MXPA99011018A - Sal de sulfato de un inhibidor de protesa de vih que tiene una absorcion oral y biodisponibilidad mejoradas - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a una sal de sulfato de un inhibidor de proteasa de VIH, compuesto A (Ver Fórmula) que esútil en el tratamiento de SIDA, CRS o infección por VIH en adultos y niños;de manera más específica;la invención provee una sal de sulfato del inhibidor de proteasa de VIH, compuesto A, que tiene una solubilidad sustancialmente mejorada en una solución diluida de HCI (ácido gástrico), que da como resultado una absorción oral y una biodisponibilidad mucho mayores en modelos animales;asimismo, se describen procedimientos para elaborar la sal de sulfato de los compuestos inhibidores de proteasa de VIH en particular.

Description

SAL DE SULFATO DE UN INHIBIDOR DE PROTEASA DE VIH QUE TIENE UNA ABSORCIÓN ORAL Y BIODISPONIBILIDAD MEJORADAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee una sal de sulfato farmacéuticamente aceptable, así como el procedimiento para la fabricación de un inhibidor de proteasa de VIH. De manera más específica, la invención provee una sal de sulfato dei inhibidor de proteasa de VIH, el compuesto A que tiene una solubilidad sustancialmente mejorada en una solución diluida de HCl (ácido gástrico), que da como resultado una absorción oral y una biodisponibilidad mucho mayor en modelos animales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un retrovirus denominado virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente etiológico de la compleja enfermedad que incluye la destrucción progresiva del sistema inmunológico (síndrome de inmunodeficiencia adquirida, SIDA) y la degeneración de los sistemas nerviosos central y periférico. Recientemente, algunos compuestos inhibidores de proteasa de VIH han sido descritos como útiles en el tratamiento de la infección por VIH y en el tratamiento de SIDA; estos compuestos inhibidores de proteasa de VIH y su utilidad en el tratamiento de VIH y SIDA se describen en la publicación de solicitud internacional del PCT No. WO 95/16688, publicada el 22 de junio de 1995. Más particularmente, el compuesto N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fen¡lmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(2-benzo[b]furan¡Imetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-p¡perazin¡l)-pentaneamida, descrito en el ejemplo 3 de WO 95/16688, y definido en la presente como "compuesto A", es un inhibidor potente de proteasa de VIH y es útil en el tratamiento de infección por VIH y en el tratamiento de SIDA o Complejo Relacionado con SIDA (CRS), sin efectos colaterales o toxicidad importantes.

Compuesto A El compuesto A se prepara de conformidad con el procedimiento del ejemplo 3 en WO 95/16688 o de conformidad con el procedimiento descrito en detalle en la presente invención. La identificación del compuesto A como un inhibidor de proteasa de VIH útil para el tratamiento del SIDA se estableció dé acuerdo con las pruebas descritas en WO 95/16688. La preparación de una sal aceptable del compuesto A adecuada para el desarrollo farmacéutico demostró ser problemática. Los numerosos intentos para aislar una forma de sal cristalina del compuesto A fracasaron. Al fin, el problema de una sal farmacéuticamente aceptable para el inhibidor de proteasa de VIH, compuesto A, se resolvió mediante la síntesis de la sal de HCl (deshidratada). Sin embargo, la sal de HCl (deshidratada) tuvo una solubilidad baja en el HCl diluido (ácido gástrico) que dio como resultado una absorción oral deficiente en modelos animales; además, el HCl (deshidratado) presentó una naturaleza hidrófoba en extremo, que requirió la adición de agentes humectantes durante la formulación para lograr una dispersión aceptable que aumenta el tamaño de la forma de dosis sólida o el número de pildoras requerido para lograr la dosis deseada, así como la complejidad y el costo de la formulación, los cuales son poco deseables. Estos problemas se solucionaron mediante la identificación de la sal de sulfato farmacéuticamente superior del compuesto A de la presente invención. De manera más específica, la sal de sulfato de la presente invención tiene una solubilidad sustancialmente mejorada en la solución diluida de HCl (ácido gástrico), lo que da como resultado una absorción oral y una biodisponibilidad mucho mayores en modelos animales. Además, la sal del sulfato del compuesto A es fácil de formular gracias a su naturaleza hidrófila, cuando se compara con la sal de HCl.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un compuesto de la fórmula: y solvatos de la misma. En una modalidad de la invención se encuentra el compuesto: que es cristalino. De preferencia, el compuesto es el sulfato cristalino del compuesto A. En una subclase de la invención se encuentra el compuesto caracterizado por la curva de calorimetría por escudriñamiento diferencial (DSC, por sus siglas en inglés), a una escala de calentamiento de 10°C/minuto en un recipiente abierto bajo flujo de nitrógeno, y presenta una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 190°C, una temperatura pico de aproximadamente 193°C y un calor relacionado de aproximadamente 120 J/gm. La invención se ilustra con el compuesto caracterizado por un diagrama de difracción de rayos x de polvo cristalino con separaciones d de 11.72, 5.56, 5.20, 5.00, 4.60, 4.50, 4.40, 4.26, 4.17, 4.08, 3.90, 3.81 , 3.69, 3.24 y 3.33 Á. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica que consta de cualquiera de los compuestos descritos con anterioridad y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se ejemplifica mediante una composición farmacéutica hecha por medio de la combinación de cualquiera de los compuestos descritos con anterioridad y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende la combinación de cualquiera de los compuestos descritos con anterioridad y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se ¡lustra mediante los métodos de inhibición de proteasa de VIH, tratamiento y/o prevención de infección por VIH, y tratamiento o prevención de SIDA, que incluye la administración a un sujeto que tenga necesidad de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o cualquiera de las composiciones descritas con anterioridad.

Una ilustración más de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos con anterioridad en la preparación de un medicamento para: a) inhibir proteasa de VIH; b) tratar o prevenir una infección por proteasa de VIH; o c) tratar o prevenir SIDA en un sujeto que tenga necesidad del mismo. Además, para ejemplificar la invención se cuenta con un procedimiento para elabora un compuesto de la fórmula: y solvatos del mismo, que comprende los pasos de: a) disolver el compuesto de base libre de la fórmula. en un solvente para formar una solución; y b) tratar la solución del paso a) con ácido sulfúrico para formar el Además, la invención se ¡lustra con el procedimiento en donde el es cristalino. Otro ejemplo de la invención es el procedimiento en donde el solvente se selecciona a partir de etanol, acetato de etilo o acetato de isopropilo. De manera más particular, la invención se ilustra un procedimiento para la elaboración de un compuesto de la fórmula: que incluye los pasos de: a) disolver el compuesto de base libre de la fórmula: en etanol para formar una solución; y b) tratar la solución del paso a) con una solución de ácido sulfúrico en etanol para formar el compuesto.

De preferencia, la sal de sulfato del compuesto A es cristalina. De manera más específica, la invención se ilustra con el procedimiento en donde el compuesto producido en el paso b) se aisla a una temperatura entre alrededor de 15 y aproximadamente 25°C. De manera más específica la invención se ejemplifica con el procedimiento en donde el ácido sulfúrico en solución de etanol del paso b) se mantiene a una temperatura por debajo de aproximadamente +5°C durante al adición. Otra ilustración de la invención es un compuesto hecho mediante: a) la disolución de un compuesto de base libre de la fórmula en etanol para formar una solución; y b) el tratamiento de la solución del paso a) con una solución de ácido sulfúrico en etanol para formar el compuesto. De preferencia, el compuesto se aisla a una temperatura entre alrededor de 15 y aproximadamente 25°C y el ácido sulfúrico en solución de etanol del paso b) se mantiene a una temperatura por debajo de aproximadamente +5°C durante la adición.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee sales farmacéuticamente superiores del inhibidor potente de proteasa de VIH, compuesto A, composiciones farmacéuticas que las contienen, y métodos de elaboración y uso de las sales farmacéuticamente superiores del compuesto A. Las sales de sulfato del compuesto A y las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles en la inhibición de proteasa de VIH, la prevención y/o tratamiento de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y la prevención y/o tratamiento de condiciones patológicas consecuentes, tales como SIDA, en adultos, niños o bebes. El tratamiento de SIDA o prevención o tratamiento de la infección por VIH se define incluyendo, pero sin limitarse al tratamiento de una amplia variedad de estados de infección por VIH: SIDA, CRS (complejo relacionado con SIDA), sintomático y asintomáticos, y exposición real o potencial al VIH. Por ejemplo, las sales y las composiciones farmacéuticas de esta invención son útiles en el tratam+iento de la infección por VIH después de sospechar la exposición anterior al VIH mediante, por ejemplo, transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, mordidas, introducción accidental de una aguja o exposición a la sangre de un paciente durante una cirugía.

El término "compuesto A", como se emplea en la presente, se refiere a la base libre ¡lustrada a continuación: Compuesto A El compuesto A y su utilidad para inhibir la proteasa de VIH y para el tratamiento y/o la prevención de SIDA se describen en detalle en WO 95/16688. El compuesto A se prepara con facilidad de conformidad con el procedimiento del ejemplo 3 en WO 95/16688, o de conformidad con los procedimientos descritos en la presente, iniciando a partir del compuesto 6 penúltimo intermedio.

El compuesto 6 se prepara de conformidad con los procedimientos conocidos, por ejemplo, los procedimientos descritos en la patente de E.U.A. No. 5,618,937 (véase, por ejemplo, los ejemplos 1-27 en la misma). La invención se refiere a la formación de una sal de sulfato farmacéuticamente superior del inhibidor de proteasa de VIH, compuesto A, mediante el tratamiento de la base libre disuelta en un solvente con ácido sulfúrico. De manera más específica, la base libre del compuesto A se disuelve en un solvente y se trata con alrededor de 1.0 a aproximadamente 1.1 equivalentes de ácido sulfúrico a una temperatura de aproximadamente 0 a alrededor de 40°C para proveer la sal de sulfato del compuesto A. Si se desea, el ácido sulfúrico puede agregarse como una solución de ácido sulfúrico en el solvente. De preferencia, se agrega alrededor de 1.0 equivalente de ácido sulfúrico a la solución de la base libre del compuesto A en el solvente a una temperatura de aproximadamentelO a alrededor de 30°C; es ideal que la sal de sulfato del compuesto A se aisle a una temperatura entre alrededor de 15 y aproximadamente 25°C. Puede hacerse uso de una amplia variedad de solventes, siempre y cuando la base libre del compuesto A sea soluble en el solvente; por lo tanto, los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua o esteres, amidas, éteres, alcoholes e hidrocarbonos que contienen agua. De preferencia se utilizan esteres, alcoholes o éteres que contienen agua como el solvente; con mayor preferencia, alcoholes o esteres que contienen agua; con mayor preferencia aún se utilizan etanol, acetato de etilo o acetato de isopropilo como el solvente. En una modalidad preferida en particular, se emplea el etanol como el solvente para proveer el etanolato de sal de sulfato del compuesto A. De esta manera, un aspecto de la invención se refiere a la formación de una sal de sulfato farmacéuticamente superior del inhibidor de proteasa de VIH, compuesto A, mediante el tratamiento de la base libre en etanol a una temperatura entre alrededor de 0 y aproximadamente 25°C (de preferencia, a temperatura ambiente aproximadamente), con ácido sulfúrico en solución de etanol conservada a alrededor de -5°C a aproximadamente +5°C seguida de la cristalización. La sal de sulfato resultante se aisla como el compuesto A de sal de sulfato cristalina. Resulta conveniente aislar el sulfato cristalino del compuesto A a una temperatura entre alrededor de 15 y 25°C aproximadamente. Otros solvatos del sulfato también son accesibles mediante este procedimiento utilizando los solventes descritos con anterioridad en lugar de etanol. La sal de sulfato tiene propiedades farmacéuticamente deseables, y se absorbe con mayor rapidez que las sales existentes de HCl, HBr y metanosulfato. El término "sujeto" como se emplea en la presente se refiere a un animal, de preferencia un mamífero, con mayor preferencia un humano, que ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se emplea en la presente significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que educe la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o humano que está estudiando el investigador, veterinario, medico u otro clínico, la cual incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad que se está tratando. Como se emplea aquí, el término "composición" tiene el propósito de abarcar un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades específicas. La presente invención incluye dentro de su alcance, los profármacos de los compuestos de esta invención; en general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención que con facilidad son convertibles in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" abarcará el tratamiento de las diversas condiciones descritas con el compuesto descrito de manera específica o con un compuesto que no se describa específicamente, pero que convierta el compuesto específico in vivo después de la administración al paciente. Por ejemplo, los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas producidas en la introducción de los compuestos de esta invención en el medio ambiente biológico.

En general, los compuestos de la presente invención comprenden el compuesto A como la sal de sulfato. En una modalidad preferida, el compuesto incluye una sal de sulfato cristalina de compuesto A. En una modalidad en particular preferida, el compuesto incluye el etanolato de sal de sulfato cristalina del compuesto A; con mayor preferencia, el monoetanolato de sal de sulfato cristalina del compuesto A. Los compuestos de la presente invención son útiles en la inhibición de proteasa de VIH, la prevención o tratamiento de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y el tratamiento de condiciones patológicas consecuentes, tales como SIDA. El tratamiento de SIDA o prevención o tratamiento de infección por VIH se define incluyendo, pero sin limitarse al tratamiento de una amplia variedad de estados de infección por VIH: SIDA, CRS (complejo relacionado con SIDA), sintomáticos y asintomáticos, y exposición real o potencial al VIH; por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de la infección por VIH después de sospechar una exposición anterior al VIH mediante, v.g., transfusión sanguínea, trasplante de órganos, intercambio de fluidos corporales, mordidas, introducción accidental de una aguja o exposición a la sangre de un paciente durante una cirugía. Para estos propósitos, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyecciones intraestemales o técnicas de infusión), mediante inhaladores o por vía rectal en formulaciones de unidad de dosis que contengan vehículos y adyuvantes convencionales farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Por lo tanto, de conformidad con la presente invención además se provee un método de tratamiento y una composición farmacéutica para el tratamiento de SIDA e infecciones por VIH. El tratamiento se refiere a la administración, a un paciente que necesite dicho tratamiento, de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser en la forma de tabletas o suspensiones de administración por vía oral; aspersores nasales; preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, supositorios o suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables y estériles. Cuando se administran por vía oral como una suspensión, estas composiciones se preparan de conformidad con las técnicas conocidas en el área de formulación farmacéutica y pueden contener celulosa microcristalina para proporcionar volumen, ácido algínico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un mejorador de viscosidad y agentes endulzantes/saborizantes conocidos en la técnica; como tabletas de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extendedores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.

Cuando se administra mediante aerosoles o inhaladores nasales, estas composiciones se preparan de conformidad con las técnicas conocidas en el área de formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en forma de solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes de solubilización o dispersión conocidos en la técnica. Las suspensiones o soluciones inyectables pueden formularse de conformidad con la técnica conocida, utilizando solventes o diluyentes aceptables por vía parenteral no tóxicos adecuados, como manitol, 1 ,3-butanediol, agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro de sodio o agentes de humectación y suspensión o de dispersión adecuados, tales como aceites estériles, blandos, fijos, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico. Cuando se administra por vía rectal en la forma de supositorios, estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante, tal como mantequilla de cacao, esteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero que se hacen líquidos y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco. Los niveles de dosis del orden de 0.02 a 5.0 ó 10.0 gramos por día son útiles en el tratamiento o prevención de las condiciones indicadas con anterioridad, con dosis orales de dos a cinco veces mayores; por ejemplo, la infección por VIH es tratada con eficacia mediante la administración de 1.0 a 50 miligramos del compuesto por kilogramo de peso corporal, de una a cuatro veces por día. En un régimen preferido, las dosis de 100-400 mg cada seis horas se administran por vía oral a cada paciente; sin embargo, quedará entendido que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosis para cualquier paciente en particular puede variar y dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y el lapso de acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y tiempo de administración, la proporción de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la condición en particular y el huésped sujeto a terapia. Las abreviaturas utilizadas en esta especificación, en particular los esquemas y los ejemplos, son como sigue: Aq = acuoso Ac = acetilo EtOH = etanol IPAc = acetato de isopropilo t-Bu = butilo terciario Se ofrecen los siguientes ejemplos para definir con más detalle la invención, sin limitarla a los rasgos particulares de estos ejemplos.

EJEMPLO 1 Compuesto A La solución de IPAc/metanol (alrededor de 20% de metanol en acetato de isopropilo) que contiene el penúltimo intermedio (70.7 I, 8.66 mol, 4.53 kg) se concentra in vacuo (25-46°C, 100 mm Hg) alrededor de 20 L de volumen constante, agregando al mismo tiempo IPAc fresco para efectuar un cambio de solvente de volumen constante a IPAc, a partir de la mezcla de metanol/IPAc; se obtiene un volumen final de 44 I y titulación KF (Karl Fisher) para agua de 994 mg/l. Un espectro de RMN no indicó ningún metanol detectable. Se agrega benzofuran-2-carboxaldehido (1.49 kg, 9.70 mol) en una porción a 22-23°C y se añadieron 500 ml de enjuague de IPAc. El triacetoxiborhidrato de sodio se carga como un sólido durante 10-15 minutos (2.90 kg, 13.0 mol) en una porción a temperatura ambiente y seguido de una limpieza por chorro con 500 ml de IPAc; se agrega ácido acético glacial (495 mi) a 27-28°C y la mezcla se añejó durante 2.5 horas a 20-21 °C. La reacción se extinguió mediante la adición de 8 I de solución de KHCO3 acuosa al 13.8%; se observó la evolución de gas (hidrógeno). La carga combinada se agregó a un extractor y se añadió más solución acuosa de KHC03 (16 I) y IPAc (15 I). La mezcla se agita y las capas se separan, y la fase de IPAc se lava con más solución acuosa de KHC03 (24 I), luego se lava con agua desionizada 3 x 24 I. Entonces, la solución de base libre del compuesto A crudo lavado se combina con una solución similar que resulta del procesamiento paralelo de una carga del mismo tamaño; y se realizó una destilación de volumen constante a 52 I a 38-45.7 cm/Hg de presión con una temperatura de carga de 55-62°C a una titulación KF final de 330 mg/l. La suspensión espesa resultante se enfrió de 60°C a 3°C durante 4 horas y los sólidos se aislaron utilizando un recipiente de filtro de 58.4 cm; la torta se lavó con IPAc a 10°C frío (10 I en total) y el sólido húmedo se secó en un horno de vacío a 20°C; 63.5-71 cm/Hg con un barrido de nitrógeno para producir la base libre del compuesto A.

EJEMPLO 2 Preparación de benzofuran-2-carbinol A. Pd/C, H2, MeOH °C a 22°C Método A: Se disolvió bensofuran-2-carboxaldehido (10.0 g, 68 mmol) en metanol (90 ml). Se cargó 5% de Pd/C (0.500 g) y la mezcla de reacción fue hidrogenada durante 4.5 horas a 2.81 kg/cm2 H2. La reacción se consideró completa mediante ccd (4:1 hexanos/EtOAc), y la solución se filtró para eliminar Pd/C, y se concentró in vacuo para dar como resultado benzofuran-2-carbinol como un aceite. Método B: Se disolvió benzofuran-2-carboxaldehído (10.0 g, 68 mmol) en metanol (70 ml) y se enfrió a 5°C; se cargó borhidruro de sodio (2.58 g, 68 mmol) en porciones a 5°C; la carga se añejó a 5°C durante 40 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente (22°C). La reacción se consideró completa mediante ccd (4:1 hexanos/EtOAc), y la mezcla de reacción se enfrió a 5°C; se cargó agua desionizada (20 mi), y la solución se concentró in vacuo; se cargó EtOAc (80 ml), y la solución se lavó con agua desionizada (2 x 20 ml). La capa de EtOAc se concentró in vacuo para dar como resultado benzofuran-2-carbinol como un aceite.

EJEMPLO 3 Preparación de benzofuran-2-carbinol 2-yodofenol (500 mg, 2.27 mmol), alcohol propargílico (265 µl, 4.54 mmol), Pd(OAc)2, (5.1 mg, 0.03 mmol), trifenilfosfina (12 mg, 0.046 mmol), n-butilamina (450 µl, 4.5 mmol) y Cul (8.6 mg, 0.045 mmol) fueron combinados en 4.5 ml de THF, y la mezcla se calentó a 40°C bajo nitrógeno durante 36 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de Si02 en 100 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos. Se obtuvo 2-(hidroximetil)-benzofurano mediante concentración del producto que contiene fracciones. [Kudu, N.G.; Pal, M.; Mahanty, J.S.; Dasgupta, F.K. JCS Chem. Com. 1992, 41].

EJEMPLO 4 Preparación de benzofuran-2-clorometilo Método A: Se disolvió benzofuran-2-carbinol (10.38 g, 68.4 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) y se enfrió a 5°C; se cargó cloruro de tionilo (5.49 ml, 75.2 mmol) durante 5 minutos y la mezcla de reacción se añejó a 5°C durante 30 minutos y se dejó calentar a 22°C; la mezcla de reacción se añejó a 22°C durante 4 horas. La carga de cloruro de metileno se lavó con agua desionizada (4 x 60 ml) y se filtró a través de gel de sílice. La solución se concentró in vacuo para dar como resultado un sólido al enfriarse; el sólido crudo se disolvió en hexanos (120 ml) y se trató con Darco G-60 (1.0 g); la suspensión se filtró y la solución se concentró in vacuo para dar como resultado el compuesto benzofuran-2-clorometilo como un sólido.

EJEMPLO 5 El penúltimo sólido aislado (13.1 g, 25 mmol), se combinó con IPAc (60 ml), agua (20 ml), KHC03 (4.25 g, 42.5 mmol), yoduro de sodio (1.88 g, 12.5 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (600 mg, 1.86 mmol), y la mezcla se calentó a 45°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó 2-(clorometil)benzofurano (4.6 g, 27.5 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 59-61 °C durante 5 horas; la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con IPAc (100 ml), y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con agua 3 x 50 ml, luego con 50 mi de solución de salmuera y (MgS0 ) seco y el filtrado se concentró in vacuo y se lavó con chorros de 100 ml IPAc, y se concentró atmosféricamente a 80 ml, se enfrió a 25°C, se sembró y añejó con agitación durante 2 horas. Los sólidos se filtraron y lavaron con IPAc (2 x 15 mi) frío para proveer una base libre del compuesto A.

EJEMPLO 6 Base libre de compuesto A Compuesto A . sulfato La base libre del compuesto A (25 g, 38.3 mmol) se disolvió en etanol absoluto (150 ml) a 22°C. La carga se filtró a través de un filtro de 5 µm, y el filtro se lavó con chorros de etanol absoluto (50 ml). Se preparó una solución de ácido sulfúrico/etanol a <5°C cargando ácido sulfúrico concentrado (3.91 g, 38.3 mmol) en una solución fría (<5°C) de etanol absoluto (50 ml) a una velocidad tal que la temperatura permaneció en <5°C. Se cargó una porción de la solución de ácido (10 ml, 20% en volumen) en la solución de carga del compuesto A a 22°C. La carga del compuesto A puede sembrarse o no en este punto con Compuesto A»sulfato*etanolato (500 mg) a 22°C. Por conveniencia, la carga del compuesto A se sembró, ya que la siembra alivia la supersaturación durante la cristalización. La suspensión se añejó a 20-25°C durante 30 minutos. El resto de la solución de ácido se introdujo en la carga mediante una cánula durante 60 minutos. La temperatura de la carga permaneció en 20-25°C durante la adición (nota: la solución de ácido se mantuvo a <°5 C). La suspensión de la carga final se añejó a 20-25°C durante 60 minutos y se filtró. La torta se lavó con etanol absoluto (2 x 25 ml) y se secó in vacuo (63.5 cm/Hg, 20°C) durante 18 horas con una purga de nitrógeno para producir el sulfato del compuesto A. El sulfato se caracteriza por una curva de calorimetría por escudriñamiento diferencial (DSC), a una escala de calentamiento de 10°C/minuto en un recipiente abierto bajo flujo de nitrógeno, y presentó una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 190°C aproximadamente, una temperatura pico de 193°C aproximadamente y un calor relacionado de 120 J/g aproximadamente. Con base en los resultados de TG y TG-FTIR, la endoterma se debe a la combinación de la pérdida del etanol y la fusión con descomposición. El diagrama de difracción de rayos x de polvo cristalino se caracteriza por las separaciones d de 11.72, 5.56, 5.20, 5.00, 4.60, 4.50, 4.40, 4.26, 4.17, 4.08, 3.90, 3.81 , 3.69, 3.24 y 3.33 A.

EJEMPLO 7 Como una modalidad específica de una composición oral, se formulan 100 mg del compuesto del ejemplo 6 con suficiente lactosa finamente dividida para proveer una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel duro de tamaño O. Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con el objeto de ilustrar, quedará entendido que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones, modificaciones, omisiones o adiciones comunes de procedimientos y protocolos descritos en la presente, conforme aparece dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto cristalino de la fórmula en donde el compuesto cristalino se caracteriza por (i) una curva de calorimetría por escudriñamiento diferencial (DSC), a una escala de calentamiento de 10°C/minuto en un recipiente abierto bajo flujo de nitrógeno que presenta una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada, de aproximadamente 190°C, una temperatura pico de aproximadamente 193°C y un calor relacionado de aproximadamente 120 J/gm y (ii) un diagrama de difracción de rayos X de polvo cristalino con separaciones d de 11.72, 5.56, 5.20, 5.00, 4.60, 4.50. 4.40, 4.26, 4.17, 4.08, 3.90, 3.81 , 3.69, 3.24 y 3.33 A.

2.- Una composición farmacéutica caracterizada además porque comprende el compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3.- Una composición farmacéutica caracterizada además por estar hecha de la combinación del compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4.- Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica, caracterizado además porque comprende la combinación del compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5.- El uso del compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por VIH en un sujeto.

6.- El uso del compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de SIDA en un sujeto.

7.- El uso del compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para la inhibición de proteasa de VIH en un sujeto.

8.- El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por VIH en un sujeto.

9.- El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de SIDA en un sujeto.

10.- El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de proteasa de VIH en un sujeto.

11.- Un procedimiento para la elaboración del compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende: a) la disolución del compuesto de base libre de fórmula en un solvente para formar una solución; y b) el tratamiento de la solución del paso a) con ácido sulfúrico para formar el compuesto cristalino.

12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el solvente se selecciona a partir de etanol, acetato de etilo y acetato de isopropilo.