MXPA99008198A - Metodo para producir n-carboxialquil-3-fluoro-4-dialquilaminoanilinas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para producir N-carboxialquil-3-fluoro-4-dialquilaminoanilinas haciendo reaccionar un orto-nitroclorobenceno de fórmula (1), en donde X es ClóF, con una amina secundaria de fórmula (2)HNR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente similares o diferentes y son un radical alquilo con 1 a 10átomos de carbono o juntos forman un anillo con 3 a 7 enlaces junto con elátomo N al que están unidos, en la presencia de una base en la presencia o ausencia de un agente solvente a -10 a 120§C en un primer paso;en un segundo paso, el 2-cloro-4-dialquilamino-5-fluronitrobenceno se hace reaccionar con hidrógeno de 30 a 150§C y de 1 a 100 barias en la presencia de una base y un catalizador de metal noble;en un tercer paso, la 3-fluoro-4-dialquilaminoanilina se extrae a partir de la mezcla de reacción con una solución acuosa deácido en forma de una sal disuelta en agua, la fase acuosa se separa, y la sal a partir de la 3-fluoro-4-dialquilaminoanilina disuelta en agua se hace reaccionar en la presencia de un compuesto básico con unéster deácido clorofórmico de fórmula (3) CIC02R3, en donde R3 es un radical alquilo con 1 a 10átomos de carbono o un radical aralquilo con 7 a 20átomos de carbono, a una temperatura de 0 a 100§C.

Description

MÉTODO PARA PRODUCIR N-CARBOXIALQUIL-3-FLUORO-4- DIALQUILAMINOANILINAS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de N-carboxialquil-3-fluoro-4-dialquilaminoanilinas, que es mejorada en comparación con la técnica anterior y con los compuestos 2-cloro-5-fIuoro-4-(dietiIamino-morfolino-,piperid¡no- o -piperazino)nitrobenceno y 2-cloro-5-fluoro-4-(morfolino- o -p¡perazino)anilina. Las N-carboxialquil-3-fluoro-4-dialquilaminoanilinas desempeñan un papel importante como intermediarios en la preparación de productos farmacéuticos (WO-95/25106). Como se explica en WO 95/25106, la N-carbox¡bencil-3-fluoro-4-piperidinoanilina se utiliza como intermediaria en la preparación de derivados de oxazolidinona y composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados. Para preparar N-carboxibencil-3-fluoro-4-piperidinoanilina (ejemplo 1 de WO 95/25106), 3,4-difluoronitrobenceno se hace reaccionar, en un primer paso, con piperidina en acetato de etilo en la presencia de diisopropiletilamina, se añade agua a la solución de reacción, y se separa la fase del acetato de etilo, se lava con agua y solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro; entonces, el solvente se evapora para dar el compuesto nitro (3-fluoro-4-piperidinonitrobenceno). El compuesto nitro se disuelve en acetato de etilo y se hidrogena en la presencia de un catalizador de paladio, el catalizador se filtra y la mezcla se evapora bajo presión reducida para dar la amina correspondiente (3-fluoro-4-piperidino-anilina). En un tercer paso, la amina disuelta en tetrahidrofurano se hace reaccionar con bicarbonato de sodio y un cloroformiato y cuando la reacción está completa, se añade agua y se separa la solución de tetrahidrofurano, se lava con agua y solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se evaporó, el producto se purificó mediante cromatografia en columna. La síntesis descrita con anterioridad emplea el hecho de que el flúor en la posición 4 se reemplaza por un radical de piperidina; no obstante, cabe hacer notar que el 3,4-difluoronitrobenceno empleado como material inicial solo tiene una posición adecuada para la reacción de sustitución, a saber, la posición para activada por el grupo nitro. Dado que 3,4-difluoronitrobenceno no tiene otros grupos adecuados que estén en la posición orto en relación con el grupo nitro, la sustitución del flúor en la posición 4 prosigue sin dificultades ni complicación alguna. Como ya se sabe, un grupo nitro activa los sustituyentes halógeno en las posiciones orto y para; por ejemplo, si 2-cloronitrobenceno se hace reaccionar con anilina de 175 a 205°C, se obtiene 2-nitrodifenilamina en un rendimiento cuantitativo. En contraste, 4-cloronitrobenceno no reacciona en absoluto con anilina de 175 a 205°C (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], IVa Edición, Volumen XI/1 , páginas 63 y 64). Este comportamiento demuestra que el grupo nitro activa el cloro en la posición orto en un grado muy alto, mientras que su efecto de activación en el cloro en la posición para es insuficiente como para permitir la reacción de sustitución. El procedimiento para la de N-carboxibencil-3-fluoro-4-piperidinoanilina descrito en WO 95/25106 tienen muchas desventajas. En primer lugar, puede utilizarse un solo material inicial, a saber 3,4-difluoronitrobenceno, y en segundo lugar, 3,4-difluoronitrobenceno es un producto muy caro que sólo puede prepararse mediante una síntesis de etapas múltiples muy complejas. Otras desventajas son que el procedimiento requiere un gran número de pasos individuales y cada intermediario se aisla; además, los pasos individuales de reacción requieren una cantidad importante de tiempo, la primera etapa requiere 2 días y las otras dos etapas requieren 14 horas cada una. En vista de lo anterior, existe la necesidad de proveer un procedimiento para la preparación de N-carboxialquil-3-fluoro-4-dialquilaminonanilinas que evita dichas desventajas y que puede realizarse con una cantidad aceptable de tiempo y esfuerzo; además, este procedimiento no debe limitarse a la preparación de N-carboxialquil-3-fluoro-4-piperidinoanilinas, sino que debe poner a disposición otros compuestos a partir de este grupo de sustancias.

Este objetivo se logra mediante un procedimiento para la preparación de N-carboxialquil-3-fluoro-4-dialquilaminoan¡l¡nas que incluyen la reacción, en un primer paso, de un orto-nitroclorobenceno de la fórmula (1 ) en donde X es Cl o F, con una amina secundaria de la fórmula (2) HNR1R2, en donde R1 y R2, independientes uno del otro, son idénticos o diferentes y son un radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o, junto con el átomo N al que están unidos, forman un anillo que tiene de 3 a 7 elementos, en particular de 5 a 7 elementos, en la presencia de una base en la presencia o ausencia de un solvente de -10 a 120°C, haciendo reaccionar, en un segundo paso, el 2-cloro-4-dialquilamino-5-fluoronitrobenceno con hidrógeno de 30 a 150°C y de 1 a 100 barias en la presencia de una base y un catalizador de metal noble y, en un tercer paso, extrayendo la 3-fluoro-4-dialquilaminoanilina a partir de la mezcla de reacción utilizando una solución acuosa y un ácido como una sal disuelta en agua, eliminando la fase acuosa y haciendo reaccionar la sal de 3-fluoro-4-dialquilaminoanilina, disuelta en agua, con un cloroformiato de la fórmula (3) CICO2R3, en donde R3 es un radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o un radical aralquilo que tiene de 7 a 20 átomos de carbono, de 0 a 100°C en la presencia de un compuesto básico.

En vista de los comentarios anteriores sobre la reacción del 2-cloronitrobenceno y 4-cloronitrobenceno con anilina, que demuestra que el sustituyente de cloro en la posición para relativo al grupo nitro tiene una activación insuficiente para una reacción de sustitución; es muy sorprendente que el reemplazo del sustituyente X que está en la posición para relativo al grupo nitro, ocurre en el orto-nitroclorobenceno de la fórmula (1 ), a pesar de la presencia de un sustituyente orto-cloro que es altamente activado por el grupo nitro. En vista de lo anterior, sin importar la activación de diferenciación, se hubiera esperado que sólo el cloro en la posición orto fuera reemplazado, y que el reemplazo del sustituyente X en la posición para no ocurriera. No se hubiera esperado que en el caso en donde X es Cl, cualquier sustitución ocurriera en absoluto, mucho menos en un grado apreciable; ni se hubiera esperado que en el caso en donde X es F, la reacción ocurriera con una selectividad alta con el reemplazo del flúor en la posición 4, mientras que el cloro en la posición orto con relación al grupo nitro permanece en la molécula. Una ventaja del procedimiento de conformidad con la invención es que es posible emplear dos diferentes materiales iniciales, a saber, 2,4-dicloro-5-fluoronitro-benceno y 2-cloro-4,5-difluoronitrobenceno y, además, estos dos materiales iniciales se consiguen con mucha mayor facilidad que el 3,4-difluoronitrobenceno. Asimismo es una ventaja que, al llevar a cabo el procedimiento de conformidad con la invención, no siempre es necesario aislar cada intermediario antes de procesarlo más. Aunque es posible aislar los intermediarios correspondientes para procesarlos más, también es conveniente omitir el aislamiento intermediario complejo y someter la mezcla de reacción producida en cada caso a técnicas de separación simples (filtración, extracción) antes de procesarla más y luego procesarla más de manera directa. El procedimiento novedoso para la preparación de N- carboxialquil-3-fluoro-4-dialquilaninoanil¡nas se reproduce de forma simplificada mediante el siguiente esquema de reacción. 1. 2-cloro-4-dialquilamino-5-fluoronitrobenceno 3-fluoro-4-dialquilaminoan¡lina N-carboxialquil-3-fluoro-4-dialquilaminoanilina Como ya se mencionó con anterioridad, el sustituyente X en la posición para en relación con el grupo nitro en el orto-nitroclorobenceno de la fórmula (1 ) se reemplaza en un primer paso mediante un radical amino-NR R2 mediante reacción con la amina secundaria de la fórmula (II) en la presencia de una base en la presencia o ausencia de un solvente. Un orto-nitroclorobenceno de la fórmula (1 ), en donde X es F puede emplearse con éxito. La amina secundaria de la fórmula (2) es dimetilamina, dietilamina, di-n-propilamina, di-.-propilamina, di-n-butilamina, di-i-butilamina, piperidina, morfolina o piperazina, en particular piperidina, morfolina o piperazina, de preferencia morfolina o piperazina. La piperidina, la morfolina y la piperazina son ejemplos de aminas secundarias de la fórmula (2), en donde R1 y R2, junto con el átomo N al que están unidas, forman un anillo; en cada caso, este anillo tiene 6 elementos. En el primer paso, la base empleada es, como ya se mencionó con anterioridad, la amina secundaria de la fórmula (2) o la amina terciaria, en particular la amina secundaria de la fórmula (2) o una trialquilamina, cuyos radicales son idénticos o diferentes y contienen de 1 a 25, en particular de 6 a 25, de preferencia de 8 a 12 átomos de carbono por radical alquilo, de preferencia N-triisooctilamina, trialquil(C8/C?o)aminas, tri-N-dodecilamina o una mezcla de los mismos.

Las bases adecuadas en particular que forman clorhidratos que no son solubles en agua y solubles en la fase orgánica son trialquilaminas que tienen de 7 a 12 átomos de carbono por radical alquilo, los radicales alquilo que son idénticos o diferentes, de preferencia triisooctilamina, trialquil(C8/C?o)aminas (una mezcla de trialquilaminas que tienen de 8 a 10 átomos de carbono por radical alquilo, por ejemplo, Hostarex A 327, un producto comercial de Hoechst AG) y tri(N-dodecil)amina. Estas trialquilaminas son adecuadas en particular como en la base para el primer paso de la secuencia de reacción. En el primer paso de la secuencia de reacción, la base se emplea en una cantidad de 50 a 500% mol, en particular de 100 a 250% mol, de preferencia de 100 a 130% mol, basado en el número de equivalentes de Cl o F que se eliminarán. El propósito de la base es unir el fluoruro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno que se forma durante la reacción. La base empleada puede ser la amina secundaria, en cuyo caso ésta última debe emplease en un exceso adecuado; sin embargo, también posible, como se indicó con anterioridad, emplear una amina terciaria, en particular una trialquilamina, como la base. Cuando la reacción está completa, las sales formadas a partir de la base se separan, por ejemplo mediante filtración o decantación, o el producto de reacción es tratado con una solución alcalina acuosa, por ejemplo NaOH acuoso y/o solución KOH, la amina secundaria o terciaria empleada como la base se libera y la solución acuosa que contiene NaF y/o KF- o NaCI- y/o KCI-se separa. La variante es en particular conveniente dado que, en primer lugar, es muy sencillo llevar a cabo — la separación de fases implica menor trabajo que la filtración — , y en segundo lugar, la amina secundaria o terciaria empleada como base permanece en producto de reacción y pasa con el mismo a la siguiente etapa, que de manera similar se realiza en la presencia de una base. El 2-cloro-4-dialquilamino-5-fluronitrobenceno puede aislarse a partir de la mezcla de reacción resultante y entonces procesarse más en forma aislada; sin embargo, también es posible procesar más la mezcla de reacción resultante de manera directa. En otra variante, > 200% mol de amina terciaria, basada en el orto-nitroclorobenceno de la fórmula (1 ), se emplea como base en el primer paso, lo que significa que es posible emplear e hidrogenar la mezcla de reacción resultante de manera directa en el segundo paso, sin el tratamiento con una solución alcalina acuosa. Si el 2,4-dicloro-5-fluoronitrobenceno (X = Cl) se emplea como material inicial, se recomienda separarlo del 2-cloro-4-dialquilamino-5-fluoronitrobenceno deseado, por ejemplo mediante cristalización, y proseguir utilizando el producto purificado. El procedimiento de conformidad con la invención puede llevarse a cabo con particular éxito, como se mencionó con anterioridad, empleando un orto-nitroclorobenceno de la fórmula (1 ), en donde X = F, dado que si 2-cloro-4,5-difluoronitro-benceno (X = F) se emplea como material inicial, el aislamiento del 2-cloro-4-dialquilamino-5-fIuoronitrobenceno puede omitirse y la mezcla de reacción resultante en el primer paso puede, después del tratamiento con la solución alcalina acuosa, procesarse más de manera directa. Esta variante del procedimiento de conformidad con la invención es en particular conveniente, dado que se realiza con particular facilidad. Si > 200% mol de amina terciaria, basada en 2-cloro-4,5-difluoronitrobenceno, se utiliza como base en el primer paso, es posible emplear e hidrogenar la mezcla de reacción resultante directamente en el segundo paso, sin tratamiento con solución alcalina acuosa. Si se emplea un orto-nitroclorobenceno de la fórmula (1 ), en donde X es F, es decir, 2-cloro-4,5-difluoronitrobenceno, el solvente puede ser uno de los especificados con anterioridad, en particular tolueno, orto-xileno, meta-xileno, para-xileno, una mezcla de xilenos isoméricos, acetato de alquilo de (C1-C4) o una mezcla de estos solventes. Por otro lado, si se emplea un orto-nitroclorobenceno de la fórmula (1 ), en donde X es Cl, es decir, 2,4-dicloro-5-fluoronitrobenceno, entonces se recomienda que el solvente empleado sea un solvente aprótico dipolar, por ejemplo, dimetilfomamida, dimetilacetamida, 1 ,3-dimetilimidazolidin-2-ona o una mezcla de los mismos. Como ya se mencionó, el procedimiento puede realizarse en la presencia o ausencia de un solvente.

En un gran número de casos, se da preferencia al uso de un solvente en el primer paso, así como en el segundo paso. Un gran número de solventes diferentes son adecuados para llevar a cabo el procedimiento, inclusive solventes no polares, solventes apróticos, solventes apróticos dipolares y solventes apróticos polares. Sin apelar a conclusiones, puede mencionarse que el solvente utilizado puede ser un hidrocarburo alifático que tiene de 5 a 25 átomos de carbono, un hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, un alcohol alifático que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un polialquilenglicol que tiene de 2 a 6 átomos de carbono por alquileno, un éter dialquílico que tiene de 2 a 20 átomos de carbono por radical alquilo, un éter dialquílico de polialquilenglicol que tiene de 1 a 6 átomos de carbono por alquileno, un dialquicarboxamida, un acetato de alquilo de (C1-C4), un nitrilo, un sulfóxido de dialquilo, una dialquilsulfona, una imidazolidinona, una pirrolidona o una mezcla de los mismos. Los solventes que se emplearon con éxito son benceno, tolueno, orto-xileno, meta-xileno, para-xileno, una mezcla de grado técnico de xilenos isoméricos, etilbenceno, mesitileno, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, ¡-butanol, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, dimetilformamida, dietilformamida, dimetilacetamida, dietilacetamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilsulfona, sulfolano, 1 ,3-dimetilimidazolidin-2-ona, N-pirrolidona o una mezcla de los mismos, en particular tolueno, orto-xileno, meta-xileno, para-xileno, una mezcla de grado técnico de xilenos isoméricos, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1 ,3-dimetilimidazolidin-2-ona o una mezcla de los mismos, de preferencia tolueno, orto-xileno, meta-xileno, para-xileno, una mezcla de grado técnico de xilenos isoméricos o acetato de butilo. En algunos casos, se ha demostrado con éxito, en el primer paso de la secuencia de reacción, la realización de la reacción del compuesto de la fórmula (1 ) con la amina secundaria de la fórmula (2) de 0 a 100°C. Para lograr la conclusión, en este punto debe destacarse que ia reacción que se realizará en el segundo paso posterior puede llevarse a cabo en presencia de la misma base y el mismo solvente como en el primer paso; por ende, es razonable realizar las reacciones en el paso primero y segundo en presencia de una y la misma base y uno y el mismo solvente. Dado que la base en el primer paso no está consumada, pero puede liberarse a partir del halogenhidrato e introducirse a la reacción que se efectúa en el segundo paso; no se requieren pasos adicionales para eliminar o trabajar la base ni el solvente. En el segundo paso, el 2-cloro-4-dialquilamino-5-fluoronitrobenceno resultante a partir del primer paso se hidrogena en la presencia de una base y un catalizador de metal noble. El grupo nitro se convierte en un grupo NH2 y el cloro, que está en la posición orto con relación al grupo nitro también se corta para formar cloruro de hidrógeno. El propósito de la base es unir el cloruro de hidrógeno liberado.

Por lo común, la base empleada en el segundo paso es la misma base que en el primer paso, a saber, la amina secundaria de la fórmula (2) o una amina terciaria, en particular la amina secundaria de la fórmula (2) o una trialquilamina cuyos radicales son idénticos o diferentes y contienen de 1 a 25, en particular de 6 a 25, de preferencia de 8 a 12 átomos de carbono por radical alquilo, de preferencia triisooctilamina, trialquil(C8/C?o)aminas, tri-n-dodecilamina o una mezcla de los mismos. En particular, las bases adecuadas para el segundo paso de la secuencia de reacción son trialquilaminas que forman clorhidratos que no son solubles en agua y son solubles en la fase orgánica; estos incluyen las trialquilaminas que ya se especificaron en el primer paso de la secuencia de reacción y que tienen de 7 a 12 átomos de carbono por radical alquilo, los radicales alquilo que son idénticos o diferentes, en particular triisooctilamina, trialquil(C8 C?o)aminas, (una mezcla de trialquilaminas que tienen de 8 a 10 átomos de carbono por radical alquilo, por ejemplo Hostarex A 327, un producto comercial de Hoechst AG) y tri(N-dodecilamina). La base se emplea en una cantidad de 50 a 500% mol, en particular de 100 a 250% mol, de preferencia de 100 a 130% mol, basada en el número de equivalentes de cloro que se eliminará. El propósito de la base es unir el cloruro de hidrógeno eliminado durante la reacción de descloración reductiva.

El catalizador de metal noble empleado es un catalizador de paladio soportado. El catalizador de metal noble contiene de 0.1 a 25%, en particular de 0.5 a 10%, de preferencia de 1.0 a 5.0% en peso de paladio. El catalizador de metal noble contiene carbón activado, carbonato de calcio, sulfato de bario, pómez, alumina, diatomita, gel de sílice, óxido de aluminio o una mezcla de los mismos, en particular carbono activado, diatomita, óxido de aluminio o una mezcla de los mismos de preferencia carbón activado como material de soporte. La reacción de hidrogenación se realiza en presencia de hidrógeno, en un gran número de casos a una presión de 2 a 50 barias, en particular a una presión de 5 a 30 barias, y a una temperatura de 40 a 140°C, en particular de 60 a 130°C. Al realizar el segundo paso de la secuencia de reacción, debe asegurarse de que el solvente empleado esté inerte bajo las condiciones de hidrogenación. Los solventes inadecuados son hidrocarburos aromáticos o alifáticos clorados, dado que estos pueden reaccionar con hidrógeno bajo las condiciones de reacción. Estas limitaciones referentes al solvente aplican sólo en la etapa de hidrogenación. Para evitar el cambio del solvente, es conveniente realizar el primer paso de la secuencia de reacción empleando un solvente que también sea adecuado para el segundo paso de la secuencia de reacción. Los ejemplos de solventes adecuados son los solventes ya especificados con anterioridad.

Si se emplea una base que, junto con el cloruro de hidrógeno liberado, forma un clorhidrato que no es soluble en la fase orgánica, entonces se recomienda eliminar el clorhidrato, por ejemplo mediante filtración, y entonces como ya se mencionó, añadir una solución acuosa de un ácido a la fase orgánica. La base libre puede recobrarse a partir del clorhidrato separado en un paso aparte, añadiendo una solución alcalina acuosa, y regresar al procedimiento. En particular, es favorable emplear una base que, junto que con el cloruro de hidrógeno liberado, forme clorhidratos que no sean solubles en agua, pero que sean solubles en la fase orgánica. En el tratamiento posterior de la fase orgánica que contiene el producto deseado con una solución acuosa de un ácido, los clorhidratos no solubles en agua no pasan, de hecho, a la fase acuosa, pero permanecen en la fase orgánica y se separan con los mismos. La fase orgánica separada que, además del clorhidrato de la base, puede contener solvente y base en exceso, se trata con una solución alcalina acuosa, como el resultado de que la base libre se forma a partir del clorhidrato de la base. La base liberada permanece en la fase orgánica y, si se emplea un solvente que no es soluble o rara vez soluble en agua en el primer paso de la secuencia de reacción, puede separarse junto con el solvente y, donde sea necesario después de la purificación, regresar al procedimiento de conformidad con la invención. Esto significa que la amina terciaria empleada como base puede reciclarse sin ninguna pérdida apreciable. Los auxiliares sólo son consumidos cuando la base se libera a partir de las sales, en cuyo caso se consume una cantidad correspondiente de álcali en la forma de una solución acuosa de NaOH o KOH. La mezcla de reacción producida después de la hidrogenación ocurrida, si es necesario después de eliminar el catalizador de metal noble, se mezcla en un tercer paso con una solución acuosa de un ácido, una sal soluble en agua de la 3-fluoro-4-dailquilaminoan¡l¡na correspondiente que se forma y transfiere a la fase acuosa. El ácido empleado es un ácido mineral, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en particular ácido clorhídrico. La solución acuosa del ácido por lo común contiene de 1 a 30 % en peso, en particular de 5 % en peso de ácido. La fase acuosa entonces se separa de la fase orgánica y, si es necesario, del catalizador d metal noble, que entonces debe eliminarse si se omitió la eliminación previa. No es necesario aislar el producto deseado (3-fluoro-4-dialquilaminoanilina) en este punto del procedimiento para procesarlo más de forma aislada. Por el contrario, es una ventaja del procedimiento, de conformidad con la invención, omitir el aislamiento del producto deseado, por ejemplo mediante cristalización y/o destilación en este punto, y en su lugar, sólo llevar a cabo la fase de separación.

La sal de 3-fluor-4-dialquiIaminoanilina disuelta en agua entonces se hace reaccionar con el cloroformiato en presencia del compuesto básico. El compuesto básico empleado puede ser un óxido, un carbonato o un bicarbonato de un metal alcalino o metal alcalinotérreo o una amina o una mezcla de los mismos, en particular un bicarbonato de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o una mezcla de los mismos, de preferencia un bicarbonato de metal alcalino o una mezcla del mismo. Se ha logrado un éxito particular al utilizar bicarbonato de sodio y/o bicarbonato de potasio. El compuesto básico puede utilizarse sin un diluyente o en la forma de una solución, en particular en forma de una solución acuosa. Se acostumbra utilizar de 50 a 300, en particular de 150 a 250, de preferencia de 200 a 220% de equivalentes de compuesto básico por mol de formiato de la fórmula (3). Los ejemplos de cloroformiatos adecuados son cloroformiatos de alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono en el radical alquilo, cloroformiato de bencilo, en particular cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de n-propilo, cloroformiato de ¡-propilo, cloroformiato de n-butilo, cloroformiato de i-butilo, cloroformiato de bencilo, de preferencia cloroformiato de bencílo. El compuesto básico se emplea para liberar la 3-fluro-4-dialquilaminoanilina correspondiente a partir de la sal soluble en agua, para unir el cloruro de hidrógeno producido en la reacción y, donde sea necesario, neutralizar el exceso de ácido aún presente. De esta manera, también se garantiza que no se formen las sales de N-carboxialquil-3-fluoro-4-dialquilaminoanilina, que pueden ser solubles en agua y permanecerían en la solución acuosa. Esto simplifica la eliminación de la N-carboxialquil-3-fluoro-4-dialquilaminoanilina deseada a partir de la fase acuosa, por ejemplo mediante filtración. En una variante en particular del procedimiento, se introduce la solución acuosa de la sal de 3-fluoro-4-dialquilaminoanilina soluble en agua y se añaden el cloroformiato y el compuesto básico al mismo tiempo, pero por separado, al mezclar bien; esta variante tiene la ventaja de realizarse con particular facilidad. Dado que el clorhidrato de amina resultante por lo común es soluble en agua, con esta variante, es posible, de una manera conveniente en particular, distribuir en la presencia de un solvente orgánico. En la mayoría de los casos se ha comprobado que es suficiente realizar la reacción con el cloroformiato de 10 a 80 °C. Cuando la reacción se completa, la N-carboxialquil-3-fluoro-4- dialquilaminoanilina, por lo común, se obtienen como un sólido, que se precipita de la fase acuosa y puede eliminarse mediante filtración y/o extracción utilizando un solvente orgánico que no es soluble e agua. Si se desea el producto deseado puede sujetarse a una purificación posterior, aunque por lo general se produce en el grado suficiente de pureza.

El procedimiento puede realizarse a una presión subatmosférica o presión superatmosférica. Es adecuado tanto para el procesamiento por carga como para el continuo. Además, la presente invención se refiere a los compuestos 2-cloro-4-dietilamino-5-fluoronitrobenceno, 2-cloro-5-fluoro-4-morfolinonitrobenceno, 2-cloro-5-fluoro-4-piperidinonitrobenceno y 2-cloro-5-fluoro-4-piperazinonitobenceno, en particular con 2-cloro-5-fluoro-4-morfolinonitrobenceno y 2-cloro-5-fluoro-4-piperazinonitrobenceno. La presente invención además se refiere a los compuestos 2-cloro-5-fIuoro-4-morfolinoanilina y 2-cloro-5-fluoro-4-piperazinoanilína. De especial interés son los compuestos 2-cloro-5-fluoro-4-morfolinonitrobenceno y 2-cloro-5-fluoro-4-morfolinoanilina. Todos los compuestos especificados con anterioridad son intermediarios valiosos en la preparación de N-carboxialquil-3-fluoro-4-dialquilaminoanilinas. Los siguientes ejemplos describen la invención con mayor detalle sin representar una limitación.

EJEMPLO 1 Preparación de N-carboxibencil-3-fluoro-4-morfol¡noanilina 58.1 g (0.3 mol) de 2-cloro-4,5-difluoronitrobenceno, 120 mi de tolueno y 180 g (alrededor de 0.45 mol) de tri-N(octil/decil)amina (una mezcla de trialqui Cs/C.o.aminas) se introducen con agitación en un matraz de tres cuellos de 1000 mi equipado con agitador, termómetro y condensador de reflujo, y se calientan a 50°C. Se añaden 31.3 g (0.36 mol) de morfolina en el transcurso de una hora. Entonces, la mezcla se agita a 50°C durante 5 horas más, se añaden 666 g de tolueno y la mezcla se calienta a 80°C. Entonces, mezclando muy bien se añaden 66 g de una solución de hidróxido de sodio acuosa al 20% en peso y se separa la fase acuosa. La fase orgánica que se obtiene después de la separación de la fase acuosa se transfiere, junto con 3.9 g de un catalizador de paladio (5 % en peso de paladio sobre carbón activado, humedad de 50 % en peso), a un autoclave agitador de 2 litros bajo protección de nitrógeno. El autoclave se mantiene bajo una atmósfera de nitrógeno y se cierra después de cargarse. La mezcla se calienta a 95°C con agitación, y se agrega hidrógeno a una presión de 30 barias a esta temperatura hasta que ya no se absorba hidrógeno. La presión en el autoclave se libera y el catalizador se retira mediante filtración utilizando un filtro de succión.

La solución de reacción que se produce después de retirar el catalizador se mezcla con una solución preparada a partir de 65 g de un ácido clorhídrico al 37 % en peso y 420 g de agua, y el producto deseado se transfiere a la fase acuosa. La fase acuosa entonces se separa a temperatura ambiente y se añaden por separado, pero al mismo tiempo, 693 g (0.66 mol) de NaHCO3 (solución acuosa que contiene 8% en peso de NaHCOa) y 56.0 g (0.33 mol) de cloroformiato de bencilo en el transcurso de una hora. Cuando la adición está completa, la mezcla se agita durante una hora más; entonces, el sólido formado se filtra con succión, se lava con agua y después se seca. Todos los pasos de reacción se realizan bajo la protección de un gas inerte (nitrógeno). Se producen 82.4 g (0.25 mol) de N-carboxibencil-3-fluoro-4-morfolinoanilina, correspondiente a un rendimiento de 83.3%, con base en 2-cloro-4,5-difluoronitrobenceno empleado.

EJEMPLO 1a Preparación de 2-cloro-5-fluoro-4-morfolinonitrobenceno Se introduce una solución de 4.8 g (25 mmol) de 2-cloro-4,5-difluoronitrobencenó en 10.6 g de tolueno en un matraz de tres cuellos de 100 mi equipado con embudo de goteo, agitador de cristal de molido de precisión y condensador de reflujo. Se añaden gota a gota 4.4 g (50 mmol) de morfolina a esta solución a temperatura ambiente y con agitación en el transcurso de 1 hora. Entonces, la mezcla se agita 2 horas más a temperatura ambiente y los productos de reacción formados durante la reacción se filtran con succión. La torta del filtro se lava tres veces con 10 mi de agua en cada caso y después se seca para dar 5.7 g (22.1 mmol) de 2-cloro-5-fluoro-4-morfolinonitrobenceno. Esto corresponde a un rendimiento de 89.1%, con base en 2-cloro-5-fluoro-4-morfolinonitrobenceno empleado. El 2-CIoro-5-fluoro-4-morfoIinonitrobenceno de la siguiente fórmula tiene un punto de fusión de 164.9°C. 1 H-RMN: d (TMS) = 0, (CDCI3) : d = 3.28 (br, t); 3.87 (br, t, 4.7 Hz); 6.93 (d, JF,C = 7.8 Hz); 7.81 (d, JF,C = 12.8 Hz). 13C-RMN: d (CDCI3) = 77, (CDCI3) : d = 49.63 (t, JF,c = 5.14 Hz); 66.38 (t, JF,c < 0.7 Hz); 114.97 (d, JF,C = 27.76 Hz); 1 19.76 (d, JF,c = 3.90 Hz); 124.92 (s, JF,c = 3.17 Hz); 138.51 (br, s, JF|C = 8.21 Hz); 144.27 (s, JF,C = 8.45 Hz); 151.27 (s, JF>C = 250.05 Hz) 19F-RMN: d [CFCI3 (virt. int.)] = 0, d (CDCI3) : d = - 121.14 (s) EJEMPLO 1 b Preparación de 2-cloro-5-fluoro-4-morfolinoanil¡na Se carga un autoclave de agitación de 2 litros con 78.2 g (0.3 mol) de 2-cloro-5-fluro-4-morfolinonitrobenceno junto con 3.9 g de un catalizador de carbón activado/platino (5% en peso de Pt, contenido de agua de 50% en peso, sulfitada) en 782 g (10.2 mol) de tolueno a una temperatura de 70 °C. El autoclave se cierra y permanece inerte utilizando nitrógeno. La temperatura de reacción se eleva a 80°C y se mantiene una presión de hidrógeno de 5 barias en esta temperatura hasta que hay un descenso muy marcado de la absorción de hidrógeno. Después de que el catalizador se filtró con succión, la 2-cloro-5-fluoro-4-morfolinoanilina de producto de reacción también se emplea para la siguiente etapa sin purificación posterior. Como alternativa, el solvente se evapora y la 2-cloro-5-fluoro-4-morfolinoanilína se precipita y purifica. Este método da 57.4 g (0.25 mol) de 2-cloro-5-fluoro-4-morolinoanilína, correspondiente a 83.3 % de rendimiento teórico, con base en 2-cIoro-5-fluoro-4-morfolinonitrobenceno empleado. Punto de fusión: 89.5°C. 1 H-RMN: d (TMS) = 0, (CDCI3) : d = 2.95 (mc>; 3.84 (mc); 3.90 (br, s); 6.51 (d, JF,H = 13.0 Hz), 6.87 (d, JF,H = 8.4 Hz). 3C-RMN: d (CDCI3) = 77, (CDCI3) : d = 51.59 (t, JF,C = 2.6 Hz); 67.00 (t); 104.15 (d, JF,C = 25.5 Hz); 1 13.90 (s, JF,C = 3.0 Hz); 120.29(d, JF,C = 4.4 Hz); 132.20 (s, JF,C = 11.1 Hz); 138.78 (s, JF,C = 10.8 Hz); 155.39 (s, JF,C = 245.4 Hz).

EJEMPLO 2 Preparación de N-carboxibencil-3-fluoro-4-morfolinoanilina comenzando a partir de 2,4-dicloro-5-fluoronitrobenceno 130.0 g (0.62 mol) de 2,4-dicloro-5-fluronitrobenceno y 260 mi de N, N-dimetilacetamida se introducen con agitación en un matraz de tres cuellos de 1000 mi equipado con agitador, termómetro y condensador reflujo, y se añaden 113.3 g (1.3 mol) de morfolina a 25 °C en el transcurso de 2 horas. Entonces, la mezcla se agita a 25°C durante 16 horas más; luego, se destila un total de 235 mi de solvente (N, N-dimetilacetamida) a 25 mbarias. El residuo restante que contiene 2-cloro-5-fluoro-4-morfolinonitrobenceno se filtra con rapidez utilizando un filtro de succión y se lava con tolueno y agua, y se seca. El residuo seco, que ya contiene 2-cloro-5-fluoro-4-morfolinonitrobenceno en una pureza de > 95%, se recoge en 666 g de tolueno y después de haber agregado 3.9 g de un catalizador de paladio ( 5% en peso de paladio sobre carbón activado, humedad de 50% en peso) se procesa posteriormente como se describe en el ejemplo 1.

Se obtienen 79.6 g (0.24 mol) de N-carboxibenc¡I-3-fluoro-4-morfolinoanilina, que corresponde a un rendimiento de 48.2 %, con base en 2,4-dicloro-5-nitrobenceno.

EJEMPLO 3 Preparación de N-carboxibencil-3-fluoro-4-piperazinoanilina 97.0 g (0.5 mol) de 2-cloro-4,5-difluoronitrobenceno y 284 g de tolueno se introducen con agitación en un matraz de tres cuellos de 1000 mi equipado con agitador, termómetro y condensador de reflujo, y se calientan a 50°C, y se agregan 94.8 g (1.1 mol) de piperazina en el transcurso de 1 hora. Entonces, la mezcla se agita a 50°C durante 2 horas más y se calienta a 80°C; luego se agregan 200 g de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% en peso con agitación completa y la fase acuosa entonces se separa. La fase orgánica que se obtiene después de haber separado la fase acuosa se transfiere, junto con 3.9 g de un catalizador de paladio (5% en peso de paladio sobre carbón activado, humedad al 50% en peso) y 300 g de tri-N-(octil-/decil-)amina (una mezcla de tr¡alqu¡l(C8/C10)am¡na, bajo nitrógeno a un autoclave de 2 litros. El autoclave se mantienen bajo nitrógeno y se cierra después de cargarse. La mezcla se calienta a 95°C con agitación y se agrega hidrógeno a una presión de 30 barias a esta temperatura hasta que ya no se absorba hidrógeno. La presión en la autoclave se libera y el catalizador se retira utilizando un filtro de succión. La solución de reacción que resulta después de la eliminación del catalizador se extrae con un total de 547 g de ácido clorhídrico acuosa al 10%, y la fase acuosa se separa. Se añaden al mismo tiempo, pero por separado, 1940 g (0.44 mol) de NaHCO3 (solución acuosa al 10%) y 187.6 g (1.1 mol) de cloroformiato de bencilo a la fase acuosa a temperatura ambiente en el transcurso de 1 hora. Cuando la adición está completa, la mezcla se agita durante 1 hora más; entonces, el sólido formado se filtra con succión, se lava con agua y después se seca. Todos los pasos de reacción se realizan bajo la protección de un gas inerte (nitrógeno). Se obtienen 187.5 g (0.4 mol) de N-carboxibencil-3-fluoro-4-piperazinoanilina, que corresponde a un rendimiento teórico de 81.0%, con base en 2-cIoro-4,5-difluoronitrobenceno empleado.

EJEMPLO 3a Preparación de 2-cloro-5-fluoro-4-piperazinonitrobenceno Una solución de 19.3 g (0.08 mol) de 2-cloro-4,5-difluoronitrobenceno en 100 g de tolueno se introduce en un matraz de tres cuellos de 200 mi equipado con embudo de goteo, agitador de cristal de molido de precisión y condensador de reflujo. Se agregan gota a gota 18.1 g (0.21 mol) de piperazina a esta solución a temperatura ambiente y con agitación en el transcurso de una hora; entonces, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas más. La solución de reacción formada durante la reacción se lava tres veces con 20 mi de agua en cada caso y se seca. El solvente se retira para dar 18.5 g (0.071 mmol) de 2-cloro-5-fluoro-4-píperazinonitrobenceno. Esto corresponde a un rendimiento de 95%, con base en 2-cloro-4,5-difluoronitrobenceno empleado. El 2-cloro-5-fluoro-4-piperazinonitrobenceno de la siguiente fórmula tiene un punto de fusión de 91.5°C (pureza: 92.9%, determinada por HPLC). 1H-RMN:d (TMS)=0, (CDCI3) : d = 1.81 (d); 3.04 (mc); 3.26 (mc). 6.91 (d,JF,c = 7.9 Hz); 7.80 (d, JF,C = 12.9 Hz). 13C-RMN: d(CDCI3) = 77, (CDCI3) : d = 45.81 (t); 50.71 (t,JF,c = .2Hz); 114.97 (d, JF,C = 27.9 Hz); 119.91 (d, JF,c = 4.1 Hz); 124.95 (s, JF,C = 3.1Hz); 138.51 (s, JF,C = 8.5Hz); 144.80 (s, JF,C = 8.4Hz); 151.24 (s, JF,C 249.9 Hz).

EJEMPLO 3b Preparación de 2-cloro-5-fluoro-4-piperazinoanilina Se emplean 77.8 g (0.3 mol) de 2-cloro-5-fluoro-4-piperazinonitrobenceno junto con 3.9 g de un catalizador de carbón activado/platino (5% en peso de Pt; contenido de agua al 50% en peso, sulfitada) en 782 g (10.2 mol) de tolueno y se procesa como se describe en el ejemplo 1 b. Se obtienen 54.1 g (0.24 mol) de 2-cloro-5-fluoro-4-piperazinoanilina, que corresponde a 78.2% del rendimiento teórico, con base en 2-cIoro-5-fluoro-4-piperazinonitrobenceno empleado. Punto de fusión: 110°C (95% de intensidad) 1H-RMN: d (TMS) = 0, (CDCI3): d = 1.67 (mc); 3.88 (mc). 3.90 (br,s); 6.50 (d,JF,H = 13.0 Hz), 6.87 (d, JF,H = 8.4 Hz). 13C-RMN: d(CDCI3) = 77, (CDCI3): d = 46.24 (t,JF.c = 0Hz); 52.62 (t, JF,c = 2.3 Hz); 104.10 (d, JF,C = 25.6 Hz); 1 13.85 (s, JF,C = 2.9.1 Hz); 120.47 (d, JF,C = 4.4Hz); 132.94 (s, JF,C =10.8 Hz); 138.52 (s, JF,C = 10.7 Hz); 155.40 (s, JF?C = 245.4 Hz).

EJEMPLO 4 Preparación de 2-cloro-4-dietilamino-5-fluronitrobenceno Una solución de 4.8 g (25 mmol) de 2-cloro-4,5-difluoronitrobenceno en 14.4 g de tolueno se introduce en un matraz de 3 cuellos de 100 mi equipado con embudo de goteo, agitador de cristal de molido de precisión y condensador de reflujo. Se añaden gota a gota 5.7 g (78 mmol) de dietilamina a una solución a temperatura ambiente y se agita en el transcurso de 1 hora; entonces, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas más. La solución de reacción formada la reacción se lava tres veces con 35 mi de agua en cada caso y se seca. El solvente se retira para dar 5.4 g (22 mmol) de 2-cloro-4-dietilamino-5-fluronitrobenceno. Esto corresponde a un rendimiento de 88%, con base en 2-cIoro-4,5-difluoronitrobenceno empleado. Punto de fusión: 68.9°C 1H-RMN: d (TMS) = 0, (CDCI3) : d = 1.24 (td, JF,H = 0.5 Hz); 3.44 (qd, JF,H = 1.5 Hz); 6.72 (d, JF>H = 8.3 Hz); 7.83 (d, JF,H = 14.6Hz). 13C-RMN: d (CDCI3) = 77, (CDCI3) : d = 13.04 (q, JF,C = 1.9 Hz); 46.42 (t, JF,c = 6.2 Hz); 115.70 (d, JF,C = 29.2 Hz); 117.06 (d, JF,C = 5.3 Hz); 125.67 (s, JF|C = 2.3 Hz); 134.37 (s, JF,C = 8.0 Hz); 142.25 (s, JF,C = 8.3 Hz); 148.48 (s, JF,c = 245.9Hz).

EJEMPLO 5 Preparación de 2-cloro-5-fluoro-4-piperidinonitrobenceno Una solución de 4.8 g (25 mmol) de 2-cloro-4,5-difluoronitrobenceno en 14.4 g de tolueno se introduce en un matraz de tres cuellos de 100 mi equipado con embudo de goteo, agitador de cristal de molido de precisión y condensador de reflujo. Se añaden gota a gota 4.3 g (50 mmol) de piperidina a una solución a temperatura ambiente y con agitación en el transcurso de 1 hora; entonces, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas más. La solución de reacción formada en la reacción se lava tres veces con 35 mi de agua en cada caso y se seca. La eliminación del solvente da 5.3 g (21 mmol) de 2-cloro-5-fluoro-4-piper¡dinonitrobenceno. Esto corresponde un rendimiento de 82.0%, con base en 2-cloro-4,5-difluoronitobenceno utilizado. El 2-cloro-5-fluoro-4-piperidinonitrobenceno de la siguiente fórmula tiene un punto de fusión de 70°C (pureza: 99.5%, determinada por HPLC). 1H-RMN: d (TMS) = 0, (CDCI3) : d = 1.66 (mc); 1.72 (mc); 3.27 (t, .4 Hz); 6.90 (d, JF,H = 8.0 Hz); 7.79 (d, JF,H = 13.1 Hz). 13C-RMN: d(CDCI3) = 77, (CDCI3) : d = 23.96 (t, JF>C = 0.8 Hz); 25.66 (t); 114.97 (d, JF,c = 28.1 Hz); 119.91 (d, JF,C = 4.2 Hz); 125.01 (s, JF,C = 2.9 Hz); 137.39 (s, JF,C = 8.5Hz); 145.11 (s, JF,C = 8.4Hz); 151.04 (s, JF,C = 249.4 Hz).

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para la preparación de N-carboxialquil-3-fluoro-4-dialquilaminoanilinas que incluye la reacción, en un primer paso, de un orto-nitroclorobenceno de la fórmula (1 ) en donde X es Cl o F, con una amina secundaria de la fórmula (2) HNR1R2, en donde R y R2, independientes uno del otro, son idénticos o diferentes y son un radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o, junto con el átomo N al que están unidos, forman un anillo que tiene de 3 a 7 elementos en la presencia de un base en la presencia o ausencia de un solvente de -10 a 120°C, haciendo reaccionar, en un segundo paso, el 2-cIoro-4-dialquílamino-5-fluoronitrobenceno con hidrógeno de 30 a 150°C y de 1 a 100 barias en la presencia de una base y un catalizador de metal noble y, en un tercer paso, extrayendo la 3-fIuoro-4-dialquilaminoanilina a partir de la mezcla de reacción utilizando una solución acuosa y un ácido como una sal disuelta en agua, eliminando la fase acuosa y haciendo reaccionar la sal de 3-fluoro-4- dialquilaminoanilina, disuelta en agua, con un cloroformiato de la fórmula (3) CICO2R3, en donde R3 es un radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o un radical aralquilo que tiene de 7 a 20 átomos de carbono, de 0 a 100°C en la presencia de un compuesto básico.

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la amina secundaria de la fórmula (2) es dimetilamina, dietilamina, di-n-propilamina, di-i-propilamina, di-n-butilamina, di-i-butilamina, piperidina, morfolina o piperazina.

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque la base empleada en el primer paso es la amina secundaria de la fórmula (2) o una amina terciaria.

4.- El procedimiento de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque la base empleada en el primer paso es una trialquilamina cuyos radicales son idénticos o diferentes y contienen de 1 a 25 átomos de carbono por radical alquilo.

5.- El procedimiento de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque la base se utiliza en el primer paso en una cantidad de 50 a 500% mol, con base en el número de equivalentes de cloro o flúor que se eliminará.

6.- El procedimiento de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el solvente utilizado es un hidrocarburo alifático que tiene de 5 a 25 átomos de carbono, un hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, un alcohol alifático que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un polialquilenglicol que tiene de 2 a 6 átomos de carbono por alquileno, un éter dialquílico que tiene de 2 a 20 átomos de carbono por radical alquilo, un éter dialquílico de polialquilenglicol que tiene de 1 a 6 átomos de carbono por alquileno, un dialquilcarboxamida, un acetato de alquilo (C .-C4), un nitrilo, un sulfóxido de dialquilo, una dialquilsulfona, una imidazolinona, una pirrolidona o una mezcla de los mismos.

7.- El procedimiento de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque la base empleada en el segundo paso es la amina secundaria de la fórmula (2) o una amina tericaria.

8.- El procedimiento de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la base empleada en el segundo paso es una trialquilamina cuyos radicales son idénticos o diferentes y contienen de 1 a 25 átomos de carbono por radical alquilo.

9.- El procedimiento de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque la base se utiliza en el segundo paso en una cantidad de 50 a 500 % mol, con base en el número de equivalentes de cloro que se eliminará.

10.- El procedimiento de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el catalizador de metal noble empleado es un catalizador de paladio soportado. 1 1.- El procedimiento de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque el ácido utilizado es un ácido mineral. 12.- El procedimiento de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque el compuesto básico utilizado es un óxido, carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo o una amina o una mezcla de los mismos. 13.- El procedimiento de conformidad con una o más de las reivindicacionesl a 12, caracterizado además porque se emplean de 2 a 3 equivalentes de un compuesto básico por mol de cloroformiato de la fórmula (3). 14.- Los compuestos 2-cloro-4-dietilamino-5-fluoronítrobenceno, 2-cloro-5-fluoro-4-morfolinonitrobenceno, 2-cloro-5-fluoro-4-piperidinonitrobenceno y 2-cloro-5-fluoro-4-piperazinonitrobenceno. 15.- Los compuestos 2-cloro-5-fluoro-4-mo?fol¡noan¡l¡na y 2-cloro-5-fluoro-4-piperazinoanilina. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para producir N-carboxialquil-3-fluoro-4-díalquilaminoanilinas haciendo reaccionar un orto-nitroclorobenceno de fórmula (1 ), en donde X es Cl o F, con una amina secundaria de fórmula (2) HNR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente similares o diferentes y son un radical alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o juntos forman un anillo con 3 a 7 enlaces junto con el átomo N al que están unidos, en la presencia de una base en la presencia o ausencia de un agente solvente a -10 a 120°C en un primer paso; en un segundo paso, el 2-cloro-4-dialquilamino-5-fluronitrobenceno se hace reaccionar con hidrógeno de 30 a 150°C y de 1 a 100 barias en la presencia de una base y un catalizador de metal noble; en un tercer paso, la 3-fluoro-4-dialquilaminoanilina se extrae a partir de la mezcla de reacción con una solución acuosa de ácido en forma de una sal disuelta en agua, la fase acuosa se separa, y la sal a partir de la 3-fluoro-4-dialquilaminoanilina disuelta en agua se hace reaccionar en la presencia de un compuesto básico con un éster de ácido clorofórmico de fórmula (3) CICO2R3, en donde R3 es un radical alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o un radical aralquiio con 7 a 20 átomos de carbono, a una temperatura de 0 a 100°C. IM/eos*aom*xal P99/1202F