand bindingsdomein, een transmembraan sequentie en een cytoplasmisch tyrosinekinase domein bevatten. De Trks omvatten een familie van structureel aanverwante proteïnen met preferentiële bindingsspecificiteiten voor afzonderlijke neurotrofinen. TrkA, soms aangeduid met Trk, is een hoge-affiniteitsreceptor voor NGF, maar het kan tevens biologische reeponsen op NT-3 onder bepaalde omstandigheden mediëren (Kaplan et al., Science, 252:554-558, 1991; Klein et al., Cell, 65, 189-197, 1991; Cordon-Cardo et al., Cell, 66:173-183, 1991). TrkB bindt en medieert functies van BDNF, NT-3 en NT4/5 (Klein et al., Cell, 66:395-403, 1991; Squinto et al., Cell, 65:885-893, 1991; Klein et al., Neuron, 8:947-956, 1992). TrkC is relatief specifiek voor NT-3 (Lamballe et al., Cell 66:967-979,1991).

De Trk familie van receptortyrosinekinasen wordt vaak tot expressie gebracht in long, borst, pancreas en prostaat kanker. Zie, Endocrinol., 141:118, 2000; Cancer Res., 59:2395, 1999; Clin. Cancer Res., 5:2205, 1999; en Oncogene, 19:3032, 2000. De tyrosinekinase activiteit van Trk bevorderd waarschijnlijk de niet-geregelde activering van celproliferatieprocessen. Recente pre-klinische data suggereren dat Trk-remmers de groei onderdrukken van borst-, pancreas- en prostaattumor xeno-inplanten. Verder wordt gedacht dat Trk-remming in kankerpatiënten getolereerd kan worden. Verder wordt door deskundigen in de stand der techniek gedacht dat remmers van hetzij TrkA hetzij TrkB kinasen nuttig zijn tegen enkele van de meest gebruikelijke kankersoorten, zoals hersen-, melanoma-, squameuze cel-, blaas-, maag-, pancreas-, borst-, hoofd-, nek-, slokdarm-, prostaat-, colorectaal-, long-, nier-, renaal-, eileider-, gynaecologische en tyroïdekanker. Er wordt gedacht dat additionele therapeutische toepassingen van Trk-remmers pijn, neuropathie en obesiteit omvatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe kristallijne en niet-kristallijne vormen en formuleringen van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3- d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)*ureum. l-[5-(4- amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum heeft de formule

Eén specifieke de voorkeur verdienende uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op farmaceutische samenstellingen die een vaste amorfe dispersie (meer bij voorkeur een gesproeidroogde dispersie, SDD) van een vorm van 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en een concentratiebevorderend polymeer omvatten.

Zoals in de beschrijving gebruikt omvatten de termen "kristallijne en niet-kristallijne vormen", "vormen" of een verwijzing naar de verbinding per se (tenzij anders gespecificeerd wordt), een aanvaardbare kristallijne en niet-kristallijne vrije base, solvaat, hydraat, isomorf, polymorf, zout of precursor van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum. De meest geprefereerde vorm van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum voor formulering in de vaste amorfe dispersies, meer bij voorkeur het SDD, is de vrije base.

De term "farmaceutisch aanvaardbare zout(en)", zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt omvat, tenzij anders aangegeven, zure zouten van l-[5-(4-amino-7-isopropyI-7H-pyrrooI[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyI]-3-(2,4-dichloor-fenyl)-ureum. l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum is in staat een ruime verscheidenheid van zouten met verschillende anorganische en organische zuren te vormen. De zuren die gebruikt kunnen worden ter bereiding van farmaceutisch aanvaardbare zure additiezouten van 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, ofwel zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen, zoals het waterstofchloride, waterstofbromide, waterstofjodide, nitraat, sulfaat, bisulfaat, fosfaat, zuurfosfaat, isonicotinaat, acetaat, lactaat, salicylaat, citraat, zuurcitraat, tartraat, pantothenaat, bitartraat, ascorbaat, succinaat, maleaat, gentisinaat, fumaraat, gluconaat, glucaronaat, sacharaat, formiaat, benzoaat, glutamaat, methaansulfonaat, ethaansulfonaat, benzeensulfonaat, p-tolueensulfonaat en pamoaat [ofwel l,r-methyleen-bis-(2-hydroxy-3-naftoaat)] zouten, bevatten.

l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyiTOol[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum kan tevens als tautomeren bestaan. De uitvinding heeft betrekking op de toepassing van al deze tautomeren en mengsels hiervan.

De onderhavige uitvinding omvat tevens farmaceutische samenstellingen die deze bevatten en methoden voor de behandeling van proliferatieve aandoeningen of abnormale celgroei door het toedienen van voorgeneesmiddelen van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pynOol[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloor-fenyl)-ureum. Precursors omvatten verbindingen waarbij een aminozuurrest of een polypeptideketen van twee of meer (bijvoorbeeld twee, drie of vier) aminozuurresten covalent gebonden zijn via een amide of esterbinding met een vrije amino-, hydroxy- of carbonzuurgroep van 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum. De aminozuurresten omvatten, maar zijn niet beperkt tot de 20 in de natuur voorkomende aminozuren die gewoonlijk aangeduid zijn met drie lettersymbolen en tevens zijn omvat 4-hydroxyproline, hydroxylysine, demosine, isodemosine, 3-methylhistidine, norvaline, beta-alanine, gamma-aminoboterzuur, citruline, homocysteine, homoserine, ornithine en methioninesulfon. Additionele typen van precursors zijn mede omvat. Bijvoorbeeld kunnen vrije carboxylgroepen gederivatiseerd worden als amiden of als alkylesters. Vrije hydroxygroepen kunnen gederivatiseerd zijn gebruikmakend van groepen waaronder, maar niet beperkt tot hemisuccinaten, fosfaatesters, dimethylaminoacetaten en fosforyloxymethyloxycarbonylen, zoals beschreven in Advanced Drug Delivery Reviews, 1996,19, 115. Carbamaat precursors van hydroxy en aminogroepen zijn mede omvat en tevens carbonaat precursors, sulfonaatesters en sulfaatesters van hydroxygroepen. Derivatisering van hydroxygroepen als (acyloxy)methyl- en (acyloxy)ethylethers waarbij de acylgroep een alkylester kan zijn, eventueel gesubstitueerd met groepen waaronder maar niet beperkt tot ether, amine en carbonzuurfunctionaliteiten of waar de acylgroep een aminozuurester, zoals hierboven beschreven, is, zijn tevens mede omvat. Precursors van dit type zijn in J. Med. Chem., 1996, 39, 10 beschreven. Vrije aminen kunnen eveneens gederivatiseerd worden als amiden, sulfonamiden en fosfonamiden. Al deze precursors kunnen groepen bevatten die omvatten maar niet beperkt zijn tot ether, amide en carbonzuurfunctionaliteiten.

De term actief middel of "inhibitor" zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt heeft betrekking op één of meer van de hierboven vermelde vormen van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum die farmaceutisch aanvaardbaar zijn.

Een andere specifiek geprefereerde uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische samenstelling die een vaste amorfe dispersie van 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en een concentratie-verhogend polymeer omvat, waarbij voomoemd actief middel tussen 10 en 40 gew.% van voomoemde vaste amorfe dispersie, meer bij voorkeur 15 tot 30 %, het meest bij voorkeur 25% omvat.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is gericht op een vaste amorfe dispersie, meer bij voorkeur SDD, samenstellingen waarbij de concentratie bevorderend polymeer ten minste één hydrofoob deel en ten minste één hydrofiel deel heeft.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is gericht op een vaste amorfe dispersie, meer bij voorkeur SDD, samenstellingen waarbij het concentratie-verhogende polymeer een cellulosepolymeer, is, meer bij voorkeur een cellulosepolymeer gekozen uit de groep bestaande uit ioniseerbare, cellulosepolymeren, niet-ioniseerbare cellulosepolymeren en vinylpolymeren en -copolymeren met substituenten gekozen uit de groep bestaande uit hydroxyl, alkylacyloxy en cyclicamido.

Meer specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding hebben betrekking op samenstellingen waarbij het concentratie-verhogende polymeer een cellulosepolymeer, meer bij voorkeur een cellulosepolymeer gekozen uit de groep bestaande uit hydroxypropylmethylcelluloseacetaat, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxyethyl-celluloseacetaat, hydroxyethylethylcellulose, hydroxypropylmethylcelluloseacetaat-succinaat, celluloseacetaatftalaat, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, methyl- / celluloseacetaatftalaat, celluloseacetaattrimellitaat, hydroxypropylcelluloseacetaat-ftalaat, celluloseacetaattereftalaat, celluloseacetaatisoftalaat en carboxymethylethyl-cellulose.

Een meer specifieke uitvoeringsvorm van de uitvinding is gericht op vaste amorfe dispersies omvattende het concentratie-verhogende polymeer carboxymethyl-ethylcellulose. Een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding is gericht op het concentratie-verhogende polymeer polyoxyethyleen-polyoxypropyleencopolymeer.

Eén specifiek geprefereerde uitvoeringsvorm van de vaste amorfe dispersie volgens de uitvinding is gericht op het concentratie-verhogende polymeer hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat (HPMCAS). Een zelfs meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de vaste amorfe dispersies volgens de uitvinding is gericht op het concentratie-verhogende polymeer hydroxypropyl-methylcelluloseacetaatsuccinaat (HPMCAS) waarbij de kwaliteit succinaat die gebruikt wordt hoog granulair is. Andere geprefereerde uitvoeringsvormen omvatten de zeer fijne analytische kwaliteit van succinaat (HPMCAS-HF).

Zelfs meer geprefereerde uitvoeringsvormen van de vaste amorfe dispersies met het concentratie-verhogende polymeer hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat (HPMCAS), meer bij voorkeur SDD, omvatten die vaste amorfe dispersies waarbij het actieve middel 10 tot 40 gew.%, meer bij voorkeur 15 tot 30 gew.%, nog meer bij voorkeur 25 gew.% van de totale vaste amorfe dispersie, meer bij voorkeur SDD, formulering omvat.

Geprefereerde uitvoeringsvormen van de vaste amorfe dispersies met het concentratie-verhogende polymeer hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat (HPMCAS), meer bij voorkeur SDD, omvatten die vaste amorfe dispersies waarbij voomoemd l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum in de dispersie nagenoeg amorf is en vernoemde dispersie nagenoeg homogeen is.

Voorkeursuitvoeringsvormen van de vaste amorfe dispersies met het concentratie-verhogende polymeer hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat (HPMCAS), meer bij voorkeur SDD, omvatten die vaste amorfe dispersies waarbij vernoemde dispersie een enkele glasovergangstemperatuur bezit. Bij voorkeur waarbij de overgangstemperatuur is van 110 tot 120°C, meer bij voorkeur 116°C.

Zelfs meer geprefereerde uitvoeringsvormen omvatten farmaceutische samenstellingen van de vaste amorfe dispersies met het concentratie-verhogende polymeer hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat (HPMCAS), meer bij voorkeu die vaste amorfe dispersies waarbij het actieve middel 25 gew.% van de totale vaste amorfe dispersieformulering omvat, en meer bij voorkeur waarbij de samenstelling niet meer dan 1 gram per eenheidsdosis weegt. Andere meest geprefereerde uitvoeringsvormen van voomoemde farmaceutische samenstellingen van de vaste amorfe dispersies met het concentratie-verhogende polymeer hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat (HPMCAS) vaste amorfe dispersies, omvatten die waarbij het actieve middel 5, 25, 50, 100, 250 of 500 mg per eenheidsdosis weegt.

Een andere specifiek geprefereerde uitvoeringsvorm is gericht op een concentratie-verhogende polymere samenstelling waarbij voomoemde farmaceutische samenstelling een vaste amorfe dispersie van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en een de concentratie bevorderend polymeer omvat, waarbij het concentratie-verhogende polymeer aanwezig is in de vaste amorfe dispersie in een voldoende hoeveelheid zodat de samenstelling een concentratiebevordering verschaft van voomoemd l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum in een toepassingsomgeving in vergelijking met een controlesamenstelling bestaande hoofdzakelijk uit een equivalente hoeveelheid van het 1- [5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum alleen, meer bij voorkeur waarbij het de concentratie bevorderend polymeer hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat is.

Zoals in de beschrijving wordt gebruikt kan een "toepassingsomgeving" de in vivo omgeving van het maagdarmkanaal of bloedplasma van een zoogdier zijn, in het bijzonder een mens, dan wel de in vitro omgeving van een testoplossing, zoals bijvoorbeeld fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS) of de zogenoemde Model Fasted Duodenal (MFD) oplossing.

De samenstellingen van de onderhavige uitvinding verbeteren de waterige concentratie van 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)- 2- methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum in vergelijking met samenstellingen die vrij zijn van concentratie-verhogend polymeer, door het verschaffen van een waterige

Cmax concentratie van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum tot ten minste ongeveer het 10-voudige van die van controlesamenstellingen die vrij zijn van het concentratie-verhogende bevorderende polymeer. In feite vertonen samenstellingen van de onderhavige uitvinding vaak een 5 tot 500-voudige verbetering, meer bij voorkeur een 15 tot 100-voudige, meer bij voorkeur een 20 tot 50-voudige verbetering in concentratie in vergelijking met die van een controle kristallijne samenstelling. Meer bij voorkeur wordt voomoemde Cmax verbetering bepaald door een PBS of MFD oplossingtest.

De samenstellingen van de onderhavige uitvinding verbeteren de waterige concentratie van 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum in vergelijking met samenstellingen die vrij zijn van het concentratie-verhogende polymeer door het verschaffen van een waterige Cmax concentratie van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum van tussen de 10 en 500 pg/ml, meer bij voorkeur tussen 50 en 100 pg/ml. Meer bij voorkeur wordt voomoemde Cmax verhoging bepaald door middel van een PBS of MFD oplossingtest. Meest bij voorkeur wordt de verhoogde Cmax bepaald volgens de MFD oplostest uitgevoerd aan een verzadigde oplossing.

In een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding verschaft de samenstelling in de toepassingsomgeving een gebied onder de concentratie versus tijdscurve voor elke periode van ten minste 90 minuten tussen de introductietijd in de toepassingsomgeving en ongeveer 270 minuten in aansluiting op de introductie in de toepassingsomgeving, dat is ten minste het 10-voudige, meer bij voorkeur het 50-voudige van die van de controlesamenstelling. Meer bij voorkeur wordt voomoemde AUC90 verhoging bepaald door middel van een PBS of MFD oplossingstest.

In een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding verschaft de samenstelling in de toepassingsomgeving een gebied onder de concentratie versus tijdscurve voor een periode van ten minste 90 minuten tussen de introductietijd in de toepassingsomgeving en ongeveer 270 minuten in aansluiting op de introductie in de toepassingsomgeving, dat ligt tussen 500 en 10.000 pg x min/ml, meer bij voorkeur tussen 1000 en 7000 pg x min/ml. Meer bij voorkeur wordt voomoemde AUC90 verhoging bepaald door middel

iU

van een PBS of MFD oplostest. Met de meeste voorkeur wordt de verhoging Cmax volgens de MFD oplostest op een verzadigde oplossing bepaald.

Een andere specifieke voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is gericht op een concentratie-verhogende polymere samenstelling waarbij de samenstelling, wanneer toegediend ten minste één maal gedurende een periode van 24 uur in een orale doseringsvorm van tussen de 5 mg en 500 mg, meer bij voorkeur 50, 100 of 200 mg actief middel aan een mens, een Cmax plasmaniveau heeft zoals bepaald in een op vasten gezette rat bij een dosering van 100 mg actief middel per kg, tussen 20.000 nanogram base/ml tot 1000 nanogram base/ml, meer bij voorkeur 15.000 nanogram base/ml en 3000 nanogram base/ml, meer bij voorkeur 10.000 nanogram base/ml en 5000 nanogram base/ml over voomoemde periode van 24 uur.

De concentratie-verhogende polymeer bevattende samenstelling zoals deze wordt gebruikt in de beschrijving heeft betrekking op een farmaceutische samenstelling die een concentratie-verhogend polymeer en een actief middel, omvat en eventueel additionele farmaceutisch aanvaardbare excipiënten.

Een andere specifieke voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is gericht op een concentratie-verhogende polymere samenstelling waarbij de samenstelling, wanneer toegediend, ten minste eenmaal gedurende een periode van 24 uur in een orale doseringsvorm van tussen de 5 en 500 mg, meer bij voorkeur 50, 100 of 200 mg actief middel aan een mens een Cm8x plasmaniveau heeft zoals bepaald in een op vasten gezette hond bij een dosering van 30 mg actief middel per kg, tussen 15.000 nanogram base/ml tot 1000 nanogram base/ml, meer bij voorkeur 10.000 nanogram base/ml en 1000 nanogram base/ml, meer bij voorkeur 5000 nanogram base/ml en 1110 nanogram base/ml over voomoemde periode van 24 uur.

Een andere specifieke voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is gericht op een concentratie-verhogend polymeer bevattende samenstelling waarbij voomoemde samenstelling wanneer toegediend ten minste eenmaal gedurende een periode van 24 uur in een orale doseringsvorm van tussen de 5 mg en 500 mg, meer bij voorkeur 50, 100 of 200 mg aan actief middel aan een mens, een AUCo-24 plasmaniveau zoals bepaald in een op vasten gezette hond bij een dosering van 30 mg actief middel per kg, tussen 100.000 nanogram base x uur/ml en 8000 nanogram base x uur/ml, meer bij voorkeur tussen 80.000 nanogram base x uur/ml en 10.000 nanogram base x uur/ml, meer bij voorkeur tussen 50.000 nanogram base x uur/ml en 10.000 nanogram base x uur/ml.

Een andere specifieke voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is gericht op een concentratie-verhogend polymeer bevattende samenstelling, waarbij de samenstelling wanneer toegediend ten minste eenmaal gedurende een periode van 24 uur in een orale doseringsvorm van tussen de 5 en 500 mg, meer bij voorkeur 50, 100 of 200 mg actief middel aan een mens een Tmax plasmaspiegel zoals bepaald in een op vasten gezette rat bij een dosering van 100 mg actief middel per kg, tussen 3 uur en 30 minuten, meer bij voorkeur tussen 2,5 uur en 1 uur, meer bij voorkeur minder dan 2 uur.

Een andere specifieke voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is gericht op een concentratie-verhogend polymeer bevattende samenstelling waarbij de samenstelling, wanneer zij toegediend wordt ten minste eenmaal gedurende een periode van 24 uur in een orale doseringsvorm van tussen de 5 en 500 mg, meer bij voorkeur 50, 100 of 200 mg actief middel aan een mens een Tmax plasmaspiegel heeft zoals bepaald in een op vasten gezette hond bij een dosering van 30 mg actief middel per kg, tussen 3 uur en 30 minuten, meer bij voorkeur tussen 2,5 uur en 1 uur, meer bij voorkeur minder dan 2 uur.

In een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt de vaste amorfe dispersie gemengd met een additioneel concentratie-verhogend polymeer.

In een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding omvat het concentratie-verhogend polymeer een mengsel van polymeren.

In een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding heeft het concentratie-verhogende polymeer ten minste één hydrofoob gedeelte en ten minste één hydrofiel gedeelte.

In een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding wordt het concentratie-verhogende polymeer gekozen uit de groep bestaande uit ioniseerbare cellulosepolymeren, niet-ioniseerbare cellulosepolymeren en vinylcopolymeren en copolymeren met substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydroxyl, alkylacyloxy en cyclicamido.

In een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt het concentratie-verhogende polymeer gekozen uit de groep bestaande uit hydroxypropylmethylcelluloseacetaat, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropyl- 12 cellulose, methylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxyethylcelluloseacetaat, hydroxyethylethylcellulose, hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat, cellulose-acetaatflalaat, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, methylcelluloseacetaatftalaat, celluloseacetaattrimellitaat, hydroxypropylcelluloseacetaatflalaat, celluloseacetaat-tereftalaat, celluloseacetaatisoftalaat en carboxymethylethylcellulose.

In een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding wordt de vaste amorfe dispersie in een tablet geformuleerd.

In een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding omvat de vaste amorfe dispersie een desintegreermiddel zoals natriumzetmeelglycolaat, natriumalginaat, carboxymethylcellulosenatrium, methylcellulose en croscarmellosenatrium.

In een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding omvat de vaste amorfe dispersie een bindmiddel, zoals methylcellulose, microkristallijne cellulose, zetmeel en gomsoorten, zoals guargom en tragacanth.

In een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding omvat de vaste amorfe dispersie een glijmiddel, zoals magnesiumstearaat en calciumstearaat.

In een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding is de vaste amorfe dispersie in een capsule geformuleerd.

Een andere specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een methode voor het vormen van de vaste amorfe dispersie door oplosmiddelverwerking. Volgens deze uitvoeringsvorm wordt een oplossing bereid welke het actieve middel en een concentratie-verhogend polymeer opgelost in een gewoon oplosmiddel omvat. Het oplosmiddel wordt vervolgens snel uit de oplossing verwijderd waarbij een vaste amorfe dispersie van het actieve middel en het concentratie-verhogende polymeer gevormd wordt.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is gericht op een werkwijze voor het bereiden van farmaceutische samenstellingen door smeltextrusie. Het actieve middel en een concentratie-verhogend polymeer worden aan een extrusie-inrichting gevoed. Het actieve middel en polymeer worden geëxtrudeerd door de extrusie-inrichting en worden snel tot stolling gebracht waarbij een vaste amorfe dispersie, omvattende het actieve middel en het concentratie-verhogende polymeer gevormd wordt.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is gericht op een werkwijze voor het bereiden van farmaceutische samenstellingen door smelt-stolling.

Een gesmolten mengsel dat het actieve middel en een concentratie-verhogend polymeer omvat wordt gevormd. Het mengsel wordt vervolgens gekoeld waarbij een vaste amorfe dispersie wordt gevormd die het actieve middel en het concentratie-verhogende polymeer omvat.

Andere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding hebben betrekking op zouten en polymorfen van het l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum.

Specifieke uitvoeringsvormen omvatten het fosfaat, mesylaat, besylaat, tosylaat en chloorwaterstofzouten van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum.

Nog andere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding hebben betrekking op farmaceutische samenstellingen van de zouten en polymorfen van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum.

Nog andere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding hebben betrekking op capsules of tabletten die farmaceutisch aanvaardbare samenstellingen van deze vormen en gesproeidroogde dispersies omvatten. De samenstellingen kunnen worden gedoseerd in een verscheidenheid aan doseringseenheden, waaronder zowel onmiddellijke afgifte als gecontroleerde afgifte doseringseenheden, waarbij de laatstgenoemde zowel vertraagde als duurzame afgifte tabletten of capsules omvatten. De samenstelling kan mengsels van polymeren omvatten en kan verder andere hulpstoffenomvatten die de bio-beschikbaarheid van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool [2,3 -d]pyrimidine-5 -carbonyl)-2-methoxyfenyl] -3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum verder bevorderen.

De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier waaronder de mens, welke omvat het toedienen aan het zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling van een hoeveelheid van een zout, polymorf of gesproeidroogde dispersie van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum die werkzaam is bij de behandeling van abnormale celgroei.

De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het toedienen van de samenstellingen die hierboven beschreven zijn.

De term "abnormale celgroei", zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt, betekent, tenzij anders wordt aangegeven, celgroei die onafhankelijk is van de normale regelende mechanismen (bijvoorbeeld verlies aan contactinhibitor). Dit omvat de abnormale groei van: (1) tumorcellen (tumoren) die prolifereren door het tot expressie brengen van een gemuteerde tyrosinekinase of een overexpressie van een receptor tyrosinekinase; (2) goedaardige en kwaadaardige cellen van andere proliferatieve ziekten waarin afwijkende tyrosinekinaseactivering optreedt; en (4) één of meer tumoren die prolifereren door middel van receptor tyrosinekinasen.

De term "behandeling", zoals deze in de beschrijving wordt gebezigd, betekent, ten zij anders wordt aangegeven, het omkeren, verlichten, remmen van de progressie van of de preventie van de aandoening of ziekte waarop een dergelijke term van toepassing is, dan wel één of meer symptomen van deze ziekte of aandoening. De term "behandeling", zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt, betekent, tenzij anders wordt aangegeven, de handeling van het behandelen zoals onmiddellijk hierboven gedefinieerd is.

In een uitvoeringsvorm van de werkwijze is de abnormale celgroei kanker, waaronder maar niet beperkt tot mesothelioma, hepatobilliaire kankersoorten (hepatische en galkanaal), een primaire of secundaire centrale zenuwstelseltumor, een primaire of secundaire hersentumor (waaronder tumoren van de hypofyse, astrocytomas, meningiomas en medulloblastomen), longkanker (NSCLC en SCLC), beenderkanker, pancreaskanker, huidkanker, kanker van het hoofd de nek, cutane of intraoculaire melanoma, eileiderkanker, kolonkanker, rectaalkanker, leverkanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, gastrointestinaal (maag, colorectaal en duodenaal), borstkanker, uteruskanker, carcinomen van de eileiders, carcinomen van het endometrium, carcinomen van de cervix, carcinomen van de vagina, carcinomen van de vulva, de ziekte van Hodgkin, kanker van de slokdarm, kanker van de kleine darm, kanker van het endocrine systeem, kanker van de thyroïdeklier, kanker van de parathyroïdeklier, kanker van de adrenale klier, sarcomen van zacht weefsel, gastrointestinaalstromale tumor (GIST), pancreas endocrine tumoren (zoals bijvoorbeeld feochromocytoma, insulinoma, vasoactieve intestinale peptide tumor, eiland celtumor en glucagonoma), carcinoïde tumoren, kanker van de urethra, kanker van de penis, prostaatkanker, testiculaire kanker, chronische of acute leukemie, chronische myeloïde leukemie, lymfocitische lymfomen, kanker van de blaas, kanker van de nier of ureter, renale celcarcinomen, carcinomen van de renale pelvis, neoplasma van het centrale zenuwstelsel, primaire centrale zenuwstelsel lymfoma, niet-Hodgkins lymfoma, spinale astumoren, hersenstamglioma, hypofyse adenomen, adrenocorticale kanker, galblaaskanker, mutiple myeloma, cholangiocarcinomen, fibrosarcomen, neuroblastomen, retinoblastomen, tumoren van de bloedvaten (waaronder kwaadaardig en goedaardige tumoren zoals hemangiomas, hemangiosarcomen, hemangioblastomen en lobulaire capillaire hemangiomen) of een combinatie van één of meer van de voomoemde kankersoorten.

Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is gericht op een kanker gekozen uit longkanker (NSCLC en SCLC), kanker van het hoofd of de nek, eileiderkanker, kolonkanker, rectaalkanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, borstkanker, kanker van de nier of ureter, renale celcarcinomen, carcinomen van de renale pelvis, neoplasma van het centrale zenuwstelsel, primaire centrale zenuwstelsellymfomen, niet-Hodgkins lymfomen, spinale astumoren of een combinatie van één of meer van voomoemde kankersoorten.

In een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is de kanker gekozen uit longkanker (NSCLC en SCLC), borstkanker, eileiderkanker, kolonkanker, rectaalkanker, kanker van het anale gebied of een combinatie van één of meer van voomoemde kankersoorten.

In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is voomoemde abnormale celgroei een goedaardige proliferatieve ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, psoriasis, goedaardige prostaathypertrofie, restinose, synoviale proliferatie aandoening, retinopathie of andere neovasculaire aandoeningen van het oog, pulmonaire hypertensie of mobilisatie van TIE-2 positieve stamcellen vanuit beenmerg voor toepassing in reconstituerende normale cellen van elk weefsel.

De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welke omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (waaronder elke van de hierboven vermelde vormen en formuleringen waaronder elke van voomoemde hydraten, solvaten en polymorfen of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan), in combinatie met één of meer (bij voorkeur één tot drie) antikankermiddelen gekozen uit de groep bestaande uit traditionele antikanker middelen (zoals bijvoorbeeld DNA-bindingsmiddelen, mitotische inhibitoren, alkyleringsmiddelen, antimetabolieten, intercalerende antibiotica, topoisomerase inhibitoren en microtubuline inhibitoren), statinen, bestraling, angiogenese inhibitoren, signaaltransductie inhibitoren, celcyclus inhibitoren, telomerase inhibitoren, biologische respons modificeermiddelen (zoals antilichamen, immunotherapie en peptidemimetica), antihormonen, antiandrogenen, genremmende middelen, genactiverende middelen en antivasculaire middelen waarbij de hoeveelheden 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum tezamen met de hoeveelheden van de combinatie antikankermiddelen werkzaam is bij de behandeling van abnormale celgroei.

De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de behandeling van een hyperproliferatieve aandoening in een zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welke omvat het toedienen aan voomoemd zoogdier van een hoeveelheid l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (waaronder alle vormen en formuleringen hiervan en elke van de bovenvermelde hydraten, solvaten en polyformen hiervan of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan), in combinatie met een antikankermiddel gekozen uit de groep bestaande uit traditionele antikankermiddelen (zoals DNA bindingsmiddelen, mitotische inhibitoren, alkyleringsmiddelen, antimetabolieten, intercalerende antibiotica, topoisomerase inhibitoren en microtubuline inhibitoren), statinen, bestraling, angiogenese inhibitoren, signaaltransductie inhibitoren, celcyclus inhibitoren, telomerase inhibitoren, biologische respons modificeermiddelen (zoals antilichamen, immunotherapie en peptidemimetica), hormonen, antihormonen, antiandrogenen, genremmende middelen, genactiverende middelen en antivasculaire middelen waarbij de hoeveelheden l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum tezamen met de hoeveelheden van de combinatie antikankermiddelen werkzaam is bij de behandeling van voomoemde hyperproliferatieve aandoening.

De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een farmaceutische samenstelling voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier, waaronder de mens, die een hoeveelheid van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3- d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum, zoals hierboven gedefinieerd, omvat (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen van voomoemde verbinding of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan), die werkzaam is bij de behandeling van abnormale celgroei, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. In één uitvoeringsvorm van deze samenstelling is de abnormale celgroei kanker, waaronder, maar niet beperkt tot, mesothelioma, hepatobilliaire kanker (hepatische en glasblaas), een primair en secundair centrale zenuwstelseltumor, een primair of secundair hersentumor (waaronder hypofysetumoren, astrocytomas, meningiomas en medulloblastomas), longkanker (NSCLC en SCLC), beenderkanker, pancreaskanker, huidkanker, kanker van het hoofd of de nek, cutane of intraoculaire melanomen, eileiderkanker, kolonkanker, rectaalkanker, leverkanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, gastrointestinale kanker (van de maag, colorectaal en duodenaal), borstkanker, uteruskanker, carcinomen van de eileiders, carcinomen van het endometrium, carcinomen van de cervix, carcinomen van de vagina, carcinomen van de vulva, de ziekte van Hodgkin, kanker van de slokdarm, kanker van de kleine darm, kanker van het endocrine systeem, kanker van de thyroïdeklier, kanker van de parathyroïdeklier, kanker van de adrenale klier, sarcomen van zacht weefsel, gastrointestinaalstromale tumor (GIST), pancreas endocrine tumoren (zoals bijvoorbeeld feochromocytoma, insulinoma, vasoactieve intestinale peptide tumor, eiland celtumor en glucagonoma), carcinoïde tumoren, kanker van de urethra, kanker van de penis, prostaatkanker, testiculaire kanker, chronische of acute leukemie, chronische myeloïde leukemie, lymfocitische lymfomen, kanker van de blaas, kanker van de nier of ureter, renale celcarcinomen, carcinomen van de renale pelvis, neoplasma van het centrale zenuwstelsel, primaire centrale zenuwstelsel lymfomen, niet-Hodgkins lymfomen, spinale astumoren, hersenstamgliomen, hypofyse adenomen, adrenocorticale kanker, galblaaskanker, mutiple myelomen, cholangiocarcinomen, fibrosarcomen, neuroblastomen, retinoblastomen, tumoren van de bloedvaten (waaronder kwaadaardig en goedaardige tumoren zoals hemangiomen, hemangiosarcomen, hemangioblastomen en lobulaire capillaire hemangiomen) dan wel een combinatie van één of meer van voomoemde kankersoorten.

De uitvinding heeft tevens betrekking op een farmaceutische samenstelling voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier, waaronder de mens, welke een hoeveelheid l-[5-(4-aminO'7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2- methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum, zoals hierboven gedefinieerd (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen van voomoemde verbinding of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan), in combinatie met één of meer (bij voorkeur één tot drie) antikankermiddelen gekozen uit de groep bestaande uit traditionele antikankermiddelen (zoals DNA bindingsmiddelen, mitotische inhibitoren, alkyleringsmiddelen, antimetabolieten, intercalerende antibiotica, topoisomerase inhibitoren en microtubuline inhibitoren), statinen, bestraling, angiogenese inhibitoren, signaaltransductie inhibitoren, celcyclus inhibitoren, telomerase inhibitoren, biologische respons modificeermiddelen, hormonen, antihormonen, antiandrogenen, genremmers, genactiverende middelen en antivasculaire middelen en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat, waarbij de hoeveelheden van het actieve middel en de combinatie antikankermiddelen wanneer deze als geheel worden genomen therapeutisch werkzaam is voor de behandeling van voomoemde abnormale celgroei.

In één uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het antikankermiddel dat toegepast is tezamen met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en farmaceutische samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn een anti-angiogenese middel.

Een meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat combinaties van 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum met anti-angiogenese middelen gekozen uit VEGF inhibitoren, VEGFR inhibitoren, TIE-2 inhibitoren, PDGFR inhibitoren, angiopoëtine inhibitoren, ΡΚ£β inhibitoren, COX-2 (cyclooxygenase II) inhibitoren, integrinen (alfa-v/beta-3), MMP-2 (matrix-metalloproteïnase 2) inhibitoren en MMP-9 (matrix-metalloproteïnase 9) inhibitoren.

Voorkeur VEGF inhibitoren omvatten bijvoorbeeld Avastine (bevacizumab), een anti-VEGF monoklonaal antilichaam van Genentech, Ine. of South San Francisco, California.

Additionele VEGF inhibitoren omvatten CP-547.632 (Pfizer Inc., NY, USA), AG 13736 (Pfizer Inc.), Vandetanib (Zactima), sorafenib (Bayer/Onyx), AEE788 (Novartis), AZD-2171, VEGF Trap (Regeneron/Aventis), vatalanib (ook bekend als PTK-787, ZK-222584: Novartis & Schering AG, zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift 6.258.812), Macugen (pegaptanib octanatrium, NX-1838, EYE-001, Pfizer Inc./Gilead/Eyetech), IM862 (Cytran Inc, of Kirkland, Washington, USA);

Neovastat (Aetema); en Angiozyme (een synthetisch ribozym dat mRNA produceren VEGF1 afsplitst) en combinaties hiervan. VEGF inhibitoren die toepasbaarheid zijn bij de uitvoering van de onderhavige uitvinding zijn in de Amerikaanse octrooischriften 6.534.524 en 6.235.764 beschreven, beide octrooischriften zijn in hun geheel als referentie opgenomen.

In het bijzonder de voorkeur verdienende VEGF inhibitoren omvatten CP-547.632, AG-13736, AG-28262, Vatalanib, sorafenib, Macugen en combinaties hiervan.

Additionele VEGF inhibitoren zijn bijvoorbeeld in Amerikaans octrooischrift 6.492.383, verleend op 10 december 2002, Amerikaans octrooischrift 6.235.764, verleend op 22 mei 2001, Amerikaans octrooischrift 6.177.401, verleend op 23 januari 2001, Amerikaans octrooischrift 6.395.734, verleend op 28 mei 2002, Amerikaans octrooischrift 6.534.524 (beschrijft AG13736), verleend op 18 maart 2003, Amerikaans octrooischrift 5.834.504, verleend op 10 november 1998, Amerikaans octrooischrift 6.316.429, verleend op 13 november 2001, Amerikaans octrooischrift 5.883.113, verleend op 16 maart 1999, Amerikaans octrooischrift 5.886.020, verleend op 23 maart 1999, Amerikaans octrooischrift 5.792.783, verleend op 11 augustus 1998, Amerikaans octrooischrift 6.653.308, verleend op 25 november 2003, WO 99/10349 (gepubliceerd op 4 maart 1999), WO 97/32856 (gepubliceerd op 12 september 1997), WO 97/22596 (gepubliceerd op 26 juni 1997), WO 98/54093 (gepubliceerd op 3 december 1998), WO 98/02438 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 99/16755 (gepubliceerd op 8 april 1999) en WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998), die alle in hun geheel als referentie worden opgenomen.

PDGFr inhibitoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, die beschreven in internationale octrooipublicatie nummer WO 01/40217, gepubliceerd op 7 juni 2001 en internationale octrooipublicatie nummer WO 2004/020431, gepubliceerd op 11 maart 2004, waarvan de inhoud in zijn geheel voor alle doeleinden wordt opgenomen.

Voorkeur PDGFr inhibitoren omvatten Pfizer's CP-673.451 en CP-868.596 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten.

TIE-2 inhibitoren omvatten GlaxoSmithKline's benzimidazolen en pyridinen waaronder GW-697465A, zoal zij beschreven zijn in internationale octrooipublicaties WO 02/044156, gepubliceerd op 6 juni 2002, WO 03/066601, gepubliceerd op 14 augustus 2003, WO 03/074515, gepubliceerd op 12 september 2003, WO

03/022852, gepubliceerd op 20 maart 2003 en WO 01/37835, gepubliceerd op 31 mei 2001. Andere TIE-2 inhibitoren omvatten Regeneron's biologische middelen, zoals die beschreven in internationale octrooipublicatie WO 09/611269, gepubliceerd op 18 april 1996, Amgen's AMG-386 en Abbott's pyrrolopyrimidinen, zoals A-422885 en BSF-466895, beschreven in internationale octrooipublicaties WO 09/955335, WO 09/917770, WO 00/075139, WO 00/027822, WO 00/017203 en WO 00/017202.

In een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het antikankermiddel gebruikt tezamen met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en farmaceutische samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn daar waar het anti-angiogenetisch middel een proteïnekinase C β is, zoals enzastaurin, midostaurin, perifosine, staurosporinederivaat (zoals R0318425, R0317549, R0318830 of R0318220 (Roche)), teprenone (Selbex) en UCN-01 (Kyowa Hakko).

Voorbeelden van geschikte COX-II inhibitoren die gebruikt kunnen worden tezamen met 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en farmaceutische samenstellingen die daarin beschreven zijn omvatten CELEBREX (celecoxib), parecoxib, deracoxib, ABT-963, COX-189 (Lumiracoxib), BMS 347070, RS 57067, NS-398, Bextra (valdecoxib), Vioxx (rofecoxib), SD-8381, 4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)-l-(4-sulfamoylfenyl)-lH-pyrrool, 2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)-lH-pyrrool, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125 en Arcoxia (etoricoxib). Additionele COX-II inhibitoren zijn in Amerikaanse octrooischriften 10/801.446 en 10/801.429 beschreven, de inhoud waarvan in zijn geheel voor alle doeleinden opgenomen wordt.

In één specifieke uitvoeringsvorm van bijzonder belang is het antitumormiddel celecoxib, zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift 5.466.823, waarvan de inhoud hier in zijn geheel als referentie voor alle doeleinden wordt opgenomen.

In een andere uitvoeringsvorm is het antitumormiddel deracoxib zoals in Amerikaans octrooischrift 5.521.207 beschreven, waarvan de inhoud hier in zijn geheel voor alle doeleinden als referentie wordt opgenomen.

Andere nuttige anti-angiogene inhibitoren die gebruikt worden tezamen met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en farmaceutische samenstellingen die hierin beschreven zijn omvatten aspirine en niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) die niet selectief de enzymen die prostaglandinen maken remmen (cyclooxygenase I en II), resulterende in lagere niveaus van prostaglandinen. Dergelijke middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot Aposyn (exisulind), Salsalate (Amigesic), Diflunisal (Dolobid), Ibuprofen (Motrin), Ketoprofen (Orudis), Nabumetone (Relafen), Piroxicam (Feldene), Naproxen (Aleve, Naprosyn), Diclofenac (Voltaren), Indomethacin (Indocin), Sulindac (Clinoril), Tolmetin (Tolectin), Etodolac (Lodine), Ketorolac (Toradol), Oxaprozin (Daypro) en combinaties hiervan.

De voorkeur genietende niet-selectieve cyclooxygenase inhibitoren omvatten ibuprofen (Motrin), nuprin, naproxen (Aleve), indomethacin (Indocin), nabumetone (Relafen) en combinaties hiervan.

MMP inhibitoren omvatten ABT-510 (Abbott), ABT 518 (Abbott), Apratastat (Amgen), AZD 8955 (AstraZeneca), Neovostat (AE-941), COL 3 (CollaGenex Pharmaceuticals), doxycycline hyclate, MPC 2130 (Myriad) en PCK 3145 (Procyon).

Andere anti-angiogene verbindingen omvatten acitretin, agiostatin, aplidine, cilengtide, COL-3, combretastatin A-4, endostatin, fenretinide, halofuginone, Panzem (2-methoxyestradiol), PF03446962 (ALK-1 inhibitor), rebimastat, removab, Revlimid, squalamine, thalidomide, ukrain, Vitaxin (alfa-v/beta-3 integrine) en zoledronzuur.

In een andere uitvoeringsvorm is het antikankermiddel een zogenaamde signaaltransductie inhibitor. Dergelijke inhibitoren omvatten kleine moleculen, antilichamen en antisense moleculen. Signaaltransductie inhibitoren omvatten kinase-inhibitoren, zoals tyrosinekinase inhibitoren, serine/threoninekinase inhibitoren. Dergelijke inhibitoren kunnen antilichamen zijn of inhibitoren met kleine moleculen. Meer specifieke signaaltransductie inhibitoren omvatten famesyl proteïnetransferase inhibitoren, EGF inhibitor, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, pan erb, IGR1R inhibitoren, MEK, c-Kit inhibitoren, FLT-3 inhibitoren, K-Ras inhibitoren, PI3 kinase inhibitoren, JAK inhibitoren, STAT inhibitoren, Raf kinase inhibitoren, Akt inhibitoren, mTOR inhibitor, P70S6 kinase inhibitoren en inhibitoren van het WNT pad en zogenoemde multi-targeted kinase inhibitoren.

In een andere uitvoeringsvorm is de antikanker signaaltransductie inhibitor een famesyl proteïnetransferase inhibitor. Famesyl proteïnetransferase inhibitoren omvatten de verbinding beschreven en geclaimd in Amerikaans octrooischrift 6.194.438, verleend op 27 februari 2002; Amerikaans octrooischrift 6.258.824, verleend op 10 juli 2001; Amerikaans octrooischrift 6.586.447, verleend op 1 juli 2003; Amerikaans octrooischrift 6.071.935, verleend op 6 juni 2000; en Amerikaans octrooischrift 6.150.377, verleend op 21 november 2000. Andere famesyl proteïnetransferase inhibitoren omvatten AZD-3409 (AstraZeneca), BMS-214662 (Bristol-Myers Squibb), Lonafamib (Sarasar) en RPR-115135 (Sanofi-Aventis). Elke van de bovenvermelde octrooiaanvragen en provisionele octrooiaanvragen wordt hier in zijn geheel in de beschrijving als referentie opgenomen.

In een ander uitvoeringsvorm is de antikanker signaaltransductie inhibitor een GARF inhibitor. Geprefereerde GARF inhibitoren (glycinamide ribonucleotide formyltransferase inhibitoren) omvatten Pfizer's AG-2037 (pelitrexol) en zijn farmaceutisch aanvaardbare zouten. GARF inhibitoren die nuttig zijn bij de uitvoering van de onderhavige uitvinding worden in Amerikaans octrooischrift 5.608.082 beschreven, dat in zijn geheel voor alle doeleinden wordt opgenomen.

In een andere uitvoeringsvorm omvat de antikanker signaaltransductie inhibitor gebruikt tezamen met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl] -3 -(2,4-dichloorfenyl)-ureum en farmaceutische samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn ErbB-1 (EGFr) inhibitoren zoals Iressa (gefitinib, Astra Zeneca), Tarceva (erlotinib of OSI-774, OSI Pharmaceuticals Inc.), Erbitux (cetuximab, Imblone Pharmaceuticals, Inc.), Matuzumab (Merck AG), Nimotuzumab, Panitumumab (Abgenix/Amgen), Vandetanib, hR3 (York Medical and Center for Molecular Immunology), TP-38 (IVAX), EGFR fusieproteïne, EGF-vaccin, anti-EGFr immunoliposomen (Hermes Biosciences Inc.) en combinaties hiervan.

De voorkeur genietende EGFr inhibitoren omvatten Iressa (gefitinib), Erbitux, Tarceva en combinaties hiervan.

In een andere uitvoeringsvorm wordt de antikanker signaaltransductie inhibitor gekozen uit pan erb receptor inhibitoren van ErbB2 receptor inhibitoren, zoals CP-724.714, PF-299804, CI-1033 (canertinib, Pfizer, Ine.), Herceptin (trastuzumab, Genentech Inc.), Omnitarg (2C4, pertuzumab, Genentech Inc.), TAK-165 (Takeda), W-572016 (lapatinib, GlaxoSmithKline), Pelitinib (EKB-569 Wyeth), BMS-599626, PKI-166 (Novartis), dHER2 (HER2 Vaccine, Corixa en GlaxoSmithKline), Osidem (IDM-1), APC8024 (HER2 Vaccine, Dendreon), anti-HER2/neu bi-specifiek antilichaam (Decof Cancer Center), B7.her2.IgG3 (Agensys), AS HER2 (Research Institute for Rad Biology & Medicine), trifunctionele bispecifieke antilichamen (Universiteit van München) en mAB AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc.) en mAB 2B-1 (Chiron) en combinaties hiervan.

Voorkeur erb selectieve antitumormiddelen omvatten Herceptin, TAK-165, CP-724.714, ABX-EGF, HER3 en combinaties hiervan.

Voorkeur pan erb receptor inhibitoren omvatten GW572016, PF-299804, Pelitinib en Omnitarg en combinaties hiervan.

Additionele erbB2 inhibitoren omvatten die beschreven in WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 99/35146 (gepubliceerd op 15 juli 1999), WO 99/35132 (gepubliceerd op 15 juli 1999), WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 97/13760 (gepubliceerd op 17 april 1997), WO 95/19970 (gepubliceerd op 27 juli 1995), Amerikaans octrooischrift 5.587.458 (verleend op 24 december 1996) en Amerikaans octrooischrift 5.877.305 (verleend op 2 maart 1999), elk van deze octrooischriften is in de beschrijving in zijn geheel als referentie opgenomen. ErbB2 receptor inhibitoren die nuttig zijn in de onderhavige uitvinding zijn tevens in Amerikaans octrooischriften 6.465.449 en 6.284.764 en internationale aanvrage nr. WO 2001/98277 beschreven, elk van deze octrooipublicaties is in zijn geheel als referentie in de beschrijving opgenomen.

Verscheidene andere verbindingen, zoals styreenderivaten, bleken eveneens tyrosinekinase remmende eigenschappen te bezitten en enkele van de tyrosinekinase inhibitoren zijn als erbB2 receptor inhibitoren geïdentificeerd. Andere erbB2 inhibitoren zijn beschreven in Europese octrooipublicaties EP-566.226 Al (gepubliceerd op 20 oktober 1993), EP-602.851 Al (gepubliceerd op 22 juni 1994), EP-635.507 Al (gepubliceerd op 25 januari 1995), EP-635.498 Al (gepubliceerd op 25 januari 1995) en EP-520.722 Al (gepubliceerd op 30 december 1992). Deze publicaties refereren aan bepaalde bicyclische derivaten, in het bijzonder chinazolinederivaten die antikanker eigenschappen bezitten welke resulteren uit hun tyrosinekinase remmende eigenschappen. Tevens refereert octrooiaanvrage WO 92/20642 (gepubliceerd op 26 november 1992) aan bepaalde bis-mono en bicyclische aryl- en heteroarylverbindingen als tyrosinekinase inhibitoren die nuttig zijn bij de remming van abnormale celproliferatie. Octrooiaanvragen WO 96/16960 (gepubliceerd op 6 juni 1996), WO 96/09294 (gepubliceerd op 6 maart 1996), WO 97/30034 (gepubliceerd op 21 augustus 1997), WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998) en WO 98/02438 (gepubliceerd op 22 januari 1998) refereren tevens aan gesubstitueerde bicyclische heteroaromatische derivaten zoals tyrosinekinase inhibitoren die voor hetzelfde doel nuttig zijn. Andere octrooipublicaties die aan antikankerverbindingen refereren zijn octrooiaanvragen WO 00/44728) (gepubliceerd op 3 augustus 2000), EP-1.029.853 Al (gepubliceerd op 23 augustus 2000) en WO 01/98277 (gepubliceerd op 12 december 2001) die alle als referentie in hun geheel in de beschrijving zijn opgenomen.

In een andere uitvoeringsvorm is de antikanker signaaltransductie inhibitor een IGF IR inhibitor. Specifieke IGF IR antilichamen (zoals CP-751871) die in de onderhavige uitvinding gebruikt kunnen worden omvatten die welke beschreven zijn in internationale octrooiaanvrage nr. WO 2002/053596, die in zijn geheel in de beschrijving is opgenomen.

In een andere uitvoeringsvorm is de antikanker signaaltransductie inhibitor een MEK inhibitor. MEK inhibitoren omvatten Pfizer’s MEK1/2 inhibitor PD325901, Array biopharm's MEK inhibitor ARRY-142886 en combinaties hiervan.

In een andere uitvoeringsvorm is de antikanker signaaltransductie inhibitor een mTOR inhibitor, mTOR inhibitoren omvatten everolimus (RAD001, Novartis), zotarolimus, temsirolimus (CCI-779, Wyeth), AP 23573 (Ariad), AP23675, Ap23841, TAFA 93, rapamycin (sirolimus) en combinaties hiervan.

In een andere uitvoeringsvorm is de antikanker signaaltransductie inhibitor een Aurora 2 inhibitor, zoals bijvoorbeeld VX-680 en derivaten daarvan (Vertex), R 763 en derivaten daarvan (Rigel) en ZM 447439 en AZD 1152 (AstraZeneca) of een checkpoint kinase 1/2 inhibitor, zoals bijvoorbeeld XL844 (Exilixis).

In een andere uitvoeringsvorm is de antikanker signaaltransductie inhibitor een Akt inhibitor (proteïnekinase B), zoals API-2, perifosine en RX-0201.

Geprefereerde multitargeted kinase inhibitoren omvatten Sutent, (sunitinib, SU-11248), beschreven in Amerikaans octrooischrift 6.573.293 (Pfizer, Inc., NY, USA) en imatinib mesylaat (Gleevec).

Verder omvatten andere targeted antikankermiddelen de raf inhibitor sorafenib (BAY-43-9006, Bayer/Onyx), GV-1002, ISIS-2503, LE-AON en GI-4000.

De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met celcyclus inhibitoren, zoals deCDK2 inhibitoren ABT-751 (Abbott), AZD-5438 (AstraZeneca), Alvocidib (flavopiridol, Aventis), BMS-387.032 (SNS 032 Bristol Myers), EM-1421 (Erimos), indisulam (Esai), seliciclib (Cyclacel), BIO 112 (One Bio), UCN-01 (Kyowa Hakko) en AT7519 (Astex Therapeutics) en Pflizer's multitargeted CDK inhibitoren PD0332991 en AG24322.

De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met telonjerase inhibitoren, zoals transgene B lymfocyte immunotherapie (Cosmo Bioscience), GRN 163L (Geron), GV1001 (Pharmexa), RO 254020 (en derivaten hiervan) en diazafilonzuur.

Biologische respons modificeermiddelen (zoals antilichamen, immunotherapeutica en peptidemimetica) zijn middelen die afweermechanismen van levende organismen of biologische responsen, zoals bijvoorbeeld overleving, groei of differentiatie van weefselcellen moduleren teneinde deze tot antitumoractiviteit te stimuleren.

Immunologische middelen waaronder interferons en talrijke andere immune bevorderende middelen die in combinatietherapie met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum, eventueel met één of meer andere middelen gebruikt kunnen worden, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon, alfa-2b, interferon beta, inteferon gamma-la, interferon gamma-lb (Actimunne) of interferon gamma-nl, PEG Intron A en combinaties hiervan. Andere middelen omvatten interleukine 2 agonisten (zoals bijvoorbeeld aldesleukin, BAY-50-4798, Ceplene (histamine dihydrochloride), EMD-273063, MVA-HPV-IL2, HVA-Muc-1-IL2, interleukin 2, teceleukin en Virulizin), Ampligen, Canvaxin, CeaVac (CEA), denileukin, filgrastim, Gastrimmune (G17DT), gemtuzumab ozogamicin, Glutoxim (BAM-002), GMK vaccin (Progenies), Hsp 90 inhibitoren (zoals bijvoorbeeld HspE7 van Stressgen, AG-858, KOS-953, MVJ-1-1 en STA-4783), imiquimod, krestin (polysacharide K), lentinan, Melacine (Corixa), melVax (mitumomab), molgramostim, Oncophage (HSPPC-96), OncoVAX (inclusief OncoVAX-CL en OncoVAX-Pr), oregovomab, sargramostim, sizofiran, tasonermin, TheraCys, Thymalfasin, pemtumomab (Y-muHMFHl), picibanil, Provenge (Dendreon), ubenimex, WF-10 (Immunokine), Z-100 (Ancer-20 van Zeria), Lendalidomide (REVIMID, Celegene), thalomid (Thalidomide) en combinaties hiervan.

Antikankermiddelen die in staat zijn tot de bevordering van antitumor immune responsen, zoals bijvoorbeeld CTLA4 (cytotoxische lymfocyt antigen 4) antilichamen en andere middelen die CTLA4 kunnen blokkeren, kunnen eveneens worden toegepast, zoals bijvoorbeeld MDX-010 (Medarex) en CTLA4 verbindingen beschreven in Amerikaans octrooischrift 6.682.736. Additionele, specifieke CTLA4 antilichamen die in de onderhavige uitvinding gebruikt kunnen worden omvatten die beschreven in Amerikaanse provisionele aanvrage 60/113.647 (ingediend op 23 december 1998), Amerikaans octrooischrift 6.682.736, die beide in de beschrijving als referentie in hun geheel zijn opgenomen.

In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het in samenhang met 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrooI[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en de hierin beschreven farmaceutische samenstellingen gebruikte anti-kankermiddel een CD20 antagonist. Specifieke CD20 antilichaamantagonisten die in de onderhavige uitvinding gebruikt kunnen worden omvatten rituximab (Rituxan), Zevalin (Ibritumomab tiuxetan), Bexxar (131-1-tositumomab), Belimumab (LymphoStat-B), HuMax-CD20 (HuMax, Genmab), R 1594 (Roche Genetics), TRU-015 (Trubion Pharmaceuticals) en Ocrelizumab (PRO 70769).

In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het in samenhang met 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en de hierin beschreven farmaceutische samenstellingen gebruikte anti-kankermiddel een CD40 antagonist. Specifieke CD40 antilichaamantagonisten die in de onderhavige uitvinding gebruikt kunnen worden omvatten CP-870893, CE-35593 en die welke beschreven zijn in internationale octrooiaanvrage nr. WO 2003/040170 die als referentie in zijn geheel in de beschrijving is opgenomen. Andere CD40 antagonisten omvatten ISF-154 (Ad-CD154, Tragen), toralizumab, CHIR 12.12 (Chiron), SGN 40 (Seattle Genetics) en ABI-793 (Novartis).

In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het in samenhang met 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en de hierin beschreven farmaceutische samenstellingen toegepaste antikankermiddel een hepatocyt groeifactorreceptorantagonist (IGFr of c-MET).

Immuno-onderdrukkingsmiddelen die toepasbaar zijn in combinatie met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum omvatten apratuzumab, alemtuzumab, daclizumab, lenograstim en pentostatin (Nipent of Coforin).

De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-inethoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum tezamen met hormonale, anti-hormonale, anti-androgene therapeutische middelen zoals anti-estrogenen, welke omvatten, maar niet beperkt zijn tot fulvestrant, toremifene, raloxifene, lasofoxifene, letrozole (Femara, Novartis), anti-androgenen, zoals bicalutamide, finasteride, flutamide, mifepristone, nilutamide, Casodex® (4,-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'- (trifluormethyl)propionanilide, bicalutamide) en combinaties hiervan.

De uitvinding omvat tevens de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met hormonale therapie, waaronder, maar niet beperkt tot, exemestane (Aromasin, Pfizer Ine.), Abarelix (Praecis), Trelstar, anastrozole (Arimidex, AstraZeneca), Atamestane (Biomed-777), Atrasentan (Xinlay), Bosentan, Casodex (AstraZeneca), doxercalciferol, fadrozole, formestane, gosrelin (Zoladex, AstraZeneca), Histrelin (histrelinacetaat), letrozole, leuprorelin (Lupron of Leuplin, TAP/Abbott/Takeda), tamoxifencitraat (tamoxifen, Nolvadex, AstraZeneca) en combinaties hiervan.

De uitvinding omvat tevens de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met genremmende middelen of genactiverende middelen, zoals histondeacetylase (HDAC) inhibitoren, zoals suberoalanilide hydroxamzuur (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), depsipeptide (FR901228 of FK228), G2M-777, MS-275, pivaloyloxymethylbutyraat en PXD-101.

De uitvinding omvat tevens de toepassing van verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met gentherapeutische middelen, zoals Advexin (ING 201), TNFerade (GeneVee, een verbinding die TNFalfa exprimeert in een respons op radiotherapie), RB94 (Baylor College of Medicine).

De uitvinding omvat tevens de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met ribonucleasen, zoals Onconase (ranpimase).

De uitvinding omvat tevens de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met antisense oligonucleotiden, zoals bcl-2 antisense inhibitor Genasense (Oblimersen, Genta).

De uitvinding omvat tevens de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met proteosomica zoals PS-341 (MLN-341) en Velcade (bortezomib).

De uitvinding omvat tevens de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met antivasculaire middelen, zoals Combretastatin A4P (Oxigene).

De uitvinding omvat tevens de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met traditionele cytotoxische middelen, waaronder DNA bindende middelen, mitotische inhibitoren, alkyleringsmiddelen, antimetabolieten, intercalerende antibiotica, topoisomerase inhibitoren en microtubuline inhibitoren.

Topoisomerase I inhibitoren die nuttig zijn in de combinatie uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten 9-aminocamptothecin, belotecan, BN-80915 (Roche), camptothecin, diflomotecan, endotecarin, exatecan (Daiichi), gimatecan, 10-hydroxycamptothecin, irinotecan HC1 (Camptosar), lurtotecan, Orathecin (rubitecan, Supergen), SN-38, topotecan en combinaties hiervan.

Camptothecinederivaten zijn van bijzonder belang in de combinatie uitvoeringsvormen van de uitvinding en omvatten 10-hydroxycamptothecin, 9-aminocamptothecin, irinotecan, SN-38, edotecarin, topotecan en combinaties hiervan.

Een bijzonder geprefereerde topoisomerase I inhibitor is irinotecan HC1 (Camptosar).

Topoisomerase II inhibitoren die nuttig zijn in de combinatie uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten aclarubicin, adiamycin, amonafide, amrubicin, annamycin, daunorubicin, doxorubicin, elsamitrucin, epirubicin, etoposide, idarubicin, galarubicin, hydroxycarbamide, nemorubicin, novantrone (mitoxantrone), pirarubicin, pixantrone, procarbazine, rebeccamycin, sobuzoxane, tefluposide, valrubicin en Zinecard (dexrazoxane).

Bijzonder geprefereerde topoisomerase II inhibitoren omvatten epirubicin (Ellence), doxorubicin, daunorubicin, idarubicin en etoposide.

Alkyleringsmiddelen die in combinatietherapie met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichIoorfenyl)-ureum gebruikt kunnen worden, eventueel met één of meer middelen, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, stikstofinosterd N-oxide, cyclofosfamide, AMD-473, altretamine, AP-5280, apaziquone, brostallicin, bendamustine, busulfan, carboquone, carmostine, chlorambucil, dacarbazine, estramustine, fotemustine, glufosfamide, ifosfamide, KW-2170, lomustine, mafosfamide, mechlorethamine, melphalan, mitobronitol, mitolactol, mitomycine C, mitoxatrone, nimustine, ranimustine, temozolomide, thiotepa en platina-gecoördineerde alkyleringsverbindingen, zoals cisplatin, Paraplatin (carboplatin), eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, Eloxatin (oxaliplatin, Sanofi), streptozocin of satrplatin en combinaties hiervan.

Bijzonder geprefereerde alkyleringsmiddelen omvatten Eloxatin (oxaliplatin).

Antimetabolieten die in combinatietherapie met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pynOol[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum eventueel met één of meer andere middelen gebruikt kunnen worden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, dihydrofolaat reductase inhibitoren (zoals methotrexate en NeuTrexin (trimetresaat glucuronaat)), purineantagonisten (zoals 6-mercaptopurine riboside, mercaptopurine, 6-thioguanine, cladribine, clofarabine (Clolar), fludarabine, nelarabine en raltitrexed), pyrimidineantagonisten (zoals bijvoorbeeld 5-fluoracil (5-FU), Alimta (premetrexed dinatrium, LY231514, MTA), capecitabine (Xeloda), cytosine arabinoside, Gemzar (gemcitabine, Eli Lilly), Tegafur (UFT Orzel of Uforal en met inbegrip van TS-1 combinatie van tegafur, gimestat en otostat), doxifluridine, carmofur, cytarabine (waaronder ocfosfaat, fosfaatstearaat, in de duurzame afgifte en lipsomale vormen), enocitabine, 5-azacitidine (Vidaza), decitabine en ethynylcytidine) en andere antimetabolieten, zoals eflomithine, hydroxyureum, leucovorin, nolatrexed (Thymitaq), triapine, trimetrexate of bijvoorbeeld één van de geprefereerde antimetabolieten beschreven in Europese octrooiaanvrage 239362, zoals N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazoline-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminezuur en combinaties hiervan.

In een andere uitvoeringsvorm is het antikankermiddel een poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) inhibitor, zoals AG-014699, ABT-472, INO-lOOl, KU-0687 en GPI18180.

Microtubuline inhibitoren die in combinatietherapie gebruikt kunnen worden met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum, eventueel met één of meer andere middelen, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ABI-007, Albendazole, Batabulin, CPH-82, EPO 906 (Novartis), discodermolide (XAA 296), Vinfunine en ZD-6126 (AstraZeneca).

Antibiotica die in combinatietherapie met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum, eventueel met één of meer andere middelen gebruikt kunnen worden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, intercalerende antibiotica zoals actinomycin D, bleomycin, mitomycin C, neocarzinostatin (Zinostatin), peplomycin en combinaties hiervan.

Van planten afgeleide antitumorstoffen (tevens bekend als spindel inhibitoren) die in combinatietherapie met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum eventueel met één of meer andere middelen gebruikt kunnen worden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, mitotische inhibitoren, bijvoorbeeld vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine (Navelbine), doxetaxel (Taxotere), Ortataxel, paclitaxel (inclusief Taxoprexin, een DNA/paclitaxel conjugaat) en combinaties hiervan.

Platina-gecoördineerde verbindingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, cisplatin, carboplatin, nedaplatin, oxaliplatin (Eloxatin), Satraplatin (JM-216) en combinaties hiervan.

Bijzonder geprefereerde cytotoxische middelen omvatten Camptosar, capecitabine (Xeloda), oxaliplatin (Eloxatin), Taxotere en combinaties hiervan.

Andere antitumormiddelen omvatten alitretinoin, 1-asparaginase, AVE-8062 (Aventis), calcitriol (vitamine D derivaat), Canfosfamide (Telcyta, TLK-286), Cotara (1311 chTNR 1/b), DMXAA (Antisoma), exisulind, ibandronzuur, Miltefosine, NBI-3001 (IL-4), pegaspargase, RSR13 (efaproxiral), Targretin (bexarotene), tazarotne (vitamine A derivaat), Tesmilifine (DPPE), Theratope, tretinoin, Trizaone (tirapazamine), Xcytrin (motexafin gadolinium) en Xyotax (polyglutamaat paclitaxel) en combinaties hiervan.

In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding kunnen statines tezamen met 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum worden gebruikt. Statines (HMG-CoA reductase inhibitoren) kunnen gekozen worden uit de groep bestaande uit Atorvastatine (Lipitor, Pfizer Ine.), Provastatine (Pravachol, Bristol-Myers Squibb), Lovastatine (Mevacorm Merck Ine.), Simvastatine (Zocor, Merck Ine.), Fluvastatine (Lescol, Novartis), Cerivastatine (Baycol, Bayer), Rosuvastatine (Crestor, AstraZeneca), Lovostatine en Niacine (Advicor, Kos Pharmaceuticals), derivaten en combinaties hiervan.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is het statine gekozen uit de groep bestaande uit Atovorstatine en Lovastatine, derivaten en combinaties hiervan.

Andere middelen die nuttig zijn als antitumormiddelen omvatten Caduet, Lipitor en torcetrapib.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding van bijzonder belang heeft betrekking op een werkwijze voor de behandeling van borstkanker bij een persoon die aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, welke omvat het toedienen aan deze persoon van een hoeveelheid l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5*carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan), in combinatie met één of meer (bij voorkeur één tot drie) antikankermiddelen, gekozen uit de groep bestaande uit trastuzumab (Herceptin), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, capecitabine (Xeloda), gemcitabine (Gemzar), vinorelbine (Navelbine), exemestane (Aromasin), letrozole (Femara) en anastrozole (Arimidex).

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding van bijzonder belang heeft betrekking op een werkwijze voor de behandeling van colorectaalkanker bij een persoon die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welke methode omvat het toedienen aan deze persoon van een hoeveelheid l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan) in combinatie met één of meer (bij voorkeur één tot drie) antikankermiddelen gekozen uit de groep bestaande uit capecitabine (Xeloda), irinotecan HC1 (Camptosar), bevacizumab (Avastin), cetuximab (Erbitux), oxaliplatin (Eloxatin), premetrexed dinatrium (Alimta), vatalanib (PTK-787), Sutent (Sunitinib), AG-13736 (axitinib), SU-14843, PF-0337210, PD-325901, PF-2341066, Tarceva, Iressa, Pelitinib, Lapatinib, Mapatumumab, Gleevec, BMS 184476, CC1 779, ISIS 2503, ONYX 015 en Flavopyridol, waarbij de hoeveelheden actief middel tezamen met de hoeveelheden van de combinatie antikankermiddelen werkzaam is bij de behandeling van colorecaalkanker.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding van bijzonder belang heeft betrekking op een werkwijze voor de behandeling van renale celcarcinomen bij een patiënt die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welke omvat het toedienen aan de patiënt van een hoeveelheid l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan) in combinatie met één of meer (bij voorkeur één tot drie) antikankermiddelen gekozen uit de groep bestaande uit capecitabine (Xeloda), interferon alfa, interleukin-2, bevacizumab (Avastin), gemcitabine (Gemzar), thalidomide, cetuximab (Erbitux), vatalanib (PTK-787), Sutent, AG-13736, SU-11248, Tarceva, Iressa, Lapatinib en Gleevec, waarbij de hoeveelheden actief middel tezamen met de hoeveelheden van de combinatie antikankermiddelen werkzaam is bij de behandeling van renale celcarcinomen.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding van bijzonder belang heeft betrekking op een werkwijze voor de behandeling van melanomen bij een patiënt die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welke omvat het toedienen aan voomoemde patiënt van een hoeveelheid l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan) in combinatie met één of meer (bij voorkeur één tot drie) antikankermiddelen gekozen uit de groep bestaande uit interferon alfa, interleukin-2, temozolomide, docetaxel (Taxotere), paclitaxel, DTIC, PD-325.901, Axitinib, bevacizumab (Avastin), thalidomide, sorafanib, vatalanib (PTK-787), Sutent, CpG-7909, AG-13736, Iressa, Lapatinib en Gleevec, waarbij de hoeveelheden actief middel tezamen met de hoeveelheden van de combinatie antikankermiddelen werkzaam zijn bij de behandeling van melanomen.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding van bijzonder belang heeft betrekking op een werkwijze voor de behandeling van longkanker bij een patiënt die aan een dergelijke behandeling behoefte heeft welke omvat het toedienen aan voomoemde patiënt van een hoeveelheid l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan), in combinatie met één of meer (bij voorkeur één tot drie) antikankermiddelen gekozen uit de groep bestaande uit capecitabine (Xeloda), bevacizumab (Avastin), gemcitabine (Gemzar), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, premetrexed natrium (Alimta), Tarceva, Iressa en Paraplatin (carboplatin), waarbij de hoeveelheden actief middel tezamen met de hoeveelheden van de combinatie antikankermiddelen bij de behandeling van longkanker effectief zijn.

In één geprefereerde uitvoeringsvorm kan bestraling worden gebruikt tezamen met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2- methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en farmaceutische samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn. Bestraling kan op een verscheidenheid van manieren worden toegediend. Bijvoorbeeld kan bestraling elektromagnetisch of deeltjesvormig van aardig zijn. Elektromagnetische bestraling nuttig bij de uitvoering van de onderhavige uitvinding omvat, maar is niet beperkt tot, röntgen- en gammastralen. In een voorkeursuitvoeringsvorm supervoltage röntgenstralen (röntgenstralen > 4 MeV) kunnen bij de uitvoering van de onderhavige uitvinding worden gebruikt. Deeltjesvormige bestraling nuttig bij de uitvoering van de onderhavige uitvinding omvat, maar is niet beperkt tot, elektronenbundels, protonenbundels, neutronenbundels, alfadeeltjes en negatieve pi mesonen. De bestraling kan worden afgegeven onder toepassing van een conventionele radiologisch behandelingsapparaat en methoden en door middel van intraoperatieve en stereotactische methoden. Additionele discussie met betrekking tot bestralingsbehandelingen die beschikt zijn voor gebruik in de praktijk van de onderhavige uitvinding kunnen in Steven A. Leibel et al., Textbook of Radiation Oncology (1998) (publ. W.B. Saunders Company) en in het bijzonder in de hoofdstukken 13 en 14 worden gevonden. Bestraling kan eveneens worden uitgevoerd onder toepassing van methoden zoals targeted afgifte, bijvoorbeeld door middel van radioactieve "zaden" of door middel van systemische afgifte van targeted radioactieve conjugaten. J. Padawer et al., Combined Treatment with Radioestradiol lucanthone in Mouse C3HBA Mammary Adeenocarcinoma and With Estradiol lucanthone in an Estrogen Bioassay, Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys. 7:347:357 (1981). Andere bestralingsafgifte methoden kunnen bij de uitvoering van de onderhavige uitvinding worden gebruikt.

De hoeveelheid afgegeven bestraling tot het gewenste behandelingsvolume kan variabel zijn. In een voorkeursuitvoeringsvorm kan bestraling worden toegediend in een hoeveelheid die werkzaam is voor het stopzetten of de regressie van kanker in combinatie met 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (waaronder alle vormen en formuleringen hiervan en farmaceutische samenstellingen hiervan).

In een meer geprefereerde uitvoeringsvorm wordt bestraling toegediend in een hoeveelheid van ten minste ongeveer 1 Gray (Gy) fracties ten minste eens om de dag tot een behandelingsvolume, nog meer bij voorkeur wordt bestraling toegediend in een hoeveelheid van ten minste ongeveer 2 Gray (Gy) fracties ten minste eenmaal daags aan een behandelingsvolume, zelfs meer bij voorkeur wordt bestraling toegediend in een hoeveelheid van ten minste ongeveer 2 Gray (Gy) fracties ten minste eenmaal daags aan een behandelingsvolume gedurende vijf achtereenvolgende dagen per week.

In een meer geprefereerde uitvoeringsvorm wordt bestraling toegediend in 3 Gy fracties om de dag, driemaal per week, aan een behandelingsvolume.

In een andere nog meer geprefereerde uitvoeringsvorm wordt een totale hoeveelheid van ten minste ongeveer 20 Gy, nog meer bij voorkeur ten minste ongeveer 30 Gy, het meest bij voorkeur ten minste ongeveer 60 Gy bestraling aan een gastheer die daar behoefte aan heeft toegediend.

In één of meer geprefereerde uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding wordt 14 Gy bestraling toegediend.

In een andere meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt 10 Gy bestraling toegediend.

In een andere meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt 7 Gy bestraling toegediend.

In de meest geprefereerde uitvoeringsvorm wordt bestraling aan de gehele hersenen van een gastheer toegediend, waarbij de gastheer voor metastatische kanker behandeld wordt.

Verder verschaft de uitvinding een verbinding van de onderhavige uitvinding alleen of in combinatie met één of meer hulpverzorgingsproducten, bijvoorbeeld een product gekozen uit de groep bestaande uit Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend of combinaties hiervan.

Figuren

Figuur 1: Fosfaatzoutvorm A röntgen poederdiffractiepatroon.

Figuur 2: Fosfaatzoutvorm A differentiële scanning calorimetergrafiek.

Figuur 3: Fosfaatzoutvorm B röntgen poederdiffractiepatroon.

Figuur 4: Mesylaatzoutvorm A röntgen poederdiffractiepatroon.

Figuur 5: Mesylaatzoutvorm A differentiële scanning calorimetergrafiek.

Figuur 6: Mesylaatzourvorm B röntgen poederdiffractiepatroon.

Figuur 7: Mesylaatzoutvorm B differentiële scanning calorimetergrafiek.

Figuur 8: Mesylaatzoutvorm C röntgen poederdifïractiepatroon.

Figuur 9: Mesylaatzoutvorm C differentiële scanning calorimetergrafiek.

Figuur 10: Besylaatzoutvorm A röntgen poederdifïractiepatroon.

Figuur 11: Besylaatzoutvorm A differentiële scanning calorimetergrafiek.

Figuur 12: Tosylaatzoutvorm A röntgen poederdifïractiepatroon.

Figuur 13: Tosylaatzoutvorm A differentiële scanning calorimetergrafiek.

Figuur 14: Hydrochloridezoutvorm A röntgen poederdiffractiepatroon.

1 -f 5-(4-AMINO-7-ISOPROP YL-7H-P YRROOLr2.3-DlPYRIMIDINE-5-C ARBONYLV2-METHOXYFEN YL1-3-(2.4-DICHLOORFENYL VUREUM

l-[5-(4-amino-7-isopropyl'7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum kan worden geproduceerd onder toepassing van de methoden beschreven in internationale octrooipublicatie WO 04/056830, gepubliceerd op 8 juli 2004. Op een andere wijze kan l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum volgens de hieronder beschreven voorbeelden worden geproduceerd.

Zoals hierboven aangegeven is, heeft de onderhavige uitvinding betrekking op nieuwe kristallijne en niet-kristallijne vormen en formuleringen van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum.

Eén vorm van het actieve middel van de onderhavige uitvinding omvat zouten van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-me- thoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum. l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum is basisch van aard en is dus in staat tot vorming van een ruime verscheidenheid van verschillende zouten met verschillende anorganische en organische zuren. Ofschoon dergelijke zouten farmaceutisch aanvaardbaar dienen te zijn voor de toediening aan zoogdieren, in het bijzonder de mens, is het vaak wenselijk in de praktijk om aanvankelijk l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum uit het reactiemengsel als een farmaceutisch onaanvaardbaar zout te isoleren en vervolgens het laatstgenoemde eenvoudigweg terug om te zetten in de vrije baseverbinding door middel van een behandeling met behulp van een alkalisch reagens en hierna laatstgenoemde vrije base in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout om te zetten. Het zuur additiezout van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum volgens de uitvinding wordt gemakkelijk bereid door behandeling van de basische verbinding met een nagenoeg equivalente hoeveelheid van het gekozen minerale of organische zuur in een waterig oplosmiddelmedium of in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals methanol of ethanol. Na zorgvuldige verdamping van het oplosmiddel wordt het gewenste vaste zout gemakkelijk verkregen. Het gewenste zure zout kan tevens geprecipiteerd worden uit een oplossing van de vrije base in een organisch oplosmiddel door toevoeging aan de oplossing van een geschikt mineraal of organisch zuur. Specifieke bereidingen van zouten zijn hieronder beschreven.

Andere vormen van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum omvatten één of meer aanvaardbare kristallijne en niet-kristallijne solvaten, hydraten, isomorfen, polymorfen of precursors van de vrije base of de hierboven vermelde zouten van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum.

De meest geprefereerde vorm van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum voor formulering in de vaste amorfe dispersie, bij voorkeur het SDD, is zijn vrije base.

l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum is een remmer/antagonist van verschillende enzymen/receptoren. Deze verbinding is actief tegen een verscheidenheid van kinasetargets die betrokken zijn bij angiogenese/vasculogenese, oncogene en protooncogene signaaltransductie en celcyclusreguleringen. Als zodanig is l-[5-(4-aimno-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum nuttig bij de preventie en behandeling van een verscheidenheid aan humane hyperproliferatieve aandoeningen, zoals goedaardige en kwaadaardige tumoren van de lever, nier, blaas, borst, maag, eileiders, colorectaal, prostaat, pancreas, long, vulva, thyroïde, hepatische carcinomas, sarcomas, gliobastomas, hoofd en nek en andere hyperplastische ziekten zoals goedaardige hyperplasia van de prostaat (bijvoorbeeld BPH). Verder wordt verwacht dat l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum een activiteit bezit tegen een reeks leukemieën en lymfoïde kwaadaardige tumoren.

l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum is tevens nuttig bij de behandeling van verdere aandoeningen waarbij aberrante ligand/receptorexpressie, interactie, activering of signaalgebeurtenissen gerelateerd met verscheidene proteïnekinasen betrokken zijn. Dergelijke aandoeningen omvatten die van het neuronale, gliale, astrocytale, hypothalamisch en andere glandulaire macrofagale, epitheliale, stromale en blastocoale natureïne, welke aberrante functie, expressie, activering of signaal afgeven van een proteïnekinase betrokken zijn. Bovendien kan l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum een therapeutische toepasbaarheid hebben in inflammatoire, angiogene en immunologische aandoeningen waarbij zowel geïdentificeerde als nog niet geïdentificeerde kinasen betrokken zijn die door l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum geremd worden.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op vaste amorfe dispersiesamenstellingen van 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en ten minste één concentratie-verhogend polymeer. Meer specifiek verschaffen de vaste amorfe dispersiesamenstellingen van de onderhavige uitvinding verhogingen in waterige concentratie in een omgeving van toepassing en in biobeschikbaarheid vergeleken met andere conventionele samenstellingen. De samenstellingen, actief middel, geschikte polymeren en eventuele excipients zijn hieronder in meer detail besproken.

GESPRQEIDROOGDE DISPERSIESAMENSTELLINGEN VAN 1-Γ5-ί4-ΑΜΙΝΟ-7-ISOPROPYL-7H-PYRROOLr2.3-DlPYRIMIDlNE-5-CARBONYLV2-METHOX-YFENYLl-3-(2.4-DICHLOORFENYL)-UREUM EN DE CONCENTRATIE VERHOGENDE POLYMEREN

De vaste amorfe dispersiesamenstellingen, bij voorkeur een gesproeidroogde dispersie van de onderhavige uitvinding omvatten dispersies van het actieve middel en ten minste één concentratie-verhogend polymeer. Het actieve middel in de dispersie kan kristallijn of amorf zijn. Bij voorkeur is ten minste een hoofdaandeel van het actieve middel in de samenstelling amorf. Met amorf wordt eenvoudig bedoeld dat het actieve middel in een niet-kristallijne toestand verkeert. Zoals wordt gebruik in de beschrijving betekent de term "een hoofdaandeel" dat ten minste 60 procent van het actieve middel in de samenstelling in amorfe toestand is, eerder dan in de kristallijne vorm. Bij voorkeur is het actieve middel in de dispersie nagenoeg amorf. Zoals de term gebruikt wordt in de beschrijving betekent "nagenoeg amorf' dat de hoeveelheid actief middel in de kristallijne vorm niet meer dan ongeveer 25 procent bedraagt. Meer bij voorkeur is het actieve middel in de dispersie "nagenoeg volledig amorf', hetgeen betekent dat de hoeveelheid actief middel in de kristallijne vorm de circa 10 procent niet overschrijdt. Hoeveelheden van kristallijn 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum kunnen worden gemeten door middel van poeder röntgenstraaldiffractie, Scanning Electron Microscope (SEM) analyse, differentiële scanning calorimetrie (DSC) of elke andere standaard kwantitatieve bepaling.

De SDD samenstelling kan van circa 1 tot circa 80 gew.% l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum bevatten, afhankelijk van de dosis actief middel en de werkzaamheid van het concentratie verhogende polymeer. Een verhoging van waterige l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d)pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureumconcentraties en relatieve biobeschikbaarheid zijn gewoonlijk optimaal bij lage inhibitomiveaus, gewoonlijk minder dan ongeveer 25 tot 40 gew.%. Echter vanwege de praktische grens van de doseringsvormafmeting, zijn hogere inhibitorspiegels vaak geprefereerd en in vele gevallen werken deze goed.

De amorfe inhibitor kan binnen de vaste amorfe dispersie als een zuivere fase, als een vaste oplossing van de inhibitor homogeen verdeeld door het polymeer of elke combinatie van deze toestanden of die toestanden die daar onmiddellijk tussen zitten, bestaan. Bij voorkeur is de dispersie in de vorm van een "vaste oplossing", hetgeen betekent dat de amorfe inhibitor homogeen verdeeld is door het de concentratie verhogende polymeer en dat het mengsel aanwezig in betrekkelijk pure amorfe domeinen binnen de vaste amorfe dispersie betrekkelijk klein is, in de orde van grootte van kleiner dan 20 gew.% en bij voorkeur in een hoeveelheid kleiner dan 10 gew.% van de totale hoeveelheid inhibitor. Dergelijke vaste oplossingen kunnen ook als nagenoeg homogeen gezien worden. Vaste oplossingen van amorfe inhibitor en polymeer zijn in het algemeen meer fysisch stabiel en hebben verbeterde concentratieverhogende eigenschappen en tevens een verbeterde biobeschikbaarheid, ten opzichte van dispersies die geen vaste oplossing zijn.

Hoewel de dispersie enkele inhibitorrijke domeinen kan hebben verdient het de voorkeur dat de dispersie zelf één enkele glasovergangstemperatuur (Tg) heeft, hetgeen aantoont dat de dispersie nagenoeg homogeen is. Dit is in tegenstelling tot een eenvoudig fysisch mengsel van zuivere amorfe l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureumdeeltjes en zuivere amorfe polymere deeltjes die in het algemeen twee afzonderlijke Tgs vertonen, één van de inhibitor en de ander van het polymeer. Tg, zoals de term in de beschrijving wordt gebruikt, is de karakteristieke temperatuur waarbij een glasachtig materiaal na een geleidelijke verhitting een betrekkelijk snelle (bijvoorbeeld 10 tot 100 seconden) fysische verandering ondergaat vanuit een glastoestand naar een rubbertoestand. De Tg van een amorf materiaal zoals bijvoorbeeld een polymeer, een geneesmiddel of een dispersie kan worden gemeten onder toepassing van verschillende technieken, waaronder een dynamische mechanische analyzer (DMA), een dilatometer, een di-elektrische analyzer en door middel van een differentiële scanning calorimeter (DSC). De exacte waarden gemeten door middel van elke techniek kan enigszins variëren, maar vallen gewoonlijk binnen 10° tot 30°C van elkaar. Ongeacht de toegepaste techniek, wanneer een amorfe dispersie één enkele Tg vertoont geeft dit aan dat de dispersie nagenoeg homogeen is. Dispersies van de onderhavige uitvinding die nagenoeg homogeen zijn, zijn in het algemeen meer fysisch stabiel en hebben verbeterde concentratieverhogende eigenschappen en verder een verbeterde biobeschikbaarheid, ten opzichte van niet-homogene dispersies.

De samenstellingen die het actieve middel en het concentratie verhogende polymeer omvatten verschaffen een verhoogde concentratie van de opgeloste inhibitor in in vitro oplostests. Bepaald is dat een verhoogde geneesmiddelconcentratie in een in vitro oplostest in een Model Fasted Duodenal (MFD) oplossing of fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS) een goede indicator is van in vivo prestatie en biobeschikbaarheid. Een geschikte PBS-oplossing is een waterige oplossing die 20 mM natriumfosfaat (Na2HPQ0, 47 mM kaliumfosfaat (KH2PO4), 87 mM natriumchloride (NaCl) en 0,2 inM kaliumchloride (KC1) omvat, die op pH 6,5 met behulp van natriumhydroxide (NaOH) ingesteld is. Een geschikte MFD-oplossing is dezelfde PBS-oplossing waarbij verder 7,3 mM natriumtaurocholinezuur en 1,4 mM l-palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-fosfocholine aanwezig zijn. In het bijzonder kan een samenstelling volgens de onderhavige uitvinding onderworpen worden aan een oplostest door deze aan een MFD- of een PBS-oplossing toe te voegen en door te roeren om het in oplossing gaan te bevorderen. In het algemeen is de hoeveelheid samenstelling die toegevoegd wordt aan de oplossing in een dergelijke test een hoeveelheid die, indien al het geneesmiddel in de samenstelling opgelost is, een inhibitorconcentratie zou produceren die ten minste circa het 5-voudige is en bij voorkeur tussen het 20- tot het 50-voudige van de evenwichtsoplosbaarheid van het actieve middel alleen in de testoplossing ligt. Voor het demonstreren van zelfs hogere spiegels aan opgeloste inhibitorconcentratie, is de toevoeging van zelfs grotere hoeveelheden van de samenstelling wenselijk.

In één aspect verschaffen de samenstellingen van de onderhavige uitvinding een maximale geneesmiddelconcentratie (MDC) die ten minste circa het 20-voudige van de evenwichtsconcentratie van een controlesamenstelling is welke een equivalente hoeveelheid inhibitor omvat maar vrij is van het polymeer. Met andere woorden, indien de door de controlesamenstelling verschafte evenwichtsconcentratie 1 pg/ml is, dan verschaft een samenstelling van de onderhavige uitvinding een MDC van ten minste circa 20 pg/ml. De controlesamenstelling is gewoonlijk de niet-gedispergeerde inhibitor alleen (bijvoorbeeld gewoonlijk de kristallijne inhibitor alleen in zijn meest thermodynamisch stabiele kristallijne vorm) dan wel de inhibitor plus een gewicht aan inert verdunningsmiddel dat equivalent is aan het gewicht van polymeer in de testsamenstelling. Begrepen dient te worden dat de controlesamenstelling vrij is van oplosbaar makende middelen of andere componenten die de oplosbaarheid van de inhibitor wezenlijk zouden kunnen beïnvloeden en dat de inhibitor in vaste vorm is in de controlesamenstelling. Bij voorkeur is de MDC van de inhibitor bereikt met behulp van de samenstelling volgens de uitvinding ten minste ongeveer 25 maal, meer bij voorkeur ten minste ongeveer 20 maal, de evenwichtsconcentratie van de controlesamenstelling. Verrassenderwijze kan de onderhavige uitvinding uiterst hoge verhogingen in waterige concentratie bewerkstelligen.

Op een andere wijze verschaffen de samenstellingen van de onderhavige uitvinding is een waterige omgeving van toepassing een concentratie versus tijdgebied onder de curve (AUC) voor elke periode van ten minste 90 minuten tussen de introductietijd in de omgeving van toepassing en ongeveer 270 minuten na introductie in de omgeving van de toepassing, die ten minste het 10-voudige is van een controlesamenstelling die een evenwichtshoeveelheid aan niet-gedispergeerde inhibitor omvat. Bij voorkeur verschaffen de samenstellingen volgens de uitvinding in een waterige omgeving van toepassing een concentratie versus tijd AUC voor elke periode van ten minste 90 minuten tussen de introductietijd in de omgeving van de toepassing en ongeveer 270 minuten na introductie in de omgeving van de toepassing, die ten minste circa het 20-voudige is, meer bij voorkeur ten minste circa het 50-voudige en zelfs nog meer bij voorkeur ten minste circa het 60-voudige van die van een controlesamenstelling zoals hierboven beschreven. Dergelijke grote verhogingen in waterige concentratie versus tijd AUC waarden zijn verrassend gegeven de extreem lage oplosbaarheid in water en hydrofobiciteit van vrije base kristallijne l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfeny l)-ureum.

Zoals hierboven beschreven kan de term "omgeving van de toepassing" hetzij de in vivo omgeving van het maagdarmkanaal van een zoogdier, in het bijzonder de mens, dan wel de in vitro omgeving van een testoplossing, zoals bijvoorbeeld fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS) of Model Fasted Duodenal (MFD) oplossing.

Een gebruikelijke in vitro test voor het evalueren van de verhoogde geneesmiddelconcentratie in een waterige oplossing kan worden uitgevoerd door (1) toevoeging onder roeren van een voldoende hoeveelheid van de controlesamenstelling, gewoonlijk de inhibitor alleen, aan het in vitro testmedium, gewoonlijk MFD of een PBS-oplossing, voor het tot stand brengen van een evenwichtsconcentratie van de inhibitor; (2) toevoeging onder roeren van een voldoende hoeveelheid testsamenstelling (bijvoorbeeld de inhibitor en het polymeer) in een equivalent testmedium, zodanig dat indien de gehele hoeveelheid inhibitor opgelost is, de theoretische concentratie aan inhibitor de evenwichtsconcentratie van de inhibitor met een factor van ten minste 5 en bij voorkeur met een factor van ten minste 20 zou overschrijden; en (3) vergelijking van de gemeten MDC en/of waterige concentratie versus tijd AUC van de testsamenstelling in het testmedium met de evenwichtsconcentratie en/of de waterige concentratie versus tijd AUC van de controlesamenstelling. Bij de uitvoering van een dergelijke oplostest, is de hoeveelheid testsamenstelling of controlesamenstelling die gebruikt wordt in een hoeveelheid zodanig dat, indien de gehele hoeveelheid inhibitor opgelost is, de inhibitorconcentratie ten minste het 10-voudige en bij voorkeur ten minste het 50-voudige van die van de evenwichtsconcentratie zou zijn.

De concentratie aan opgeloste inhibitor wordt gewoonlijk gemeten als een functie van de tijd door het afnemen van monsters van het testmedium en het uitzetten van de inhibitorconcentratie in het testmedium versus de tijd, zodanig dat de MDC vastgesteld kan worden. De MDC wordt beschouwd de maximale waarde te zijn van opgelost inhibitor bepaald tijdens de duur van de test. De waterige concentratie van de inhibitor versus de tijd AUC wordt berekend door het integreren van de concentraties versus tijdcurve over een tijdsperiode van 90 minuten tussen de introductietijd van de samenstelling in de waterige omgeving van de toepassing (tijd = nul) en 270 minuten na introductie in de omgeving van de toepassing (tijd = 270 minuten). Gewoonlijk, wanneer de samenstelling zijn MDC snel bereikt, korter dan ongeveer 30 minuten, is het tijdsinterval dat wordt gebruikt voor de berekening van de AUC van tijd = nul tot tijd = 90. Echter indien de AUC over één van de 90 minuten durende tijdsperioden, hierboven beschreven, van een samenstelling aan het criterium van de onderhavige uitvinding voldoet dan vormt wanneer de samenstelling een onderdeel van de onderhavige uitvinding.

Een portie van 0,36 mg vrije base actief middel en 1,44 mg actief middel in gesproeidroogde dispersie in 1,8 ml MFD getest volgens de omstandigheden hierboven beschreven, leverde respectievelijk een MDC van 3 pg/ml en een AUC van 100 pg x min/ml en 80 pg/ml en een AUC van 5.900 pg x min/ml.

Ter vermijding van grote inhibitordeeltjes die een valse bepaling zouden geven, wordt de testoplossing gefiltreerd dan wel gecentrifugeerd. Opgeloste inhibitor wordt beschouwd als het materiaal dat hetzij een 0,45 pm spuitfilter passeert dan wel het materiaal dat in de supernatant na centrifugeren achterblijft. Filtratie kan worden uitgevoerd gebruikmakend van een 13 mm 0,45 pm polyvinylidinedifluoride spuitfilter in de handel gebracht door Scientific Resources onder het merk TITAN®. Centrifugeren wordt gewoonlijk uitgevoerd in een polypropyleen microcentrifugebuis door centrifugeren bij 13.000 g gedurende 60 seconden. Andere vergelijkbare filtratie-of centrifugeermethoden kunnen worden toegepast en nuttige resultaten worden hierbij verkregen. Bijvoorbeeld gebruik maken van andere typen microfilters kan waarden opleveren die enigszins hoger of lager zijn (± 10-40 procent) dan die verkregen met behulp van het hierboven gespecificeerde filter, maar zullen nog steeds identificatie van geprefereerde dispersies mogelijk maken. Erkend wordt dat deze definitie van "opgeloste inhibitor" niet alleen monomeer gesulfateerde inhibitormoleculen omvat, maar tevens een ruim gebied van species, zoals polymeer/inhibitorcombinaties die submicron dimensies hebben zoals inhibitoraggregaten, aggregaten van mengsels van polymeer en inhibitor, micellen, polymere micellen, colloïdale deeltjes of nanokristallen, polymeer/inhibitor-complexen en andere dergelijke inhibitor bevattende species die in het filtraat of in de supernatant in de gespecificeerde oplostest aanwezig zijn.

In een ander geval verschaffen de samenstellingen van de onderhavige uitvinding, indien oraal toegediend aan een mens of een ander zoogdier, een AUC inhibitorconcentratie in het bloed (in de beschrijving aangeduid met plasma AUC), die ten minste het 4-voudige is van die waargenomen wanneer een controlesamenstelling een equivalente hoeveelheid van niet-gedispergeerd geneesmiddel omvat gedoseerd wordt. Opgemerkt wordt dat dergelijke samenstellingen ook beschouwd kunnen worden als samenstellingen die een relatieve biobeschikbaarheid van ongeveer 4 hebben. Bij voorkeur verschaffen de samenstellingen van de onderhavige uitvinding, wanneer oraal aan een mens of een ander zoogdier toegediend, een AUC inhibitorconcentratie in het bloed die ten minste circa het 6-voudige is, meer bij voorkeur ten minste circa het 10-voudige en zelfs nog meer bij voorkeur ten minste circa het 20-voudige van die waargenomen wanneer een controlesamenstelling die een equivalente hoeveelheid omvat van een niet-gedispergeerd geneesmiddel gedoseerd wordt. Men dient te begrijpen dat indien gedoseerd in vivo, de doseringsdrager geen enkele oplosmakend middel of andere componenten bevat die de oplosbaarheid van de inhibitor wezenlijk zou kunnen beïnvloeden en dat de inhibitor in de controlesamenstelling in vaste vorm is. Een voorbeeld van een doseerdrager zou een suspensieoplossing van water kunnen zijn die 0,5 gew.% hydroxypropylcellulose (zoals bijvoorbeeld METHOCEL) en 0,16 gew.% van het oppervlakte-actieve middel polyoxyethyleen 20 sorbitanmonooleaat (zoals bijvoorbeeld TWEEN 80), bevat. Dus, de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen in in vitro of in vivo tests of in beide geëvalueerd worden.

Een gesproeidroogde dispersie bereid volgens de methoden volgens de uitvinding heeft de plasmafarmacokinetische eigenschappen die in de tabel 1 hieronder beschreven zijn.

Tabel 1

De relatieve biobeschikbaarheid van inhibitor in de dispersies van de onderhavige uitvinding kan in vivo in dieren of bij de mens onder toepassing van conventionele methoden voor het doen van een dergelijke bepaling worden getest. Een in vivo test, zoals bijvoorbeeld een cross-over onderzoek, kan worden gebruikt om te bepalen of een samenstelling van inhibitor en concentratieverhogend polymeer een verhoogde relatieve biobeschikbaarheid verschaft vergeleken met een controlesamenstelling bestaande uit inhibitor, maar zonder polymeer, zoals hierboven beschreven. In een in vivo cross-over onderzoek wordt een "testsamenstelling" van inhibitor en polymeer toegediend aan de helft van een groep van testpatiënten, na een geschikte wash-out periode (bijvoorbeeld één week) wordt aan dezelfde patiënten een "controlesamenstelling" toegediend welke een equivalente hoeveelheid inhibitor als de testsamenstelling (maar zonder polymeer) omvat. De andere helft van de groep kreeg de controlesamenstelling eerst toegediend, gevolgd door de testsamenstelling. De relatieve biobeschikbaarheid wordt gemeten als de concentratie in het bloed (serum of plasma) versus het tijdsgebeid onder de curve (AUC) bepaald voor de testgroep gedeeld door de AUC in het bloed, verschaft door de controlesamenstelling. Bij voorkeur is deze test controleverhouding bepaald voor elke patiënt en vervolgens worden de verhoudingen gemiddeld over alle patiënten in het onderzoek. In vivo bepalingen van AUC kunnen worden gemaakt door het uitzetten van de serum- of plasmaconcentratie van geneesmiddel langs de verticale as (y-as) tegen de tijd langs de horizontale as (x-as). De deskundigen dienen te begrijpen dat dergelijke in vivo tests gewoonlijk onder omstandigheden van vasten worden uitgevoerd.

Dus, zoals hierboven is opgemerkt, is één uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding er een waarbij de relatieve biobeschikbaarheid van de testsamenstelling ten minste circa 4 is ten opzichte van een controlesamenstelling bestaande uit inhibitor, maar zonder polymeer zoals hierboven beschreven (dat wil zeggen, de in vivo AUC verschaft door de testsamenstelling is ten minste circa het 4-voudige van de in vivo AUC verschaft door de controlesamenstelling). Een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is er één waarbij de relatieve biobeschikbaarheid van de testsamenstelling ten minste circa 6 is en zelfs meer bij voorkeur ten minste circa 10 is ten opzichte van een controlesamenstelling bestaande uit de inhibitor, maar zonder polymeer, zoals hierboven beschreven. De bepaling van AUC's is een welbekende procedure en is bijvoorbeeld in Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185 (1986) beschreven.

CONCENTRATIEVERHOGENDE POLYMEREN

Concentratieverhogende polymeren die geschikt zijn voor gebruik in de samenstellingen volgens de uitvinding dienen inert te zijn, in die zin dat zij niet chemisch reageren met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum op een ongunstige wijze, farmaceutisch aanvaardbaar zijn en ten minste enige oplosbaarheid in waterige oplossing bij fysiologisch relevante pH's (bijvoorbeeld 1-8) hebben. Het polymeer kan neutraal of ioniseerbaar zijn en dient een in water oplosbaarheid van ten minste 0,1 mg/ml binnen ten minste één gedeelte van het pH-gebied van 1-8 te hebben.

Het polymeer is een "concentratieverhogend polymeer", hetgeen betekent dat het aan ten minste één en meer bij voorkeur beide van de volgende voorwaarden voldoet. De eerste voorwaarde is dat het concentratieverhogend polymeer de MDC van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum in de omgeving van toepassing verhoogt ten opzichte van een controlesamenstelling bestaande uit een equivalente hoeveelheid van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum, maar geen polymeer. Dat wil zeggen, wanneer de samenstelling eenmaal geïntroduceerd is in een omgeving van toepassing verhoogt het polymeer de waterige concentratie van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum ten opzichte van de controlesamenstelling. Bij voorkeur verhoogt het polymeer de MDC van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum in een waterige oplossing met ten minste het 5-voudige ten opzichte van een controlesamenstelling, bij voorkeur met ten minste het 15-voudige en nog meer bij voorkeur met ten minste het 50-voudige. Dergelijke grote verhogingen kunnen noodzakelijk zijn teneinde voor l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum werkzame bloedniveaus via orale dosering te bereiken. De tweede conditie is dat het concentratieverhogende polymeer de AUC van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum in de omgeving van toepassing verhoogt ten opzichte van een controlesamenstelling bestaande uit de actieve verbinding, maar waarbij geen polymeer aanwezig is, zoals hierboven beschreven. Dat wil zeggen, in de omgeving van toepassing verschaft de samenstelling die l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en het concentratieverhogende polymeer omvat een gebied onder de concentratie versus tijdcurve AUC voor elke periode van 90 minuten tussen de introductietijd in de omgeving van toepassing en ongeveer 270 minuten in aansluiting op de introductie in de omgeving van toepassing verschaft, dat ten minste het 10-voudige van die van een controlesamenstelling is die een equivalente hoeveelheid van het actieve middel, maar geen polymeer, omvat. Bij voorkeur is de door de samenstelling verschafte AUC ten minste het 50-voudige van die van de controlesamenstelling.

Concentratieverhogende polymeren die geschikt zijn voor gebruik in de onderhavige uitvinding kunnen van cellulose of niet-cellulose aard zijn. De polymeren kunnen neutraal of ioniseerbaar zijn in een waterige oplossing. Hieruit verdienen ioniseerbare en celluloseachtige polymeren de voorkeur waarbij ioniseerbare celluloseachtige polymeren nog meer geprefereerd zijn.

Een voorkeursklasse van polymeren omvat polymeren die "amfifiel" van aard zijn, hetgeen betekent dat het polymeer hydrofobe en hydrofiele gedeelten bezit. Het hydrofobe gedeelte kan groepen omvaten zoals alifatische of aromatische koolwaterstofgroepen. Het hydrofiele gedeelte kan hetzij ioniseerbare hetzij niet-ioniseerbare groepen omvatten die in staat zijn tot waterstofbinding, zoals bijvoorbeeld hydroxylgroepen, carbonzuren, esters, aminen of amiden.

Amfifiele en/of ioniseerbare polymeren verdienen de voorkeur omdat dergelijke polymeren de neiging hebben tot betrekkelijk sterke interacties met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en de vorming van verscheidene typen van polymeer/geneesmiddelcombinaties in de omgeving van toepassing kunnen bevorderen, zoals hierboven beschreven. Bovendien, de afstoting van deze ladingen van de geïoniseerde groepen van dergelijke polymeren dienen tot het beperken van de afmetingen van de polymeer/geneesmiddelcombinaties tot de nanometer of submicronschaal. Bijvoorbeeld, zonder gebonden te willen zijn door een bepaalde theorie, kunnen deze polymeer/geneesmiddelcombinaties hydrofobe clusters omvatten van het actieve middel omgeven door het polymeer met de polymere hydrofobe gebieden die naar het inwendige toe gekeerd zijn in de richting van het actieve middel en de hydrofiele gebieden van het polymeer die gekeerd zijn naar buiten toe in de richting van de waterige omgeving. Op een andere wijze kunnen de geïoniseerde functionele groepen van het polymeer een associatie aangaan, bijvoorbeeld via ionenparen of waterstofbindingen met ionogene of polaire groepen van het actieve middel. In het geval van ioniseerbare polymeren zouden de hydrofiele gebieden van het polymeer de geïoniseerde functionele groepen omvatten. Dergelijke polymeer/geneesmiddelcombinaties in oplossing kunnen lijken op geladen polymere micelachtige structuren. In elk geval, ongeacht de mechanismen van werking, hebben de uitvinders waargenomen dat dergelijke amfifiele polymeren, in het bijzonder ioniseerbare celluloseachtige polymeren, de MDC en/of AUC van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum in een waterige oplossing ten opzichte van de controlesamenstellingen die vrij zijn van deze polymeren, bleken te verbeteren.

Verrassenderwijze kunnen deze amfifiele polymeren de verkregen maximale concentratie van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum aanmerkelijk verhogen wanneer deze aan een omgeving van toepassing gedoseerd wordt. Bovendien treden amfifiele polymeren in interactie met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum voor het voorkomen van de precipitatie of kristallisatie van de actieve verbinding vanuit de oplossing ondanks dat de concentratie ervan aanmerkelijk boven de evenwichtsconcentratie ligt. In het bijzonder wanneer de voorkeurssamenstellingen vaste amorfe dispersies van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en het concentratieverhogend polymeer zijn, verschaffen de samenstellingen een geneesmiddelconcentratie die aanmerkelijk hoger is, in het bijzonder wanneer de dispersies nagenoeg homogeen zijn. De maximale geneesmiddelconcentratie kan het 5-voudige en vaak meer dan het 50-voudige van de evenwichtsconcentratie van het kristallijne l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum zijn. Deze verhoogde concentraties aan l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum leiden op hun beurt tot aanmerkelijk verhoogde relatieve biobeschikbaarheid van de actieve verbinding.

Eén klasse van polymeren die geschikt zijn voor gebruik bij de onderhavige uitvinding omvat neutrale niet-celluloseachtige polymeren. Voorbeelden van polymeren omvatten: vinylpolymeren en copolymeren met substituenten van hydroxyl, alkylacyloxy of cyclisch amido; polyvinylalcoholen die ten minste een gedeelte van hun zich herhalende eenheden in de niet-gehydrolyseerde (vinylacetaat) vorm hebben; polyvinylalcoholpolyvinylacetaatcopolymeren; polyvinylpyrrolidon; polyoxyethyleen-polyoxypropyleencopolymeren, tevens bekend als poloxameren; en polyethyleenpolyvinylalcoholcopolymeren.

Een andere klasse van polymeren geschikt voor gebruik in de onderhavige uitvinding omvat ioniseerbare niet-celluloseachtige polymeren. Voorbeelden van polymeren omvatten: carbonzuur-gefunctionaliseerde vinylpolymeren, zoals de carbonzuur-gefunctioneerde polymethacrylaten en carbonzuur-gefunctionaliseerd polyacrylaat, zoals de EUDRAGITS geproduceerd door Rohm Tech Inc., van Maiden, Massachusetts; amine-gefunctionaliseerde polyacrylaten en polymethacrylaten; proteïnen en carbonzuur-gefunctionaliseerde zetmeelsoorten zoals zetmeelglycolaat.

Niet-cellulose polymeren die amfifiel zijn, zijn copolymeren van een betrekkelijk hydrofiel en een betrekkelijk hydrofoob monomeer. Voorbeelden omvatten acrylaat en methacrylaat copolymeren en polyoxyethyleen-polyoxypropyleen copolymeren. Voorbeelden van in de handel verkrijgbare kwaliteiten van deze copolymeren omvatten de EUDRAGITS die copolymeren zijn van methacrylaten en acrylaten en de PLURONICS op de markt gebracht door BASF, die polyoxyethyleen-polyoxypropyleen copolymeren zijn.

Een voorkeursklasse van polymeren omvat ioniseerbare en neutrale celluloseachtige polymeren met ten minste één aan ester- en/of ether gebonden substituent waarin het polymeer een substitutiegraad van ten minste 0,1 voor elke substituent heeft.

Opgemerkt dient te worden dat in de polymerennomenclatuur die in de beschrijving wordt gebruikt aan ether gebonden substituenten genoemd worden voorafgaande aan "cellulose" als de rest verbonden aan de ethergroep; bijvoorbeeld "ethylbenzoëzuurcellulose" heeft ethoxybenzoëzuursubstituenten. Analoog worden aan ester gebonden substituenten genoemd na "cellulose" als het carboxylaat; bijvoorbeeld "celluloseftalaat" heeft één carbonzuur van elke ftalaatrest veresterd met het polymeer en het andere carbonzuur in niet-gereageerde vorm.

Opgemerkt dient te worden dat een polymeer genoemd "celluloseacetaatftalaat" (CAP) betrekking heeft op één of meer van de familie van cellulosepolymeren die acetaat- en ftalaatgroepen hebben gebonden via esterbindingen aan een significante fractie van de cellulosepolymere hydroxylgroepen. In het algemeen kan de substitutiegraad van elke substituentgroep variëren van 0,1 tot 2,9 voor zover aan de andere criteria van het polymeer voldaan is. "Substitutiegraad" heeft betrekking op het gemiddelde aantal van de drie hydroxylgroepen per zich herhalende sacharide eenheid op de celluloseketen die gesubstitueerd is. Bijvoorbeeld, indien alle hydroxylgroepen op de celluloseketen met ftalaat gesubstitueerd zijn, is de ftalaatsubstitutiegraad 3. Tevens mede omvat binnen elke polymere familietype zijn cellulosepolymeren die additionele substituenten hebben die in betrekkelijk kleine hoeveelheden zijn toegevoegd, waarbij de prestatie van het polymeer niet aanmerkelijk veranderd is.

Amfifiele cellulosematerialen omvatten polymeren waarin het moedercellulosepolymeer gesubstitueerd is op één of alle de 3 hydroxylgroepen aanwezig op elke zich herhalende sacharide eenheid met ten minste één betrekkelijk hydrofobe substituent.

Hydrofobe substituenten kunnen in wezen elke substituent zijn die, indien gesubstitueerd tot een voldoende hoog niveau of graad van substitutie, het cellulosepolymeer nagenoeg onoplosbaar in water kan maken. Voorbeelden van hydrofobe substituenten omvatten via ether gebonden alkylgroepen zoals methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.; of via ester gebonden alkylgroepen zoals acetaat, propionaat, butyraat, etc.; en aan ether en/of ester gebonden arylgroepen zoals fenyl, benzoaat of fenylaat. Hydrofiele gebieden van het polymeer kunnen hetzij de gedeelten zijn die betrekkelijk niet-gesubstitueerd zijn aangezien de niet-gesubstitueerde hydroxylgroepen zelf betrekkelijk hydrofiel zijn, alsook de gebieden die met hydrofiele substituenten gesubstitueerd zijn. Hydrofiele substituenten omvatten via ether of ester gebonden niet-ioniseerbare groepen zoals de hydroxyalkylsubstituenten hydroxyethyl, hydroxypropyl en de alkylethergroepen zoals ethoxyethoxy of methoxyethoxy. Bijzonder geprefereerde hydrofiele substituenten zijn die welke via ether of ester gebonden ioniseerbare groepen zoals carbonzuren, thiocarbonzuren, gesubstitueerde fenoxygroepen, aminen, fosfaten of sulfonaten zijn.

Eén klasse van cellulosepolymeren omvatten neutrale polymeren, hetgeen betekent dat de polymeren nagenoeg niet ioniseerbaar in waterige oplossing zijn. Deze polymeren bevatten niet-ioniseerbare substituenten die hetzij via ether hetzij via ester gebonden zijn. Voorbeelden van via ether gebonden niet-ioniseerbare substituenten omvatten alkylgroepen zoals methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.; hydroxyalkylgroepen zoals hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, etc.; en arylgroepen zoals fenyl. Voorbeelden van via ester gebonden niet-ioniseerbare substituenten omvatten: alkylgroepen, zoals acetaat, propionaat, butyraat, etc.; en arylgroepen zoals fenylaat. Echter, wanneer arylgroepen mede omvat zijn, kan het polymeer een voldoende hoeveelheid van een hydrofiele substituent nodig hebben zodanig dat het polymeer ten minste enige oplosbaarheid in water heeft bij elke fysiologisch relevante pH van 1 tot 8.

Voorbeelden van niet-ioniseerbare polymeren die als polymeer gebruikt kunnen worden omvatten: hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxyethylcelluloseacetaat en hydroxyethylethylcellulose.

Een voorkeursstel neutrale celluloseachtige polymeren zijn die welke amfifiel zijn. Voorbeelden van dergelijke polymeren omvatten hydroxypropylmethylcellulose en hydroxypropylcelluloseacetaat waarbij zich herhalende cellulose eenheden die betrekkelijk hoge aantallen methyl- of acetaatsubstituenten ten opzichte van de niet-gesubstitueerde hydroxyl- of hydroxypropylsubstituenten hebben, hydrofobe gebieden vormen ten opzichte van andere zich herhalende eenheden op het polymeer.

Een voorkeursklasse van cellulosepolymeren omvat polymeren die ten minste partieel ioniseerbaar zijn bij fysiologisch relevante pH en ten minste één ioniseerbare substituent omvatten die hetzij via ether hetzij via ester gebonden is.

Voorbeelden van via ether gebonden ioniseerbare substituenten omvatten: carbonzuren, zoals bijvoorbeeld azijnzuur, propionzuur, benzoëzuur, salicylzuur, alkoxybenzoëzuren zoals bijvoorbeeld ethoxybenzoëzuur of propoxybenzoëzuur, de verschillende isomeren van alkoxyftaalzuur zoals ethoxyftaalzuur en ethoxyisoftaalzuur; de verschillende isomeren van alkoxynicotinezuur zoals bijvoorbeeld ethoxynicotinezuur en de verscheidene isomeren van picolinezuur zoals ethoxypicolinezuur, etc.; thiocarbonzuren, zoals thioazijnzuur; gesubstitueerde fenoxygroepen, zoals bijvoorbeeld hydroxyfenoxy, etc.; aminen, zoals bijvoorbeeld aminoethoxy, diethylaminoethoxy, trimethylaminoethoxy, etc.; fosfaten, zoals fosfaatethoxy; en sulfonaten, zoals bijvoorbeeld sulfonaatethoxy. Voorbeelden van via ester gebonden ioniseerbare substituenten omvatten: carbonzuren, zoals bijvoorbeeld succinaat, citraat, ftalaat, tereftalaat, isoftalaat, trimellitaat en de verscheidene isomeren van pyridinedicarbonzuur, etc.; thiocarbonzuren, zoals thiosuccinaat; gesubstitueerde fenoxygroepen, zoals aminosalicylzuur; aminen, zoals natuurlijke of synthetische aminozuren, zoals bijvoorbeeld alanine of fenylalanine; fosfaten, zoals bijvoorbeeld acetylfosfaat; en sulfonaten, zoals bijvoorbeeld acetylsulfonaat. Voor aromatisch gesubstitueerde polymeren die de vereiste in water oplosbaarheid dienen te hebben, is het tevens wenselijk dat voldoende hydrofiele groepen zoals bijvoorbeeld hydroxypropyl of carbonzuur-functionele groepen verbonden zijn met het polymeer om het polymeer in water oplosbaar te maken althans bij pH-waarden waarbij één of meer ioniseerbare groepen geïoniseerd zijn. In sommige gevallen kan de aromatische groep zelf ioniseerbaar zijn, zoals bijvoorbeeld ftalaat- of trimellitaatsubstituenten. Voorbeelden van cellulosepolymeren die ten minste ten dele geïoniseerd zijn bij fysiologisch relevante pH's omvatten: hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat, hydroxypropylmethylcellulosesuccinaat, hydroxypropylcelluloseacetaatsuccinaat, hydroxyethylmethylcellulosesuccinaat, hydroxyethylcelluloseacetaatsuccinaat, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, hydroxyethylmethylcelluloseacetaatsuccinaat, hydroxyethylmethylcelluloseacetaatftalaat, carboxyethylcellulose, carboxy-methylcellulose, carboxymethylethylcellulose, celluloseacetaatftalaat, methylcellulose-acetaatfialaat, ethylcelluloseacetaatftalaat, hydroxypropylcelluloseacetaatfialaat, hydroxypropylmethylcelluloseacetaatftalaat, hydroxypropylcelluloseacetaatftalaat-succinaat, hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaatftalaat, hydroxypropyl-methylcellulosesuccinaatftalaat, cellulosepropionaatflalaat, hydroxypropyl-cellulosebutyraatftalaat, celluloseacetaattrimellitaat, methylcelluloseacetaattrimellitaat, ethylcelluloseacetaattrimel litaat, hydroxypropylcelluloseacetaattrimellitaat, hydroxy-propylmethylcelluloseacetaattrimellitaat, hydroxypropylcelluloseacetaatrimellitaat-succinaat, cellulosepropionaattrimellitaat, cellulosebutyraattrimellitaat, cellulose-acetaattereftalaat, celluloseacetaatisoftalaat, celluloseacetaatpyridinedicarboxylaat, salicylzuurcelluloseacetaat, hydroxypropylsalicylzuurcelluloseacetaat, ethylbenzoë-zuurcelluloseacetaat, hydroxypropylethylbenzoëzuurcelluloseacetaat, ethylftaal-zuurcelluloseacetaat, ethylnicotinezuurcelluloseacetaat en ethylpicolinezuur-celluloseacetaat.

Voorbeelden van ioniseerbare cellulosepolymeren die aan de definitie van amfifiel voldoen met hydrofiele en hydrofobe gebieden omvatten polymeren zoals bijvoorbeeld celluloseacetaatfialaat en celluloseacetaattrimellitaat waarbij de zich herhalende cellulose eenheden die één of meer acetaatsubstituenten hebben hydrofoob zijn met de ten opzichte van die welke geen acetaatsubstituenten hebben dan wel één of meer geïoniseerde ftalaat- of trimellitaatsubstituenten hebben.

Een bijzonder wenselijke subroep van cellulose ioniseerbare polymeren zijn die welke zowel een carbonzuur-functionele aromatische substituent als een alkylaatsubstituent bezitten en dus amfifiel zijn. Voorbeelden van dergelijke polymeren omvatten celluloseacetaatfialaat, methylcelluloseacetaatftalaat, ethylcellulose-acetaatftalaat, hydroxypropylcelluloseacetaatftalaat, hydroxypropylmethylcellulose-ftalaat, hydroxypropylmethylcelluloseacetaatflalaat, hydroxypropylcelluloseacetaat-ftalaatsuccinaat, cellulosepropionaatfitalaat, hydroxypropylcellulosebutyraatftalaat, celluloseacetaatrimellitaat, methylcelluloseacetaattrimellitaat, ethylcelluloseacetaat-trimellitaat, hydroxypropylcelluloseacetaattrimellitaat, hydroxypropylmethylcelluluose-acetaattrimellitaat, hydroxypropcelluloseacetaattrimellitaatsuccinaat, cellulose-propionaattrimellitaat, cellulosebutyraattrimellitaat, celluloseacetaattereftalaat, celluloseacetaatisoflalaat, celluloseacetaatpyridinedicarboxylaat, salicylzuurcelluloseacetaat, hydroxypropylsalicylzuurcelluloseacetaat, ethylbenzoëzuur-celluloseacetaat, hydroxypropylethylbenzoëzuurcelluloseacetaat, ethylflaalzuur-celluloseacetaat, ethylnicotinezuurcelluloseacetaat en ethylpicolinezuurcelluloseacetaat.

Een andere bijzonder wenselijke subgroep van cellulose-ioniseerbare polymeren zijn die welke amfifïel zijn en een niet-aromatisch carboxylaatsubstituent bezitten. Voorbeelden van dergelijke polymeren omvatten hydroxypropyl-methylcelluloseacetaatsuccinaat, hydroxypropylmethylcellulosesuccinaat, hydroxy-propylcelluloseacetaatsuccinaat, hydroxyethylmethylcelluloseacetaatsuccinaat, hydroxyethylmethylcellulosesuccinaat, hydroxyethylcelluloseacetaatsuccinaat en carboxymethylethylcellulose.

Hoewel, zoals hierboven opgesomd, een ruim gebied van polymeren gebruikt kan worden ter vorming van dispersies van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum, hebben de uitvinders gevonden dat betrekkelijk hydrofobe polymeren de beste prestaties hebben vertoond zoals gedemonstreerd wordt door de hoge MDC- en AUC-waarden.

In het bijzonder cellulosepolymeren die in hun niet-geïoniseerde toestand in water onoplosbaar zijn maar die in hun geïoniseerde toestand ten minste een weinig in water oplosbaar zijn presteren bijzonder goed. Een bijzondere subklasse van dergelijke polymeren zijn de zogenoemde "entherische polymeren" welke bijvoorbeeld bepaalde kwaliteiten hydroxypropylmethylcelluloseftalaat en celluloseacetaattrimellitaat omvatten. Dispersies gevormd uitgaande van deze polymeren vertonen in het algemeen zeer grote verhoging in de orde van grootte van het 5-voudige tot boven het 500-voudige in de maximale geneesmiddelconcentratie bereikt in oplostests ten opzichte van die voor een kristallijne geneesmiddelcontrole. Bovendien wordt van niet-entherische kwaliteiten van deze polymeren alsmede nauw verwante cellulosepolymeren verwacht dat zij goed presteren vanwege de gelijkenissen in fysische eigenschappen met l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum.

Dus zijn speciaal geprefereerde polymeren hydroxypropyl-methylcelluloseacetaatsuccinaat (HPMCAS), hydroxypropylmethylcelluloseftalaat (HPMCP), celluloseacetaatftalaat (CAP), celluloseacetaattrimellitaat (CAT), methylcelluloseacetaatftalaat, hydroxypropylcelluloseacetaatftalaat, cellulose-acetaattereftalaatcelluloseacetaatisoftalaat en carboxymethylethylcellulose. De meest geprefereerde ioniseerbare cellulosepolymeren zijn hydroxypropyl-methylcelluloseacetaatsuccinaat, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, celluloseacetaatftalaat, celluloseacetaattrimellitaat en carboxymethylethylcellulose.

Hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat (HPMCAS) is beschikbaar in verscheidene analytische kwaliteiten en substituentprofielen. Gebruikelijke commerciële profielen voor HPMCAS zijn in de volgende tabel beschreven. Behalve L, M en H kwaliteiten wordt deze cellulose tevens als "G" kwaliteit verschaft, hetgeen refereert aan een granule of pelletformulering dan wel van een "F" kwaliteit, hetgeen betrekking heeft op een fijne of poederformulering.

Eén bijzonder werkzaam polymeer ter vorming van dispersies van de onderhavige uitvinding is carboxymethylethylcellulose (CMEC). Dispersies bereid uitgaande van 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en CMEC hebben gewoonlijk hoge glasovergangstemperaturen bij hoge relatieve vochtigheidsgraden, te wijten aan de hoge glasovergangstemperatuur van CMEC. Zoals hieronder besproken resulteren dergelijke hoge Tgs in vaste amorfe dispersies met een uitstekende fysische stabiliteit. Bovendien, vanwege het feit dat alle substituenten op CMEC verbonden zijn met de celluloseskelet via etherbindingen, heeft CMEC een uitstekende chemische stabiliteit. Bovendien, zijn commerciële kwaliteiten van CMEC, zoals die ter beschikking gesteld door Freund Industrial Company, Limited (Tokyo, Japan), amfifiel, hetgeen tot hoge graden aan concentratieverhoging leidt. Tenslotte heeft l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum een hoge oplosbaarheid in CMEC, hetgeen de vorming van fysisch stabiele dispersies met hoge geneesmiddelhoeveelheden mogelijk maakt.

Een andere geprefereerde klasse van polymeren bestaat uit geneutraliseerde zure polymeren. Met "geneutraliseerd zuur polymeer" wordt bedoeld elk zuur polymeer waarvoor een significante fractie van de "zure resten" of "zure substituenten" geneutraliseerd is; dat wil zeggen, dat zij bestaan in hun gedeprotoneerde vorm. Met "zuur polymeer" wordt bedoeld elk polymeer dat een significant aantal zure resten bezit. In het algemeen zou een significant aantal zure resten groter zijn dan of gelijk zijn aan ongeveer 0,1 mille-equivalente zure resten per 30 gram polymeer. "Zure resten" omvatten één of meer functionele groepen die dusdanig zuur zijn, dat bij contact met of bij oplossen in water ten minste partieel een waterstofkation aan water kan worden gedoneerd en dus de waterstof-ionconcentratie wordt verhoogd. Deze definitie omvat elke functionele groep of "substituent", zoals deze wordt genoemd wanneer de functionele groep covalent gebonden is met een polymeer dat een pKa van kleiner dan ongeveer 10 heeft. Voorbeelden van klassen van functionele groepen die in de bovenstaande beschrijving opgenomen zijn omvatten carbonzuren, thiocarbonzuren, fosfaten, fenolische groepen en sulfonaten. Dergelijke functionele groepen kunnen de primaire structuur van het polymeer vormen zoals voor polyacrylzuur, maar zijn meer in het algemeen covalent gebonden met de skelet van het aanverwante polymeer en worden dus "substituenten" genoemd.

De "neutralisatiegraad" a, van een polymeer gesubstitueerd met monoprotische zuren (zoals carbonzuren) wordt gedefinieerd als de fractie van de zure resten op het polymeer die geneutraliseerd zijn; dat wil zeggen, door middel van een base gedeprotoneerd zijn. Gewoonlijk, voor een zuur polymeer dat beschouwd moet worden als een "geneutraliseerd zuur polymeer", dient α ten minste ongeveer 0,001 (of 0,1 procent), bij voorkeur ongeveer 0,01 (1 procent) en meer bij voorkeur ten minste ongeveer 0,1 (10 procent) te zijn. Dergelijke kleine graden van neutralisatie kunnen aanvaardbaar zijn omdat de effectieve pH van het polymeer vaak dramatisch verandert met kleine toenamen in de neutralisatiegraad. Desalniettemin zijn grotere graden van neutralisatie zelfs nog meer geprefereerd. Dus, α is bij voorkeur ten minste 0,5 (hetgeen betekent dat ten minste 50 procent van de zure resten geneutraliseerd zijn) en is meer bij voorkeur ten minste 0,9 (hetgeen betekent dat ten minste 90 procent van de zure resten geneutraliseerd zijn).

Geneutraliseerde zure polymeren zijn meer gedetailleerd beschreven in hangende Amerikaanse octrooiaanvrage serienummer 10/175.566 getiteld "Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers", ingediend op 17 juni 1992 en gepubliceerd als Amerikaans octrooischrift 2003-0054038, waarvan de relevante beschrijving als referentie is opgenomen.

Wanneer de geneutraliseerde vorm van het zure polymeer een meerwaardige kationische species zoals Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+, Fe3+ of een diamine, zoals ethyleendiamine omvat kan de kationogene species in wisselwerking treden met twee of meer geneutraliseerde zure resten op meer dan één polymere keten, hetgeen resulteert in een ionogene kruisverbinding tussen de polymere ketens. Een zuur polymeer kan beschouwd worden als "ionogeen verknoopt" indien het aantal milli-equivalenten van meerwaardig kationogeen species per gram polymeer ten minste 5 procent, bij voorkeur ten minste 10 procent, van het aantal milli-equivalenten aan zure resten (van het polymeer) per gram polymeer is. Op een andere wijze kan een zuur polymeer als "ionogeen verknoopt" beschouwd worden indien voldoende meerwaardige kationogene species aanwezig is zodanig dat het geneutraliseerde zure polymeer een hoger Tg heeft dan hetzelfde polymeer dat in wezen geen meerwaardig kationogene species bevat. Geneesmiddelmobiliteit in dispersies die gevormd zijn uitgaande van dergelijke ionogeen verknoopte polymeren is bijzonder laag vergeleken met dispersies gevormd uit de zure vorm van dezelfde polymeren. Dergelijke ionogeen verknoopte polymeren kunnen worden gevormd door neutralisatie van het zure polymeer onder toepassing van elke base waarbij het kationogene tegenion van de base tweewaardig is. Dus, kunnen calciumhydroxide, magnesiumacetaat of ethyleendiamine aan een zuur polymeer, zoals bijvoorbeeld celluloseacetaatftalaat of hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat worden toegevoegd waarbij een geneutraliseerd, ionogeen verknoopt, zuur cellulosepolymeer gevormd wordt. Een lage geneesmiddelmobiliteit in dergelijke polymeren kan aangegeven worden door hoge Tg-waarden of, meer gebruikelijk, een afname in de grootte van de warmtecapaciteitstoename in de nabijheid van de Tg dan wel, in enkele gevallen, de afwezigheid van elke schijnbare Tg wanneer de dispersie onderworpen wordt aan differentiële thermische analyse. Dus, wanneer het polymeer in wezen volledig geneutraliseerd is, is er geen Tg waar te nemen wanneer het geneutraliseerde polymeer aan differentiële thermische analyse onderworpen wordt. Dergelijke ionogeen verknoopte polymeren kunnen een verbeterde fysische stabiliteit voor het geneesmiddel in de dispersie verschaffen in vergelijking met niet-ionogeen verknoopte geneutraliseerde zure polymeren. Hoewel specifieke polymeren besproken zijn als zijnde geschikt voor gebruik in de samenstellingen van de onderhavige uitvinding, kunnen mengsels van dergelijke polymeren eveneens geschikt zijn. Het is de bedoeling dat de term "polymeer" mengsels van polymeren naast één enkel species van polymeer omvat.

Ter verkrijging van de beste prestatie, in het bijzonder na opslag gedurende lange periodes voorafgaande aan het gebruik, verdient het de voorkeur dat het actieve middel zoveel mogelijk in de amorfe toestand blijft. De uitvinders hebben gevonden dat dit het beste tot stand kan worden gebracht door toepassing van twee afzonderlijke methoden. In de eerste methode is de glasovergangstemperatuur Tg van het amorfe l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureummateriaal aanmerkelijk boven de opslagtemperatuur van de samenstelling. In het bijzonder verdient het de voorkeur dat de Tg van de amorfe toestand van 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum ten minste 40°C is en bij voorkeur ten minste 60°C is. Voor die aspecten van de uitvinding waarbij de samenstelling een vaste, nagenoeg geheel amorfe dispersie van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichIoorfenyl)-ureum in het concentratieverhogende polymeer is en waarin de verbinding zelf een betrekkelijk lage Tg (ongeveer 70°C of lager) heeft, verdient het de voorkeur dat het concentratieverhogende polymeer een Tg van ten minste 40°C, bij voorkeur ten minste 70°C en nog meer bij voorkeur groter dan 100°C heeft. Voorbeelden van hoge Tg polymeren omvatten HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, CMEC en andere cellulosen die alkylaat of aromatische substituenten of zowel alkylaat en aromatische substituenten hebben.

In een tweede methode wordt het de concentratie verhogende polymeer zodanig gekozen dat het amorfe l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum sterk oplosbaar is in het concentratie-verhogende polymeer. In het algemeen worden de concentratie verhogend polymeer en 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureumconcentratie zodanig gekozen dat de oplosbaarheid van 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum nagenoeg gelijk is aan of groter is dan de concentratie van de actieve verbinding in het concentratie-verhogende polymeer. Het verdient vaak de voorkeur dat de l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)- ureumsamenstelling zodanig wordt gekozen dat aan beide methoden - een hoge Tg en een hoge oplosbaarheid - wordt voldaan.

Bovendien hebben de bovenstaande, de voorkeur verdienende polymeren, dat wil zeggen amfifiele cellulosepolymeren, de neiging hogere concentratieverhogende eigenschappen te vertonen vergeleken met de andere polymeren volgens de uitvinding. Voor l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2- methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum zijn de amfifiele cellulosen met de beste concentratieverhogende eigenschappen in het algemeen die welke ioniseerbare substituenten alsmede hydrofobe substituenten, zoals methoxy, ethoxy en acetaat hebben. In vivo tests van samenstellingen met deze polymeren hebben vaak hogere MDC- en AUC-waarden dan samenstellingen met andere polymeren volgens de uitvinding.

BEREIDING VAN SAMENSTELLINGEN

Dispersies van het actieve middel en concentratieverhogend polymeer kunnen worden bereid volgens één of meer van de bekende werkwijzen resulterende in ten minste een hoofdaandeel (ten minste 60 procent) van de inhibitor in amorfe toestand. Voorbeelden van mechanische werkwijzen omvatten het malen en het extruderen; smeltprocessen omvatten hoge temperatuurfusie, door een oplosmiddel gemodificeerde fusie en smelt/geleerprocessen; en oplosmiddelprocessen omvatten precipitatie zonder oplosmiddel, sproeidrogen en sproeibekleden. Zie bijvoorbeeld Amerikaans octrooischrift 5.456.923, Amerikaans octrooischrift 5.939.099 en Amerikaans octrooischrift 4.801.460 welke de vorming beschrijven van dispersies via extrusieprocessen; Amerikaans octrooischrift 5.340.591 en Amerikaans octrooischrift 4.673.564 welke de bereiding van dispersies beschrijven door middel van maalprocessen; en Amerikaans octrooischrift 5.684.040, Amerikaans octrooischrift 4.894.235 en Amerikaans octrooischrift 5.707.646 welke de vorming beschrijven van dispersies via smelt/geleerprocessen, de beschrijvingen waarvan hier als referenties zijn opgenomen. Ofschoon de dispersies van de onderhavige uitvinding bereid kunnen worden door toepassing van één of meer van deze processen, hebben de dispersies in het algemeen him maximale biobeschikbaarheid en stabiliteit wanneer de inhibitor in het polymeer zodanig gedispergeerd is dat het nagenoeg amorf en nagenoeg homogeen door het polymeer heen verdeeld is.

In het algemeen, naarmate de graad van homogeniteit van de dispersie toeneemt, neemt de verhoging in de waterige concentratie van het actieve middel en de relatieve biobeschikbaarheid eveneens toe. Gegeven de extreem lage oplosbaarheid in water en biobeschikbaarheid van de vrije base van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum, verdient het de voorkeur dat de dispersies zo homogeen mogelijk zijn teneinde therapeutisch werkzame niveaus van de inhibitor tot stand te brengen. Dus zijn de meeste geprefereerde dispersies die met een enkele glasovergangstemperatuur, hetgeen een hoge graad van homogeniteit aangeeft. Dispersies met meer dan één Tg, wat een indicatie is voor een ten minste partiële amorfe fasescheiding, kunnen eveneens goed functioneren, in het bijzonder wanneer geen enkele amorfe fase uitsluitend samengesteld is uit amorf geneesmiddel, maar een significante hoeveelheid van het concentratieverhogend polymeer bevat.

In één uitvoeringsvorm kan de vaste amorfe dispersie van inhibitor en concentratieverhogend polymeer bereid worden via een smelt/geleer- of smelt/extrusie-proces. In dergelijke processen wordt een gesmolten mengsel, omvattende de inhibitor en concentratieverhogend polymeer, snel gekoeld, zodanig dat het gesmolten mengsel vast wordt waarbij een vaste amorfe dispersie verkregen wordt. Met de term "gesmolten mengsel" wordt bedoeld dat het mengsel dat de inhibitor en concentratieverhogend polymeer omvat voldoende verhit wordt om het voldoende vloeibaar te laten worden, zodat het geneesmiddel nagenoeg in zijn geheel dispergeert in één of meer van de concentratieverhogende polymeren en andere hulpstoffen. In het algemeen vereist dit dat het mengsel verhit wordt tot ongeveer 10°C of meer boven het lagere smeltpunt van de laagst smeltende component in de samenstelling en het smeltpunt van het geneesmiddel. De inhibitor kan in de gesmolten toestand als zuivere fase bestaan, als een oplossing van de inhibitor homogeen verdeeld door het gesmolten mengsel of elke combinatie van deze toestanden dan wel die toestanden die onmiddellijk daartussen liggen. Het gesmolten mengsel is bij voorkeur nagenoeg homogeen zodat de inhibitor zo homogeen mogelijk gedispergeerd is door het gesmolten mengsel heen. Wanneer de temperatuur van het gesmolten mengsel lager is dan het smeltpunt van zowel de inhibitor als het concentratieverhogende polymeer, zijn de gesmolten hulpstoffen, concentratieverhogend polymeer en inhibitor bij voorkeur in voldoende mate in elkaar oplosbaar, zodanig dat een behoorlijke portie van de inhibitor dispergeert in het concentratieverhogend polymeer of de hulpstoffen. Vaak verdient het de voorkeur dat het mengsel verhit wordt boven het lagere van het smeltpunt van het concentratieverhogende polymeer en de inhibitor.

In het algemeen kan de procestemperatuur variëren van 50°C tot ongeveer 200°C of hoger, afhankelijk van het smeltpunt van het polymeer dat een functie is van de gekozen kwaliteit van het polymeer. Echter dient de procestemperatuur niet zo hoog te zijn dat een onaanvaardbaar hoog niveau van ontleding van het geneesmiddel of polymeer optreedt. In enkele gevallen dient het gesmolten mengsel onder een inerte atmosfeer te worden gevormd ter verhindering van de ontleding van het geneesmiddel en/of polymeer bij de procestemperatuur. Wanneer betrekkelijk hoge temperaturen worden toegepast verdient het vaak de voorkeur dat de tijd dat het mengsel zich bevindt bij de verhoogde temperatuur voor het minimaliseren van de ontleding, zo kort mogelijk te houden.

Het gesmolten mengsel kan tevens een hulpstof omvatten die de smelttemperatuur van de samenstelling (het geneesmiddel en/of het polymeer) verlaagt, waardoor bewerking bij lage temperatuur mogelijk gemaakt wordt. Wanneer deze hulpstoffen een lage vluchtigheid hebben en in aanmerkelijke mate in het mengsel achterblijven na het stollen, kunnen zij in het algemeen ten hoogste 30 gew.% van het gesmolten mengsel omvatten. Bijvoorbeeld kan een weekmaker aan de samenstelling worden toegevoegd teneinde de smelttemperatuur van het polymeer te reduceren. Voorbeelden van weekmakers omvatten water, triethylcitraat, triacetine en dibutylsebacaat. Vluchtige middelen die het polymeer in oplossing brengen of tot zwelling brengen, zoals bijvoorbeeld aceton, water, methanol en ethylacetaat, kunnen eveneens in lage hoeveelheden worden toegevoegd teneinde het smeltpunt van de samenstelling te verlagen. Wanneer dergelijke vluchtige hulpstoffen worden toegevoegd kan ten minste een deel tot maximaal nagenoeg het geheel van deze excipiënten tijdens dit proces van of na de omzetting van het gesmolten mengsel in een vast mengsel verdampen. In dergelijke gevallen kan de bewerking worden beschouwd als een combinatie van procesvoering onder toepassing van een oplosmiddel en smelt/geleren dan wel smeltextrusie. Verwijdering van dergelijke vluchtige excipiënten uit het gesmolten mengsel kan tot stand worden gebracht door het afbreken of verstuiven van het gesmolten mengsel tot kleine druppels en het contacteren van de druppels met de vloeistof, zodanig dat de druppels zowel afkoelen als geheel of ten dele de vluchtige hulpstof kwijtraken. Voorbeelden van andere hulpstoffen die aan de samenstelling toegevoegd kunnen worden voor het reduceren van de procestemperatuur omvatten polymeren of oligomeren met een laag molecuulgewicht, zoals bijvoorbeeld polyethyleenglycol, polyvinylpyrrolidon en poloxameren; vetten en oliën, waaronder mono-, di- en triglyceriden; natuurlijke en synthetische wassoorten, zoals camaubawas, bijenwas, microkristallijne was, ricinuswas en paraffïnewas; alcoholen met een lange keten, zoals cetylalcohol en stearylalcohol; en vetzuren met een lange keten, zoals bijvoorbeeld stearinezuur. Zoals hierboven vermeld, wanneer de hulpstof die wordt toegevoegd vluchtig is, kan deze uit het mengsel nog steeds in gesmolten toestand of na stolling worden verwijderd waarbij de vaste amorfe dispersie gevormd wordt.

Nagenoeg elk proces kan worden toegepast voor het bereiden van het gesmolten mengsel. Eén methode omvat het smelten van het concentratieverhogende polymeer in een vat en vervolgens het toevoegen van het actieve middel aan het gesmolten polymeer. Een andere methode omvat het smelten van de inhibitor in een vat en vervolgens het toevoegen van het concentratieverhogende polymeer. In nog een andere methode kan een vast mengsel van de inhibitor en het de concentratie verhogende polymeer aan een vat worden toegevoegd en het mengsel ter bereiding van het gesmolten mengsel worden verhit.

Wanneer het mengsel eenmaal gevormd is, kan het gemengd worden om ervoor te zorgen dat de inhibitor homogeen verdeeld is door het gesmolten mengsel heen. Een dergelijke mengbewerking kan worden uitgevoerd gebruikmakend van mechanische middelen, zoals bijvoorbeeld overheadmixers, magnetische aangedreven mixers en roerstaafjes, planetenmengers en homogenisatoren. Eventueel, wanneer het gesmolten mengsel gevormd is in een vat, kan de inhoud van het vat uit het vat en door een mixer on-line of een statische mixer worden gepompt en naar het vat teruggevoerd worden. De toegepaste hoeveelheid afschuifkrachten voor het mengen van het gesmolten mengsel dient voldoende hoog te zijn om ervoor te zorgen dat er een uniforme verdeling van het geneesmiddel in het gesmolten mengsel tot stand gebracht wordt. Het gesmolten mengsel kan enkele minuten tot enkele uren gemengd worden , waarbij de mengtijd afhankelijk is van de viscositeit van het mengsel en de oplosbaarheid van het geneesmiddel en één of meer optionele hulpstoffen in het de concentratie verhogende polymeer.

Een alternatieve methode voor de bereiding van het gesmolten mengsel is de toepassing van twee vaten, het smelten van de inhibitor in het eerste vat en het concentratie-verhogende polymeer in een tweede vat. De twee smelten worden vervolgens gepompt door een on-line statische mixer of extrusie-inrichting voor het produceren van het gesmolten mengsel dat vervolgens snel tot stolling gebracht wordt.

Op een andere wijze kan het gesmolten mengsel worden geproduceerd gebruikmakend van een extrusie-inrichting, zoals bijvoorbeeld een extrusie-inrichting met één enkele schroef of met een dubbele schroef, die beide uit de stand der techniek bekend zijn. In dergelijke apparaten wordt een vaste voeding van de samenstelling in de extrusie-inrichting gevoerd waarbij de combinatie van warmte en afschuifkrachten een gelijkmatig gesmolten en gemengd mengsel produceren dat vervolgens snel tot stolling gebracht wordt ter vorming van de vaste amorfe dispersie. De vaste voeding kan onder toepassing van uit de stand der techniek bekende methoden voor het verkrijgen van vaste mengsels met een hoge homogeniteit, bereid worden. Op een andere wijze kan de extrusie-inrichting voorzien zijn van twee toevoerorganen waardoor de mogelijkheid ontstaat de inhibitor in de extrusie-inrichting via één toevoerorgaan en het polymeer door het andere, toe te voeren. Andere hulpstoffen voor de reductie van de procestemperatuur zoals hierboven beschreven kunnen in de vast voeding worden opgenomen dan wel in het geval van vloeibare hulpstoffen, zoals bijvoorbeeld water, in de extrusie-inrichting onder toepassing van uit de stand der techniek bekende methoden worden geïnjecteerd.

De extrusie-inrichting dient zodanig te worden ontworpen dat deze een gesmolten mengsel met het geneesmiddel gelijkmatig verdeeld door de samenstelling, produceert. De verscheidene zones in de extrusie-inrichting dienen zodanig te worden verhit tot geschikte temperaturen dat de gewenste extrudaattemperatuur alsmede de gewenste graad van mengen of afschuifvermogen onder toepassing van uit de stand der techniek bekende procedures, verkregen worden.

Wanneer het actieve middel een hoge oplosbaarheid in het concentratie-verhogende polymeer heeft, zal een lagere hoeveelheid mechanische energie vereist zijn om de dispersie te vormen. In dergelijke gevallen, wanneer het smeltpunt van de niet-gedispergeerde inhibitor groter is dan het smeltpunt van het niet-gedispergeerde concentratie verhogende polymeer, kan de procestemperatuur lager zijn dan de smelttemperatuur van de niet-gedispergeerde inhibitor, maar hoger zijn dan het smeltpunt van het polymeer, aangezien de inhibitor in het gesmolten polymeer in oplossing zal gaan. Wanneer het smeltpunt van de niet-gedispergeerde inhibitor lager ligt dan het smeltpunt van het niet-gedispergeerde concentratie-verhogende polymeer, kan de procestemperatuur boven het smeltpunt van de niet-gedispergeerde inhibitor liggen, maar onder het smeltpunt van het niet-gedispergeerde concentratie-verhogend polymeer liggen aangezien de gesmolten inhibitor in het polymeer in oplossing zal gaan dan wel in het polymeer geabsorbeerd worden.

Wanneer de inhibitor een lage oplosbaarheid in het polymeer heeft kan een hogere hoeveelheid mechanische energie nodig zijn om de dispersie te vormen. Hier kan het nodig zijn dat de procestemperatuur hoger is dan het smeltpunt van de inhibitor en het polymeer. Zoals hierboven vermeld, kan op een andere wijze een vloeibare of laagsmeltende hulpstof worden toegevoegd welke het smelten of de wederzijdse oplosbaarheid van het concentratie verhogende polymeer en de inhibitor bevorderen. Een grote hoeveelheid mechanische energie kan tevens nodig zijn voor het mengen van de inhibitor en het polymeer ter vorming van een dispersie. Gewoonlijk wordt de laagste procestemperatuur en een extrusie-inrichtingontwerp dat de laagste hoeveelheid mechanische energie (bijvoorbeeld afschuifvermogen) die een bevredigende dispersie (nagenoeg amorf en aanmerkelijk homogeen) produceert, gekozen teneinde de blootstelling van de inhibitor aan zware omstandigheden te minimaliseren.

Wanneer het gesmolten mengsel van inhibitor en concentratie verhogend polymeer eenmaal gevormd is, dient het mengsel snel tot stolling te worden gebracht waardoor de vaste amorfe dispersie verkregen wordt. Met "snel tot stolling gebracht" wordt bedoeld dat het gesmolten mengsel voldoende snel tot stolling gebracht is, zodanig dat een aanmerkelijke fasescheiding van het geneesmiddel en polymeer niet optreedt. Gewoonlijk betekent dit dat het mengsel tot stolling gebracht dient te worden in minder dan ongeveer 10 minuten, bij voorkeur minder dan ongeveer 5 minuten, nog meer bij voorkeur in minder dan ongeveer 1 minuut. Indien het mengsel niet snel tot stolling wordt gebracht kan fasescheiding optreden, hetgeen resulteert in de vorming van inhibitorrijke fasen en polymeerrijke fasen. Na verloop van tijd kan het actieve middel in de inhibitorrijke fase kristalliseren. Dergelijke samenstellingen zijn derhalve niet nagenoeg amorf of in aanmerkelijke mate homogeen en hebben de neiging om niet zo goed te presteren als de samenstellingen die snel tot stolling gebracht zijn en nagenoeg amorf en in aanmerkelijke mate homogeen zijn. Het stollen kan vaak plaatsvinden hoofdzakelijk door het gesmolten mengsel tot ten minste ongeveer 10°C en bij voorkeur ten minste ongeveer 30°C onder zijn smeltpunt af te koelen. Zoals hierboven vermeld, kan het stollen verder worden versneld door verdamping van alle of een deel van één of meer vluchtige hulpstoffen of oplosmiddelen. Om een snelle afkoeling en verdamping van vluchtige hulpstoffen te versnellen wordt het gesmolten mengsel vaak gevormd tot een vorm met een groot oppervlak, zoals bijvoorbeeld een staaf of vezel of druppels. Bijvoorbeeld kan het gesmolten mengsel geperst worden door één of meer kleine gaten ter vorming van lange dunne vezels of staven, dan wel kan het in een apparaat worden geïntroduceerd, zoals bijvoorbeeld een verstuiver of een roterende schijf, die het gesmolten mengsel in druppels van 1 pm tot 1 cm diameter afbreekt. De druppels worden vervolgens in aanraking gebracht met een betrekkelijk koele vloeistof, zoals lucht of stikstof, teneinde koeling en verdamping te versnellen.

Een nuttig gereedschap voor het evalueren en selecteren van omstandigheden ter vorming van nagenoeg homogene, aanmerkelijk amorfe dispersies via een smelt/geleer-of extrusieproces is de differentiële scanning calorimeter (DSC). Hoewel de snelheid waarmee monsters verhit en gekoeld worden in een DSC beperkt is, biedt deze de mogelijkheid tot een nauwkeurige controle van de thermische geschiedenis van een monster. Bijvoorbeeld kan de inhibitor en het concentratie-verhogende polymeer droog gemengd worden en vervolgens in de DSC monsterpan worden geplaatst. De DSC kan vervolgens geprogrammeerd worden voor verhitten van het monster met de gewenste snelheid, het monster op de gewenste temperatuur gedurende een gewenste tijd te houden en vervolgens het monster snel tot de omgevingstemperatuur of een lagere temperatuur af te laten koelen. Het monster kan vervolgens opnieuw geanalyseerd worden op de DSC om te verifiëren of het monster omgezet is in een nagenoeg homogene, nagenoeg amorfe dispersie (bijvoorbeeld, het monster heeft één enkele Tg). Onder toepassing van deze procedure kunnen de temperatuur en tijd die vereist zijn voor het bereiken van een nagenoeg homogene, nagenoeg amorfe dispersie van het actieve middel en een gegeven concentratieverhogend polymeer worden bepaald.

De geprefereerde methode voor het vormen van nagenoeg amorfe en nagenoeg homogene dispersies is door "te werken met een oplosmiddel" bestaande uit een oplossing van de inhibitor en één of meer polymeren in een gebruikelijk oplosmiddel.

"Gebruikelijk" betekent hier dat het oplosmiddel dat een mengsel van verbindingen kan zijn simultaan het geneesmiddel en één of meer polymeren in oplossing zal brengen. Nadat zowel de inhibitor als het polymeer in oplossing zijn gegaan wordt het oplosmiddel snel verwijderd door verdamping of door met een niet-oplosmiddel te mengen. Voorbeelden van processen zijn sproeidrogen, sproeibekleden (pan-coating, gefluïdiseerd bed-coating, etc.) en precipitatie door middel van snel mengen van het polymeer en de geneesmiddeloplossing met CO2, water of een of ander niet-oplosmiddel. Bij voorkeur resulteert de verwijdering van het oplosmiddel in een vaste dispersie die nagenoeg homogeen is. Zoals eerder beschreven wordt in dergelijke nagenoeg homogene dispersies de inhibitor zo homogeen mogelijk gedispergeerd door het polymeer en kan beschouwd worden als een vaste oplossing van inhibitor gedispergeerd in één of meer polymeren. Wanneer de resulterende dispersie bestaat uit een vaste oplossing van inhibitor in polymeer kan de dispersie thermodynamisch stabiel zijn, hetgeen betekent dat de concentratie aan inhibitor in het polymeer op de evenwichtswaarde of hieronder is, dan wel deze kan worden beschouwd als een superverzadigde vaste oplossing daar waar de inhibitorconcentratie in de dispersie polymeer of polymeren boven zijn evenwichtswaarde is.

Het oplosmiddel kan via het proces van sproeidrogen worden verwijderd. De term sproeidrogen wordt conventioneel gebruikt en refereert in het algemeen aan processen die het afbreken van vloeistofmengsels in kleine druppels (verstuiven) omvatten en het snel verwijderen van het oplosmiddel vanuit het mengsel in een container (sproeidroogapparaat) waar een sterke drijfkracht heerst voor de verdamping van het oplosmiddel vanuit de druppels. De sterke drijfkracht voor oplosmiddelverdamping wordt in het algemeen verschaft door het in stand houden van de partiële druk van het oplosmiddel in het sproeidroogapparaat ver beneden de dampdruk van het oplosmiddel bij de temperatuur van de drogende druppels. Dit wordt tot stand gebracht door hetzij (1) het in stand houden van de druk in het sproeidroogapparaat op een partieel vacuüm (bijvoorbeeld 0,01 tot 0,50 atm); (2) het mengen van de vloeibare druppels met een warm drooggas; dan wel (3) beide. Bovendien kan ten minste een deel van de hitte die vereist is voor het verdampen van het oplosmiddel door verhitting van de sproeioplossing worden verschaft.

Oplosmiddelen die geschikt zijn voor sproeidrogen kunnen elke organische verbinding zijn waarin de inhibitor en het polymeer in elkaar oplosbaar zijn. Bij voorkeur is het oplosmiddel tevens vluchtig met een kookpunt van 150°C of lager. Bovendien dient het oplosmiddel een betrekkelijke lage toxiciteit te hebben en dient het uit de dispersie verwijderd te worden tot een niveau dat aanvaardbaar is volgens The International Committee on Harmonization (ICH) richtlijnen. Verwijdering van het oplosmiddel tot dit niveau kan een procestrap vereisen, zoals bijvoorbeeld het drogen op een schotel na het sproeidrogen of na het sproei-bekledingsproces. Geprefereerde oplosmiddelen omvatten alcoholen, zoals methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol en butanol; ketonen zoals aceton, methylethylketon en methyliso-butylketon; esters zoals bijvoorbeeld ethylacetaat en propylacetaat; en verscheidene andere oplosmiddelen zoals acetonitril, methyleenchloride, tolueen en 1,1,1-trichloorethaan. Oplosmiddelen met een lagere vluchtigheid zoals bijvoorbeeld dimethylaceetamide of dimethylsulfoxide kunnen eveneens worden toegepast. Mengsels van oplosmiddelen, zoals 50 procent's methanol en 50 procent's aceton kunnen eveneens worden gebruikt en tevens kunnen mengsels met water worden gebruikt voor zover het polymeer en de inhibitor in voldoende mate oplosbaar zijn om het sproeidroogproces uitvoerbar te maken. In het algemeen vanwege de hydrofobe aard van de inhibitor verdienen niet-waterige oplosmiddelen de voorkeur, hetgeen betekent dat het oplosmiddel minder dan ongeveer 10 gew.% water en bij voorkeur minder dan 1 gew.% water omvat.

In het algemeen worden de temperatuur en stroomsnelheid van het drooggas zodanig gekozen dat de polymeer/geneesmiddeloplossing druppels voldoende droog zijn tegen de tijd dat zij de wand van het apparaat bereiken en nagenoeg in vaste toestand zijn en zodanig dat zij een fijn poeder vormen en niet aan de wand van het apparaat plakken. De daadwerkelijke duur voor het bereiken van dit niveau van droogte hangt van de afmeting van de druppels af. Druppelafinetingen liggen in het algemeen binnen het gebied van 1 pm tot 500 pm in diameter, waarbij 5 pm tot 100 pm meer gebruikelijk is. De grote oppervlak-tot-volumeverhouding van de druppels en de grote drijfkracht voor verdamping van het oplosmiddel leiden tot daadwerkelijke droogtijden van enkele seconden of korter en meer gebruikelijk minder dan 0,1 seconde. Dit snelle drogen is vaak kritisch voor de deeltjes die een gelijkmatige, homogene dispersie behouden in plaats van zich te scheiden in een geneesmiddelrijke en polymeerrijke fase. Zoals hierboven, is het voor het bereiken van grote verhogingen in concentratie en biobeschikbaarheid is het vaak nodig om een zo homogeen mogelijke dispersie te verkrijgen. Stollingstijden dienen korter dan 100 seconden, bij voorkeur korter dan enkele seconden en nog meer bij voorkeur korter dan 1 seconde te zijn. In het algemeen verdient het de voorkeur, voor het bereiken van dit snelle vast worden van de inhibitor/polymeeroplossing dat de afmeting van de druppels die tijdens het sproeidroogproces gevormd worden kleiner is dan ongeveer 100 pm in diameter. De verkregen vaste deeltjes die aldus gevormd zijn, zijn in het algemeen kleiner dan ongeveer 100 pm in diameter.

Na het vast worden blijft het vaste poeder gewoonlijk in de sproeidroogkamer gedurende circa 5 tot 60 seconden, verder wordt het oplosmiddel uit het vaste poeder verdampt. Het uiteindelijke oplosmiddelgehalte van de vaste dispersie zoals het uit de droger treedt, dient laag te zijn aangezien dit de mobiliteit van inhibitormoleculen in de dispersie reduceert, waardoor hun stabiliteit verhoogd wordt. In het algemeen dient het oplosmiddelgehalte van de dispersie, zoals deze de sproeikamer verlaat, lager te zijn dan 10 gew.% en bij voorkeur lager te zijn dan 2 gew.%. In enkele gevallen kan het de voorkeur verdienen een oplosmiddel of een oplossing van een polymeer of een andere hulpstof in de sproeidroogkamer te sproeien waardoor granules worden gevormd, vooropgesteld dat de dispersie niet op ongunstige wijze beïnvloed wordt.

Sproeidroogprocessen en sproeidrooguitrusting zijn in het algemeen in Perry's Chemical Engineers' Handbook, zesde uitgave (R.H. Perry, D.W. Green, J.O. Maloney, eds.) McGraw Hill Book Co., 1984, biz. 2054 tot 2057 beschreven. Meer details over sproeidroogprocessen en -uitrusting zijn beschreven door Marshall "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. reeks 2 (1954).

De hoeveelheid van het concentratie-verhogende polymeer met betrekking tot de hoeveelheid aanwezige inhibitor in de dispersies van de onderhavige uitvinding hangt van de inhibitor en polymeer af en kan binnen ruime grenzen variëren van een inhibitor-tot-polymeer gewichtsverhouding van 0,01 tot ongeveer 4 (bijvoorbeeld 1 gew.% inhibitor tot 80 gew.% inhibitor). Echter in de meeste gevallen verdient het de voorkeur dat de inhibitor-tot-polymeer verhouding groter is dan ongeveer 0,05 (4,8 gew.% inhibitor) en kleiner is dan ongeveer 2,5 (71 gew.% inhibitor). Vaak neemt de verhoging in inhibitorconcentratie of de relatieve biobeschikbaarheid die waargenomen wordt toe naarmate de inhibitor-tot-polymeer verhouding afneemt vanaf een waarde van ongeveer 1 (50 gew.% inhibitor) tot een waarde van ongeveer 0,11 (10 gew.% inhibitor). In sommige gevallen werd gevonden dat de biobeschikbaarheid van dispersies met een inhibitor-tot-polymeer verhouding van ongeveer 0,33 (25 gew.% inhibitor) een hogere biobeschikbaarheid hebben wanneer zij oraal worden toegediend, dan dispersies met een inhibitor-tot-polymeer verhouding van 0,11 (10 gew.% inhibitor).

Bovendien is de hoeveelheid concentratiebevorderend polymeer die gebruikt kan worden in een doseringsvorm vaak beperkt door de totale massa vereisten van de doseringsvorm. Bijvoorbeeld, wanneer orale toediening aan een mens verlangd wordt, bij lage inhibitor-tot-polymeer verhoudingen, kan de totale massa van geneesmiddel en polymeer onaanvaardbaar groot zijn voor de afgifte van de verlangde dosering in één enkele tablet of capsules. Dus is het vaak noodzakelijk inhibitor-tot-polymeer verhoudingen toe te passen die kleiner zijn dan het optimum in specifieke doseringsvormen ter verschaffing van een voldoende inhibitordosering in een doseringsvorm die klein genoeg is om gemakkelijk aan een gebruiksmilieu afgegeven te worden.

HULPSTOFFEN EN DOSERINGSVORMEN

Ofschoon de sleutelingrediënten die aanwezig zijn in de samenstellingen van de onderhavige uitvinding eenvoudigweg de inhibitor l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en de/het concentratieverhogende polyme(e)r(en) zijn, kan het opnemen van andere hulpstoffen in de samenstelling nuttig zijn. Deze hulpstoffen kunnen worden gebruikt met de inhibitor/polymeersamenstelling teneinde de samenstelling te formuleren in tabletten, capsules, suspensies, poeders voor suspensie, crèmes, transdermale patches, depots en dergelijke. De samenstelling van inhibitor en polymeer kan aan andere doseringsvormingrediënten worden toegevoegd, op nagenoeg elke wijze die de inhibitor niet aanmerkelijk verandert. De hulpstoffen kunnen fysisch gemengd worden met de dispersie en/of binnen de dispersie worden opgenomen.

Eén zeer nuttig klasse hulpstoffen is de klasse van oppervlakte-actieve middelen. Geschikte oppervlakte-actieve middelen omvatten vetzuur en alkylsulfonaten; in de handel verkrijgbare oppervlakte-actieve middelen, zoals benzalkoniumchloride (HYAMINE® 1622, verkrijgbaar van Lonza, Ine., Fairlawn, New Jersey), dioctylnatriumsulfosuccinaat, DOCUSATE SODIUM® (verkrijgbaar van Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); polyoxyethyleensorbitan vetzuuresters (TWEEN®, verkrijgbaar van ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB® P-20, in de handel gebracht door Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL® POE-O, in de handel gebracht door Abitec Corp., Janesville, Wisconsin) en natuurlijke oppervlakte-actieve middelen zoals natriumtaurocholinezuur, l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholine, lecithine en andere fosfolipiden en mono- en diglyceriden. Dergelijke materialen kunnen met voordeel worden gebruikt ter verhoging van de snelheid van het in oplossing brengen door het vergemakkelijken van het bevochtigen, waardoor de maximaal opgeloste concentratie verhoogd wordt en tevens voor het remmen van kristallisatie of precipitatie van het geneesmiddel door in wisselwerking te treden met het opgeloste geneesmiddel door middel van mechanismen, zoals complexering, formering van inclusiecomplexen, vorming van micellen of adsorptie aan het oppervlak van een vast geneesmiddel, kristallijn of amorf. Deze oppervlakte-actieve middelen kunnen ten hoogste ongeveer 5 gew.% van de samenstelling omvatten.

De toevoeging van pH modificeermiddelen, zoals zuren, basen of buffers kan eveneens gunstig zijn, door het in oplossing gaan van de samenstelling te vertragen (bijvoorbeeld zuren zoals citroenzuur of bamsteenzuur wanneer het de concentratie verhogend polymeer anionogeen is), dan wel op een andere wijze de snelheid van het in oplossing gaan van de samenstelling te verhogen (bijvoorbeeld basen zoals natriumacetaat of aminen wanneer het polymeer anionogeen is).

Conventionele matrixmaterialen, complexeermiddelen, oplosbaarmakende middelen, vulmiddelen, desintegreermiddelen of bindmiddelen kunnen eveneens worden toegevoegd als onderdeel van de samenstelling zelf dan wel worden toegevoegd door granulatie via natte, mechanische of andere manieren. Deze materialen kunnen ten hoogste 90 gew.% van de samenstelling uitmaken.

Voorbeelden van matrixmaterialen, vulmiddelen of verdunningsmiddelen omvatten lactose, mannitol, xylitol, microkristallijne cellulose, calciumdifosfaat en zetmeel.

Voorbeelden van desintegreermiddelen omvatten natriumetmeelglycolaat, natriumalginaat, carboxymethylcellulosenatrium, methylcellulose en croscarmellosenatrium.

Voorbeelden van bindmiddelen omvatten methylcellulose, microkristallijne cellulose, zetmeel en gomsoorten, zoals guargom en tragagant.

Voorbeelden van glijmiddelen omvatten magnesiumstearaat en calciumstearaat.

Andere conventionele hulpstoffen kunnen worden gebruikt in de samenstellingen volgens de uitvinding, waaronder die hulpstoffen die uit de stand der techniek bekend zijn. In het algemeen kunnen hulpstoffen zoals pigmenten, glijmiddelen, smaakstoffen, enzovoorts worden gebruikt voor de gebruikelijke doeleinden en in gebruikelijke hoeveelheden zonder dat de eigenschappen van de samenstellingen hierdoor ongunstig beïnvloed worden. Deze excipiënten kunnen worden gebruikt om de samenstelling in tabletten, capsules, suspensies, poeders voor suspensie, crèmes, transdermale patches en dergelijke te formuleren.

De samenstellingen volgens de uitvinding kunnen worden afgegeven via een ruime verscheidenheid aan routes, waaronder, maar niet beperkt tot, oraal, nasaal, rectaal en via de long. In het algemeen wordt de orale route geprefereerd.

Samenstellingen van de onderhavige uitvinding kunnen eveneens worden gebruikt in een ruime verscheidenheid aan doseringsvormen voor de toediening van antikankerverbindingen. Voorbeelden van doseringsvormen zijn poeders of granules die oraal ingenomen kunnen worden, hetzij in droge vorm hetzij in gereconstrueerde vorm door toevoeging van water of andere vloeistoffen ter vorming van een pasta, suspensie, opslibbing of oplossing; tabletten, capsules, multideeltjes en pillen. Verscheidene additieven kunnen worden gemengd, gemalen of gegranuleerd met de samenstellingen volgens de uitvinding ter vorming van een materiaal dat geschikt is voor de hierboven vermelde doseringsvormen.

De samenstellingen van de onderhavige uitvinding kunnen in verschillende vormen worden geformuleerd, zodanig dat zij afgegeven worden als suspensie van deeltjes in een vloeibare drager. Dergelijke suspensies kunnen worden geformuleerd in de vorm van een vloeistof of pasta ten tijde van de productie, dan wel kunnen zij worden geformuleerd in de vorm van een droog poeder met een vloeistof, gewoonlijk water, dat toegevoegd wordt op een later tijdstip maar voorafgaande aan de orale toediening. Dergelijke poeders die tot een suspensie worden samengesteld worden vaak sachets of oraal poeder genoemd voor het samenstellen van (OPC) formuleringen. Dergelijke doseringsvormen kunnen worden geformuleerd en onder toepassing van een bekende procedure gereconstitueerd worden. De eenvoudigste benadering is het formuleren van de doseringsvorm in de vorm van een droog poeder dat gereconstitueerd wordt door eenvoudigweg water toe te voegen en te roeren. Op een andere wijze kan de doseringsvorm als een vloeistof en een droog poeder worden geformuleerd die gecombineerd worden en geroerd worden ter vorming van een orale suspensie. In nog een andere uitvoeringsvorm kan de doseringsvorm worden geformuleerd als twee poeders die gereconstitueerd worden door eerst water aan het ene poeder toe te voegen waarbij een oplossing wordt gevormd waaraan het tweede poeder onder roeren toegevoegd wordt waardoor een suspensie gevormd wordt.

In het algemeen verdient het de voorkeur dat de dispersie van het actieve middel geformuleerd wordt voor opslag gedurende een lange periode in de droge toestand aangezien dit de chemische en fysische stabiliteit van de inhibitor bevordert. Verschillende hulpstoffen en additieven worden met de samenstellingen volgens de uitvinding gecombineerd waarbij de doseringsvorm gevormd wordt. Bijvoorbeeld kan het wenselijk zijn enkele of alle van de volgende componenten toe te voegen: conserveermiddelen zoals suilfïeten (als antioxidant), benzalkoniumchloride, methylparabeen, propylparabeen, benzylalcohol of natriumbenzoaat; suspendeermiddelen of verdikkingsmiddelen zoals xanthaangom, zetmeel, guargom, natriumalginaat, carboxymethylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyacrylzuur, silicagel, aluminiumsilicaat, magnesiumsilicaat of titaniumdioxide; anti-aanbakmiddelen of vulmiddelen zoals siliciumoxide of lactose; smaakstoffen zoals natuurlijk of kunstmatige smaakstoffen; zoetmiddelen zoals suikers, zoals bijvoorbeeld sucrose, lactose of sorbitol alsmede kunstmatige zoetmiddelen zoals aspartam of sacharine; bevochtigingsmiddelen of oppervlakte-actieve middelen zoals verschillende kwaliteiten polysorbaat, docusaatnatrium of natrium Iaurylsulfaat; oplosmakende middelen zoals ethanolpropyleenglycol of polyethyleenglycol; kleurstoffen zoals FD en C Rood nr. 3 of FD en C Blauw nr. 1; en pH modificeermiddelen of buffers zoals carbonzuren (waaronder citroenzuur, ascorbinezuur, melkzuur en bamsteenzuur), verscheidene zouten van carbonzuren, aminozuren zoals glycine of analine, verschillende fosfaat-, sulfaat- en carbonaatzouten zoals trinatriumfosfaat, natriumbicarbonaat of kaliumbisulfaat en basen zoals bijvoorbeeld aminoglucose of triethanolamine.

Een voorkeursadditief voor dergelijke formuleringen is een additioneel concentratieverhogend polymeer dat kan fungeren als verdikkingsmiddel of suspendeermiddel alsmede ter verhoging van de concentratie van de inhibitor in de omgeving van toepassing en dat tevens kan fungeren ter verhindering of vertraging van precipitatie of kristallisatie van de inhibitor uit de oplossing. Dergelijke geprefereerde additieven zijn hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose. In het bijzonder zijn de zouten van carbonzuur· functionele polymeren zoals celluloseacetaatflalaat, hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat en carboxymethylcellulose nuttig in dit opzicht. Dergelijke polymeren kunnen in him zoutvormen worden toegevoegd dan wel kan de zoutvorm in situ worden gevormd tijdens het reconstitueren door toevoeging van een base zoals trinatriumfosfaat en de zure vorm van dergelijke polymeren.

In enkele gevallen kan/kunnen de totale doseringsvorm of de deeltjes, granules of parels waaruit de doseringsvorm bestaat, een superieure prestatie hebben indien zij bekleed zijn met een entherisch polymeer ter preventie of ter vertraging van het in oplossing gaan totdat de doseringsvorm de maag verlaat. Voorbeelden van entherische bekledingsmaterialen omvatten hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, celluloseacetaatftalaat, celluloseacetaattrimellitaat, carbonzuur-gefunctionaliseerde polymethacrylaten en carbonzuur-gefunctionaliseerd polyacrylaat.

Samenstellingen van de onderhavige uitvinding kunnen in een gecontroleerde afgiftedoseringsvorm worden toegediend. In een dergelijke doseringsvorm wordt de samenstelling van de inhibitor en polymeer opgenomen in een afbreekbaar polymeer matrixapparaat. Onder een afbreekbare matrix wordt bedoeld door water afbreekbaar of door water opzwelbaar of in water oplosbaar, in de zin van zijnde hetzij afbreekbaar of zwelbaar of oplosbaar in zuiver water of waarbij de aanwezigheid van een zuur of base nodig is voor het ioniseren van de polymere matrix in voldoende mate om erosie of in oplossing gaan te veroorzaken. Wanneer met de waterige omgeving van toepassing in contact gebracht neemt de afbreekbare polymere matrix water op en vormt een waterige gezwollen gel of "matrix" die de dispersie van inhibitor en polymeer gevangen houdt. De waterige gezwollen matrix erodeert geleidelijk, zwelt, desintegreert of lost in de omgeving van toepassing op waardoor de afgifte van de dispersie in de omgeving van toepassing gecontroleerd wordt. Voorbeelden van dergelijke doseringsvormen zijn beschreven met meer details in de hangende Amerikaanse octrooiaanvrage serienummer 09/495.059, ingediend op 31 januari 2000, waarin aanspraak gemaakt wordt op de prioriteit van de provisionele octrooiaanvrage serienummer 60/119.400, ingediend op 10 februari 1999, de relevante beschrijving waarvan in de beschrijving als referentie is opgenomen.

Op een andere wijze kunnen de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding worden toegediend via of opgenomen in een niet-afbreekbaar matrixapparaat.

Op een andere wijze kunnen de samenstellingen volgens de uitvinding worden afgegeven gebruikmakend van een beklede osmotisch geregelde afgiftedoseringsvorm. Deze doseringsvorm heeft twee componenten: (a) de kern die een osmotisch middel en de dispersie van het actieve middel en het concentratieverhogende polymeer bevat en (b) een niet-oplossende en niet-eroderende bekleding om de kern heen, waarbij de coating de toevoer van water regelt naar de kern uitgaande van een waterige omgeving van toepassing, zodat geneesmiddelafgifte door uitdrijving van een deel of het geheel van de kern naar de omgeving van toepassing bewerkstelligd wordt. Het osmotische middel dat in de kern van dit apparaat is opgenomen kan een waterig, opzwelbaar, hydrofiel polymeer, osmogen of osmagens zijn. De bekleding is bij voorkeur van een polymeer, permeabel voor water en heeft ten minste één afgiftepoort. Voorbeelden van dergelijke doseringsvormen zijn meer volledig beschreven in de hangende Amerikaanse octrooiaanvrage serienummer 09/495.061, ingediend op 31 januari 2000, waarbij aanspraak gemaakt wordt van het prioriteitsrecht van provisionele octrooiaanvrage serienummer 60/119.406, ingediend op 10 februari 1999, de relevante beschrijving waarvan in de beschrijving als referentie is opgenomen.

Op een andere wijze kunnen de samenstellingen worden afgegeven via een beklede hydrogel-geregelde afgiftevorm met ten minste twee componenten: (a) een kern die de dispersie van de onderhavige uitvinding en een hydrogel omvat en (b) een bekleding waardoorheen de dispersie stroomt wanneer doseringsvorm aan een omgeving van toepassing blootgesteld wordt. Voorbeelden van dergelijke doseringsvormen zijn meer volledige beschreven in Europees octrooischrift EP-0.378.404, de relevante beschrijving waarvan in de beschrijving als referentie is opgenomen.

Op een andere wijze kan het geneesmiddelmengsel volgens de uitvinding worden afgegeven via een beklede hydrogel-geregelde afgiftedoseringsvorm met ten minste drie componenten: (a) een samenstelling die de dispersie bevat, (b) een door water zwelbare samenstelling waarbij de door water zwelbare samenstelling in een afzonderlijk gebied is binnen een kem gevormd door de geneesmiddelbevorderende samenstelling en de door water zwelbare samenstelling, en (c) een bekleding om de kem heen die water permeabel is, in water onoplosbaar is en ten minste één afgiftepoort daar doorheen heeft. Voorbeelden van dergelijke doseringsvormen zijn meer volledig beschreven in de hangende Amerikaanse octrooiaanvrage serienummer 09/745.095, ingediend op 20 december 2000 welke aanspraak maakt op de prioriteit van de provisionele aanvrage serienummer 60/171.968, ingediend op 23 december 1999, de relevante beschrijving waarvan in de beschrijving als referentie is opgenomen.

Op een andere wijze kunnen de samenstellingen worden toegediend als multideeltjes. Multideeltjes hebben in het algemeen betrekking op doseringsvormen welke een aantal deeltjes omvatten met afmetingen variërend van ongeveer 10 μτη tot ongeveer 2 mm, meer gebruikelijk ongeveer 100 pm tot 1 mm in diameter. Dergelijke multideeltjes kunnen bijvoorbeeld verpakt zijn in een capsule, zoals bijvoorbeeld een gelatinecapsule of een capsule gevormd van een in water oplosbaar polymeer zoals HPMCAS, HPMC of zetmeel dan wel kunnen zij als een suspensie of opslibbing in een vloeistof gedoseerd worden.

Dergelijke multideeltjes kunnen onder toepassing van een bekende werkwijze worden geproduceerd, zoals natte en droge granuleringsprocessen, extrusie/sferonisatie, compacteren met een cylinder of door sproeibekleding van zaadkemen Bijvoorbeeld in natte en droge granuleringsprocessen wordt de samenstelling van de inhibitor en concentratieverhogend polymeer zoals hierboven beschreven bereid. Deze samenstelling wordt vervolgens gegranuleerd waarbij multideeltjes van de gewenste grootte gevormd worden. Andere excipiënten zoals bijvoorbeeld een bindmiddel (bijvoorbeeld microkristallijne cellulose) kan gemengd worden met de samenstelling voor het assisteren tijdens het processen en het vormen van de multideeltjes. In het geval van de natte granulering kan een bindmiddel zoals microkristallijne cellulose in de granuleringsvloeistof worden opgenomen voor het assisteren bij de vorming van een geschikt multiparticulaat.

In elk geval kunnen de resulterende deeltjes zelf de multiparticulaat doseringsvorm vormen dan wel kunnen zij worden bekleed door middel van verschillende filmvormende materialen, zoals entherische polymeren of door water zwelbare of water oplosbare polymeren, dan wel kunnen zij met andere hulpstoffen of dragers worden gecombineerd voor het assisteren bij de toediening aan patiënten.

METHODEN VAN BEHANDELING EN TESTEN

Eén aspect van de onderhavige uitvinding is gericht op een methode voor de behandeling van hyperproliferatieve ziekten, zoals kankersoorten in een zoogdier (waaronder een mens) door toediening aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een anti-hyperproliferatieve werkzame hoeveelheid van een samenstelling van de onderhavige uitvinding.

De kristallijne en niet-kristallijne vormen en formuleringen van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum zijn selectieve inhibitoren van de tyrosinekinasen, Tie-2, TrkA en aanverwante familielid TrkB. De potentie van deze vormen en formuleringen van de onderhavige uitvinding bij de tyrosinekinasen kan worden bepaald door toepassing van de volgende tests. l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum heeft een IC50 van 144 ng/ml, gebruikmakend van een volledig geactiveerde recombinant GST-TIE2 construct. Bepaling van de inhibitie van de inactieve (niet-gefosforyleerde) TIE2 kinase door 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum resulteerde in een Ki-waarde van 11,8 ng/ml. In een op cel gebaseerde test, remt l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum de TIE-2 kinaseactiviteit van een recombinant humane erbB-TIE2 chimère receptor (erbB extracellulair domein met TIE2 intracellulair domein) dat overgeëxprimeerd was in C6 ratten-gliomacellen (IC50 gelijk aan 2,4 ng/ml) zie Schindler et al., 2000; Noble, et al., 2004.

De in vitro activiteit van het actieve middel bij het remmen van de Tie-2 receptor kan door de volgende procedure worden bepaald.

Inhibitie van de Tie-2 tyrosinekinase activiteit wordt gemeten in Maxisorp platen met 96 putjes (Nunc) bekleed met poly-Glu-Tyr (PGT 4:1, Sigma) door toevoeging van 100 ml per putje van een 25 pg/ml oplossing van PGT in PBS. Platen worden gedurende een nacht bij 37°C geïncubeerd en op 4°C overgebracht tot het gebruik hiervan. Voorafgaande aan het testen van de verbinding worden geschikte verdunningen van verbindingen gemaakt in polypropyleen plaatjes met 96 putjes. De actieve middelen kunnen vervolgens tot het 60-voudige van de gewenste uiteindelijke concentraties in DMSO worden verdund en hierna tot het 4-voudige van de gewenste uiteindelijke concentratie in fosforyleringsbuffer-DTT (PB-DTT), een buffer samengesteld uit 50 mm HEPES, pH 7,4, 125 mm NaCl, 24 mm MgCL en 2 mm vers toegevoegd dithiothreitol (DTT; Sigma) worden verdund. De met PGT beklede platen worden uit de omgeving van 4°C verwijderd en worden 5 maal gewassen met TBST, een wasbuffer samengesteld uit 1 x tris-gebufferde zoutoplossing bereid uit een poeder (Sigma) dat 0,1 procent polyoxyethyleensorbitanmonolauraat (Tween-20, Sigma) bevat. Vijfentwintig μΐ van elke vorm of formulering van de verdunning van het actieve middel per putje kunnen vervolgens worden toegevoegd aan de gewassen met PGT beklede plaat. Platen kunnen vervolgens 50 μΐ/putje ontvangen van een oplossing van 200 mm ATP (Sigma), vers verdund in PB-DTT uitgaande van een bevroren 50 mm stockoplossing. Controleputjes kunnen 50 μΐ/putje PB-DTT zonder ATP ontvangen. Reacties worden vervolgens geïnitieerd door de toevoeging van 25 μΐ gezuiverd GST-TIE-2 fusieproteïne in PB-DTT. GST-Tie2 kon eerder geïsoleerd worden uitgaande van insectencellen geïnfecteerd met GST-Tie-2 baculovirussen en gebruikt bij concentraties bepaald zodanig dat OD450 signalen van circa 1,0 bij aanwezigheid van ATP en afwezigheid van chemische inhibitoren verschaft worden. Reacties kunnen vervolgens gedurende 15 minuten bij omgevingstemperaturen worden voortgezet onder schudden en beëindigd worden door 5 maal wassen met TBST. Voor het detecteren van fosfotyrosine dient de wasbuffer te worden verwijderd en elk putje ontvangt 75 μΐ van een mierenwortel peroxidase-geconjugeerde monoklonaal antilichaam voor fosfotyrosine (HRP-PY20; Signal Transduction Labs), verdund 1:2000 in blockbuffer, een buffer samengesteld uit wasbuffer en 5 procent runderserumalbumine (BSA; Sigma). Platen worden geïncubeerd gedurende 30 minuten onder schudden bij omgevingstemperatuur en worden 5 maal met wasbuffer gewassen. Het gebonden HRP-PY20 antilichaam kan worden gedetecteerd door de toevoeging van 70 μΐ/putje TMP microputje substraat (KPL) en kleurontwikkeling wordt beëindigd door de toevoeging van een gelijk volume van 0,9 m H2SO4. Het achtergrondsignaal vanuit putjes zonder ATP kan worden afgetrokken van alle door ATP gestimuleerde putjes en de ICso-waarden kunnen worden berekend.

De celtest maakt gebruik van NIH/3T3 fibroblasten die een chimere receptor samengesteld uit het extracellulaire gebied van humane EGFR en het intracellulaire gebied van humane Tie-2 exprimeren. Voor het meten van de cellulaire activiteit worden vijftienduizend cellen geënt in U-bodem platen met 96 putjes (Falcon) in Dulbecco’s gemodificeerd essentieel medium (DMEM) dat 2 mm L-glutamine, 0,1 U/ml penicilline, 0,1 pg/ml streptomycine en 10 procent foetaal kalfserum (FCS; alle supplementen van Gibco) bevat. Cellen laat men hechten gedurende zes uur bij 37°C, 5 procent CO2, gedurende welke periode het medium vervangen wordt door 190 μΐ/putje uitputtingsmedium (vers medium dat 0,1 procent FCS bevat). De celplaten worden in de incubator tot de volgende dag teruggezet. Voorafgaande aan het testen van de verbinding worden geschikte verdunningen van verbindingen in polypropyleen platen met 96 putjes gemaakt. De initiële verdunningsreeks begint met de toevoeging van 15 μΐ van een 4 mm verbinding stockoplossing in DMSO aan 45 μΐ DMSO; de verkregen concentratie van 1 mm wordt verdund in een 1:4 reeks in DMSO waarbij concentraties van 1000, 250, 62,5, 15,63, 3,91, 0,98, 0,25 en 0 μτη verkregen worden. In een afzonderlijke plaat met 96 putjes worden 20 μΐ van elke verdunning van de verbinding vervolgens toegevoegd aan 80 μΐ uitputtingsmedium waarbij concentraties van de verbinding verkregen worden van 200, 50, 12,5, 3,13, 0,78, 0,20, 0,049 en 0 pm in een uiteindelijke DMSO-concentratie van 20 procent. Voor het doseren van cellen worden 10 μΐ van de verscheidene verdunningen van de verbinding aan de platen die cellen bevatten, toegevoegd, waarbij de uiteindelijke concentraties aan de verbinding verkregen worden van 10, 2,5, 0,63, 0,16, 0,039, 0,01, 0,002 en 0 pm in 1 procent DMSO. Celplaten laat men incuberen met verbindingen gedurende 60 minuten bij 37°C, 5 procent CO2. Voor het activeren van de chimere receptoren wordt recombinant EGF (Sigma) tot een eindconcentratie van 200 ng/ml toegevoegd en platen worden geïncubeerd gedurende nog 10 minuten bij 37°C, 5 procent CO2. Het medium wordt verwijderd en de cellen worden gedurende 5 minuten op ijs met behulp van 100 μΐ/putje koud methanol dat 200 pm NaV04 bevat, gefixeerd. Het fixatief wordt verwijderd en de platen laat men bij omgevingstemperatuur drogen. Fosfotyrosineniveaus worden gemeten in een tijdsafhankelijke immunotest met DELFIA Eu-N*-gelabeld anti-fosfotyrosine antilichaam (PT66) afkomstig van Perkin Elmer™. Het antilichaam wordt verdund tot een eindconcentratie van 0,5 pg/ml in DELFIA testbuffer (Perkin Elmer™) en 100 pl/putje wordt toegevoegd gedurende 60 minuten bij omgevingstemperatuur onder schudden. De antilichaamoplossing wordt verdund en de platen worden zes maal gewassen gebruikmakend van een 300 μΐ/putje DELFIA wasbuffer (Perkin Elmer™). Na de uiteindelijke wasbehandeling worden 100 μΐ/putje DELFIA Enhancement Solution (Perkin Elmer™) aan elk putje toegevoegd. De DELFIA Enhancement Solution (Perkin Elmer™) fungeert als middel voor het dissociëren van de Europium ionen die sterk fluorescerende chelaten vormen. Na incuberen bij omgevingstemperaturen gedurende S minuten onder schudden worden de platen afgelezen op een Victor2 Multilabel HTS teller (Perkin Elmer™). Het achtergrondsignaal van zogenaamd gestimuleerde putjes wordt afgetrokken van de EGF-gestimuleerde putjes en ICso-waarden worden berekend.

De in vitro activiteit van de kristallijne en niet-kristallijne vormen en formuleringen van 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum bij het remmen van de TrkA receptor kunnen door de volgende procedure worden bepaald.

Het vermogen van de vormen en formuleringen van het actieve middel van de onderhavige uitvinding tot inhibitie van de tyrosinekinaseactiviteit van TrkA kan worden gemeten gebruikmakend van een recombinant enzym in een test waarbij het vermogen van verbindingen tot inhibitie van de fosforylering gemeten wordt van het exogene substraat, polyGIuTyr (PGT, Sigma™, 4:1). Het kinasedomein van de humane NGF/TrkA receptor wordt geëxprimeerd in Sf9 insectencellen als een glutathion S-transferase (GST)-fusieproteïne gebruikmakend van het baculovirus expressiesysteem. De proteïne wordt gezuiverd van de lysaten van deze cellen gebruikmakend van glutathionagarose affïniteitskolommen. De enzymtest wordt uitgevoerd in platen met 96 putjes die bekleed zijn met het PGT-substraat (1,0 pg PGT per putje). De eindconcentratie van ATP in de platen is 40 pm. Testvormen en formuleringen van het actieve middel worden eest verdund in dimethylsulfoxide (DMSO) en worden vervolgens in een reeks verdund in een plaat met 96 putjes. Wanneer toegevoegd aan de PGT-platen is de eindconcentratie van DMSO in de test 0,06 procent. Het recombinantenzym wordt verdund in fosforyleringsbuffer (50 mm HEPES, pH 7,4, 0,14 m NaCl, 2,2 mm MgCh, 2,5 mm MnCh, 0,1 mm DTT, 0,2 mm Na3V04). De reactie wordt geïnitieerd door de toevoeging van het recombinantenzym aan ATP en aan de testverbindingen. Na een 30 minuten durende incubatie bij kamertemperatuur onder schudden wordt de reactie stopgezet met behulp van 0,5 m EDTA, pH 8,0 en wordt vervolgens opgezogen. De platen worden met wasbuffer (1 x imidazool wasbuffer) gewassen. De hoeveelheid gefosforyleerd PGT wordt gekwantificeerd door incubatie met een HRP-geconjugeerde (HRP is mierenwortel peroxidase) PY-54 antilichaam (Transduction Labs), ontwikkeld met ABTS-substraat en het reactiemengsel wordt gekwantificeerd op een Wallac Victor2 plaataflezer bij 405 nm. Inhibitie van de kinase enzymatische activiteit door de testverbinding wordt gedetecteerd als een gereduceerde absorptie en de concentratie van de verbinding die nodig is voor het remmen van het signaal met 50 procent wordt gerapporteerd als de ICso-waarde van de vorm of formulering van het actieve middel.

Voor het meten van het vermogen van kristallij ne en niet-kristallijne vormen en formuleringen van 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum tot inhibitie van TrkA tyrosinekinaseactiviteit voor de volle lengte proteïne die in een cellulaire context bestaat, kunnen de varkensaorta endotheliale cellen (PAE) getransfecteerd met de humane TrkA worden gebruikt. Cellen worden op platen gebracht en men laat ze hechten aan schalen met 96 putjes in hetzelfde medium (Ham's F12) met 10 procent FBS (foetaal runderserum). Testvormen of formuleringen van het actieve middel opgelost in DMSO zijn verdund in reeksen in testblokken met 96 putjes met serum vrije media bevattende 0,1 procent vetzuurvrij runderserumalbumine (BSA). De cellen worden vervolgens gewassen, opnieuw gevoed met serumvrije media met en zonder testverbindingen, en men laat ze gedurende 2 uur incuberen. Aan het einde van de incubatieperiode van 2 uur, wordt NGF (150 ng/ml eindconcentratie) toegevoegd aan de media gedurende een 10 minuten durende incubatie. De cellen worden gewassen en gelyseerd in tris-lyse buffer (50 mm tris, pH 7,4, 150 mm NaCl, 1 procent NP-40, 10 procent glycerol, 2 mm NasVQi, 0,5 mm EDTA, complete protease-inhibitor cocktailtabletten zonder EDTA). TBS wordt gebruikt als een verdunneroplossing voor het mengen van de cellysaten. De mate van fosforylering van TrkA wordt gemeten gebruikmakend van een ELISA test. De zwarte, Maxisorb platen met 96 putjes worden bekleed met geiten konijnenantilichaam (Pierce). Het Trk(C-14)sc-ll antilichaam (Santa Cruz) in een hoeveelheid van 0,4 pg/putje wordt gehecht aan de platen gedurende 2 uur in SuperBlock Blocking Buffer in TBS (Pierce). Eventueel niet-gebonden antilichaam wordt uitgewassen uit de platen voorafgaande aan de toevoeging van het cellysaat. Na een 2 uur durende incubatie van de lysaten met het Trk(C-14)sc- 11 antilichaam wordt de TrkA geassocieerde fosfotyrosine gekwantificeerd door ontwikkeling met het HRP-geconjugeerde PY54 antilichaam en SuperSignaal ELISA Femtosubstraat (Pierce). Het vermogen van de vormen en formuleringen van het actieve middel tot inhibitie van de NGF-gestimuleerde autofosforyleringsreactie met 50 procent ten opzichte van de NGF-gestimuleerde controles wordt gerapporteerd als de IC5o-waarde.

De in vitro activiteit van de kristallijne en niet-kristallijne vormen en formuleringen van 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum bij het remmen van de TrkB receptor kan door de volgende procedure worden bepaald.

Het vermogen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tot inhibitie van tyrosinekinaseactiviteit van TrkB kan worden gemeten gebruikmakend van een recombinantenzym in een test waarbij het vermogen van verbindingen tot inhibitie van de fosforylering van het exogene substraat, polyGlyTyr (PGT, Sigma™, 4:1) gemeten wordt. Het kinasedomein van de humane BDNF/TrkB receptor wordt geëxprimeerd in Sf9 insectencellen als een glutathion S-transferase (GST)-fusieproteïne gebruikmakend van het baculovirus expressiesysteem. De proteïne wordt gezuiverd van de lysaten van deze cellen gebruikmakend van glutathionagarose affiniteitskolommen. De enzymtest wordt uitgevoerd in platen met 96 putjes die bekleed zijn met het PGT-substraat (1,0 pg PGT per putje). Het ATP wordt verdund in fosforyleringsbuffer (50 mm FIEPES, pH 7,4, 0,14 m NaCl, 0,56 mm MnC^, 0,1 mm DTT, 0,2 mm Na3VC>4). De uiteindelijke concentratie aan ATP in de platen is 300 pm. Testverbindingen worden eerst verdund in dimethylsulfoxide (DMSO) en worden vervolgens in een reeks verdund in een plaat met 96 putjes. Wanneer toegevoegd aan de PGT-platen is de eindconcentratie van DMSO in de test 0,06 procent. Het recombinantenzym wordt verdund in fosforyleringsbuffer zonder MnCh. De reactie wordt geïnitieerd door de toevoeging van het recombinant enzym aan het ATP en aan de testverbindingen. Na een 2,5 uur durende incubatie bij 30°C onder schudden wordt de reactie gestopt met behulp van 0,5 m EDTA, pH 8,0 en het mengsel wordt vervolgens opgezogen. De platen worden gewassen met wasbuffer (1 x imidazool wasbuffer). De hoeveelheid gefosforyleerd PGT wordt gekwantificeerd door incubatie met een HRP-geconjugeerd antifosfotyrosine antilichaam, ontwikkeld met ABTS-substraat en de reactie wordt gekwantificeerd op een Wallac Victor2 plaataflezer bij 405 nm. Inhibitie van de kinase enzymatische activiteit door de testverbinding wordt gedetecteerd als een gereduceerde absoiptie en de concentratie van de verbinding die nodig is voor het remmen van het signaal met 50 procent wordt gerapporteerd als de ICso-waarde voor de testverbinding.

Voor het testen van het vermogen van de verbindingen tot inhibitie van TrkB tyrosinekinaseactiviteit voor de volle lengte proteïne die in een cellulaire context bestaat kunnen de varkensaorta endotheliale (PAE) cellen getransfecteerd met de humane TrkB worden toegepast. Cellen worden op platen gebracht en men laat ze hechten aan schalen met 96 putjes in dezelfde media (Ham's F12) met 10 procent FBS (foetaal runderserum). Testverbindingen opgelost in DMSO worden verdund in reeksen in testblokken met 96 putjes met serumvrije media bevattende 0,1 procent vetzuurvrij runderserumalbumine (BSA). De cellen worden vervolgens gewassen, opnieuw gevoed met serumvrije media met en zonder testverbindingen en men laat ze gedurende 2 uur incuberen. Aan het einde van de 2 uur durende incubatie wordt BDNF (100 ng/ml eindconcentratie) toegevoegd aan de media gedurende een 10 minuten durende incubatie. De cellen worden gewassen en gelyseerd in tris-lysebuffer (50 mm tris, pH 7,4, 150 mm NaCl, 1 procent NP-40, 10 procent glycerol, 2 mm NasVC^, 0,5 mm EDTA, complete protease-inhibitor cocktailtabletten zonder EDTA). TBS wordt gebruikt als een verdunneroplossing om de cellysaten te mengen. De mate van fosforylering van TrkB wordt gemeten gebruikmakend van een ELISA test. De zwarte, Maxisorb platen met 96 putjes worden speciaal bekleed met geiten antikonijnen antilichaam (Pierce). Het Trk(C-14)sc-ll antilichaam (Santa Cruz) in een concentratie van 0,4 pg/putje is aan de platen gehecht gedurende 2 uur in SuperBlock Blocking Buffer in TBS (Pierce). Eventueel niet-gebonden antilichaam wordt uit de platen gewassen voorafgaande aan de toevoeging van het cellysaat. Na een incubatieperiode van 2 uur van de lysaten met het Trk(C-14)sc-ll antilichaam wordt de TrkB geassocieerde fosfotyrosine gekwantificeerd door ontwikkeling met een HRP-geconjugeerde antifosfotyrosine antilichaam en SuperSignal ELISA Femtosubstraat (Pierce). Het vermogen van de verbindingen tot inhibitie van de BDNP-gestimuleerde autofosforyleringsreactie met 50 procent ten opzichte van de BDNF-gestimuleerde controles wordt gerapporteerd als de ICso-waarde van de testverbinding.

Toediening van de verbinding van de onderhavige uitvinding (in de beschrijving genoemd de "actieve verbinding") kan worden uitgevoerd onder toepassing van elke methode die de afgifte mogelijk maakt van de verbindingen op de locatie van werking.

Deze methoden omvatten orale routes, intraduodenale routes, parenterale injectie (waaronder intraveneus, subcutaan, intramusculair, intravasculair of infusie), topische en rectale toediening.

Een voorkeurstoediening is de orale toediening van een gesproeidroogde dispersie dan wel een farmaceutische samenstelling van een gesproeidroogde dispersie.

De hoeveelheid van de actieve verbinding die toegediend wordt zal afhankelijk zijn van de te behandelen patiënt, de ernst van de aandoening of ziekte, de snelheid van toediening en het oordeel van de behandelende arts. Echter ligt een effectieve dosering binnen het gebied van ongeveer 0,001 tot ongeveer 100 mg per kg lichaamsgewicht per dag, bij voorkeur ongeveer 1 tot 35 mg/kg/dag, in enkelvoudige of in gedeelde doseringen. Voor een mens die 70 kg weegt komt dat neer op ongeveer 0,05 tot ongeveer 7 g/dag, bij voorkeur ongeveer 0,2 tot 2,5 g/dag. In bepaalde gevallen kunnen doseringsniveaus onder de lagere grens van bovengenoemd gebied meer dan adequaat zijn, terwijl in andere gevallen nog grotere doseringen kunnen worden toegepast zonder een eventueel schadelijke bijwerking te veroorzaken, vooropgesteld dat dergelijke lagere doseringen eerst verdeeld worden in enkele kleine doseringen voor toediening gedurende de dag.

De actieve verbinding kan worden toegepast als enige therapie of kan één of meer andere antitumorstoffen bevatten, bijvoorbeeld die gekozen uit bijvoorbeeld mitotische inhibitoren, bijvoorbeeld vinblastine; alkyleringsmiddelen, bijvoorbeeld cisplatine, carboplatine en cyclofosfamide; antimetabolieten, bijvoorbeeld 5-fluorouracil, cytosinearabinoside en hydroxyureum of bijvoorbeeld één van de voorkeursantimetabolieten beschreven Europese octrooiaanvrage 239.362 zoals N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazoline-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminezuur; groeifactor inhibitor; celcyclus inhibitoren; intercalerende antibiotica, bijvoorbeeld adiamycine en bleomycine; enzymen, bijvoorbeeld interferon; en antihormonen, bijvoorbeeld anti-estrogenen zoals Nolvadex™ (tamoxifen) of bijvoorbeeld anti-androgenen zoals Casodex™ (4'-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3’-trifluormethyl)-propionanilide). Dergelijke simultane behandeling kan tot stand gebracht worden via simultane, sequentiële of afzonderlijke dosering van de afzonderlijke componenten van de behandeling.

De farmaceutische samenstelling kan bijvoorbeeld voorkomen in een vorm die geschikt is voor orale toediening als een tablet, capsule, pil, poeder, formuleringen met vertraagde of duurzame afgifte, oplossing en suspensie, voor parenterale injectie als een steriele oplossing, suspensie of emulsie, voor topische toediening als een zalf of crème of voor rectale toediening als zetpil. De farmaceutische samenstelling kan in eenheidsdoseringsvormen voorkomen die geschikt zijn voor enkelvoudige toediening van nauwkeurige doseringen. De farmaceutische samenstelling zal een conventionele farmaceutische drager of excipiënt en een verbinding volgens de uitvinding als actieve ingrediënt bevatten. Bovendien kan deze andere geneeskrachtige of farmaceutische middelen dragers, adjuvantia, etc. omvatten.

Voorbeelden van parenterale toedieningsvormen omvatten oplossingen of suspensies van actieve verbindingen in steriele waterige oplossingen, bijvoorbeeld waterig propyleenglycol of dextroseoplossingen. Dergelijke doseringsvormen kunnen op geschikte wijze desgewenst gebufferd zijn.

Geschikte farmaceutische dragers omvatten inerte verdunningsmiddelen of vulmiddelen, water en verscheidene organische oplosmiddelen. De farmaceutische samenstellingen kunnen desgewenst additionele ingrediënten bevatten, zoals bijvoorbeeld smaakstoffen, bindmiddelen, excipiënten enzovoorts. Dus voor orale toediening kunnen tabletten die verscheidene excipiënten bevatten, zoals bijvoorbeeld citroenzuur, tezamen met verscheidene desintegreermiddelen, zoals zetmeel, alginzuur en bepaalde complexsilicaten en met bindmiddelen, zoals bijvoorbeeld sucrose,, gelatine en acacia worden toegepast. Verder worden vaak glijmiddelen, zoals bijvoorbeeld magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk gebruikt voor tabletteringsdoeleinden. Vaste samenstellingen van een vergelijkbaar type kunnen eveneens worden gebruikt in zacht en hard gevulde gelatinecapsules. Voorkeursmaterialen hiertoe omvatten lactose of melksuiker en polyethyleenglycolen met een hoog molecuulgewicht. Wanneer waterige oplossingen of elixers gewenst zijn voor orale toediening kan de actieve component daarbij gecombineerd worden met verschillende zoetmiddelen of smaakstoffen, kleurstoffen of verfstoffen en desgewenst emulgeermiddelen of suspendeermiddelen tezamen met verdunningsmiddelen, zoals water, ethanol, glycol, glycerol of combinaties hiervan.

Methoden voor de bereiding van verschillende farmaceutische samenstellingen met een specifieke hoeveelheid actieve verbinding zijn bekend of zullen de deskundige duidelijk zijn. Bijvoorbeeld, zie Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA., 15e editie (1975).

De voorbeelden en preparaten hieronder verschaft, illustreren verder en lichten de verbindingen van de onderhavige uitvinding en de methode voor de bereiding van dergelijke verbindingen toe. Begrepen dient te worden dat de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding niet op enigerlei wijze beperkt is door de omvang van de onderstaande voorbeelden en preparaten.

Gedetailleerde analytische en preparatieve PHLC-chromatografiemethode waarnaar in de bereidingen en voorbeelden hieronder gerefereerd wordt, zijn hieronder uiteengezet:

Analytische HPLC-methode 1. 2 en 3: Gilson HPLC voorzien van een diode-arraydetector en een MetaChem Polaris 5 um C18-A 20 x 2,0 mm kolom; piekdetectie gewoonlijk gerapporteerd in totale intensiteitschromatogram en 210 nm golflengte; oplosmiddel A: water met 2 procent acetonitril en 0,01 procent mierenzuur; oplosmiddel B: acetonitril met 0,05 procent mierenzuur; stroomsnelheid 1 ml/minuut.

Methode 1 gradiënt: 5 tot 20 procent oplosmiddel B in 1 minuut, toenemende naar 100 procent oplosmiddel B na 2,25 minuten, blijft op 100 procent B tot 2,5 minuten en terug naar 5 procent B na 3,75 minuten.

Methode 2 gradiënt: 5 tot 20 procent oplosmiddel B in 1,25 minuten, toenemende naar 50 procent na 2,5 minuten en tot 100 procent B na 3,25 minuten, blijft bij 100 procent B tot 4,5 minuten en terug naar 5 procent B na 4,5 minuten.

Methode 3 gradiënt: blijft bij 0 procent oplosmiddel B tot 1,0 minuut, neemt toe tot 20 procent na 2,0 minuten, tot 100 procent B na 3,5 minuten, terug naar 0 procent B na 3,75 minuten.

Analytische HPLC-methode 4: Hewlett Packard-1050 voorzien van een diode-arraydetector en een 150 x 4 mm Hewlett Packard ODS hypersilkolom; piekdetectie gerapporteerd bij 254 en 300 nm golflengte; oplosmiddel A: water met ammoniumacetaat/azijnzuurbuffer (0,2 m), oplosmiddel B: acetonitril; stroomsnelheid bij 3 ml/minuut.

Methode 4 gradiënt: 0 tot 100 procent B in 10 minuten, blijft bij 100 procent B gedurende 1,5 minuten.

Preparatieve HPLC-methode: Shimadzu HPLC voorzien van een diode-arraydetector en een Waters Symmetry of Extera C8 kolom, 19 x 50 mm of 30 x 50 mm; piekdetectie gewoonlijk gerapporteerd bij 210 nm golflengte; oplosmiddel A: water met 2 procent acetonitril en 0,1 procent mierenzuur; oplosmiddel B: acetonitril met 0,1 procent mierenzuur; stroomsnelheid tussen 18 en 40 ml/minuut.

Algemene preparatieve HPLC-gradiëntmethoden zijn gewoonlijk een lineaire 0 tot 5 procent B tot 100 procent B over een tijdsperiode van 10 tot 25 minuten. Speciale gradiëntmethode met een nauwer gradiënttraject, speciaal gemaakt onder toepassing van methoden die de deskundigen vertrouwd zijn, worden voor enkele verbindingen toegepast.

Voorbeeld 1 l-i5-(4-Amino-7-isopropvl-7H-pvrrooir2.3-dlpvrimidine-5-carbonvlV2-methoxvfenvn-3-('2.4-dichloorfenvl') ureum · fosfaat

Een mengsel van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5~ carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (37,5 g, 73 mmol) en ethylacetaat/ethanol/dichloormethaan (10/9/20, 3,9 1) in een 5 liter kolf met verhit op een stoombad. Additioneel dichloormethaan (500 ml) werd gedurende verhitting toegevoegd totdat het uitgangsmateriaal volledig in oplossing was gegaan. De oplossing werd gedurende 10 tot 15 minuten gekoeld en fosforzuur (7,52 g, 1,685 dichtheid, 85 gew.%, 76,7 mmol) werd toegevoegd. Binnen een minuut begon vaste stof te precipiteren en de suspensie werd gedurende één nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd tot 1,5 1 geconcentreerd en gefiltreerd waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof (polymorf A) werd verkregen. Smeltpunt 202°C (DSC); hygroscopiciteit 0,8 procent (op gewichtsbasis) bij een relatieve vochtigheid bij omgevingstemperatuur (RH) van 90 procent; karakteristieke röntgenstraalpoeder diffractiepieken (2-theta, [procent relatieve intensiteit]): 4,594 [44,6], 6,222 [100]; verbrandingsanalyse (theoretisch/experimenteel) van monofosfaatzout: koolstof (47,15/47,16), waterstof (4,12/3,79), stikstof (13,75/13,55), chloor (11,60/11,74), fosfor (5,07/5,07).

Voorbeeld 2

l-f5-(4-Amino-7-isopropvl-7H-pvrrooir2.3-dlpvrimidine-5-carbonvlV2-methoxvfenvll-3-(2.4-dichloorfenvnureum · mesvlaat (vorm BI

Een suspensie van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (500 mg, 0,97 mmol) en ethanol (50 ml) werd op een stoombad verhit. Een mengsel van ethanol/dichloormethaan (9/1,5, 105 ml) werd toegevoegd totdat het uitgangsmateriaal volledig in oplossing was gegaan. De oplossing werd tot kamertemperatuur gekoeld en methaansulfonzuur (98 mg, 1,02 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 3 dagen geroerd, werd in vacuo geconcentreerd, zonder verhitting en het precipitaat werd gefiltreerd en in ethylacetaat bij 40°C gedurende 12 uur geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en gedroogd waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof (polymorf B) werd verkregen. Smeltpunt 195°C (DSC); hygroscopiciteit 7,9 procent (op gewichtsbasis) bij een relatieve vochtigheid bij omgevingstemperatuur (RH) van 90 procent; karakteristieke röntgenstraalpoeder difïfactiepieken (2-theta, [procent relatieve intensiteit]): 4,594 [44,6], 6,222 [100]; verbrandingsanalyse (theoretisch/experimenteel) van monomesylaatzout: koolstof (49,27/49,08), waterstof (4,30/4,04), stikstof (13,97/13,49), chloor (11,63/11,37), zwavel (5,26/5,24).

Voorbeeld 3 1-15-(4-Amino-7-isopropvl-7H-pvrrooli2.3-d1pyrimidine-5-carbonvlV2-methoxvfenvll-3-(2.4-dichloorfenvDureum ♦ mesvlaat (polvmorf Al

Een suspensie van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (100 mg, 0,19 mmol) in tetrahydrofuran (6,5 ml) werd op een stoombad verhit totdat het uitgangsmateriaal volledig in oplossing was gegaan. De oplossing werd tot kamertemperatuur afgekoeld en methaansulfonzuur (0,196 mg, 0,20 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 24 uur met de hand gefiltreerd waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof (polymorf A) werd verkregen. Smeltpunt 212°C (DSC); hygroscopiciteit 1,6 procent (op gewichtsbasis) bij een relatieve vochtigheid bij omgevingstemperatuur (RH) van 90 procent; karakteristieke röntgenstraalpoeder difftactiepieken (2-theta, [procent relatieve intensiteit]): 6,554 [100]; verbrandingsanalyse (theoretisch/experimenteel) van het monomesylaatzout: koolstof (49,27/49,36), waterstof (4,30/4,02), stikstof (13,79/13,68), chloor (11,63/11,58), zwavel (5,26/5,49).

Voorbeeld 4 l-r5-(4-Amino-7-isopropvl-7H-Dvrrooli2.3-d1pvrimidine-5-carbonvlV2-methoxvfenvll-3-(2.4-dichloorfenvnureum ♦ mesvlaat l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum · mesylaat werd toegevoegd aan ethylacetaat om een opslibbing te vormen en werd bij 40°C verhit. Het product werd afgefiltreerd waarbij de in de titel genoemde verbinding als een kristallijne witte vaste stof van 724 mg werd verkregen (720 mg, smeltpunt 212°C. Analytisch berekend voor C24HN603Cl2 ’ CH4SO3 C 49,27, H 4,30, N 13,79; gevonden: C 49,20, H 4,09, N 13,79; C 49,55, H 3,95, N 13,57.

Voorbeeld 5 1-15-(4-Amino-7-isopropvl-7H-pvrrooir2.3-d1pyrimidine-5-carbonvlV2-methoxv-fenvll-3-(2.4-dichloorfenvnureum · mesvlaat l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum»mesylaat werd aan tetrahydrofuran toegevoegd en werd bij 40°C verhit. Het product werd afgefiltreerd waarbij de in de titel genoemde verbinding in de vorm van 638 mg van een witte vaste stof werd verkregen (640 mg, smeltpunt 196-198°C. Analytisch berekend voor C24HN6O3CI2 * CH4SO3 C 49,27, H 4,30, N 13,79; gevonden: C 49,44, H 4,12, N 13,63; C 49,13, H 4,04, N 13,58.

Voorbeeld 6

1-15-(4-Amino-7-isopropvl-7H-pvrroolf2.3-dlpvrimidine-5-carbonvlV2-methoxv-fenvn^-fè^-dichloorfenvnureun^mesylaat (vorm BI

Een suspensie van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (500 mg; 974 mm) in ethanol (50 ml) werd op een stoombad verhit. Een mengsel van ethanol/dichloormethaan (9/1,5,105 ml) werd toegevoegd totdat het uitgangsmateriaal volledig in oplossing was gegaan. De oplossing werd tot kamertemperatuur gekoeld en methaansulfonzuur (0,098 g, 1,482 dichtheid, 99,5 gew.%, 1,0 mm) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 3 dagen geroerd. De verkregen opslibbing werd in vacuo geconcentreerd zonder verhitting en het precipitaat werd afgefiltreerd en in ethylacetaat bij 40°C gedurende 12 uur geroerd. De vaste stof werd gefiltreerd waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof (polymorf B) werd verkregen.

Voorbeeld 7 l-i5-(4-Amino-7-isopropvl-7H-pvrrool[2.3-dlpvrimidine-5-carbonvn-2-methoxv-fenvl1-3-(2.4-dichloorfenvllureum · mesvlaat (polymorf A)

Een suspensie van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (0,1 g) in tetrahydrofuran (6,5 ml) werd op een stoombad verhit totdat het uitgangsmateriaal volledig in oplossing was gegaan. De oplossing werd tot kamertemperatuur afgekoeld en methaansulfonzuur (0,020 g, 1,482 dichtheid, 0,20 mm) werd toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 7 dagen geroerd en werd gefiltreerd waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof (polymorf A) werd verkregen.

Voorbeeld 8 l-r5-(4-Amino-7-isopropvl-7H-pvrrooli2.3-d1pvrimidine-5-carbonvr)-2-methoxv-fenvll-3-(2.4-dichloorfenvllureum«besvlaat l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (1,88 g, 3,66 mmol) werd in dichloormethaan/ethanol (5/0,7, 57 ml) opgelost. Benzeensulfonzuur (0,59 g) in dichloormethaan (10 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd afgefiltreerd en het filtraat werd gesuspendeerd in ethylacetaat gedurende 6 dagen. De vaste stof werd gefiltreerd en gedroogd waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (750 mg, 31 procent). Smeltpunt 250°C (DSC); hygroscopiciteit 2,0 procent (op gewichtsbasis) bij een relatieve vochtigheid bij omgevingstemperatuur (RH) van 90 procent; karakteristieke röntgenstraalpoeder diffractiepieken (2-theta, [procent relatieve intensiteit]): 4,594 [44,6], 6,222 [100]; verbrandingsanalyse (theoretisch/experimenteel) van monobesylaatzout: koolstof (53,66/53,38), waterstof (4,20/3,94), stikstof (12,51/12,16), chloor (10,56/10,49), zwavel (4,77/4,60).

Voorbeeld 9 l-f5-(4-Amino-7-isopropvl-7H-pvrrooir2.3-dlpvrimidine-5-carbonvlV2-methoxv-fenvll-3-(2.4-dichloorfenvllureum · tosvlaat l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum (850 mg, 1,66 mmol), p-tolueensulfonzuur (303 mg, 1,74 mmol), dichloormethaan (5,0 ml) en ethylacetaat (20 ml) werden bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. Het mengsel werd ten dele in vacuo geconcentreerd en geroerd gedurende nog 2 uren. Het reactiemengsel werd afgefiltreerd en de witte vaste stof werd in ethylacetaat gedurende 5 dagen geroerd, de opslibbing werd gefiltreerd en gedroogd waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof (0,82 g, 72 procent) werd verkregen. Smeltpunt 280-282°C. Analytisch berekend voor C24HN6O3CI2 · CH4SO3 C 54,31, H 4,41, N 12,26; gevonden: C 54,07, H 4,10, N 12,10; C 54,04, H 4,13, N 12,05. Smeltpunt 255°C (DSC); hygroscopiciteit 1,1 procent (op gewichtsbasis) bij een relatieve vochtigheid bij omgevingstemperatuur (RH) van 90 procent; karakteristieke röntgenstraalpoeder diffractiepieken (2-theta, [procent relatieve intensiteit]): 4,594 [44,6], 6,222 [100]; verbrandingsanalyse (theoretisch/experimenteel) van monotosylaatzout: koolstof (54,31/53,89), waterstof (4,41/4,19), stikstof (12,26/12,08), chloor (10,34/10,46), zwavel (4,68/4,58).

Voorbeeld 10 l-f5-(4-Amino-7-isopropvl-7H-pvnOolf2.3-dlpvrimidine-5-carbonvlV2-methoxv- fenvl1-3-(2.4-dichloorfenvOureum

Stap 1:4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine 4-Chloor-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine (7,5 kg; 1 equivalent) werd opgelost in 2-methylpyrrolidinon (30,8 1, 4 volumina). Cesiumcarbonaat (31,8 kg, 2 equivalenten), dimethylformamide (3,7 1, 0,5 volumina) en 2-joodpropaan (16,7 kg, 2 equivalenten) werden vervolgens aan de reactor toegevoegd onder instandhouding van de temperatuur tussen 20 en 30°C. De reactie werd in stand gehouden gedurende 5 uur bij 2-25°C. Ethylacetaat (60 1, 7 volumina) werd toegevoegd en de verkregen opslibbing werd door Celite gefiltreerd ter verwijdering van onopgelost materiaal. De organische laag werd drie maal geëxtraheerd met pekel (60 1, 4 volumina telkens) en werd vervolgens ontkleurd met Darco KBB (1,5 kg, 20 gew.%). Water (60 1, 4 volumina) werd aan het Altraat toegevoegd, het ethylacetaat werd door destillatie verwijderd en de verkregen opslibbing werd in water gegranuleerd, geïsoleerd en onder vacuüm gedroogd.

Trap 2: 5-broom-4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine

Het fikraat (4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine (7,0 kg; 1 equivalent)) werd opgelost in aceton (35 1, 5 volumina). In een afzonderlijk vat werd N-broomsuccinimide (6,4 kg, 1 equivalent) in aceton (70 1, 10 volumina) opgelost en werd vervolgens overgebracht na ongeveer 90 minuten naar de oplossing van 4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine onder instandhouding van de temperatuur binnen het traject van 15-25°C. Het reactiemengsel werd op 15-25°C gedurende nog 30 minuten gehouden en vervolgens werd het volume van het reactiemengsel gereduceerd tot 35 1 (5 volumina) door vacuümdestillatie. Een oplossing van natriumthiosulfaatpentahydraat (23,3 kg, ongeveer 2,75 equivalenten) in water (35 1, 5 volumina) werd toegevoegd waarbij een bifasisch systeem geproduceerd werd. De fasen werden gemengd gedurende 30 minuten en werden vervolgens gescheiden. Het reactiemengsel werd vervolgens tot ongeveer 10°C gekoeld en water (35 1, 6,7 volumina) werd toegevoegd voor het kristalliseren van 5-broom-4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine, dat door filtratie geïsoleerd werd en met water gewassen werd en hierna gedroogd werd.

Trap 3: 4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl(4-methoxy-3- nitrofenyl)methanon 1 equivalent (7,1 kg) 5-broom-4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine werd eerst opgelost in 35 1 (5 volumina) tolueen. Deze oplossing werd vervolgens gekoeld tot -20°C. 1,05 equivalent n-butyllithium (10,8 1, 2,5 m in hexanen) werd vervolgens langzaam toegevoegd binnen een tijdsperiode van 1 uur teneinde een mogelijke exotherme te minimaliseren. Na voltooiing van de n-butyllithium toevoeging werd het reactiemengsel gekoeld tot een temperatuur binnen het traject van -70°C en -80°C. 1,2 equivalent 4-methoxy-3-nitrobenzoylchloride (7,5 kg) werd in 5 volumina tolueen en deze oplossing werd langzaam aan de gekoelde oplossing van gelitieerde 5-broom-4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine toegevoegd. Verdere toevoeging (gedurende 15 minuten) werd in stand gehouden zodat de temperatuur in de reactor onder de -70°C in stand gehouden werd. De reactie liet men zich voortzetten bij -78°C gedurende 8 uur waarna een lichtgele opslibbing werd gevormd. Men liet het reactiemengsel langzaam omvormen tot de omgevingstemperatuur. Water (35 1, 5 volumina) werd toegevoegd om de reactie te blussen en het product werd door middel van filtratie verkregen.

Trap 4: 4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)(4-methoxy-3-nitrofenyl)methanon

Het filtraat (4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)(4-methoxy- 3-nitrofenyl)methanon; 4,9 kg) werd gemengd met 15 1 (3 volumina) geconcentreerd ammoniumhydroxide en 15 1 (3 volumina) tetrahydrofuran. Het reactiemengsel werd vervolgens afgesloten in een drukreactor en werd verhit tussen 50°C en 60°C gedurende ongeveer 24 uur. De maximale druk was circa 30 psi. De reactie werd vervolgens geblust met 50 1 (10 volumina) water en het product werd door filtratie verkregen.

Trap 5: 3-amino-4-methoxyfenyl)(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3- d]pyrimidine-5-yl)methanon

Het product (4-amino-7-isopropyI-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)(4-methoxy-3-nitrofenyl)methanon; 3,9 kg) werd gemengd met 5 procent palladium op koolstof (390 g, 10 gew.%) opgelost in 40 1 (10 volumina) tetrahydrofuran. Het reactiemengsel werd vervolgens opgewarmd tot een temperatuur tussen 40°C en 50°C en een druk van 45 psig. De reactie zette zich voort gedurende ongeveer 36 tot 48 uur. Na voltooiing van de hydrogenering werd het mengsel gefiltreerd en 3-amino-4-methoxyfenyl)(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)methanon werd geïsoleerd door verdringing van tetrahydrofuran met tolueen onder vacuüm.

Trap 6: 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl] -3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum.

1 equivalent van het product (3-amino-4-methoxyfenyl)(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)methanon; 3,1 kg) werd gemengd in met 3,1 1 (1 volume) pyridine en 12,4 1 (4 volumina) ethylacetaat. Het reactiemengsel werd gekoeld tot de temperatuur tussen 5°C en 10°C. 1,01 equivalent (1,84 kg) 2,4-dichloor-l- isocyanaatbenzeen (vaste stof) werd vervolgens in porties toegevoegd teneinde de exotherm te controleren.

Na voltooiing van de toevoeging liet de HPLC-test mogelijkerwijze enig uitgangsmateriaal dat overgebleven was, zien. Additioneel 0,1 (184 g) equivalenten 2,4-dichloor-l-isocyanaatbenzeen werd toegevoegd. Het product werd vervolgens door filtratie verkregen.

Het product (1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum) werd opgelost in 35 1 (10 volumina) pyridine en werd vervolgens gefiltreerd. De oplossing werd vervolgens gebracht in 70 1 (20 volumina) gefiltreerd water en l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichIoorfenyl)-ureum precipiteerde en de vaste stof werd door filtratie geïsoleerd en met 7 1 (2 volumina) gefilterd water gewassen.

Op een andere wijze werd l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum gemengd in een combinatie van 7,5 1 (5 volumina) ethanol en 3,5 1 (1 volume) aceton. De opslibbing werd geroerd bij een temperatuur binnen het traject tussen 25°C en 30°C gedurende ongeveer 48 uur. Het product werd vervolgens verkregen door filtratie met 7 1 (2 volumina) ethanol gewassen. Geïsoleerde vaste stof werd in een vacuümoven tussen 50°C en 60°C gedroogd.

3,2 kg van het product werd verkregen.

Voorbeeld 11 l-f5-(4-amino-7-isoproDvl-7H-Dvrroolf2.3-dlDvrimidine-5-carbonvlV2-methoxvfenvll- 3-(2.4-dichloorfenvl)-ureum

Trap 1:4-chloor-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine 30,5 kg Ν,Ν-diisopropylethylamine (Hunig's base; 1,1 equivalent) en 29 kg 7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-4-ol (1 equivalent) werd toegevoegd aan 145 1 tolueen (5 1/kg) en 65,8 kg fosforyltrichloride (2,0 equivalenten) bij een snelheid zodanig dat de temperatuur de 30°C niet overschreed. Het reactiemengsel werd tot 115°C verhit gedurende minimaal 3 uur en werd vervolgens tot 25°C afgekoeld en overgebracht naar een oplossing van 435 1 (15 1/kg): 29 1 (1 1/kg) waterrtetrahydrofuran (THF). Gedurende de overdracht oversteeg de reactietemperatuur niet de 50°C. 50 Procent NaOH (36 kg, 4,2 equivalenten) werd vervolgens toegevoegd met een snelheid zodanig dat de temperatuur de 40°C niet oversteeg en het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd tot 145 1 (5 1/kg) en het verkregen 4-chloor-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine werd gedurende 2 uur gegranuleerd, gefiltreerd en met water in 116 1 (4 1/kg) gewassen.

Trap 2: 5-broom-4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d] 29,5 kg 4-chloor-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine (1 equivalent) werd toegevoegd aan 30 1 DMF (1 1/kg) en 450 1 2-methyltetrahydrofuran (2-MeTHF; 15 1/kg), 2-joodpropaan (49 kg, 1,5 equivalent) en cesiumcarbonaat (94 kg, 1,5 equivalent). Het reactiemengsel werd tot 80°C gedurende 3 uur verhit. Ethylacetaat (148 1, 5 1/kg) werd vervolgens toegevoegd en cesiumcarbonaat werd uit het reactiemengsel gefiltreerd en met ethylacetaat (236 1, 8 1/kg) gespoeld. De moedervloeistof werd met 1 N HC1 (295 1, 10 1/kg) en pekel (295 1, 10 1/kg) gewassen en vervolgens geconcentreerd ter verwijdering van het ethylacetaat. De oplossing werd vervolgens toegevoegd aan een opslibbing van N-broomsuccinimide (NBS; 34 kg, 1,0 equivalent) in 2-MeTHF (295 1, 10 1/kg) bij een snelheid zodanig dat de temperatuur de 30°C niet oversteeg. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd en werd geblust met behulp van verzadigd natriumthiosulfaat (295 1, 10 1/kg). Na scheiding van het organische materiaal van de waterige laag, werd water (295 1, 10 1/kg) toegevoegd en het 2-Me THF werd geconcentreerd. Het verkregen 5-broom-4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine werd in water gegranuleerd, gefiltreerd en gedroogd.

Trap 3: 4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)(4-methoxy-3-nitrofenyl)methanon 5-Broom-4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine CE-265.894 (1 equivalent) werd toegevoegd aan tolueen (10 1/kg) en het reactiemengsel werd tot 0°C of -20°C gekoeld en 2,5 m n-butyllithium (n-BuLi (1,1 equivalent)) werd toegevoegd bij een snelheid zodanig dat de temperatuur de 5°C of -18°C niet oversteeg. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd en werd met N,4-dimethoxy-N-methyl-3-nitrobenzamide (Weinreb amide; 1 equivalent) in tolueen (10 1/kg) geblust met een snelheid zodanig dat de temperatuur de 10°C of -10°C niet overschreed. (N,4-dimethoxy-N-methyl-3-nitrobenzamide werd bereid door het langzaam toevoegen van 32 kg triethylamine (TEA; 2,0 equivalenten) aan 34 kg 4-methoxy-3- nitrobenzoylchloride (1 equivalent), 340 1 methyleenchloride (10 1/kg) en 30,7 kg N-methoxymethylamine · HC1 (2,0 equivalenten) zodanig dat de temperatuur de 30°C niet overschreed. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur geroerd en werd vervolgens met water 340 1, 10 1/kg), een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (340 1, 10 1/kg), een verzadigde ammoniumchlorideoplossing (340 1, 10 1/kg) en pekel (340 1, 10 1/kg) gewassen. Het product werd gekristalliseerd uit IPE, het werd gefiltreerd, met IPE (170 1, 5 1/kg) gewassen en gedroogd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij 5°C-15°C geroerd en met water (10 1/kg) geblust. De opslibbing werd gegranuleerd, gefiltreerd, gewassen met water (5 1/kg) en werd gedroogd. Op een andere wijze werd 2 m isoproylmagnesiumchloride (iPrMgCl; 1,4 equivalenten) toegevoegd aan 5-broom-4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine CE-265.894 (1 equivalent) in tolueen (10 1/kg) met een snelheid zodanig dat de temperatuur de 30°C niet oversteeg. De reactor werd gedurende 3 uur geroerd en bij de vorming van anion werd na voltooiing geblust met Weinreb amide N,4-dimethoxy-N-methyl-3-nitrobenzamide PF-419.852 (1 equivalent) in tolueen (10 1/kg) met een snelheid zodanig dat de temperatuur de 30°C niet oversteeg. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur geroerd en met water (10 1/kg) geblust. De opslibbing werd gegranuleerd, gefiltreerd en met water (5 1/kg) gewassen en vervolgens gedroogd.

Trap 4: (4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)(4-methoxy-3-nitrofenyl)methanon 8,7 kg 4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)(4-methoxy-3-nitrofenyl)methanon (1 equivalent) werd toegevoegd aan 26-44 1 28 procent's ammoniumhydroxide (3-5 1/kg) en 26-44 1 THF (26-44 1, 3-5 1/kg). Het reactiemengsel werd tot 50°C-60°C verhit en vervolgens werd 87 1 water (10 1/kg) toegevoegd en het product (4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrooI[2,3-d]pyrimidine-5-yl)(4-methoxy-3- nitrofenyl)methanon werd gegranuleerd, gefiltreerd, met water gewassen en gedroogd.

Trap 5: (3-amino-4-methoxyfenyl)(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3- d]pyrimidine-5-yl)methanon 6,9 kg (4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)(4-methoxy-3-nitrofenyl)methanon PF-2.373.207 (6,9 kg, 1 equivalent) en 69 kg 10 procent's palladium op koolstof (Pd/C; 10 gew.%) werd toegevoegd aan 138 1 THF (20 1/kg). Het reactiemengsel werd tot 40°C gedurende 2 uur en vervolgens tot 60°C verhit. De katalysator werd gefiltreerd en gespoeld met 21 1 THF (3 1/kg). Het THF werd verdrongen met 69 1 tolueen (10 1/kg) en het product werd gegranuleerd, gefiltreerd, met tolueen gewassen en vervolgens gedroogd.

Trap 6: 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum 4,8 kg (3-amino-4-methylfenyl)(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)methanon (1 equivalent) werd toegevoegd aan 48 1 pyridine (10 1/kg). Het reactiemengsel werd geroerd en 2,8 kg 2,4-dichloor-l-isocyanaatbenzeen (1 equivalent) werd in zeven porties toegevoegd zodanig dat de temperatuur de 25°C niet overschreed. Het product, l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum werd met water geblust (96 1, 20 1/kg) en de opslibbing werd gedurende 8 uur geroerd. Het materiaal werd afgefiltreerd en de polymorf werd omgezet met een hoeveelheid water van 40°C (48 1, 10 1/kg). Het materiaal werd wederom gefiltreerd en vervolgens opnieuw in THF opgenomen (48 1,101/kg). Het materiaal werd afgefiltreerd, met THF gewassen (241, 5 1/kg) en werd gedroogd. De uiteindelijke hoeveelheid materiaal die geïsoleerd werd was 3,9 kg (totale procesopbrengst was 3,5%).

Voorbeeld 12

Trap 1:4-chloor-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine 18,5 kg 7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-4-ol (1 equivalent) en 42 kg POCI3 (2,0 equivalenten) werden aan 3 1 tolueen (5 1/kg) toegevoegd. N,N-diisopropylethylamine (Hunig's base; 19,4 kg, 1,1 equivalent) werd vervolgens toegevoegd met een snelheid zodanig dat de temperatuur 30°C niet overschreed. Het reactiemengsel werd onder terugvloeikoeling (~ 115°C) verhit gedurende een minimale duur van 3 uur en werd vervolgens tot 25°C gekoeld en overgebracht in een oplossing van 278 1 (15 1/kg): 19 1 (1 1/kg) water:tetrahydrofuran (THF). Tijdens het overbrengen oversteeg de reactietemperatuur de 50°C niet. 50 Procent's NaOH (26 kg, 4,2 equivalenten of tot pH 7) werd toegevoegd met een snelheid zodanig dat de temperatuur 40°C niet oversteeg en het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd. De oplossing werd vervolgens geconcentreerd en 4-chloor-7H-pyrrool(2,3-d]pyrimidine werd gedurende 2 uur gegranuleerd, gefiltreerd en met water (74 1, 4 1/kg) gewassen. Het materiaal werd opnieuw in water gesuspendeerd (185 1, 101/kg).

Trap 2: 5-broom-4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine 15 kg 4-chloor-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine (1 equivalent) werd toegevoegd aan 30 1 dimethylformamide (DMF; 2 1/kg), 150 1 2-methyltetrahydrofuran (2-MeTHF; 10 1 /kg), 25 kg 2-joodpropaan (1,5 equivalenten) en 48 kg cesiumcarbonaat (1,5 equivalenten). Het reactiemengsel werd tot terugvloeikoeling (80°C) gedurende 3 uur verhit voordat 300 1 ethylacetaat (20 1/kg) was toegevoegd en cesiumcarbonaat werd uit het reactiemengsel afgefiltreerd en met ethylacetaat (120 1, 8 1/kg) gespoeld. De moedervloeistof werd met 1 N HC1 (150 1, 10 1/kg) en pekel (150 1, 10 1/kg) gewassen en vervolgens ter verwijdering van het ethylacetaat geconcentreerd. De oplossing werd verder verdrongen in 2-MeTHF (75 1, 5 1/kg) en werd vervolgens toegevoegd aan een opslibbing van N-broomsuccinimide (NBS; 12 kg, 1,2 equivalenten) in 2-MeTHF (150 1, 10 1/kg) met een snelheid zodanig dat de temperatuur 30°C niet oversteeg. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd voordat een verdere hoeveelheid 12,2 kg NBS (0,7 equivalenten) was toegevoegd. Het reactiemengsel werd geblust met verzadigd natriumthiosulfaat (150 1, 10 1/kg) en vervolgens werd 150 1 water (10 1/kg) toegevoegd. Na scheiding van de organische fase van de waterige fase, werd water (150 1, 10 1/kg) toegevoegd en het 2-MeTHF werd afgedampt. Het materiaal werd verdund met ethylacetaat (150 1, 10 1/kg), de lagen werden gescheiden en vervolgens werd het materiaal met darco behandeld. Het product, 5-broom-4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine werd wederom geconcentreerd en verdrongen in heptanen (75 1, 5 1/kg), gefiltreerd en gedroogd.

Trap 3: 4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)(4-methoxy-3-nitrofenyl)methanon

16,8 kg 5-broom-4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine (1 equivalent) werd toegevoegd aan 135 1 THF (8 1/kg). 171 1 2 M

isopropylmagnesiumchloride (iPrMgCl; 1,4 equivalenten) werd toegevoegd met een snelheid zodanig dat de temperatuur 35°C niet oversteeg. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur geroerd en werd vervolgens geblust met N,4-dimethoxy-N-methyl-3-nitrobenzamide (Weinreb amide; 15 kg, 1 equivalent) in tolueen (168 1, 10 1/kg) met een snelheid zodanig dat de temperatuur 30°C niet oversteeg. [N,4-dimethoxy-N-methyl-3-nitrobenzamide werd gesynthetiseerd door 25 kg 4-methoxy-3-nitrobenzoëzuur (1,0 equivalent) en 22,6 kg Ν,Ν'-carbonyldiimidazool (CD1; 1,2 equivalenten) aan 250 1 dichloormethaan (10 1/kg) toe te voegen. Het reactiemengsel werd op 20°C-30°C gedurende minimaal 3 uur in stand gehouden en vervolgens werd N-methoxymethylaminehydrochloride (17 kg, 1,5 equivalenten) toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot 15°C gekoeld en triethylamine (TEA; 16,4 kg, 1,4 equivalenten) werd toegevoegd met een snelheid zodanig dat de temperatuur 25°C niet oversteeg. Het reactiemengsel gedurende minimaal 3 uur geroerd en werd met water (250 1, 10 1/kg) geblust. Het verkregen product, N,4-dimethoxy-N-methyl-3-nitrobenzamide, werd met 1 N HC1 (250 1, 10 1/kg) en vervolgens met natriumbicarbonaat (250 1, 10 1/kg) gewassen. Hèt materiaal werd verdrongen in IPE (250 1, 10 1/kg) en werd geconcentreerd tot 100 1 (4 1/kg). N,4-dimethoxy-N-methyl-3-nitrobenzamide werd gegranuleerd gedurende minimaal 3 uur, het werd gefiltreerd en gedroogd. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur geroerd en met water (168 1, 10 1/kg) geblust. Het reactiemengsel werd op pH 507 met behulp van geconcentreerd HC1 (2,95 kg, 1,34 equivalenten) ingesteld en geconcentreerd totdat het destilleren stopte. (4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)(4-methoxy-3-nitrofenyl)me-thanon werd gegranuleerd, gefiltreerd, met IPO (4 1, 0,22 1/kg) gewassen en gedroogd.

Trap 4: (4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)(4-methoxy-3-nitrofenyl)methanon: 15,9 kg (4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)(4-methoxy-3-nitrofenyl)methanon (1 equivalent) werd toegevoegd aan 48 1 28 procent's ammoniumhydroxide (3 1/kg) en 80 1 THF (5 1/kg). Het reactiemengsel werd tot 50°C-55°C verhit en vervolgens werd 159 1 water (10 1/kg) toegevoegd en (4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)(4-methoxy-3-nitrofenyl)methanon werd gegranuleerd, gefiltreerd, met water gewassen (80 1, 5 1/kg) en gedroogd. Een nieuwe opslibbing werd bereid in THF (32-48 1, 2-3 1/kg) ter verwijdering van verontreinigingen.

Trap 5: (3-amino-4-methoxyfenyl)(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3- d]pyrimidine-5-yl)methanon: 4,5 kg (4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)(4-methoxy-3-nitrofenyl)methanon (1 equivalent) en 0,45 kg 10 procent’s palladium op koolstof (Pd/C; 10 gew.%) werd aan 90 1 THF (20 1/kg) toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot 40°C gedurende 2 uur verhit en vervolgens werd het tot 60°C verhit. De katalysator werd afgefiltreerd en gespoeld met THF (90 1, 20 1/kg). Het THF werd met tolueen (45 1, 10 1/kg) verdrongen en (3-amino-4-methoxyfenyl)(4-amino-7-isopropyl-7H- pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)methanon werd gegranuleerd, gefiltreerd met tolueen (23 1, 5 1/kg) gewassen en gedroogd.

Trap 6: 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum: 4,7 kg (3-amino-4-methoxyfenyl)(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-yl)methanon (1 equivalent) werd toegevoegd aan 47 ml droog pyridine (10 1/kg). Het reactiemengsel werd geroerd en 2,7 kg 2,4-dichloor-l-isocyanaatbenzeen (1 equivalent) werd toegevoegd in zeven porties zodanig dat de temperatuur bij ongeveer 28°C °C bleef. Het reactiemengsel werd bij 28°C gedurende 1 uur geroerd en werd met water (94 1, 20 1/kg) geblust. De opslibbing werd gedurende 8 uur geroerd. Het materiaal werd gefiltreerd en gedroogd en vervolgens werd THF opnieuw gesuspendeerd (47 1, 10 1/kg, roeren gedurende 2 uur, concentreren tot 14 1, 3 1/kg bij 40°C, roeren gedurende 2 uur), l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum werd gefiltreerd bij 10°C met THF (24 1, 5 1/kg) gewassen en gedroogd. De eindhoeveelheid materiaal dat geïsoleerd werd was 6,2 kg.

Voorbeeld 13 l-f5-(4-amino-7-isooroDvl-7H-pvrroolf2.3-d]pvrimidine-5-carbonvl)-2-methoxvfenvll- 3-(2.4-dichloorfenvl)-ureum

Het volgende proces werd toegepast ter bereiding van een gesproeidroogde dispersie die 25 gew.% stof en 75 gew.% HPMCAS-HG bevatte. Eerst werd een hoeveelheid van 25.600 g sproeioplossing die 2 gew.% l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum, 6 gew.% HPMCAS-HG polymeer en 92 gew.% tetrahydrofuran (technische kwaliteit) bevatte, als volgt bereid. Het l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum en tetrahydrofuran werden in een vat gecombineerd en gedurende ten minste 1 uur gemengd en men liet l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum in oplossing gaan. Vervolgens werd HPMCAS-HG rechtstreeks aan dit mengsel toegevoegd en het mengsel werd gedurende minimaal 2 uur geroerd. Het verkregen mengsel is enigszins troebel nadat de gehele hoeveelheid polymeer toegevoegd is; dit is te wijten aan de granulaire vorm van HPMCAS die enig onopgelost materiaal bevat (ongeveer 700 μτη grootte, < 0,1 gew.% polymeer). Dit mengsel werd vervolgens geleid door een on-line filter tussen het sproeioplossingsvat en het sproeimondstuk ter verhindering van verstopping van de onderdruk staande opening van het mondstuk waarbij de sproeioplossing gevormd werd.

De gesproeidroogde dispersie werd vervolgens gevormd onder toepassing van de volgende procedure. De sproeioplossing werd gepompt gebruikmakend van een hogedrukpomp (een Bran Luebbe, model N-P31) naar een sproeidroger (een Niro type CP draagbare sproeidroger met een vloeibaar voedingsprocesvat) ("PSD-1") voorzien van een onder druk staand mondstuk (Schlick 3.0). De PSD-1 was voorzien van 9-inch en 4-inch kamer uitbreidingen. De sproeidroger was tevens voorzien van een DPH doseerapparaat voor het introduceren van het drooggas in de sproeidroogkamer. Het DPH gas-doseerapparaat minimaliseert hete oppervlakken waarin de SDD-deeltjes eventueel blootgesteld zouden kunnen worden, waardoor SDD-hechting geminimaliseerd wordt en het smelten tijdens sproeidrogen eveneens geminimaliseerd wordt. Het DPH-koelwater werd gebruikt om het risico van ophoping te wijten aan thermisch plakken aan de gastoevoeropening verder te minimaliseren. De sproeioplossing werd gepompt naar de sproeidroger met een snelheid van ongeveer 150 g/minuut bij een druk van ongeveer 750 psi. Drooggas (bijvoorbeeld stikstof) werd geïntroduceerd in de sproeidroger via het DPH-deksel bij een toevoertemperatuur van ongeveer 120 ± 10°C. Het afgedampte oplosmiddel en natte drooggas verlieten de sproeidroger bij een temperatuur van 60 ± 5°C.

De gesproeidroogde dispersie gevormd door toepassing van deze werkwijze werd verzameld in een cycloon gemonteerd op het afvoerkanaal vanuit de droogkamer en had een bulkspecifiek volume van 5,7 cm /g met een gemiddelde deeltjesdiameter van 17 pm. Continu kloppen (ten minste om de 10 minuten) van de droogkamer werd uitgevoerd teneinde de ophoping van droog poeder in de sproeidroger te minimaliseren.

De onder toepassing van bovenstaande procedure gevormde dispersie werd nagedroogd, gebruikmakend van een Gruenberg convectieschaaldrager met een poederdiepte van ongeveer 1 cm in bedrijf bij 40°C gedurende minimaal 8 uur. Na het drogen werd de dispersie geëquilibreerd met omgevingslucht en vochtigheid (bijvoorbeeld 20°C/50 procent relatieve vochtigheid).

Representatieve eigenschappen van de dispersie na secundair drogen waren als volgt:

Tabel 1. Fysische eigenschappen van 25 nrocent's l-f5-(4-amino-7-isopropvl-7H-pyrrooiï2.3-dlpvrimidine-5-carbonviy-2-methoxvfenvll-3-(2.4-dichloorfenvlVureum: HPMCAS-HG gesproeidrooede dispersie

In de tabel hierboven betekent DVio, dat het vol.% van de deeltjes een diameter had kleiner dan Di0; DV5o betekent dat het vol.% van de deeltjes een diameter had kleiner dan D50 en DV90 betekent dat het vol.% van de deeltjes een diameter had kleiner dan D90.

TIE-2 METABOLIETEN

Toediening van het actieve middel aan een hond en een rat resulteerde in de identificatie van bepaalde metabolieten die in onderstaande tabel zijn aangegeven. De onderhavige uitvinding heeft betrekking op elke van deze afzonderlijke metabolieten.

CuHiaN/fc HRMS32&37

GmHhCWNtQ,

HRMS 699.07

CuHgCUNaO

1,3-018(2.4- dichloorfenyl)ureum HRMS 350.03

CjsHïAWA HRM8 499.35 C&aO&Oz HRMS 497.11

CaHtiCbN*)» HRMS 497.11

Methode voor het verzamelen van poeder röntgenstraaldifïractie voor l-fS-^-amino-?- isopropvl-7H-Dvrrooir2.3-dlpyrimidine-5-carbonvlV2-methoxvfenvl1-3-(2.4- dichloorfenvlVureumzouten

Poederröntgenstraal diffractiepatronen werden verzameld gebruikmakend van een Bruker D5000 diffractometer (Madison Wisconsin) voorzien van een koperen stralingsbron, gefixeerde spleten (1,0 mm, 1,0 mm en 0,6 mm) en een Kevex vaste toestand detector. Data werden verzameld in de theta-theta goniometerconfiguratie vanuit een vlakke plaat-monsterhouder bij een Copper golflengte Και = 1,54056 en Ka2 = 1,54439 van 3,0 tot 40,0 graden twee-theta gebruikmakend van een trap ter grootte van 0,040 graden en een traptijd van 1 seconde. De resultaten zijn in de volgende tabel samengevat.

Tabel 1: Lijst van poederröntgenstraal diffractiereflecties voor het fosfaatzout vorm A

Reflecties met de grootste relatieve intensiteit bij 5,3, 9,0, 12,8, 15,9 en 23,2 graden twee-theta voor het fosfaatzout vorm A. Bovenschrift (u) geeft aan unieke reflecties van vorm A.

Tabel 2: Lijst van poederrontgenstraal diffractiereflecties voor het fosfaatzout vorm B

Reflecties met de grootste relatieve intensiteit bij 4,5, 9,7, 13,5, 18,0 en 28,8 graden twee-theta voor het fosfaatzout vorm B. Bovenschrift (u) geeft unieke reflecties van vorm B aan.

Tabel 3: Liist van poederröntgenstraal diffractiereflecties voor het mesvlaatzout vorm A

Reflecties met de grootste relatieve intensiteit bij 6,6, 10,0, 12,5, 15,4 en 16,0 graden twee-theta voor het mesylaatzout vorm A. Bovenschrift (u) geeft unieke reflecties van vorm A aan.

Tabel 4: Liist van poederronteenstraal diffractiereflecties voor het mesvlaatzout vorm B

Reflecties met de grootste relatieve intensiteit bij 4,6, 6,2, 12,5, 14,2 en 23,2 graden twee-theta voor het mesylaatzout vorm B. Bovenschrift (u) geeft unieke reflecties van vorm B aan.

Tabel 5: Liist van poederröntgenstraal diffractiereflecties voor het mesvlaatzout vorm C

Reflecties met de grootste relatieve intensiteit bij 7,1, 8,0, 10,5, 16,0 en 21,5 graden twee-theta voor het mesylaatzout vorm B. Bovenschrift (u) geeft unieke reflecties van vorm C aan.

Tabel 6; Lijst van poederronteenstraal diffractiereflecties voor het besvlaatzout vorm A

Reflecties met de grootste relatieve intensiteit bij 7,7, 15,4, 23,7, 24,1 en 27,9 graden twee-theta voor het besylaatzout vorm A.

Tabel 7: Liist van poederröntgenstraal diffractiereflecties voor het tosvlaatzout vorm A

Reflecties met de grootste relatieve intensiteit bij 7,4, 11,9, 14,8, 22,8, 23,2 en 24,1 graden twee-theta voor het tosylaatzout vorm A.

Methode voor het verzamelen van differentiële scanninecalorimetriedata voor 1-15-(4- amino-7-isoDropvl-7H-pvrroolf2.3-dlpvrimidine-5-carbonvn-2-methoxvfenvll-3-(2.4- dichloorfenvlVureumzouten

Thermische fase overgangsdata werden verzameld gebruikmakend van een TA Instrument (New Castle Delaware) differentiële scanningcalorimeter Q1000.

Kalibrering van de temperatuur-as en celconstante werd tot stand gebracht met behulp van indium (ongeveer 5 mg, 99,99 procent zuiverheid, piekmaximum bij 156,6°C, fusiewarmte van 28,4 J/g). Gegolfde aluminium monsterpannen met een gaatje in het deksel werden gevuld met één of twee milligram monster en vervolgens gescand vanaf kamertemperatuur tot 300°C met een snelheid van 5°C/minuut. Kalibrering en monsteranalyse maakte gebruik van lege aluminium monsterpannen als referentie en een droog stikstof spoelgas, stroomsnelheid van 50 ml/minuut. Aanvangstemperaturen werden bepaald door middel van de basislijn tangens - piek tangensmethode.

Tabel 8: Differentiële scanning calorimetrieanalvse

Claims (15)

1. Farmaceutische samenstelling die een vaste amorfe dispersie van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-di-chloorfenyl)-ureum en een concentratieverhogend polymeer omvat.

2. Farmaceutische samenstelling die en vaste amorfe dispersie van l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-di-chloorfenyl)-ureum en een concentratieverhogend polymeer omvat, waarbij het 1- [5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum tussen 10 en 40 gew.% van de vaste amorfe dispersie omvat.

3. Farmaceutische samenstelling volgens één of meer der'voorafgaande conclusies waarbij het 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)- 2- methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum nagenoeg amorf is en de dispersie nagenoeg homogeen is.

4. Farmaceutische samenstelling volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarbij voomoemde dispersie een enkele glasovergangstemperatuur heeft.

5. Farmaceutische samenstelling die een vaste amorfe dispersie van l-[5-(4-amino- 7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-di-chloorfenyl)-ureum en een concentratieverhogend polymeer omvat, waarbij het concentratieverhogend polymeer in de vaste amorfe dispersie in een dusdanige hoeveelheid aanwezig is dat de samenstelling een concentratieverhoging verschaft van het l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum in een omgeving van toepassing ten opzichte van een controlesamenstelling hoofdzakelijk bestaande uit een equivalente hoeveelheid van het l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum alleen en waarbij het concentratieverhogend polymeer hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat is.

6. Farmaceutische samenstelling volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarbij de concentratieverhogende polymeersamenstelling, wanneer zij ten minste eenmaal gedurende een tijdsperiode van 24 uur wordt toegediend in een orale doseringsvorm van tussen de 5 en 500 mg l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum aan een mens, een Cmax plasmaniveau heeft zoals deze bepaald wordt in een op vasten gezette rat bij een dosering van 100 mg l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum per kg, tussen 20.000 ng base/ml tot 1000 ng base/ml binnen de periode van 24 uur.

7. Farmaceutische samenstelling volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarbij de concentratieverhogende polymeer samenstelling, wanneer zij ten minste eenmaal tijdens een tijdsperiode van 24 uur in een orale doseringsvorm van tussen 5 mg en 500 mg l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum aan een mens wordt toegediend, een AUC0-24 plasmaniveau heeft zoals bepaald in een op vasten gezette rat bij een dosering van 100 mg l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum per kg, tussen 150.000 ng base x uur/ml en 5000 ng base x uur/ml.

8. Farmaceutische samenstelling volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarbij voomoemde concentratieverhogende polymeer samenstelling, wanneer zij ten minste eenmaal gedurende een tijdsperiode van 24 uur in een orale doseringsvorm van tussen 5 mg en 500 mg l-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum aan een mens wordt toegediend ,een Tmax plasmaniveau heeft zoals bepaald in een op vasten gezette rat bij een dosering van 100 mg 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)*ureum per kg, gedurende een periode korter dan 3 uur en 30 minuten.

9. Farmaceutische samenstelling volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarbij de vaste amorfe dispersie met een verdere hoeveelheid concentratieverhogend polymeer gemengd is.

10. Farmaceutische samenstelling volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarbij het concentratieverhogend polymeer een mengsel van polymeren omvat.

11. Farmaceutische samenstelling volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarbij het concentratieverhogend polymeer ten minste één hydrofoob gedeelte en ten minste één hydrofiel gedeelte heeft.

12. Farmaceutische samenstelling volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarbij het concentratieverhogend polymeer gekozen is uit de groep bestaande uit ioniseerbare celluloseachtige polymeren, niet-ioniseerbare celluloseachtige polymeren en vinylpolymeren en copolymeren met substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydroxyl, alkylacyloxy en cyclisch amide.

13. Farmaceutische samenstelling volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarbij het concentratieverhogend polymeer gekozen is uit de groep bestaande uit hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxyethylcelluloseacetaat, hydroxyethyl-ethylcellulose, hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat, celluloseacetaatftalaat, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, methylcelluloseacetaatftalaat, celluloseacetaattrimellitaat, hydroxypropylcelluloseacetaatftalaat, celluloseacetaattereftalaat, celluloseacetaatisoftalaat en carboxymethylethylcellulose.

14. Farmaceutische samenstelling volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarbij de vaste amorfe dispersie in een tablet geformuleerd is.

15. Werkwijze voor de behandeling van een hyperproliferatieve aandoening in een zoogdier, welke het toedienen aan het zoogdier van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van 1 -[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-2-methoxyfenyl]-3-(2,4-dichloorfenyl)-ureum in combinatie met één tot drie antitumormiddelen, die gekozen zijn uit de groep bestaande uit mitotische inhibitoren, alkyleringsmiddelen, antimetabolieten, intercalerende antibiotica, groeifactor inhibitoren, celcyclus inhibitoren, enzymen, topoisomerase inhibitoren, biologische respons modificeermiddelen, antihormonen, angiogenese inhibitoren en anti-androgenen, omvat.