NL1013749C2 - Nieuwe samenstelling. - Google Patents

Description

Titel: Nieuwe samenstelling.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe farmaceutische samenstellingen omvattende paroxetine-methaansulfonaat en hun toepassing in de behandeling en preventie van medische aandoeningen.

5 Paroxetinemethaansulfonaat en farmaceutische samen stellingen daarvan zijn beschreven in de gepubliceerde PCT aanvrage WO 98/56787 (Synthon). De Synthon-aanvrage beschrijft farmaceutische samenstellingen die een drager of verdunner omvatten, maar de aanvrage laat niet zien welke 10 drager of verdunner geschikt is of de voordelen van paroxetinemethaansulfonaat maximaliseert.

Gevonden is nu dat paroxetinemethaansulfonaat op een voordelige wijze geformuleerd kan worden met een wateroplosbaar of hydrofiel verdunningsmiddel.

15 Daarmee wordt in een eerste aspect van de onder havige uitvinding voorzien in een samenstelling omvattende paroxetinemethaansulfonaat en een farmaceutisch acceptabele drager waarin de drager een water-oplosbaar en/of hydrofiel verdunningsmiddel omvat, met uitzondering van de volgende 20 tabletsamenstellingen bestaande uit: INGREDIËNTEN 20 mg tablet 30 mg tabel

Paroxetinemethaan- 20,00 mg 30,0 mg sulfonaat (berekend als vrije base) (berekend als vrije base)

Dicalciumfosfaat (DCP) 83,34 mg 125,0 mg

Microkristallijn cellulose 50,67 mg 76,0 mg

Natriumzetmeelglycollaat 8,34 mg 12,5 mg

Magnesiumstearaat 1,67 mg 2,5 mg

Deze tabletsamenstellingen in hoofdzaak bestaande uit paroxetinemethaansulfonaat (15 gew.%), dibasisch calciumfosfaatdihydraat (49 gew.%), microkristallijn 1013749 t 2 cellulose (30 gew.%), natriumzetmeelglycollaat (5 gew.%) en raagnesiumstearaat (1 gew.%) worden daarbij uitgesloten aangezien deze formuleringen beschreven staan in GB-A-2336364.

5 Het gebruik van een water-oplosbaar en/of een hydrofiel verdunningsmiddel overeenkomstig de onderhavige uitvinding verhoogt de oplossnelheid van paroxetinemethaan-sulfonaat op verrassende wijze.

Een geschikte oplosbaarheid in water van een water-10 oplosbaar verdunningsmiddel bij 20°C is ten minste 0,005 mg/ml, bij voorkeur ten minste 0,01 mg/ml en bij hogere voorkeur ten minste 0,1 mg/ml, bijvoorbeeld 0,2 mg/ml. Geschikte in water-oplosbare verdunningsmiddelen omvatten water-oplosbare koolhydraatverdunningsmiddelen 15 zoals suiker of zetmeelverdunningsmiddelen en mengsels daarvan.

Geschikte hydrofiele verdunningsmiddelen omvatten hydrofiele koolhydraat verdunningsmiddelen zoals cellulose verdunningsmiddelen.

20 Koolhydraatverdunningsmiddelen geschikt voor toepassing in de onderhavige uitvinding omvatten samendrukbare suiker, banketbakkerssuiker, dextraten, dextrine, dextrose, fructose, microkristallijn cellulose (zoals verschillende kwaliteiten van Avicel, Emcocel en 25 Vivacel, bijvoorbeeld Avicel PH101, Avicel PH102, Emcocel 5OM, Emcocel 90M, Vivacel 101, Vivacel 102), gesiliceerd microkristallijn cellulose (dat een mengsel is van colloïdaal siliciumdioxide en microkristallijn cellulose, zoals Prosolv SMCC99), voorverstijfseld zetmeel, gepoederd 30 cellulose, lactose, maltodextrine, mannitol, sorbitol, sucrose, suikerbolletjes, lactitol, maltitol of xylitol of mengsels daarvan.

De verdunningsmiddelen van de onderhavige uitvinding kunnen op geschikte wijze aanwezig zijn in een hoeveelheid 35 van 1 tot 99%, bij voorkeur 10 tot 95%, bij hogere voorkeur 1013749 3 20 tot 95% en bij hoogste voorkeur van 40 tot 95%, bijvoorbeeld van 80 tot 90 gew.% van de samenstelling.

Indien gewenst kan het verdunningsmiddel van de onderhavige uitvinding aanwezig zijn vermengd met een 5 verder verdunningsmiddel, zoals calciumcarbonaat, calciumsulfaat, dibasisch calciumfosfaatdihydraat, of dibasisch calciumfosfaat of een mengsel daarvan. Passend omvat een dergelijk verdunningsmiddelmengsel ten minste 20 gew.% (bijvoorbeeld 30, 40, 50, 60, 70, 80 of 90 gew.%) 10 van het water-oplosbare en/of hydrofiele verdunningsmiddel. Bij voorkeur is het water-oplosbare en/of hydrofiele verdunningsmiddel aanwezig als het enige verdunningsmiddel.

Geschikte samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen tevens omvatten een binder, een 15 desintegrant, een smeermiddel, een glijmiddel, een surfactant, een kleurmiddel en een smaakmaker. Deze middelen kunnen worden toegepast op een gebruikelijke manier, bijvoorbeeld op een vergelijkbare wijze met die al gebruikt wordt voor de voor vermarkte paroxetine-20 formuleringen. Voorbeelden van dergelijke excipiënten worden beschreven in het Handbook of Pharmaceutical Excipients (Second Edition, 1994, verzorgd door A. Wade en P. Weller, gepubliceerd door American Pharmaceutical Association en de Pharmaceutical Press).

25 Geschikte samenstellingen van de onderhavige uitvinding omvatten tot 30 gew.% van een desintegrant, bij voorkeur van 1-20%, bij hogere voorkeur van 2-10% en bij hogere voorkeur van 4-8 gew.% van de samenstelling.

Geschikte desintegranten kunnen gekozen worden uit 30 alginaatzuur,' calciumcarboxymethylcellulose, natrium-carboxymethylcellulose, colloïdaal siliciumdioxide, natriumcroscarmellose, crospovidon, guargom, magnesium-aluminiumsilicaat, microkristallijn cellulose, methyl-cellulose, natriumpolyacriline, voorverstijfseld zetmeel, 35 natriumalginaat, natriumlaurylsulfaat, natriumzetmeel-glycollaat, zetmeel, natriumcarmellose, kationogene 1013749 4 uitwisselingsharsen, gemodificeerd zetmeel, natriumglycinecarbonaat en mengsels daarvan.

Geprefereerde desintegranten omvatten zetmeel, methylcellulose, crospovidon, natriumcroscarmellose en 5 natriumzetmeelglycollaat en mengsels daarvan. Bij hoogste voorkeur is de desintegrant natriumzetmeelglycollaat.

De samenstellingen van deze uitvinding kunnen paroxetinemethaansulfonaat omvatten in niet-kristallijne vorm, bij voorkeur in kristallijne vorm, inclusief solvaten 10 of hydraten daarvan.

Paroxetinemethaansulfonaat bestaat in meer dan één kristallijne vorm. Bijvoorbeeld W098/56787 beschrijft een kristallijne vorm van paroxetinemethaansulfonaat met onder meer één of meer van de volgende karakteristieke infrarood 15 (IR) pieken: 1208, 1169, 1038, 962, 931, 838 en 546 cm'1.

Een andere kristallijne vorm van paroxetinemethaansulfonaat wordt beschreven in GB-A-2336364 met onder andere één of meer van de volgende karakteristieke IR pieken: 1604, 1194, 1045, 946, 830, 601, 554 en 539 cm'1.

20 Passend worden de samenstellingen in het algemeen gepresenteerd als dosiseenheidsamenstellingen omvattende van 1 tot 200 mg actieve stof berekend op basis van de vrije base, meer gebruikelijk van 5 tot 100 mg, bijvoorbeeld van 10 tot 50 mg, zoals 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 of 25 40 mg per eenheidsdosering. Bij hoogste voorkeur bevatten eenheidsdoseringen 20 mg van actieve ingrediënt berekend op basis van een vrije base. Een dergelijke samenstelling wordt gebruikelijk 1 tot 6 keer per dag ingenomen door een menselijke patiënt, bijvoorbeeld 2, 3 of 4 keer per dag 30 zodat de totale hoeveelheid van toegediende actieve stof in het gebied ligt van 5 tot 400 mg actieve ingrediënten berekend op basis van de vrije base. Een geschikte dagelijkse dosis is daarmee van 0,05 tot 6 mg/kg, bij voorkeur 0,14 tot 0,86 mg/kg. Bij hoogste voorkeur wordt de 35 eenheidsdosering eenmaal per dag genomen.

1Ό13749 5

Geprefereerde eenheidsdoseringsvormen worden gebruikelijk aangepast voor orale toediening, bijvoorbeeld tabletten of capsules, met name een aangepaste ovaal of pentagonaal gevormde tablet.

5 De samenstellingen van deze uitvinding kunnen geformuleerd worden door conventionele mengmethoden zoals blenden, vullen en samenpersen.

Bijvoorbeeld kunnen tabletten geproduceerd worden door een nat granuleringsproces. Op geschikte wij ze worden 10 de actieve medicinale substantie en excipiënten gezeefd en gemengd in een hoge afschuiving mengkorrelmachine. Het mengsel wordt gegranuleerd door toevoeging van een granuleringsoplossing (typisch zuiver water, desintegratie-middel opgelost/gedispergeerd in gezuiverd water, of 15 medicijn opgelost/gedispergeerd in gezuiverd water of een geschikt oplosmiddel) gesproeid in de hoge afschuiving-mengkorrelmachine. Indien gewenst kunnen bevochtigings-middelen, bijvoorbeeld surfactanten toegevoegd worden. De resulterende korrels worden over het algemeen gedroogd tot 20 een vochtrest van 1-5% door schotel-, wervelbed- of microgolfdroogtechnieken. De gedroogde korrels worden gemalen om een uniforme deeltjesgrootte te krijgen, de korrels worden gemengd met extragranulaire excipiënten indien nodig, typisch een smeermiddel en glijmiddel (b.v.

25 magnesiumstearaat, siliciumdioxide). Het mengsel voor samendrukken kan samengedrukt worden door gebruik te maken van een roterende tablettenpers typerend in het gebied van 100 tot 1000 mg. De resulterende tabletten kunnen bekleed worden in een pancoater, typisch met 1-5% van een waterige 30 filmcoating.

Op alternatieve wij ze kunnen tabletten geproduceerd worden door een werkwijze voor de directe samenpersing. Op geschikte wijze hiertoe worden de actieve medische substantie en excipiënten gezeefd en gemengd in een 35 geschikte menger bijvoorbeeld een kegel, kubus of V-menger. Andere 'excipiënten worden indien nodig toegevoegd en verder 1013749 6 gemengd. De samen te drukken samenstelling kan samengedrukt worden in een roterende tablettenpers typerend in het gebied van 100 tot 1000 mg. De resulterende tabletten kunnen gecoat worden in een pancoater.

5 Op geschikte wij ze kunnen capsules geproduceerd worden door zeven en mengen van de actieve medicijnsubstantie en excipiënten in een geschikte menger bijvoorbeeld een kegel, kubus of V-menger. Andere excipiënten worden indien nodig toegevoegd, typisch een 10 smeermiddel en glijmiddel en het mengsel gemengd. Het mengsel wordt afgevuld in capsules met een vulgewicht typisch van 100-1000 mg onder toepassing van een standaard capsulevulmachine.

De samenstellingen kunnen gebruikt worden voor de 15 behandeling en preventie van de volgende aandoeningen: Alcoholisme Depressie Paniekaanvallen Overgewicht 20 Migraine

Anorexia

Pre-menstruele dysforische aandoening

Ophouden met roken

Angst 25 Obsessieve compulsieve aandoening

Chronische pijn Seniele dementie Bulimia Mensenvrees 30 Adolescente depressie

Deze aandoeningen worden hierna aangeduid als de "Aandoeningen".

De onderhavige uitvinding verschaft verder een werkwijze voor de behandeling en/of preventie van één of 35 meer van de Aandoeningen door toedienen van een effectieve 1013749 7 en/of profylactische hoeveelheid van een samenstelling volgens de uitvinding aan een behoeftige lijder.

De onderhavige uitvinding verschaft eveneens het gebruik van een verdunningsmiddel volgens de uitvinding in 5 de bereiding van een paroxetinemethaansulfonaat bevattend medicament voor de behandeling en/of preventie van de Aandoeningen.

De navolgende voorbeelden illustreren de onderhavige uitvinding.

10 Voorbeelden 1 tot 9

De volgende negen paroxetinemethaansulfonaat-formuleringen (elk bevattende 2 0 mg van de vrije base van paroxetine) werden bereid door gebruik te maken van een direct samendrukproces zoals hiervoor beschreven en geperst 15 tot tabletten met elk een gewicht van 350 mg. De snelheid van oplossen van deze formuleringen werd vergeleken met een controletabletformulering omvattende paroxetinehydrochloride hemihydraat (eveneens bevattend 20 mg van de vrije base paroxetine) welk zout gebruikt 20 wordt in commerciële vormen van paroxetine.

Voorbeeld Controle 1 234 5 6 7 8 9 .

( gew.% )

Paroxetine hydraat

Paroxetine- methaan- -- 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38 sulfonaat # üibasisch calcium- 90,79 89,92 - —~ 87,62 - fosfaat

Lactose-snel ~~~ vloeiend - - 89,92 - ---- - 87,62 87,33

Micro- cellulose

Mannitol SD --- ---- - --- 89,92 --- - - -—

Uestliceerde —— : kristallijn cellulose

Natrium- zetmeel- 1,70 1,70 1,70 1,70 1,70 1,70 1,70 4,00 4,00 4,00 glycollaat

Natrium- —— laurylsulfaat -- ---- - - - - - 0,29

Magnesium- stearaat__1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1013749 8 ["Totaal |" '100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,0 | 100,00 1 100,00"PTW,00 [ 100,(MV flOPpO' 100,(Κ) | # Kristallijn paroxetinemethaansulfonaat als beschreven in GB-A-2336364.

De oplosprofielen van de geteste formuleringen 5 werden bestudeerd gebruik makend van USP apparaat II

(peddels) roterend met 60 tpm in 0,1 M zoutzuur (900 ml). Kwantificatie wordt bepaald door UV spectroscopie. De volgende resultaten werden verkregen.

Voorbeeld OPLOSSNULHLlü -OPLOSSING-;- % medicijn vrijgekomen na: (versus controle) 15 mm. 30 mm. 45 min. 60 mm.

Gemiddeld Gemiddeld Gemiddeld Gemiddeld Controle--NTS--73--97--TÜ3--ΠΒ- 1 S 27 59 82 98 2 F 87 103 103 104 3 F 107 105 104 104 4 F 106 107 106 106 5 F 99 101 101 102 6 F 97 97 97 97 7 S 70 88 91 93 8 F 99 102 102 102 9 _F_I 98 | 99 I 99 | 99 10 N/A niet van toepassing S langzamer dan controleformulering F sneller dan controleformulering

De formulering van voorbeeld 1 is in hoofdzaak identiek aan de controleformulering behalve de vervanging 15 van paroxetinehydrochloride hemihydraat met paroxetinemethaansulfonaat. Hoewel het methaansulfonaatzout van paroxetine significant beter oplosbaar is dan het hydrochloridezout is verrassenderwijs de oplossnelheid van voorbeeld 1 welke dibasisch calciumfosfaat als enig 20 verdunningsmiddel omvat, veel langzamer dan de controleformulering. Deze waarneming van verminderde oplossing van een zout met een hogere oplosbaarheid in water dan het standaard hydrochloride hemihydraatzout kan verklaard worden door in situ vorming van het hydrochloride 25 hemihydraatzout op het oplossende oppervlak van de tablet van voorbeeld 1. Dit hydrochloride hemihydraatzout vormt een substantiële afscherming op het tabletoppervlak, die 1013749 9 dan op zijn beurt op moet lossen en het hele oplosproces vertraagt.

In tegenstelling zijn de oplossnelheden van voorbeelden 2 tot 6, welke een koolhydraatverdunningsmiddel 5 in plaats van dibasisch calciumfosfaat bevatten, sneller, dan de controleformulering. Hoewel de in situ vorming van het hydrochloride hemihydraatzout zal plaatsvinden verschaft de aanwezigheid van het koolhydraatverdunningsmiddel een verbeterde oplossnelheid.

10 De resultaten van voorbeelden 1 en 7 laten zien dat de oplossnelheid voor paroxetinemethaansulfonaat-formuleringen bevattende dibasisch calciumfosfaat verhoogd kunnen worden door het verhogen het niveau van de aanwezige desintegranten. Het heeft echter de voorkeur om ook een 15 koolhydraatverdunningsmiddel te gebruiken zoals bewezen wordt door de resultaten van voorbeelden 8 en 9 welke oplossnelheden ook sneller zijn dan die van de controleformulering .

Samenvattend laten deze resultaten zien dat het hoge 20 water-oplosbare paroxetinemethaansulfonaatzout op voordelige wijze geformuleerd kan worden met een wateroplosbaar en/of hydrofiel verdunningsmiddel (zoals een koolhydraatverdunningsmiddel).

1013749

Claims (33)

1. Farmaceutisch samenstelling omvattende paroxetine-methaansulfonaat en een farmaceutisch acceptabele drager waarin de drager een water-oplosbaar en/of hydrofiel verdunningsmiddel omvat met uitzondering van de volgende 5 tabletsamenstellingen bestaande uit: INGREDIËNTEN 20 mg tablet 30 mg tabel Paroxetinemethaan- 20,00 mg 30,0 mg sulfonaat (berekend als vrije base) (berekend als vrije base) Dicalciumfosfaat (DCP) 83,34 mg 125,0 mg Microkristallijn cellulose 50,67 mg 76,0 mg Natriumzetmeelglycollaat 8,34 mg 12,5 mg Magnesiumstearaat 1,67 mg 2,5 mg

2. Samenstelling volgens conclusie 1 waarin het verdunningsmiddel een water-oplosbaarheid heeft bij 20°C 10 van ten minste 0,005 mg/ml.

3. Samenstelling volgens conclusie 2 waarin het verdunningsmiddel een water-oplosbaarheid bij 20°C heeft van ten minste 0,01 mg/ml.

4. Samenstelling volgens conclusie 3 waarin het 15 verdunningsmiddel een water-oplosbaarheid bij 20°C'heeft van ten minste 0,1 mg/ml.

5. Samenstelling volgens conclusie 1 waarin het water-oplosbare en/of hydrofiele verdunningsmiddel een koolhydraatverdunningsmiddel is.

6. Samenstelling volgens conclusie 5 waarin het koolhydraatverdunningsmiddel gekozen is uit samendrukbare suiker, banketbakkerssuiker, een dextraat, dextrine, dextrose, fructose, microkristallijn cellulose, gesiliceerd 1013749 microkristallijn cellulose, voorverstijfseld zetmeel, gepoederd cellulose, lactose, maltodextrine, mannitol, sorbitol, sucrose, suikerbolletjes, lactitol, maltitol, of xylitol of een mengsel daarvan.

7. Samenstelling volgens conclusie 6 waarin het koolhydraatverdunningsmiddel gekozen is uit lactose, microkristallijn cellulose of mannitol of een mengsel daarvan.

8. Samenstelling volgens elk van de conclusies 1-7 10 waarin het verdunningsmiddel aanwezig is in een hoeveelheid van 1 tot 99 gew.% van de samenstelling.

9. Samenstelling volgens conclusie 8 waarin het verdunningsmiddel aanwezig is in een hoeveelheid van 20 tot 95 gew.% van de samenstelling.

10. Samenstelling volgens conclusie 9 waarin het verdunningsmiddel aanwezig is in een hoeveelheid van 40 tot 95 gew.% van de samenstelling.

11. Samenstelling volgens conclusie 10 waarin het verdunningsmiddel aanwezig is in een hoeveelheid van 80 tot 20 90 gew.% van de samenstelling.

12. Samenstelling volgens elk van de conclusies 1-11 verder omvattend een verder verdunningsmiddel gekozen uit calciumcarbonaat, calciumsulfaat, dibasisch calciumfosfaat-dihydraat of dibasisch calciumfosfaat of een mengsel 25 daarvan.

13. Samenstelling volgens elk van de conclusies 1-12 welke geen dicalciumfosfaat bevat in combinatie met microkristallijn cellulose.

14. Samenstelling volgens elk van de conclusies 1-12 30 welke geen dicalciumfosfaat bevat.

15. Samenstelling volgens elk van.de conclusies 12-14 waarin het verdunningsmiddelmengsel omvat ten minste 20 gew.% van het water-oplosbare en/of hydrofiele, verdunningsmiddel. 1013749

16. Samenstelling volgens conclusies 15 waarin het verdunningsmiddelmengsel ten minste 40 gew.% omvat van het water-oplosbare en/of hydrofiele verdunningsmiddel.

17. Samenstelling volgens conclusies 15 waarin het 5 verdunningsmiddelmengsel ten minste 60 gew.% omvat van het water-oplosbare en/of hydrofiele verdunningsmiddel.

18. Samenstelling volgens conclusies 15 waarin het verdunningsmiddelmengsel ten minste 80 gew.% omvat van het water-oplosbare en/of hydrofiele verdunningsmiddel.

19. Samenstelling volgens elk van de conclusies 1-11 waarin het water-oplosbare en/of hydrofiele verdunningsmiddel aanwezig is als het enige verdunningsmiddel.

20. Samenstelling volgens elk van de conclusies 1-19 verder omvattende een desintegrant.

21. Samenstelling volgens conclusie 20 waarin de desintegrant gekozen is uit zetmeel, methylcellulose, crospovidon, natriumcroscamellose of natriumzetmeel-glycollaat of een mengsel daarvan.

22. Samenstelling volgens conclusie 21 waarin de 20 desintegrant natriumzetmeelglycollaat is.

23. Samenstelling volgens elk van de conclusies 20-22 waarin de desintegrant aanwezig is in een hoeveelheid tot 30 gew.% van de samenstelling.

24. Samenstelling volgens conclusie 23 waarin de 25 desintegrant aanwezig is van 1 tot 20 gew.% van de samenstelling.

25. Samenstelling volgens conclusie 24 waarin de desintegrant aanwezig is van 2 tot 10 gew.% van de samenstelling.

26. Samenstelling volgens elk van de conclusies 1-25 waarin het paroxetinemethaansulfonaat in kristallijne vorm is.

27. Samenstelling volgens conclusie 26 waarin het paroxetinemethaansulfonaat onder andere de volgende 35 karakteristieke IR pieken heeft: 1208, 1169, 1038, 962, 931, 83 8 en 546 ±2 cm'1. 1013749

28. Samenstelling volgens conclusie 26 waarin het paroxetinemethaansulfonaat onder meer één of meer van de volgens karakteristieke IR pieken: 1604, 1194, 1045, 946, 830, 601, 554 en 539 ±2 cm'1.

29. Samenstelling volgens elk van de conclusies 1-28 omvattende 1 tot 200 mg van paroxetinemethaansulfonaat per eenheidsdosering, berekend op basis van een vrije base.

30. Samenstelling volgens conclusie 29 omvattende 10 tot 50 mg paroxetinemethaansulfonaat per eenheidsdosering, 10 berekend op basis van een vrije base.

31. Samenstelling volgens conclusie 30 omvattende 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 of 40 mg paroxetinemethaansulfonaat per eenheidsdosering, berekend op basis van de vrije base.

32. Samenstelling volgens elk van de conclusies 1-30 15 aangepast voor orale toediening.

33. Samenstelling volgens conclusie 32 als tablet of capsule. 1013749