ITMI992549A1

ITMI992549A1 - Nuova composizione

Info

Publication number: ITMI992549A1
Application number: IT1999MI002549A
Authority: IT
Inventors: David Philip Elder; Ahmad Khalaf Al Deed A Ghazawi; Meneaud Padma Patel
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1999-06-22
Filing date: 1999-12-03
Publication date: 2001-06-03
Also published as: GB2351233A; AT3722U1; BE1012806A3; ES2159260B1; SE9904404D0; IE991107A1; DE19958228A1; DK199900435U3; NL1013749C2; DE29921300U1; DK199901730A; FI19992609A; WO2000078291A1; ES2159260A1; AU1573100A; IES991108A2; GR1003490B; ITMI992549A0; CH690024A5; FR2795327A1

Description

DESCRIZIONE

La presente invenzione è relativa a nuove composizioni farmaceutiche comprendenti metansolfonato parossetina le al loro utilizzo nel trattamento e/o nella prevenzione di disturbi di interesse medico.

Il metansolfonato di parossetina e sue composizioni farmaceutiche sono rivelati nella domanda PCT pubblicata WO 98/56787 (Synthon). La domanda Synthon rivela composizioni farmaceutiche che comprendono un veicolo o un diluente, ma la domanda nulla dice riguardo al tipo di veicolo o diluente che è adatto o che realizza al massimo i vantaggi del metansolfonato di parossetina.

E' stato ora scoperto che il metansolfonato di parossetina può venire formulato vantaggiosamente con un diluente solubile in acqua o idrofilo.

Di conseguenza, in un primo aspetto della presente invenzione viene messa a disposizione una composizione comprendente metansolfonato di parossetina e un veicolo farmaceuticamente accettabile, in cui il veicolo comprende un diluente solubile in acqua e/o idrofilo, con l'esclusione della seguente composizione in compresse costituita da:

Queste composizioni di compresse costituite sostanzialmente da metansolfonato di parossetina (15% p/p), fosfato dibasico di calcio diidrato (49% p/p), cellulosa microcristallina (30% p/p), glicolato sodico di amido (5% p/p) e stearato di magnesio (1% p/p) sono pertanto escluse dalla rivendicazione poiché tali formulazioni sono rivelate nella pubblicazione brevettuale britannica GB-A-2336364.

L'utilizzo di un diluente solubile in acqua e/o idrofilo secondo la presente invenzione migliora sorprendentemente la velocità di dissoluzione del metansolfonato di parossetina.

E' opportuno che la solubilità acquosa di un diluente solubile in acqua a 20°C sia pari ad almeno 0,005 mg/ml, preferibilmente ad almeno 0,01 mg/ml e in modo maggiormente preferibile ad almeno 0,1 mg/ml, per esempio sia pari a 0,2 mg/ml. Diluenti solubili in acqua adatti includono diluenti a base di carboidrati solubili in acqua, come diluenti costituiti da zuccheri o amido, e loro miscele.

Adatti diluenti idrofili includono diluenti idrofili a base di carboidrati, come i diluenti a base di cellulosa. Diluenti costituiti da carboidrati adatti per l'uso nella presente invenzione includono zucchero comprimibile, zucchero da pasticcere, destrati, destrina, destrosio, fruttosio, cellulosa microcristallina (come i vari tipi di Avicel, Emcocel, e Vivacel, per esempio Avicel PH 101, Avicel PH 102, Emcocel 50M, Emcocel 90M, Vivacel 101, Vivacel 102), cellulosa microcristallina silicizzata (che è una miscela di biossido di silicio colloidale e cellulosa microcristallina, come il Prosolv SMCC99), amido pregelatinizzato, cellulosa in polvere, lattosio, maltodestrina, mannitolo, sorbitolo, saccarosio, sfere di zucchero, lattatolo, maltitolo o xilitolo o loro miscele.

Opportunamente i diluenti della presente invenzione possono essere presenti in una quantità compresa tra l'l e il 99%, preferibilmente tra il 10 e il 95%, in modo maggiormente preferibile tra il 20 e il 95%, e di massima preferenza tra il 40 e il 95%, per esempio tra l'80 e il 90% p/p della composizione.

Se desiderato. il diluente della presente invenzione può essere presente in miscela con un diluente addizionale, come carbonato di calcio, solfato di calcio, fosfato di calcio dibasico diidrato o fosfato dibasico di calcio o una loro miscela. E' opportuno che una tale miscela di diluenti comprenda almeno il 20% in peso (per esempio il 30%, il 40%, il 50%, il 60%, il 70%, l'80%, o il 90% in peso) del diluente solubile in acqua e/o idrofilo. Preferibilmente il diluente sólubile in acqua e/o idrofilo è presente come unico diluente.

Opportunamente le composizioni della presente invenzione possono comprendere anche un legante, un disgregante, un lubrificante, un miglioratore dello scorrimento, un tensioattivo, un agente colorante e un agente aromatizzante. Questi agenti possono venire utilizzati in una maniera convenzionale, per esempio in una maniera simile a quella già utilizzata per formulazioni di parossetina disponibili in commercio. Esempi di tali eccipienti sono descritti nello Handbook of Pharmaceutical Excipients (seconda edizione, 1994), a cura di A. Wade e P. Weller, pubblicato dalla American Pharmaceutical Association e dalla Pharmaceutical Press) .

E' opportuno che le composizioni della presente invenzione comprendano fino al 30% in peso di un disgregante, preferibilmente dall'l al 20%, in modo maggiormente preferibile dal 2 al 10% e in modo ancora maggiormente preferibile dal 4 all'8% in peso della composizione.

Disgreganti adatti possono essere scelti tra acido alginico, carbossimetilcellulosa calcio, carbossimetilcellulosa sodio, diossido di silicio colloidale, croscaramellosio sodico, crospovidone, gomma di guar, silicato di magnesio e alluminio, cellulosa microcristallina, metilcellulosa, polacrilin potassio, amido pregelatinizzato, alginato di sodio, lauril solfato di sodio, glicolato sodico di amido, amido, caramellosio sodico, resine scambiatrici cationiche, amido modificato, carbonato sodico di glieina e loro miscele. Disgreganti preferiti includono amido, metilcellulosa, crospovidone, croscaramellosio sodico e glicolato sodico di amido e loro miscele. Di massima preferenza il disgregante è il glicolato sodico di amido.

Le composizioni della presente invenzione possono comprendere metansolfonato di parossetina in forma non cristallina, preferibilmente in forma cristallina, incluso qualsiasi solvato o idrato della stessa.

Il metansolfonato di parossetina esiste in più di una forma cristallina. Per esempio, la pubblicazione brevettuale intem azionale W098/56787 descrive una forma cristallina di metansolfonato di parossetina che tra l'altro presenta uno o più dei seguenti picchi caratteristici nell'infrarosso (IR): 1208, 1169, 1038, 962, 931, 838 e 546 cm"1. Un'altra forma cristallina del metansolfonato di parossetina è rivelata nella pubblicazione brevettuale britannica GB-A-2336364 come avente tra l'altro uno o più dei seguenti picchi IR caratteristici: 1604, 1194, 1045, 946, 830, 601, 554 e 539 cm'1.

Opportunamente le composizioni vengono di solito presentate nella forma di composizioni in dose unitaria che contengono da 1 a 200 mg del principio attivo calcolato come base libera, più solitamente da 5 a 100 mg, per esempio da 10 a 50 mg come 10, 12.5, 15, 20, 25, 30 o 40 mg per dose unitaria. Di massima preferenza le dosi unitarie contengono 20 mg di principio attivo calcolato come base libera. Una tale composizione viene normalmente assunta da un paziente umano da 1 a 6 volte al giorno, per esempio 2, 3 o 4 volte al giorno, in modo tale che la quantità totale di agente attivo somministrato sia compresa nel campo da 5 a 400 mg di pripcipio attivo calcolato come base libera. Di conseguenza una dose giornaliera adatta è da 0,05 a 6 mg/kg, più preferibilmente da 0,14 a 0,86 mg/kg- Di massima preferenza la dose unitaria viene assunta una volta al giorno.

Forme galeniche di dosaggio unitarie preferite sono di solito adatte per la somministrazione orale, per esempio come compresse o capsule, specialmente una compressa di forma ovale o pentagonale modificata.

Le composizioni della presente invenzione possono venire formulate mediante metodi convenzionali di miscelazione, come mescolamento, riempimento e pastigliatura .

Per esempio le compresse possono venire prodotte mediante un processo di granulazione a umido. E' opportuno che la sostanza farmaceutica attiva ed eccipienti vengano setacciati e miscelati in un granulatore e miscelatore ad elevata azione di taglio. La miscela viene granulata mediante l'aggiunta di una soluzione granulante (tipicamente acqua purificata, agente di disgregazione disciolto o disperso in acqua purificata, o farmaco disciolto/disperso in acqua purificata o un solvente adatto) che viene spruzzata nel miscelatore granulatore ad elevata azione di taglio. Se desiderato possono venire aggiunti agenti bagnanti, per esempio tensioattivi. I granuli che ne risultano vengono di solito essiccati ad una umidità residua dell'1-5% mediante tecniche di essiccazione su vassoio, su letto fluidizzato o a microonde. I granuli essiccati vengono macinati a produrre una dimensione granulometrica uniforme, i granuli vengono mescolati con eccipienti extragranulari se necessario, tipicamente un lubrificante e un miglioratore dello scorrimento (per esempio stearato di magnesio, biossido di silicio) . La miscela per compressione può venire pastigliata con l'utilizzo di una pressa pastigliatrice rotativa tipicamente nel campo da 100 a 1000 mg. Le compresse che ne risultano possono venire rivestite in un impianto di rivestimento a bacinella, tipicamente con un rivestimento di film acquoso dall'l al 5%.

In alternativa le compresse possono venire prodotte mediante un processo di compressione diretta. E' opportuno che la sostanza farmaceutica attiva e gli eccipienti vengano setacciati e miscelati in un mescolatore adatto, per esempio un miscelatore a cono, a cubo o a V. Altri eccipienti vengono aggiunti secondo quanto necessario ed ulteriormente mescolati. La miscela per compressione può venire pastigliata utilizzando una pressa pastigliatrice rotativa, tipicamente nell'intervallo da 100 a 1000 mg. Le compresse che ne risultano possono venire rivestite in un impianto di rivestimento a bacinella.

Le capsule possono idoneamente venire prodotte mediante setacciatura e miscelazione della sostanza farmaceutica attiva ed eccipienti in un adatto miscelatore.

per esempio un miscelatore a cono, a cubo o a v. Altri eccipienti vengono aggiunti secondo quanto necessario, tipicamente un lubrificante e miglioratore dello scorrimento, e la miscela viene mescolata. Con la miscela vengono riempite capsule aventi un peso di riempimento tipicamente compreso nel campo da 100 a 1000 mg con l'uso di una macchina standard per il riempimento di capsule.

Le composizioni possono venire usate per trattare e prevenire i seguenti disturbi:

alcolismo

depressione

disturbo panico

obesità

emicrania

anoressia

disturbo disforico pre-mestruale (PMDD)

disassuefazione al fumo

ansia

disturbo ossessivo compulsivo

dolore cronico

demenza senile

bulimia

fobia sociale

depressione adolescenziale

A questi disturbi si farà qui d'ora in avanti riferimento come "i Disturbi".

La presente invenzione mette inoltre a disposizione un metodo per il trattamento e/o la prevenzione di uno qualsiasi o più dei Disturbi mediante la somministrazione di una quantità efficace e/o profilattica di una composizione della presente invenzione ad una persona che ne soffre e ne ha bisogno.

La presente invenzione mette anche a disposizione l'utilizzo di un diluente della presente invenzione per la preparazione di un medicamento contenente metansolfonato di parossetina per il trattamento e/o la prevenzione dei Disturbi .

Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione .

Esempi da 1 a 9

Le seguenti nove formulazioni di metansolfonato di parossetina (contenenti ciascuna 20 mg di parossetina base libera) sono state preparate con l'utilizzo di un processo di compressione diretta come qui descritto in precedenza e sono state pastigliate a dare compresse del peso di 350 mg ciascuna. Le velocità di dissoluzione di queste formulazioni sono state confrontate con una formulazione di compressa testimone comprendente cloridrato di parossetina emiidrato (anch'essa contenente 20 mg di parossetina base), il quale sale viene utilizzato nelle presentazioni commerciali della parossetina.

# Metansolfonato di parossetina cristallino come descritto nella pubblicazione brevettuale GB-A-2336364.

I profili di dissoluzione delle formulazioni di prova sono stati valutati con l'utilizzo dell'apparecchio USP II (pale) ruotante a 60 giri al minuto in acido cloridrico 0,1 M (900 mi). La quantificazione viene determinata mediante spettroscopia DV. Sono stati ottenuti i seguenti risultati.

NA non applicabile

L più lenta della formulazione di controllo

V più veloce della formulazione di controllo

La formulazione dell'esempio 1 è sostanzialmente identica alla formulazione testimone (formulazione di controllo), salvo per la sostituzione del cloridrato di parossetina emiidrato con metansolfonato di parossetina. Mentre il sale metansolfonico della parossetina è significativamente più solubile del sale cloridrico, sorprendentemente la velocità di dissoluzione dell'esempio 1 , che comprende fosfato dibasico di calcio come unico diluente, è molto minore di quella della formulazione testimone. Questa osservazione di una ridotta dissoluzione da un sale con una solubilità acquosa più elevata rispetto al sale cloridrico emiidrato standard può venire spiegata mediante la formazione in situ del sale cloridrico emiidrato sulla superficie di dissoluzione della compressa dell'esempio 1. Questo sale cloridrico emiidrato forma uno schermo sostanziale sulla superficie della compressa che poi si deve a sua volta sciogliere, ed il processo di dissoluzione nel suo complesso risulta rallentato.

Al contrario, le velocità di dissoluzione degli esempi da 2 a 6, che contengono un diluente costituito da carboidrato al posto del fosfato dibasico di calcio, sono più alte di quelle della formulazione testimone. Anche se si verificherà la formazione in situ del sale cloridrico emiidrato, la presenza del diluente costituito da un carboidrato fornisce una velocità di dissoluzione migliorata .

I risultati per gli esempi 1 e 7 indicano che la velocità di dissoluzione per le formulazioni di metansolfonato di parossetina che contengono fosfato dibasico di calcio può venire aumentata innalzando il livello del disgregante presente. Tuttavia è preferibile utilizzare anche un diluente costituito da carboidrato come è messo in evidenza dai risultati per gli esempi 8 e 9 le cui velocità di dissoluzione sono di nuovo più elevate rispetto alla formulazione testimone.

Riassumendo, questi risultati dimostrano che il sale metansolfonato di parossetina fortemente solubile in acqua può venire formulato vantaggiosamente con diluente solubile in acqua e/o idrofilo (come un diluente costituito da un carboidrato).

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica comprendente metansolfonato di parossetina e un veicolo farmaceuticamente accettabile, in cui il veicolo comprende un diluente solubile in acqua e/o idrofilo, con l'esclusione della seguente composizione in compresse costituita da:
2. Composizione secondo la rivendicazione 1 nella quale il diluente presenta una solubilità in acqua a 20°C pari ad almeno 0,005 mg/ml.
3 . Composizione secondo la rivendicazione 2 nella quale il diluente presenta una solubilità in acqua a 20°C pari ad almeno 0,01 mg/ml.
4. Composizione secondo la rivendicazione 3 nella quale il diluente presenta una solubilità in acqua a 20°C pari ad almeno 0,1 mg/ml.
5. Composizione secondo la rivendicazione 1 nella quale il diluente solubile in acqua e/o idrofilo è un diluente costituito da carboidrati.
6. Composizione secondo la rivendicazione 5 nella quale il diluente costituito da carboidrati è scelto tra zucchero comprimibile, zucchero da pasticcere, un destrato, destrina, destrosio, fruttosio, cellulosa microcristallina, cellulosa microcristallina silicizzata, amido pregelatinizzato, cellulosa in polvere, lattosio, maltodestrina, mannitolo, sorbitolo, saccarosio, sfere di zucchero, lattatolo, mal titolo o xilitolo o ima loro miscela.
7. Composizione secondo la rivendicazione 6 nella quale il diluente costituito da carboidrati è scelto tra lattosio, cellulosa microcristallina o mannitolo o una loro miscela .
8. Composizione secóndo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7 nella quale il diluente è presente in una quantità compresa tra l'I e il 99% p/p della composizione .
9. Composizione secondo la rivendicazione 8 nella quale il diluente è presente in una quantità compresa nel campo dal 20 al 95% p/p della composizione.
10. Composizione secondo la rivendicazione 9 nella quale il diluente è presente in una quantità compresa nel campo dal 40 al 95% p/p della composizione.
11. Composizione secondo la rivendicazione 10 nella quale il diluente è presente in una quantità compresa nel campo dall'80 al 90% p/p della composizione.
12. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 11 nella quale è inoltre compreso un diluente addizionale scelto tra carbonato di calcio, solfato di calcio, fosfato dibasico di calcio diidrato o fosfato dibasico di calcio o una loro miscela.
13. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 12 nella quale non è contenuto fosfato dicalcico in combinazione con la cellulosa microcristallina .
14. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 12 nella quale non è contenuto fosfato dicalcico.
15. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 12 a 14 nella quale la miscela di diluenti comprende almeno il 20% in peso della stessa del diluente solubile in acqua e/o idrofilo.
16. Composizione secondo la rivendicazione 15 nella quale la miscela di diluenti comprende almeno il 40% in peso della stessa del diluente solubile in acqua e/o idrofilo.
17. Composizione secondo la rivendicazione 15 nella quale la miscela di diluenti comprende almeno il 60% in peso della stessa del diluente solubile in acqua e/o idrofilo.
18. Composizione secondo la rivendicazione 15 nella quale la miscela di diluenti comprende almeno l'80% in peso della stessa del diluente solubile in acqua e/o idrofilo.
19. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 11 nella quale il diluente solubile in acqua e/o idrofilo è presente come unico diluente.
20. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 19 nella quale è ulteriormente compreso un disgregante.
21. Composizione secondo la rivendicazione 20 nella quale il disgregante è scelto tra amido, metilcellulosa, crospovidone , croscaramellosio sodico o giocolato sodico di amido o una loro miscela.
22. Composizione secondo la rivendicazione 21 nella quale il disgregante è glicolato sodico di amido.
23. composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 20 a 22 nella quale il disgregante è presente in una quantità fino al 30% p/p della composizione .
24. Composizione secondo la rivendicazione 23 nella quale il disgregante è presente in una quantità dall'l al 20% p/p della composizione.
25. Composizione secondo la rivendicazione 24 nella quale il disgregante è presente in una quantità dal 2 al 10% p/p della composizione.
26. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 25 nella quale il metansolfonato di parossetina è in forma cristallina.
27. Composizione secondo la rivendicazione 26 nella quale il metansolfonato di parossetina presenta tra l'altro i seguenti picchi IR caratteristici: 1208, 1169, 1038, 962, 931, 838 e 546 ± 2 cm'1.
28. Composizione secondo la rivendicazione 26 nella quale il metansolfonato .di parossetina presenta tra l'altro uno o più dei seguenti picchi IR caratteristici: 1604, 1194, 1045, 946, 830, 601, 554 e 539 ± 2 cm-1.
29. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 28 nella quale sono compresi da 1 a 200 mg di metansolfonato di parossetina per dose unitaria, calcolata come base libera.
30. Composizione secondo la rivendicazione 29 nella quale sono compresi da 10 a 50 mg di metansolfonato di parossetina per dose unitaria, calcolata come base libera .
31. Composizione secondo la rivendicazione 30 nella quale sono compresi 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 o 40 mg di metansolfonato di parossetina per dose unitaria, calcolati come base libera.
32. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 31 adatta per la somministrazione orale.
33. Composizione secondo la rivendicazione 32 che è una compressa o una capsula.