MXPA99005879A - Derivados de nitrometiltiobenceno como inhibidores de aldosa reductasa - Google Patents
Derivados de nitrometiltiobenceno como inhibidores de aldosa reductasaInfo
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Abstract
La invención se relaciona con compuestos novedosos de la fórmula general (1) en la cual:P, T1, T2, X y n son como se definen en la reivindicación 1, con sus formas tautoméricas y con sus sales de adición con bases farmacéuticamente aceptables. La invención también se relaciona con métodos para preparar estos compuestos y sus aplicaciones como medicinas. Estos compuestos inhiben a la enzima aldosa reductasa y pueden ser utilizados en el tratamiento o prevención de complicaciones diabéticas neurológicas periféricas y autónomas, trastornos renales y oculares tales como cataratas y retinopatía.
Description
DERIVADOS DE NITROMETILTIOBENCENO COMO INHIBIDORES DE ALDOSA REDÜCTASA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados nuevos de nitrometiltiobenceno, procedimiento para su preparación y su aplicación en el campo terapéutico, y más específicamente en el tratamiento o la prevención de complicaciones diabéticas. La diabetes se caracteriza por una concentración elevada de glucosa en la sangre. Esta glucosa se metaboliza normalmente por la enzima hexocinasa en donde la primera etapa de la glicólisis se refiere a la degradación en piruvato. De tal manera que cuando la concentración de glucosa es muy elevada, la hexocinasa se satura y una segunda forma de metabolismo de glucosa activa. Se agita la solución que incluye polioles que hace intervenir sucesivamente dos enzimas; la aldosa reductasa que transforma la glucosa en sorbitol y la sorbitol deshidrogenasa que transforma el sorbitol en fructuosa. En caso de diabetes, el exceso de glucosa acelera la formación de sorbitol que tienden a acumularse. De aquí se generan graves perturbaciones metabólicas, como por ejemplo un aumento de presión osmótica, que puede llevar a una degeneración tisular. Por lo tanto, los inhibidores de aldosa REF.: 30464 reductasa son útiles para tratar o prevenir algunas complicaciones inducidas por la diabetes. En la literatura se describen muchos productos como inhibidores de aldosa reductasa activos in vitro e in vivo. Estos son principalmente de derivados de hidantoínas, succinimidas y ácidos acéticos. Más reciententemente en la patente europea 304,190 aparecen derivados de (fenilsulfonil)nitrometanos y en particular la patente WO 90/08761, el compuesto 3 , 5 -dimetil -4 - [ (nitrometil) sulfonil] anilina. Este último compuesto genera varias series de derivados como los productos de N-acilación descritos en la patente Europea 469,887 y los (oxamido- y ureido-fenilsulfonil) nitrometanos descritos en la patente Europea 469,889. La presente invención se relaciona con derivados de nitrometiltiobenceno que corresponden a la fórmula general 1 ,
en la cual : P representa el radical (i): - (CO-NH) m-S02-R;
el radical (ii)
o el radical (iii)
R representa un radical que se elige de fenilo, bencilo, difenilmetilo, naftilo, cicloalquilalquilo en la cual la parte alquilo es C1-C4 y la parte cicloalquilo es C3-C7, y estirilo, el radical opcionalmente está sustituido con uno o más grupos Z los cuales pueden ser idénticos o diferentes, o alternativamente R representa un radical heterocíclico aromático de C3-C5 que comprende 1 ó 2 heteroátomos que se eligen de O, S y N, el radical opcionalmente está sustituido con uno o más grupos Z los cuales pueden ser idénticos o diferentes, y opcionalmente está fusionado a 1 ó 2 anillos fenilo los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Z, los cuales pueden ser idénticos o diferentes; o alternativamente R representa alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquil de (C3-C7) alquilo (de Cx-C4) ; Z se elige de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-Qj, alcoxi de nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilamino (de C2-C5) , alquilsulfonilo (de CL-QJ) , alquiltio (de C-L-C y fenilo; X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno; m es 0 ó 1; n es 0 , 1 ó 2 ; T1 y T2 representan, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-L-C,,, u es 0 ó 1; A representa alquileno de o el grupo
y es un número entero que se elige de 0, 1, 2, 3 y 4; entendiéndose que cuando P representa el radical (ii) , A también puede representar un enlace; las formas tautoméricas del mismo y las sales de adición del mismo con bases farmacéuticamente aceptables. El término "alquilo de Cj-C 1 indica un radical basado en hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alcoxi en consecuencia denota el grupo alquil-O- en el cual alquilo tiene el significado indicado antes. Como los heterociclos aromáticos de C3-C5 que comprenden uno o dos heteroátomos elegidos de O, S y N; se puede hacer mención de furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina y pirazina, prefiriéndose piridina y tiofeno. Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" indica un átomo de flúor, bromo, cloro o yodo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. De acuerdo con la invención, el grupo cicloalquilalquilo indica un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo. El término "radical alquileno" se refiere a una cadena saturada basada en hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, tal como -CH2- ; -CH2-CH2-CH2- ; o -CH2-CH (CH3) -CH2- ; El grupo de fórmula:
corresponde a una de las siguientes fórmulas
en la cual y representa 0, 1, 2, 3 0 4. De acuerdo con la invención, cuando P representa el radical (ii) de fórmula:
A se elige de: - un enlace, un radical alquileno de y el grupo de la fórmula
en la cual y es un número entero que se eligen de 0, 1, 2, 3 Y 4. Inversamente, cuando P es - (C0-NH)m-S02R o el radical
(iii) de fórmula:
entonces A se elige de: - un radical alquileno de Ct-Cg, y el grupo de fórmula:
en la cual y es un número entero que se eligen de 0, 1, 2, 3 Y 4. Las posibles formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula 1 forman una parte integral de la invención. Las sales de adición, con bases farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de fórmula 1 en la cual X es un átomo de hidrógeno y n es igual a 1 ó 2 , también forman parte integral de la invención, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de sodio, potasio, calcio o magnesio, o una sal de aluminio, o una sal de amonio o una sal de una base orgánica que presente un catión farmacéuticamente aceptable . Un primer grupo de compuestos preferidos consiste de los compuestos de fórmula 1 en la cual : P representa - (CO-NH) ra-S02-R R representa un radical que se elige de fenilo, difenilmetilo, naftilo, y estirilo, el radical opcionalmente está sustituido con uno o más grupos Z los cuales pueden ser idénticos o diferentes, o alternativamente R representa un radical heterocíclico aromático de
C3-C3 que comprende 1 ó 2 heteroátomos que se eligen de O, S y N, el radical opcionalmente está sustituido con uno o más grupos Z los cuales pueden ser idénticos o diferentes, y opcionalmente está fusionado a 1 ó 2 anillos fenilo los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Z, los cuales pueden ser idénticos o diferentes; o alternativamente
R representa alquilo de opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquil de (C3-C7) alquilo (de C3.-C4) ; Z, X, m y n son como se definen antes para la fórmula (1) . Un segundo grupo de compuestos preferidos incluyen los compuestos de fórmula 1, en la cual: P representa - (CO-NH) m-S02-R R representa fenilo; fenilo sustituido con uno o más grupos Z, los cuales pueden ser idénticos o diferentes; bencilo; bencilo sustituido con uno o más grupos Z, los cuales pueden ser idénticos o diferentes; alquilo de Cji-d, opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, los cuales pueden ser idénticos o diferentes; cicloalquilo de C3-C7; cicloalquil (C3-C7) -alquilo de (C1-C4) ; estirilo; tienilo; piridilo; naftilo; dibenzofurilo; o difenilmetilo; Z se elige de un átomo de halógeno; un alquilo de
C-C^, alcoxi de C^-Oj, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilamino de C2-C5, alquilsulfonilo de Cx-C4 y un grupo fenilo; X, m y n son como se definen antes para la fórmula (1) .
Entre este segundo grupo de compuestos preferidos, los compuestos para los cuales: P representa - (CO-NH) m-S02-R R representa fenilo; fenilo sustituido con uno o más grupos Z, los cuales pueden ser idénticos o diferentes; bencilo; bencilo sustituido con uno o más grupos Z los cuales pueden ser idénticos o diferentes; metilo; cisloalquilo de C3- C7; cicloalquil (C3-C7) -alquilo de (GL-C ; estirilo; tienilo; piridilo; naftilo; dibenzofurilo; difenilmetilo; o 2,2,2-trifluoroetilo; Z se elige de fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, acetamido, metilsulfonilo y fenilo; X representa hidrógeno o cloro; m y n son como se definen antes para la fórmula (1) y son particularmente ventajosos. Un tercer grupo de compuestos preferidos consiste de los compuestos de fórmula 1, en la cual: P representa - (CO-NH) ra-S02-R, R representa fenilo; fenilo sustituido con uno o más grupos Z los cuales pueden ser idénticos o diferentes; metilo; cicloalquilo de C3-C7; cicloalquil (C3-C7) -alquilo de (C-L-C^ ; estirilo; tienilo; piridilo; naftilo; dibenzofurilo; difenilmetilo o 2, 2, 2-trifluoroetilo;
Z se elige de fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, acetamido, me ilsulfonilo y fenilo; X representa hidrógeno o cloro; m y n son como se definen antes para la fórmula (1) . Un cuarto grupo de compuestos preferidos consiste de los compuestos de fórmula (1) en la cual: P representa:
A representa un enlace o alquileno de u, n, X, Tx y T2 son como se definen antes para la fórmula (1) . Un quinto grupo de compuestos preferidos consiste de los compuestos de fórmula (1) en la cual: P representa:
A representa el grupo
n, X, y, T-L y T2 son como se definen antes para la fórmula (1) . Los compuestos los cuales son particularmente preferidos son los siguientes: N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil ) sulfonil] fenil] -bencensulfonamida; 3,4-diflusro-N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil ) -sulfonil] fenil] bencensulfonamida; 3 -bromo-N- [3 , 5 -dimetil -4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] bencensulfonamida; N- [3 , 5 -dimetil -4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -2- (trifluorometil) bencensulfonamida; N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -4-fluorobencensulfonamida; N- [3 , 5 -dimetil -4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -3-fluorobencensulfonamida; N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -fenilmetansulfonamida;
2 , 3 -difluoro -N- [3,5-dimetil-4-[ (nitrometil ) - sulfonil] fenil] bencensulfonamida; 3,5-difluoro-N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) - sulfonil] fenil] bencensulfonamida; N- [3 , 5 -dimetil -4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -2-fluorobencensulfonamida, y los siguientes compuestos : N,N' -bis [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] -1 , 5-pentandiamida; N,N' -bis [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] - 1,8-octandiamida; N,N' -bis [4- [ (nitromet il) sulfonil] fenil] -1, 5 -pentandiamid ; N,N' -bis [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] -etandiamida; N,N' -bis [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] -urea; N,N' -bis [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] -1 , 4 -butandiamida; N,N' -bis [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] - 1 , 3 -propandiamida ; N,N' -bis [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] -1 , 3 -bencendisulfonamida; N,N' -bis [3 , 5-dimetil-4- [ (picrometil) sulfonil] -fenil] -1, 3 -bencendimetansulfonamida.
Los compuestos de la invención se preparan de acuerdo con los siguientes métodos : (A) Cuando P representa - (CO-NH) m-S02-R, X es un átomo de hidrógeno, m es igual a 0 y n es igual a 2, se hace reaccionar un cloruro de sulfonilo de la fórmula RS02C1, R tiene los significados indicados antes, con el compuesto de fórmula 2 ,
en el cual T y T2 son como se definen antes para (1) , en presencia de una base adecuada. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en un solvente, por ejemplo en un solvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano a una temperatura entre 10°C y el punto de ebullición del solvente. Como las bases las cuales son particularmente adecuadas, se puede hacer mención de carbonato de calcio, (método Al) o piridina (método A2) .
(B) Cuando P representa - (CO-NH) m-S02-R, X es un átomo de halógeno, preferiblemente cloro, m es igual a 0 y n es igual a 2, se hace reaccionar la N-halosuccinimida apropiada con un compuesto de la fórmula 3.
en la cual R, Tx y T2 tienen los significados definidos antes para (1) , en presencia de un generador de radicales libres tal como 2 , 2 ' -azobisisobutironitrilo. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en un solvente, por ejemplo un halohidrocarburo tal como tetracloruro de carbono, que se mantiene a reflujo. (C) Cuando P representa - (CO-NH) m-S02-R, X es un átomo de hidrógeno, m es igual a 1 y n es igual a 2, se hace reaccionar un isocianato de sulfonilo de la fórmula R-S02-N=C=0, en donde R tiene los significados definidos antes, con el compuesto de fórmula 2 definidos antes .
La reacción preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, por ejemplo un halohidrocarburo tal como cloruro de metilo a una temperatura en la región de la temperatura ambiente. (D) Cuando P representa - (CO-NH) m-S02-R, X es un átomo de hidrógeno y m y n son igual a 0, se hace reaccionar un cloruro de sulfonilo de fórmula RS02C1, en donde R tiene los significados definidos antes, con el compuesto de fórmula 10.,
en la cual x y T2 son como se definen para (1) , en presencia de una base adecuada. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en un solvente, por ejemplo un solvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano a una temperatura en la región de la temperatura ambiente. Una base particularmente adecuada es, por ejemplo, carbonato de calcio. (E) Cuando P representa - (CO-NH) m-S02-R, X es un átomo de hidrógeno, m es igual a 0 y n es igual a l, se hace reaccionar un agente oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico con un compuesto de fórmula 4,
en la cual R, T1 y T2 tienen los significados definidos antes.
Preferiblemente el proceso se lleva a cabo en un solvente, por ejemplo cloroformo, a una temperatura en la región de la temperatura ambiente . (F) Cuando P representa el radical (ii) de fórmula:
u es 1, X representa un átomo de hidrógeno y n es igual a 2, se hace reaccionar el dicloruro de fórmula 5 a continuación:
Cl- (C0-A)U-C0C1 5
con por lo menos dos equivalentes molares del compuesto de fórmula 2 definido antes, en presencia de una base. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en un solvente, por ejemplo un solvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano a una temperatura de entre 10°C y el punto de ebullición del solvente . Como las bases las cuales son particularmente adecuadas, se puede hacer mención de carbonato de calcio (método Fl) o piridina (método F2) . La proporción molar del compuesto de fórmula 2 respecto al compuesto de fórmula 5_ preferiblemente está entre 2 y 4. Sin embargo, debe entenderse que se puede utilizar una cantidad mayor de derivado de anilina sin ningún efecto adverso . (G) Cuando P representa el radical (iii) de fórmula:
X representa un átomo de hidrógeno y n es igual a 2 , se hace reaccionar el dicloruro de sufonilo de fórmula 6 siguiente:
C1-S02-A-S02-C1 6
con por lo menos dos equivalentes molares del compuesto de fórmula 2 definido antes, en presencia de una base. Aquí también, el carbonato de calcio (método Gl) y piridina (método G2) constituyen los ejemplos preferidos de bases adecuadas . Ventajosamente la reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico polar entre 10°C y el punto de ebullición del solvente . Generalmente es suficiente hacer reaccionar 2 a 4 equivalentes molares del compuesto de fórmula 2 con dicloruro de fórmula 6., aunque cantidades más grandes no dañan la reacción. (H) Cuando P representa el radical (ii) de fórmula:
-CO—(A—CO)
en la cual u es cero, X representa un átomo de hidrógeno y n es igual a 2, se hace reaccionar el cloroformiato de triclorometilo con por lo menos dos equivalentes molares del compuesto de fórmula 2 definido antes, en presencia de una base. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de entre 10°C y el punto de ebullición del solvente . Como una base la cual es particularmente adecuada, se puede hacer mención de carbonato de calcio. La proporción molar del compuesto de fórmula 2 respecto al cloroformiato de triclorometilo preferiblemente está entre 2 y 4. El compuesto intermediario de fórmula 2 definido antes se obtiene como se describe en la patente WO 90/08761 por hidrólisis básica del compuesto de fórmula 9_. Este último compuesto se prepara de acuerdo con el siguiente método, en particular utilizando la reacción novedosa de nitrometanosodio con el tiocianato de arilo 7. para proporcionar el compuesto 8.:
El compuesto intermediario de fórmula 10. se obtiene hidrólisis básica del compuesto de fórmula 8..
Una modalidad específica de este proceso consiste en preparar 3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -anilina, el cual corresponde al compuesto de fórmula 2. en el cual Tx y T2 representan -CH3. La inhibición de la enzima aldosa reductasa y la reducción de la acumulación de sorbitol se puede demostrar en pruebas estandarizadas de laboratorio a continuación:
1) Estudio in vitro: Inhibición de aldosa reductasa
La aldosa reductasa utilizada se obtiene a partir de los cristalinos de ratas Wistar macho de acuerdo con una modificación del método de S. Hayman et al. (Journal of Biological Chemistry 240, p. 877, 1965) . El extracto enzimático se diluye en un amortiguador de fosfato en presencia de NADPH y concentraciones diversas de los productos de prueba. La reacción se activa con L-gliceraldehído y se mide la velocidad de reacción al monitorear la desaparición de NADPH por espectrofotometría a 340 nm. Para cada concentración de productos se calcula la velocidad de reacción y después se evalúa por interpolación lineal la concentración necesaria para una reducción de 50% en la velocidad de reacción (CIS0) .
2. Estudio in vivo: reducción de la acumulación de sorbitol Se vuelven diabéticas a ratas Wistar macho que pesan 200 a 250 g por inyección intravenosa de estreptozotocina (60 mg/kg) . Después reciben un tratamiento oral de los productos de prueba en forma de una suspensión, 4 horas, 30 horas y 52 horas después de la inyección de estreptozotocina. A las 18 horas después del tratamiento oral final, se sacrifica a las ratas y se decapitan y se extraen posteriormente los nervios sciaticos. Después de la extracción, se mide la concentración de sorbitol en los medios de acuerdo con el método enzimático descrito por H.J. Bergmeyer (Methods of enzymatic analysis, H.U. Bergmeyer ed., Academic Press New York 3 , p. 1323, 1974) . Se calcula el porcentaje de protección para cada producto en relación al lote de animales diabéticos, tomando en consideración la concentración de sorbitol en los nervios sciaticos de ratas no diabéticas. A modo de ejemplo, a continuación se proporcionan en la tabla siguiente los resultados obtenidos para algunos de los productos de prueba:
Los compuestos de la invención se pueden utilizar como productos medicinales como inhibidores de aldosa reductasa, y en particular en el tratamiento de complicaciones diabéticas tales como cataratas, retinopatías, neuropatías, nefropatías y ciertas enfermedades vasculares. Estos productos medicinales pueden ser administrados oralmente en forma de tabletas de liberación inmediata o de liberación controlada, cápsulas de gelatina o granulos, por vía intravenosa, en forma de una solución inyectable, transdérmicamente en forma de un dispositivo transdérmico adhesivo, o tópicamente en forma de gotas para los ojos, una solución, crema o gel. El principio activo se combina con diversos excipientes farmacéuticos. Las dosis diarias pueden variar desde 5 mg hasta 200 mg de principio activo. Se proporcionan a continuación diversas formulaciones farmacéuticas como ejemplos no limitantes. Composición de una tableta de liberación inmediata Principio activo 100 mg Excipientes: lactosa, almidón de trigo, polividona, talco, estearato de magnesio Composición de una tableta de liberación controlada Principio activo 100 mg Excipientes: lactosa, polividona, talco, estearato de magnesio, polímero (derivado de celulosa o derivado acrílico y metacrílico o derivado de vinilo o glicérido) Composición de una cápsula de gelatina Principio activo 100 mg Excipientes: lactosa, alnr don de trigo, talco, estearato de magnesio Composición de un frasco de solución inyectable Principio activo 200 mg Excipientes: manitol, agua para preparación inyectable Composición de una crema (composición para 100 g de crema) Principio activo 2 g Excipientes: alcohol cetil estearilíco autoemulsificante, octanoato de cetil arilo, nipasol, ácido sórbico, propilenglicol, carbopol Composición para gotas para los ojos Principio activo 15 mg Excipientes : cloruro de sodio cloruro de benzalconio, agua para preparación inyectable .
Los ejemplos que siguen ilustran la invención de una manera no limitante.
Se han utilizado las siguientes abreviaturas en los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) : s para singulete, d para doblete, t para triplete, c para cuartete, y m para multiplete complejo; los desplazamientos químicos d se expresan en ppm.
Ei emplo 1 (método Al)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil-bencensulfonamida
Se agregan sucesivamente 7.85 g (78.4 mmoles) de carbonato de calcio y 7.45 ml (58.4 mmoles) de cloruro de bencensulfonilo a una mezcla que se mantienen bajo una atmósfera de nitrógeno, de 9.5 g (38.9 mmoles) de 3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 180 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se somete a reflujo durante 8 horas. Después de la adición de 2.5 ml (19.6 mmoles) de cloruro de bencensulfonilo, se continúa el reflujo durante 6 h. Se agregan 2.5 ml (19.6 mmoles) adicionales de cloruro de bencensulfonilo y se continúa el reflujo durante 22 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vierte en 600 ml de agua y se extrae con cloruro de metileno. Estos extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo pastoso que se obtiene se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y la cristalización a partir de una mezcla de hexano y cloruro de metileno para proporcionar 6.2 g (41%) de N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenilbencensulfonamida.
p . f . = 129-131°C (hexano/cloruro de metileno)
Análisis elemental : C15H16N206S2 (M = 384 .41)
c% H% N% S% calculado 46.86 4.20 7.29 16.68 encontrado 47.16 4.14 7.38 16.87 IR: V = 3241, 1594, 1558, 1474, 1349, 1322, 1160, 1140, 1090, 601 cm-1. K RMN (DMSO-d6) : d = 2.52 (6H, s) ; 6.50 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.04 (2H, s) ; 7.63-7.72 (3H, m) ; 7.94-7.97 (2H, m) ; 11.16 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
El material inicial 3 , 5 - dime t i 1 - 4 - [ (nitrometil) sulfonil] anilina se obtiene al llevar a cabo, en orden, las etapas 1 a 5 a continuación:
Etapa 1
Se agregan rápidamente 251.2 g (3.30 moles) de tiocianato de amonio a una solución, se mantiene bajo una atmósfera de nitrógeno, de 121.2 g (1 mol) de 3,5-dimetilanilina en 1.75 1 de N,N-dimetilformamida anhidra. La temperatura se incrementa de 18 a 35°C. Una hora y media después, la temperatura de la solución ha regresado a la temperatura ambiente, se agregan rápidamente 263.3 g (1.65 moles) de sulfato cúprico anhídrido. El medio de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 3 días y después se vierte en 8 1 de agua. El pH se lleva a 7.5 por adición de 550 g (6.55 moles) de bicarbonato de sodio. El medio posteriormente se filtra, la parte sólida se lava con acetato de etilo y la parte líquida se extrae con acetato de etilo. Las fases líquidas orgánicas se lavan con 500 ml de agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo pastoso que se obtiene se cristaliza a partir de 500 ml de hexano para proporcionar 128.8 g (72%) de tiocianato de 4-amino-2, 6-dimetilfenilo, el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. IR: V = 3483, 3382, 2142, 1627, 1591, 1470, 1435, 1342, 1191, 856, 850 cm"1. H RMN (DMSO-d6) : d = 2 . 58 (6H, s) ; 5 . 86 (2H, s) ; 6 . 65 (2H, s , intercambiable con CF3COOD) .
Etapa 2 :
Se agregan rápidamente 46.9 g (463 mmoles) de trietilamina a una mezcla, se mantiene bajo una atmósfera de nitrógeno de 75.2 g (422 mmoles) de tiocianato de 4-amino-2,6-dimetilfenilo en 500 ml de cloruro de metileno anhidro, seguido por la adición a gotas de 32.8 g (418 mmoles) de cloruro de acetilo. La temperatura se incrementa a 41°C y se forma un precipitado. Al día siguiente, el medio de reacción se vierte en 400 ml de agua. La parte insoluble se aisla por filtración, se lava con 100 ml de cloruro de metileno y se seca. Se obtienen 61.8 g (67%) de un sólido de color beige irritante y lacrimógeno que funde a 204-206°C, que consiste esencialmente de tiocianato de 4-acetamido-2, 6-dimetilfenilo, el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. IR: V = 1670, 1595, 1541, 1401, 1369, 1325, 1261 crn"1. XH RMN (DMSO-dg) : d = 2.08 (3H, s) ; 2.52 (6H, s) , 7.54 (2H, s) ; 10.13 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Etapa 3 :
Se agregan rápidamente 9.4 g (174 mmoles) de metóxido de sodio, a una solución se mantienen bajo una atmósfera de nitrógeno de 6.95 ml (128 mmoles) de nitrometano en 140 ml de N,N-dimetilformamida anhidra. La temperatura se incrementa espontáneamente a 35°C y después se lleva el medio de reacción a 40°C y se mantiene a esta temperatura durante 1 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se agrega a gotas durante 1 hora y 20 minutos una solución de 12.9 g (58.6 mmoles) de tiocianato de 4-acetamido-2 , 6-dimetilfenilo en 140 ml de anhidra de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente y después se vierte en 1 1 de agua. La solución obtenida, de aproximadamente pH 10, se lava con dos veces 500 ml de acetato de etilo y después se neutraliza hasta pH 7 con ácido clorhídrico diluido. Esta solución acuosa neutra se extrae con cuatro veces a 500 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo sólido que se obtiene se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: 2/1 de cloruro de metileno/acetato de etilo) para proporcionar 8.3 g (56%) de un sólido que funde a 160-163 °C que consiste esencialmente de N- [3, 5-dimetil-4 [ (nitrometil) tio] fenil] acetamida. IR: V = 1666, 1599, 1554, 1554 cm'1. :H RMN (DMSO-d6) : d = 2.10 (3H, s) , 2.46 (6H, s) ; 5.69 (2H, s) ; 7.47 (2H, s) ; 10.03 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) .
Etapa 4
Se agrega rápidamente una solución calentada a 50 °C de 18.6 g (118 mmoles) de permanganato de potasio en 500 ml de agua, a una solución de 10.0 g (39.3 mmoles) de N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) tio] fenil] acetamida en 1 1 de ácido acético. El medio de reacción se mantiene a 65 °C durante 30 min y después se enfría hasta la temperatura ambiente en un baño de hielo. Posteriormente se agrega una solrción acuosa saturada de metabisulfito de sodio hasta que se ha llevado a cabo el cambio de color (aproximadamente 25 ml) . La mezcla se vierte en 2.5 1 de agua y se agita durante 1 h. El sólido que se forma se separa por filtración, se humedece con agua y se seca para proporcionar 6.1 g (54%) de un sólido blanco que funde a 180-182°C, que consiste esencialmente de N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] acetamida el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. IR: v = 1677, 1595, 1559, 1534, 1382, 1367, 1330, 1315, 1260, 1152, 871, 746, 639, 615 cm"1. lH RMN (DMSO-d6) : d = 2.25 (3H, s) ; 2.71 (6H, s); 6.64 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.68 (2H, s) ; 10.48 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Etapa 5 :
Una mezcla de 13.1 g (45.8 mmoles) de N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] acetamida y 10.6 g (265 mmoles) de lentejas de hidróxido de sodio en 150 ml de agua se mantiene a 80°C durante 1 h. Después de enfriar, el medio de reacción se vierte en 850 ml de agua. La acidificación a pH 5 con ácido acético (aproximadamente 20 ml) provoca la precipitación de un sólido el cual se aisla por filtración. Este sólido se lava con dos veces 50 ml de agua y se seca para proporcionar 10.6 g (95%) de un sólido de color beige funde a 128-130°C, que consiste esencialmente de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] - anilina, la cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional . Se obtiene una muestra analítica por recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo. p.f. = 130-132°C.
Análisis Elemental: C9H12N204S (M = 244.26) C% H% N% S% calculado 44.25 4.95 11.47 13.13 encontrado 44.24 4.95 11.55 13.15 IR: v = 3472, 3374, 1630, 1600, 1550, 1341, 1317, 1154,
726 cm"1. aH RMN (DMS0-d6) : d = 2.40 (6H, s) ; 6.23 (4H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.35 (2H, s) .
Ejemplo 2 (método A2)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -bencensulfonamida
Se agregan rápidamente 1.08 g (6.11 mmoles) de cloruro de bencensulfonilo, a una mezcla que se mantiene bajo una atmósfera de nitrógeno de 1.0 g (4.09 mmoles) de 3,5-dimetil-3- [ (nitrometil) sulfonil] anilina y 0.65 g (8.22 mmoles) de piridina, se seca sobre hidróxido de potasio en 19 ml de tetrahidrofurano anhidro. El medio de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Al siguiente día, se vierte en una mezcla de agua y hielo y se acidifica con ácido clorhídrico ÍN. Posteriormente la mezcla se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida . El residuo oleoso obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente : cloruro de metileno) y cristalización a partir de una mezcla de hexano y cloruro de metileno, para proporcionar 1.1 g (70%) de N-[3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] bencensulfonamida el cual es idéntico en todos los aspectos al compuesto obtenido en el Ejemplo 1.
Eiemplo 3 (método D)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) tio] fenil] bencensulfonamida
Se agregan 0.75 g (7.49 mmoles) de carbonato de calcio y después 1.0 g (5.66 mmoles) de cloruro de bencensulfonilo a una solución, que se mantiene bajo una atmósfera de nitrógeno de 0.80 g (3.77 mmoles) de 3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) tio] nilina en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro. Después de agitar durante 3 días a temperatura ambiente, se vierte el medio de reacción en agua y se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) para proporcionar 0.9 g (68%) de N-[3,5- dimetil-4- f (nitrometil) tio] fenil] bencensulfonamida . p.f. = 146-148°C (hexano/acetato de etilo)
Análisis elemental: C1SH16N204S2 (M = 352.41)
C% H% N% S% calculado 51.12 4.58 7.95 18.19 encontrado 50.95 4.54 8.03 18.05 IR: V = 3275, 1596, 1554, 1474, 1467, 1379, 1323, 1163, 1092, 872, 688 crn"1 XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.26 (6H, s) ; 5.53 (2H, s) ; 6.85 (2H, s) ; 7.48-7.60 (3H, m) ; 7.74-7.77 (2H, m) ; 10.46 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
El material inicial 3 , 5 - di me t i 1 - 4 - [ (nitrometil) tio] anilina se obtiene de acuerdo con el siguiente procedimiento :
Una mezcla de 1.6 g (6.29 mmoles) de N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) tio] fenil] acetamida y 1.44 g (36.0 mmoles) de lentejas de hidróxido de sodio en 20 ml de agua se mantiene a 80°C durante 1 h. Después de enfriar, el medio de reacción se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de -etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: 2/1 de hexano/acetato de etilo) para proporcionar 0.8 g (60%) de un aceite que consiste de 3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) tio] anilina. XH RMN (DMS0-d6) : d = 2.31 (6H, s) ; 5.43 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 5.52 (2H, s) ; 6.39 (2H, s) .
Ejemplo 4 (método E)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfinil] fenil] -bencensulfonamida
Se agregan rápidamente 1.3 g (5.46 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico 70-75% a una solución de 2.2 g (6.24 mmoles) de N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) tio] fenil] bencensulfonamida en 79 ml de cloroformo anhidro. El medio de reacción se agita durante 24 h a temperatura ambiente y después se vierte en una solución de 0.33 g (3.93 mmoles) de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografías sucesivas sobre una columna de sílice (eluyente para la primera cromatografía: cloruro de metileno; eluyente para la segunda cromatografía; 2/1 de hexano/acetato de etilo) y cristalización a partir de hexano, para proporcionar 0.98 g (42%) de N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfinil] fenil] bencensulfonamida. p.f. > 50°C (descomposición a 130°C)
Análisis Elemental: C15H16N205S2 (M = 368.41) C% H% N% S% calculado 48.90 4.38 7.60 17.40 encontrado 48.96 4.66 7.47 17.58 IR = v = 1595, 1557, 1160, 1091, 1074, 602 era"1 XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.43 (6H, s) ; 6.14 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.88 (2H, s) ; 7.57-7.66 (3H, m) ; 7.85-7.88 (2H, m) ; 10.79 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 5 (método Al)
4-cloro-N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil]bencensulfonamida
Se agregan sucesivamente 1.45 g (14.5 mmoles) de carbonato de calcio y después 2.3 g (10.9 mmoles) de cloruro de 4-clorobencensulfonilo a una mezcla de 1.8 g (7.37 mmoles) de 3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 45 ml de tetrahidrofurano anhidro. El medio de reacción se agita durante 27 h a temperatura ambiente y después se vierte en 200 ml de agua. Esta mezcla se extrae tres veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y después por recristalización a partir de cloroformo para proporcionar 0.44 g (14%) de 4-cloro-N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] bencensulfonamida. p.f. 160-162°C (cloroformo)
Análisis Elemental: C1SH15C1N206S2 (M = 418.86) C% H% N% calculado 43.01 3.61 6.69 encontrado 42.99 3.59 6.72 IR = v = 1594, 1562, 1346, 1167, 1147, 621 cm"1 XE RMN (DMSO-d6) : d = 2.48 (6H, s) ; 6.46 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.99 (2H, s) ; 7.67-7.72 (2H, m) ; 7.89-7.93 (2H,m); 11.18 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 6 (método A2)
N- [3/5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -3- metilbencensulfonamida
Se agregan sucesivamente 1.3 ml (16.1 mmoles) de piridina, secada sobre hidróxido de potasio, y 2.3 g (12.1 mmoles) de cloruro de 3-metilbencensulfonilo, a una solución que se mantiene bajo una atmósfera de nitrógeno de 2.0 g (8.19 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil] sulfonil] anilina en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro. El medio de reacción se agita durante 24 h a temperatura ambiente y después se mantiene a 40 °C durante 1 h, después de lo cual se vierte en una mezcla de 100 ml de agua y 100 g de hielo. Esta mezcla se acidifica hasta pH 3 por adición de ácido clorhídrico ÍN y se extrae 3 veces con 100 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan con 100 ml de agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) para proporcionar 2.3 g (71%) de N- [3 , 5-dimetil-4- t (nitrometil) sulfonil] fenil] -3 -metilbencensulfonamida. p.f. 179-181°C (hexano/acetato de etilo) Análisis Elemental: C16H18N206S2 (M = 398.44) C% H% N% S% calculado 48.23 4.55 7.03 16.09 encontrado 48.21 4.61 7.06 15.99 IR: V = 3244, 1594, 1565, 1339, 1308, 1182, 1159, 1148, 607 cm'1 XH RMN (DMSO-dg) : d = 2.38 (3H, s) ; 2.48 (6H, s) ; 6.45 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.99 (2H, s) ; 7.48-7.53 (2H, m) ; 7.69-7.72 (2H, m) ; 11.05 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 7 (método A2)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -4-metilbencensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el Ejemplo 6, utilizando 2.3 g (12.1 mmoles) de cloruro de 4-metilbencensulfonilo. Duración del calentamiento a 40 °C: 3 h. rendimiento: 0.31 g (10%) p.f. = 163-165°C (hexano/acetato de etilo)
Análisis Elemental: C16H18N206S2 (M = 398.44) C% H% N% S% calculado 48.23 4.55 7.03 16.09 encontrado 48.27 4.66 6.97 15.83 IR: V = 3254, 1596, 1562, 1341, 1309, 1178, 1161, 1147, 1090, 1071, 664, 635, 599 cm'1 RMN (DMSO-d6) : d = 2.36 (3H, s) ; 2.47 (6H, s) ; 6.45 (2H, s, intercambiable con CF3C00D) ; 6.98 (2H, s) ; 7.41 (2H, d, J = 8 Hz) ; 7.79 (2H, d, J = 8 Hz) ; 1103 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 8 (método A2)
2, 4-difluoro-N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -beneensulfona ida
Se agregan sucesivamente 0.65 g (8.22 mmoles) de piridina, secada sobre hidróxido de potasio, y 1.3 g (6.11 mmoles) de cloruro de 2, 4-difluorobencen-sulfonilo a una solución, se enfría a aproximadamente 10°C, de 1.0 g (4.09 mmoles) de 3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. El medio de reacción se agita durante 2 h a 10°C y después durante 20 h a temperatura ambiente, después de lo cual se vierte en 100 ml de agua. La mezcla se lleva a pH 3 por adición de ácido clorhídrico concentrado y después se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo oleoso que se obtiene se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y por recristalización a partir de tolueno, para proporcionar 0.38 g (22%) de 2,4-difluoro-N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] bencensulfonamida . p.f. = 154-156°C (tolueno)
Análisis Elemental : C15H14F2N206S2 (M = 420 . 40 ) C% H% F% N% S% calculado 42.85 3.36 9.04 6.66 15.25 encontrado 42.81 3.41 8.80 6.69 15.26
IR: V = 3261, 1599, 1559, 1478, 1339, 1165, 1149, 1124, 1075,
866, 672 cm"1 4í RMN (DMSO-d6) : d = 2.48 (6H, s) ; 6.46 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.98 (2H, s) ; 7.31-7.37 (ÍH, m) ; 7.5 -.7-.62 (ÍH, m) ; 8.09-8.17 (ÍH, m) ; 11.49 (ÍH, s, intercambiable con
CF3COOD) .
Ejemplo 9 (método A2)
N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -3-(trifluorometil) encensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el Ejemplo 6, utilizando 3.0 g (12.3 mmoles) de cloruro de 3- (trifluorometil) bencensulfonilo Duración del calentamiento a 40°C: 4 h Rendimiento: 1.7 g (46%) p.f. = 146-148 °C (hexano/acetato de etilo)
Análisis Elemental: C15H15F3N206S2 (M = 452.42) C% H% F% N% S% calculado 42.47 3.34 12.60 6.19 14.17 encontrado 42.80 3.41 12.23 6.26 14.50
IR: V = 3244, 1593, 1569, 1359, 1344, 1326, 1182, 1167, 1148, 1139, 1104, 1071, 641 cm'1 XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.48 (6H, s) ; 6.67 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.22 (2H, s) ; 8.09 (ÍH, t, J = 7.8 Hz) ; 8.30 (ÍH, d, J = 8 Hz) ; 8.38-8.43 (ÍH, m) ; 10.44 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 10 (método A2)
3,4-difluoro-N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] bencensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el Ejemplo 8, comenzando con una solución de 2.0 g
(8.19 mmoles) de 3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 40 ml de tetrahidrofurano, 1.3 g (16.4 mmoles) de piridina y 2.6 g (12.2 mmoles) de cloruro de 3,4- difluorobencensulfonilo. El medio de reacción se agita sucesivamente durante 1 h a 10°C, durante 19 h a temperatura ambiente, durante 3 h a 50°C y durante 16 h a temperatura ambiente . Rendimiento: 1.2 g (35%) p.f. = 158-160°C (tolueno)
Análisis Elemental: C1SH14F2N206S2 (M = 420.40) C% H% F% N% S% calculado 42.85 3.36 - 9.04 6.66 15.25 encontrado 42.72 3.33 8.83 6.73 15.37
IR: V = 3273, 1600, 1556, 1511, 1362, 1345, 1329, 1277, 1148,
1120, 1069, 637 cm'1 XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.37 (6H, s) ; 6.34 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.89 (2H, s) ; 7.56-7.67 (2H, m) ; 7.86-7.92 (ÍH, m) ; 11.07 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ej emplo 11 (método A2)
N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil-4-metoxibencensulfonamida
Se agregan sucesivamente 1.33 ml (16.4 mmoles) de piridina, secada sobre hidróxido de potasio, y 2.54 g (12.3 mmoles) de cloruro de 4-metoxibencensulfonilo a una solución, que se mantiene bajo una atmósfera de nitrógeno de 2.0 g (8.19 mmoles) de 3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro. El medio de reacción se agita durante 24 h a temperatura ambiente y después se mantiene a 40°C durante 1 h, después de lo cual se vierte en una mezcla de agua y hielo. La solución acuosa que se obtiene se lleva a pH 1 por adición de ácido clorhídrico ÍN y se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo oleoso se obtiene al purificar por cromatografía en una columna de sílice
(eluyente: cloruro de metileno) y recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo para proporcionar 1.1 g
(33%) de N- [3, 5-dimetil-4- [(nitrometil) sulfonil] fenil] -4-metoxibencensulfonamida. p.f. = 141-142°C (hexano/acetato de etilo)
Análisis elemental : C16H18N207S2 (M = 414 .44 ) CS- US- N% S% calculado para 46.37 4.38 6 . 76 15 . 47 encontrado 46.40 4.38 6 . 89 15 . 22
IR: v = 3251, 1595, 1557, 1486, 1398, 1346, 1308, 1260, 1176, 1151, 1148, 1095, 1071, 874, 836, 599 cm'1.
XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.58 (6h, s) ; 3.93 (3H, s) ; 6.56 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.08 (2H, s) ; 7.20-7.25 (2H, m) ; 7.92-7.97 (2H, m) ; 11.07 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 12 (método Al)
4-bromo-N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] - fenil] bencensulfonamida
Se agregan sucesivamente 2.0 g (20.0 mmoles) de carbonato de calcio y 3.8 g (14.9 mmoles) de cloruro de 4-bromobencensulfonilo a una mezcla de 2.4 g (9.83 mmoles) de 3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 45 ml de tetrahidrofurano anhidro. El medio de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente y después se somete a reflujo durante 48 h. Después de enfriar, se vierte en 400 ml de agua y se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo oleoso que se obtiene se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) para proporcionar 1.1 g (24%) de 4-bromo-N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -bencensulfonamida . p.f. = 164-166°C (hexano/acetato de etilo) Análisis elemental: C1EH15BrN206S2 (M = 463.32) C% H% Br% N% S% calculado 38.88 3.26 17.25 6.05 13.84 encontrado 39.07 3.38 17.00 5.93 13.70
IR: = 3258, 1594, 1568, 1471, 1393, 1342, 1166, 1148, 1088, 1069, 740, 632, 609 cm'1. XH RMN (DMSO-dg) : d = 2.64 (6H, s) ; 6.62 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.14 (2H, s) ; 7.99 (4H, s) ; 11.34 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 13 (método Al)
3-bromo-N- [3 , 5 -dimetil -4- [ (nitrometil) sulf onil] -fenil] encensulf onamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el Ejemplo 12, utilizando 3.8 g (14.9 mmoles) de cloruro de
3 -bromobencensulfonilo . Duración del reflujo: 40 h Rendimiento: 0.8 g (18%) p.f. = 156-158°C (hexano/acetato de etilo)
Análisis elemental: C16H15BrN206S2 (M = 463.32) C% H% N% S% calculado 38.88 3.26 17.25 6.05 encontrado 39.17 3.45 17.00 5.91
IR: V = 3237, 1594, 1565, 1483, 1397, 1358, 1181, 1167, 1148, 1071, 885, 679, 635, 605 cm"1. XH RMN (DMS0-d6) : d = 2.64 (6H, s) ; 6.62 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.15 (2H, s) ; 7.70-7.75 (ÍH, m) ; 8.04-8.07 (2H, m) ; 8.18-8.19 (ÍH, m) ; 11.33 (ÍH, s, intercambiable con CF3C00D) .
Ejemplo 14 (método A2)
N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] - 2 - (trifluorome il) bencensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 6, comenzando con una solución de 2.0 g (8.19 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 38 ml de tetrahidrofurano, 1.32 ml (16.3 mmoles) de piridina y 3.0 g (12.3 mmoles) de cloruro de 2- (trifluorometil) -bencensulfonilo . Duración del calentamiento a 40°C; 8 h Rendimiento: 0.7 g (19%) p.f. = 171-173°C (hexano/acetato de etilo) Análisis elemental: C16H15F3N206S2 (M = 452.42) C% H% F% N% S% calculado 42.47 3.34 12.60 6.19 14.17 encontrado 42.61 3.35 12.32 6.21 14.55 IR: V = 3370, 3028, 2954, 1596, 1562, 1405, 1348, 1340, 1307, 1180, 1166, 1149, 1122 crn'1. E RMN (DMSO-d6) : d = 2.42 (6h, s) ; 6.41 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.93 (2H, s) ; 7.82-7.91 (2H, m) ; 7.96-8.01 (ÍH, m) ; 8.17-8.20 (ÍH, m) ; 11.38 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 15 (método A2)
N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -2-naftalensulfonamida
Se agregan sucesivamente 1.3 ml (16.1 mmoles) de piridina, secada sobre hidróxido de potasio, y 2.8 g
(12.4 mmoles) de cloruro de 2-naftalensulfonilo, a una solución, que se mantiene bajo una atmósfera de nitrógeno, de
2.0 g (8.19 mmoles) de 3 , 5 -dimetil -4 - [ (nitrometil] sulfonil] anilina en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro. El medio de reacción se agita durante 6 h a temperatura ambiente y después se deja reposar durante 2 días, después de lo cual se vierte en 200 ml de agua. La mezcla se lleva a pH 1 con ácido clorhídrico diluido y se extrae dos veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan dos veces con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo sólido obtenido se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) para proporcionar 3.0 g (84%) de N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -2-naftalensulfonamida. p.f. = 208-215°C (acetato de etilo) - descomposición a aproximadamente 215°C
Análisis elemental: C19H18N206S2 (M = 434.47) C% H% N% S% calculado 52.52 4.18 6.45 14.76 encontrado 52.62 4.29 6.45 14.42
IR: V = 3230, 1557, 1340, 1180, 1163, 1148, 1072, 659, 641 crn'1. XH RMN (DMS0-d6) : d = 2.54 (6H, s) ; 6.50 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.13 (2H, s) ; 7.76-7.81 (2H, m) ; 7.91-7.95 (ÍH, m) ; 8.10-8.33 (3H, m) ; 8.77-8.78 (ÍH, m) ; 11.30 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 16 (método A2)
N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] (2 -ni trof enil) metansulf onamida Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 15, utilizando 2.9 g (12.3 mmoles) de cloruro de (2-nitrofenil) -metansulfonilo. Duración de la agitación a temperatura ambiente: 26 h Rendimiento: 2.6 g (72%) p.f. = 189-190°C (hexano/acetato de etilo)
Análisis elemental: C16H17N308S2 (M = 443.44) C% H% N% S% calculado 43.33 3.86 9.48 14.46 encontrado 43.67 3.82 9.60 14.32
IR: V = 3243, 1596, 1562, 1531, 1487, 1399, 1361, 1336, 1313,
1160, 1147, 1140, 902, 869, 632 crn'1. XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.58 (6H, s) ; 5.21 (2H, s) ; 6.56 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.98 (2H, s) ; 7.61-7.64 (ÍH, m) ;
7.70-7.80 (2H, m) ; 8.10-8.13 (ÍH, m) ; 10.83 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 17 (método A2)
2-bromo-N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] bencensulfonamida Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el Ejemplo 15 al utilizar 2.5 g (9.78 mmoles) de cloruro de 2-bromobencensulfonilo . El medio de reacción se agita durante 20 a temperatura ambiente, después se agregan 0.6 g adicionales (2.35 mmoles) de cloruro de 2 -bromobencensulfonilo y se continúa agitando durante 4 h a temperatura ambiente. Rendimiento: 1.6 g (42%) p.f. = 140-142°C (hexano/acetato de etilo) Análisis elemental: C15H15BrN206S2 (M = 463.32) C% H% N% S% calculado 38.88 3.26 17.25 6.05 encontrado 39.07 3.15 17.25 6.05
IR: V = 3295, 3041, 2969, 1595, 1562, 1478, 1337, 1192, 1188, 1144, 1071, 632, 601 cm'1. 4í RMN (DMSO-d6) : d = 2.54 (6H, s) ; 6.54 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.03 (2H, s) ; 7.66-7.77 (2H, m) ; 7.93-7.96 (ÍH, m) ; 8.33-8.37 (ÍH, m) ; 1153 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 18 (método A2)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -4-(metilsulfonil) bencensulfonamida Se agrega sucesivamente 1.31 ml (16.2 mmoles) de piridina, secada sobre hidróxido de potasio y 2.5 g (9.82 mmoles) de cloruro de 4- (metilsulfonil) bencensulfonilo a una solución, mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, de 1.6 g (6.55 mmoles) de 3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro. El medio de reacción se agita durante 2 días a temperatura ambiente y después se vierte en 200 ml de agua. La mezcla que se obtiene se lleva a pH 3 por adición de ácido clorhídrico ÍN y después se extrae con 3 veces de 200 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente :•• 2/1 de cloruro de metileno/acetato de etilo) y recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo, para proporcionar 0.78 g (26%) de N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) -sulfonil] fenil] -4- (metilsulfonil) bencensulfonamida p.f. = 192-194°C (hexano/acetato de etilo)
Análisis elemental : C16H18N208S3 (M = 462 . 50 ) c% H% N% S% calculado 41.55 3.92 6.06 20.80 encontrado 41.39 4.02 5.90 20.76 IR: v = 3281, 1597, 1586, 1555, 1485, 1401, 1395, 1366, 1349, 1328, 1306, 1294, 1289, 1165, 1150, 1090, 1072, 877, 860, 741, 624 cm"1. XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.49 (6H, s) ; 3.30 (3H, s) ; 6.46 (2H, s, intercambiable con CF3C00D) ; 7.02 (2H, s) ; 8.16 (4H, s) ; 11.35 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 19 (método A2)
(E) -N- [3/5-dimetil-4- [(nitrometil) sulfonil] fenil] - es irensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 18, comenzando con una solución de 2.0 g (8.19 mmoles) de 3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 50 ml de tetrahidrofurano, 1.31 ml (16.2 mmoles) de piridina y 2.5 g (12.3 mmoles) de cloruro de trans- ß-estirensulfonilo. El medio de reacción se agita durante 3 días a temperatura ambiente y se extrae con cloruro de metileno. Rendimiento: 1.5 g (45%) p.f. = 174-176°C (hexano/acetato de etilo)
Análisis elemental : C17H18N2OsS2 (M = 410 . 45 ) C% H% N% S% calculado 49 . 74 4 . 42 6 . 83 15 . 62 encontrado 50.06 4.45 6.84 15.35
IR: v = 3235, 1610, 1595, 1577, 1555, 1475, 1390, 1357, 1345, 1323, 1164, 1141, 1067, 889, 872, 744, 627 cm'1. ? RMN (DMSO-d6) : d = 2.67 (6H, s) ; 6.64 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.22 (2H, s) ; 7.58-7.63 (4H, m) ; 7.87-7.97 (3H, m) ; 11.04 (ÍH, s, intercambiable con CF3C00D) .
Ejemplo 20 (método C)
1- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -3- [ (2-metilfenil) sulfonil] rea
Se agrega a gotas una solución de 0.77 ml (5.09 mmoles) de isocianato de o-toluensulfonilo en 7.7 ml de cloruro de metileno anhidro, a una suspensión, mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, de 1.3 g (5.32 mmoles) de 3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 25.6 ml de cloruro de metileno anhidro. La temperatura del medio de reacción se incrementa espontáneamente a 7°C. Se forma un precipitado en la solución que se obtiene inicialmente. Se continúa la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente y el sólido se aisla posteriormente por filtración y se lava con hexano para proporcionar 1.9 g (rendimiento = 86%) de 1- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -3- [ (2-metilfenil) sulfonil] urea. p.f. = 194-196°C (hexano/acetato de etilo) Análisis elemental: C17H19N307S2 (M = 441.47) C% H% N% S% calculado 46.25 4.34 9 . 52 14 . 52 encontrado 46.40 4.44 9 . 31 14 . 34 IR: V = 3303, 1654, 1587, 1565, 1526, 1455, 1393, 1362, 1341, 1326, 1164, 1153, 1131, 1089, 898, 883, 707, 606 cm'1. XH RMN (DMS0-d6) : d - 2.46 (6H, s) ; 2.58 (3H, s) ; 6.41 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.24 (2H, s) ; 7.38-7.43 (2H, m) ; 7.52-7.57 (ÍH, m) ; 7.94 (ÍH, d, J = 8 Hz) ; 9.02 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) ; 11.14 (1H, pico amplio, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 21 (método C)
1- [3 , 5 -dimetil -4 - [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -3- [ (4-metilfenil) sulfonil] urea
Se agrega a gotas una solución de 1.55 ml
(10.2 mmoles) de isocianato de p- oluensulfonilo en 15.5 ml de cloruro de metileno anhidro a una suspensión, mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, de 2.6 g (10.6 mmoles) de 3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 52 ml de cloruro de metileno anhidro. La temperatura del medio de reacción se incrementa espontáneamente a 2°C. La agitación de la solución que se obtiene se continúa durante 30 minutos a temperatura ambiente . Posteriormente se concentra el medio de reacción a sequedad bajo presión reducida; el residuo se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno y después una mezcla 9/1 de cloruro de metileno/metanol) y cristalización a partir de cloruro de metileno, para proporcionar 2.5 g (57%) de 1- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -3- [ (4-metilfenil) sulfonil] urea, p.f. = 150-155°C Análisis elemental: C17H19N307S2 (M = 441.47) C% H% N% S% calculado 46.25 4.34 9.52 14.52 encontrado 46.40 4.44 9.31 14.12
IR: v = 1594, 1562, 1337, 1263, 1247, 1159, 1136 era'1. XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.37 (3H, s) ; 2.55 (6H, s) ; 6.45 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.38 (2H, d, J = 8 Hz); 7.42 (2H, s) ; 7.83 (2H, d, J = 8 Hz) ; 9.12 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 22 (método Al)
N- [4- [3 , 5-dimetíl-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil-sulf amoil] fenil] acetamida
Se agrega a porciones 2.9 g (12.4 mmoles) de cloruro de N-acetilsulf anililo a una mezcla, mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, de 2.0 g (8.19 mmoles) de 3,5-dimetil- 4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina y 1.6 g (16.0 mmoles) de carbonato de calcio en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro. El medio de reacción se agita durante 6 h a temperatura ambiente y después se somete a reflujo durante 2 h, después de lo cual se vierte en 200 ml de agua. La mezcla se extrae 3 veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo oleoso obtenido se cristaliza por trituración a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo. Estos cristales se lavan con una mezcla de cloruro de metileno y metanol a temperatura ambiente y después con una mezcla de hexano y acetato de etilo a reflujo, y finalmente con etanol a temperatura ambiente, para proporcionar 0.26 g (7.2%) de N- [4- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenilsulfamoil] fenil] acetamida. p.f. 209-210°C Análisis elemental: C17H19N307S2 (M = 441.47) C% H% N% S% calculado 46.25 4.34 9.52 14.52 encontrado 46.25 4.43 9.78 14.25
IR: V = 3382, 3190, 1676, 1592, 1550, 1536, 1340, 1156, 1147 cm"1. XH RMN (DMSO-d6 ) : d = 2 . 10 ( 3H, s ) ; 2 . 51 ( 6H, s ) ; 6 . 48 ( 2H, s , intercambiable con CF3COOD) ; 7 . 01 ( 2H , s ) ; 7 . 78 - 7 . 81 ( 2H, m) ;
7.86-7.89 (2H, m) ; 10.39 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) ; 11.03 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 23 (método A2)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -2,2,2-trifluoroetansulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 18, comenzando con una solución de 1.5 g
(6.14 mmoles) de 3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 50 ml de tetrahidrofurano, 0.97 ml (12.0 mmoles) de piridina y 1.0 ml (9.04 mmoles) de cloruro de 2,2,2-trifluoroetansulfonilo. . ., El eluyente de la cromatografía es cloruro de metileno. Rendimiento: 1.6 g (68%). p.f. 168-170°C (hexano/acetato de etilo) Análisis elemental: C17H13F3N206S2 (M = 390.35) C% H% N% S% calculado 33.84 3.36 14.60 16.43 encontrado 34.14 3.44 14.25 16.19
IR: V = 3227, 1601, 1564, 1351, 1333, 1323, 1270, 1248, 1157, 1147, 1135, 1089 cm'1.
XH RMN (DMSO-dg) : d = 2.44 (6H, s) ; 4.73 (2H, c, J = 10 Hz) ; 6.39 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.96 (2H, s) ; 11.04 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 24 (método Al)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -4- fluoronbencensulfonamida
Se agregan 1.65 g (16.5 mmoles) de carbonato de calcio a una solución de 2.0 g (8.19 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido por adición en porciones de 2.4 g (12.3 mmoles) de cloruro de 4-fluorobencensulfonilo. El medio de reacción se somete a reflujo durante 50 horas. Después de enfriar, se vierte en 200 ml de agua y se extrae con 3 veces 100 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan con 100 ml de agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo oleoso obtenido se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo, para proporcionar 1.2 g (36%) de N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil fenil] -4-fluorobencensulfonamida , p.f. = 152-154°C (hexano/acetato de etilo) Análisis elemental: C1SH15FN206S2 (M = 402.41) C% H% F% N% S% calculado 44.77 3.76 4.72 6 . 96 15 . 93 encontrado 44.76 3.85 4.43 6 . 93 15 . 84
IR: v = 1592, 1563, 1478, 1398, 1362, 1341, 1177, 1169, 1159, 1146, 1090, 1071, 877, 865, 841, 666, 635 cm'1. XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.68 (H, s) ; 6.48 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.18 (2H, s) ; 7.61-7.69 (2H, m) ; 8.13-8.19 (2H, m) ; 1131 (1H, s, intercambiable con CF3C00D) .
Ejemplo 25 (método A2)
N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -3- fluorobencensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título como en el ejemplo 6, comenzando con una solución de 2.0 g (8.19 mmoles) de 3,5-dimetil-4-[ (nitrometil) sulfonil] anilina en 40 ml de tetrahidrofurano, 1.29 g (16.3 mmoles) de piridina y 2.4 g (12.3 mmoles) de cloruro de 3-fluorobencensulfonilo. El medio de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente y después durante 6 h a 40 °C. Rendimiento: 1.3 g (40%) p.f. = 135-137°C (hexano/acetato de etilo) Análisis elemental: C15H15FN206S2 (M = 402.41) C% H% F% N% S% calculado 44.77 3.76 4.72 6.96 15.93 encontrado 44.62 3.63 4.65 6.91 16.21
IR: v = 3263, 1597, 1557, 1551, 1479, 1395, 1357, 1343, 1320, 1307, 1230, 1168, 1146, 1072, 856, 695, 676, 636, 610 cm'1.
XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.45 (6H, s) ; 6.43 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.97 (2H, s) ; 7.50-7.73 (4H, m) ; 11.16 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 26 (método A2)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -fenilme ansulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 11, comenzando con una solución de 3.0 g
(12.3 mmoles) de 3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 57 ml de tetrahidrofurano, 2.0 ml (24.7 mmoles) de piridina y 3.5 g (18.4 mmoles) de cloruro de fenilmetansulfonilo. El medio de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente y después durante 5 h a 40°C. El producto final se cristaliza a partir de una mezcla de hexano y cloruro de metileno. Rendimiento: 0.42 g (8.6%) p.f. = 124-126°C (hexano/acetato de etilo) Análisis elemental: C16H18N206S2 (M = 398.44) C% H% N% S% calculado 48.23 4.55 7 . 03 16 . 09 encontrado 48.49 4.59 7 . 03 16 . 04
IR: v = 3256, 1596, 1566, 1488, 1405, 1359, 1337, 1325, 1312, 1144, 1071, 697, 638 era'1. XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.72 (6H, s) ; 4.90 (2H, s) ; 6.69 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.14 (2H, s) ; 7.49-7.58 (5H, m) ; 10.70 (ÍH, s, intercambiable con CF3C00D) .
Ejemplo 27 (método A2)
4-bromo-2,5-difluoro-N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) -sulfonil] fenil] bencensulfonamida
Se agregan 1.3 g (16.4 mmoles) de piridina, secada sobre hidróxido de potasio, y después 3.6 g (12.3 mmoles) de cloruro de 4-bromo-2, 5-difluorobencensulfonilo a una solución, mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, de 2.0 g (8.19 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro. El medio de reacción se agita durante 7 h 30 min a temperatura ambiente y después durante 11 h a reflujo; después de enfriar, se vierte en 300 ml de agua y se extrae 3 veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo sólido obtenido se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo, para proporcionar 0.24 g (6.2%) de 4-bromo-2,5-difluoro-N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] bencensulfonamida que contiene 5 moles % de acetato de etilo. p.f. = 167-169°C (hexano/acetato de etilo) Análisis elemental: C15H13BrF2N206S2 (M = 499.31) C% H% Br% F% N% S% calculado 36.24 2.68 15.86 7.54 5 . 56 12.73 encontrado 36.50 2.75 15.47 7.39 5 . 51 12.80 IR: v = 3242, 1565, 1480, 1350, 1167 cm'1. XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.42 (6H, s) ; 6.39 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.92 (2H, s); 7.97-8.03 (2H, m) ; 11.55 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD)
Ejemplo 28 (método A2)
2, 5-dxfluoro-N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] bencensulfonamida Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 15, utilizando 2.6 g (12.2 mmoles) de cloruro de 2, 5-difluorobencensulfonilo. El medio de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente y después se deja reposar durante 5 días antes de trabajarlo. El producto final se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y recristalización a partir de tolueno. Rendimiento: 1.1 g (32%) p.f. = 132-134°C (tolueno) Análisis elemental: C15H14F2N206S2 (M = 420.40) C% H% F% N% S% calculado 42.85 3.36 9.04 6.66 15.25 encontrado 43.09 3.43 9.05 6.69 15.4.0-IR: V = 1562, 1486, 1353, 1159, 1147, 607 cm"1. XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.47 (6H, s) ; 6.44 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.99 (2H, s) ; 7.49-7.57 (ÍH, m) ; 7.60-7.64 (ÍH, m) ; 7.86-7.92 (ÍH, m) . Se obtiene el material inicial, cloruro de 2,5-difluorobencensulfonilo, de acuerdo con el siguiente procedimiento : Se agregan rápidamente a una mezcla 12.9 g (99.9 mmoles) de 2 , 5-difluoroanilina, se enfría a una temperatura inferior a -10 °C por un baño de hielo seco (cardice) en etanol, de 33 ml de ácido clorhídrico concentrado y 10 ml de ácido acético, seguido por adición a gotas de una solución de 7.4 g (107 mmoles) de nitrito de sodio en 15 ml de agua. Se continua la agitación durante 45 minutos después de finalizar la adición, a una temperatura entre -10 y -25°C. Esta solución se mantiene a aproximadamente -25°C, se agrega a porciones a una mezcla, se enfría a 10 °C en un baño de hielo, obtenida por saturación de 100 ml de ácido acético con dióxido de azufre y la adición de 2.5 g (25.3 mmoles) de cloruro cuproso. Se produce una generación considerable de nitrógeno. Se permite que el medio de reacción regrese a la temperatura ambiente y se mantiene a esa temperatura durante 2 h, después de lo cual se vierte en 450 ml de una mezcla de agua y hielo; se extrae con éter etílico. Los extractos etéreos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo oleoso obtenido se destila bajo presión reducida para proporcionar 14.3 g (87%) de un líquido que consiste esencialmente de cloruro de 2,5-difluorobencensulfonilo, el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional, p.e. = 65-70°C a 0.5 mmHg IR: V = 3118, 3087, 1488, 1410, 1384, 1301, 1255, 1202, 1188, 1152, 1119, 1052, 881, 832, 772, 692, 689, 605, 599 cm'1 XH RMN (CDC13) d = 7.28-7.32 (ÍH, m) • 7.38-7.42 (ÍH, m) ; 7.58-7.63 (ÍH, m) .
Ejemplo 29 (método A2)
2,3-difluoro-N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] - fenil] encensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 15, utilizando 2.6 g (12.2 mmoles) de cloruro de 2 , 3 -difluorobencensulfonilo . El medio de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente, en ausencia de luz, y se deja reposar durante 3 días antes de trabajarlo. El producto final se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y recristalización a partir de tolueno. Rendimiento: 1.1 g (32%) p.f. = 166-168°C (tolueno) Análisis elemental: C1SH14F2N206S2 (M = 420.40) C% H% F% N% S% calculado 42.85 3.36 9.04 6.66 15.25 encontrado 43.07 3.51 8.98 6.61 15.01 IR: v = 3292, 1600, 1557, 1494, 1363, 1348, 1329, 1276, 1199,
1161, 1140, 636 cm"1. XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.29 (6H, s) ; 6.28 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.81 (2H, s) ; 7.24-7.29 (ÍH, m) ; 7.61-7.67 (2H, m) ; 11.44 (ÍH, s, intercambiable con CF3C00D) .
El material inicial, cloruro de 2, 3 -difluorobencen- sulfonilo se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 28, utilizando, por una parte, 22 ml de ácido clorhídrico concentrado, 7.7 ml de ácido acético, 10.0 g (77.5 mmoles) de 2, 3-difluoroanilina y 5.8 g (84.1 mmoles) de nitrito de sodio en 12 ml de agua, y por otra parte 77 ml de ácido acético saturado con dióxido de azufre y 1.9 g (19.2 mmoles) de cloruro cuproso. Rendimiento: 8.5 g (52%) p.e. = 60-80°C a 0.5 mmHg. IR: v = 1606, 1493, 1388, 1280, 1238, 1203, 1171, 1148, 907, 824, 789, 711, 650 crn"1 ^ RMN (CDC13) : d = 7.37-7.42 (ÍH, m) ; 7.61-7.65 (ÍH, m) ; 7.76-7.81 (ÍH, m) .
Ejemplo 30 (método A2)
3 , 5-difluoro-N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] bencensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 15, utilizando 2.6 g (12.2 mmoles) de cloruro de 3 , 5-difluorobencensulfonilo, el cual se agrega como una solución en 20 ml de tetrahidrofurano.
El medio de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente, en ausencia de luz y se deja reposar durante 3 días antes de trabajarlo. El producto final se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y recristalización a partir de tolueno. Rendimiento: 1.8 g (52%) p.f. = 187-190°C (tolueno) Análisis elemental: C1SH14F2N206S2 (M = 420.40) C% H% F% N% S% calculado 42.85 3.36 9.04 6 . 66 15.25 encontrado 43.21 3.44 8.85 6.50 15.01 IR: V = 3343, 2979, 1607, 1595, 1555, 1474, 1446, 1401, 1363, 1346, 1316, 1295, 1252, 1196, 1160, 1127, 1070, 993, 801, 668, 637, 616 cm"1. XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.45 (6H, s) ; 6.42 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.97 (2H, s) ; 7.57-7.64 (3H, m) ; 11.21 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) El material inicial, cloruro de 3 , 5-difluorobencen-sulfonilo, se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 28, utilizando, por una parte, 22 ml de ácido clorhídrico concentrado, 7.7 ml de ácido acético, 10.0 g
(77.5 mmoles) de 3 , 5-difluoroanilina y 5.8 g (84.1 mmoles) de nitrito de sodio en 15 ml de agua, y por otra parte 77 ml de ácido acético saturado con dióxido de azufre y 1.9 g (19.2 mmoles) de cloruro cuproso.
Rendimiento: 7.1 g (43%) - sólido blanco p.e. = 60-120°C a 0.9 mmHg IR: V = 3100, 1608, 1592, 1446, 1375, 1361, 1301, 1178, 1133, 1080, 992, 881, 866, 662, 611 cm'1 ? RMN (CDC13) : d = 7.04-7.11 (ÍH, m) ; 7.46-7.48 (2H, m)
Ejemplo 31 (método A2)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -1-naf alensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 15, utilizando 2.8 g (12.4 mmoles) de cloruro de 1-naftalensulfonilo . El medio de reacción se agita durante 26 h a temperatura ambiente. El producto final se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y recristalización a partir de tolueno. Rendimiento: 1.4 g (39%) p.f. = 170-172°C (tolueno) Análisis elemental : C19H18N206S2 (M = 434 .47) C% H% N% S% calculado 52 . 52 4 . 18 6 .45 14 . 76 encontrado 52 .65 3 . 89 6 .51 14 .72 IR: v = 3267, 1595, 1560, 1330, 1181, 1163, 1136, 1070, 771, 636, 600 cm'1. 2H RMN (DMSO-d6) : d = 2.44 (6H, s) ; 6.42 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.95 (2H, s) ; 7.68-7.83 (3H, m) ; 8.13 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) ; 8.31 (ÍH, d, J = 8.2 Hz) ; 8.46 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) ; 8.70 (ÍH, d, J = 8.5 Hz) ; 11.53 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 32 (método A2)
N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -2-tiofensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al traba-jar como en el ejemplo 6, comenzando con una mezcla de 3.0 g (12.3 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina, 60 ml de tetrahidrofurano y 1.95 ml (24.1 mmoles) de piridina, a la cual se agregan rápidamente 2.8 g (15.3 mmoles) de cloruro de 2-tiofensulfonilo, El medio de reacción se agita durante 24 h a temperatura ambiente y se calienta a 50 °C durante 4 h. El producto final se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y recristalización a partir de tolueno. Rendimiento: 0.8 g (17%) p.f. = 158-159°C (tolueno) Análisis elemental: C13H14N206S3 (M = 390.44) C% H% N% S% calculado 39.99 3.61 7.18 24.63 encontrado 40.07 3.68 7.29 24.46 IR: V = 1598, 1552, 1345, 1151, 600 cm'1. XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.36 (6H, s) ; 6.33 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.90 (2H, s) ; 7.02-7.04 (ÍH, m) ; 7.63-7.65 (ÍH, m) ; 7.83-7.85 (ÍH, m) ; 11.09 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 33 (método B)
N- [4- [ (dicloronitrometil) sulfonil] -3 , 5-dimetilfenil] -bencensulfonamida
Una mezcla de 0.96 g (2.50 mmoles) de N- [3 , 5-dimetil- 4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] bencensulfonamida, 0.66 g
(4.94 mmoles) de N-clorosuccinimida y 10 mg (0.06 mmoles) de 2 , 2 ' -azobisisobutironitrilo en 20 ml de tetracloruro de carbono se somete a reflujo durante 6 h. Después de enfriar, se separa por filtración la parte insoluble y se concentra la solución a sequedad bajo presión reducida. El residuo pastoso que se obtiene se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y cristalización a partir de una mezcla de hexano y cloruro de metileno, para proporcionar 0.28 g (25%) de N- [4- [ (dicloronitrometil) sulfonil] -3 , 5- dimetilfenil] bencensulfonamida . p.f. 112-114°C (hexano/cloruro de metileno) Análisis elemental: C15H14C12N206S2 (M = 453.31) C% H% Cl% N% S% calculado 39.74 3.11 15.64 6.18 14.14 encontrado 40.24 3.20 15.71 6.29 13.70 IR: v = 3218, 1580, 1466, 1360, 1329, 1310, 1186, 1161, 1091, 748, 618, 609, 601 cm"1. ? RMN (DMSO-d6) : d = 2.38 (6H, s) ; 7.00 (2H, s) , 7.49-7.59 (3H, m) ; 7.81-7.84 (2H, ra) ; 11.29 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 34 (método A2)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -2-fluorobencensulfonamida
Se agregan de manera rápida y sucesiva 1.29 g
(16.3 mmoles) de piridina, secada sobre hidróxido de potasio, y 2.4 g (12.3 mmoles) de cloruro de 2-fluorobencensulfonilo, a una solución, mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno de
2.0 g (8.19 mmoles) de 3, 5-dimetil-4-[ (nitrometil) sulfonil] anilina en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente y después se mantiene a 40°C durante 12 h. Después de enfriar, el medio de reacción se vierte en una mezcla de 100 ml de agua y 100 g de hielo, se acidifica con ácido clorhídrico ÍN a pH 2 y después se extrae con 3 veces 100 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan con 100 ml de agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo pastoso que se obtiene se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo para proporcionar 1.5 g (rendimiento = 46%) de N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] -2 -fluorobencensulfonamida . p.f. = 175-177°C (hexano/acetato de etilo)
Análisis elemental: C1SH1SFN206S2 (M = 402.41) C% H% F% N% S% calculado 44.77 3.76 4.72 6.96 15.93 encontrado 44.99 3.61 4.66 6.95 15.81 IR: V = 3236, 1598, 1583, 1557, 1475, 1390, 1350, 1329, 1191, 1175, 1160, 1149, 1124, 1077, 1068, 890, 881, 875, 778, 623, 600 cm"1. XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.56 (6H, s) ; 6.55 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.08 (2H, s) ; 7.51-7.56 (2H, m) ; 7.84-7.87 (ÍH, m) ; 8.11-8.16 (1H, m) ; 11.55 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 35 (método A2)
N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -4- (trifluorometil) bencensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 34, utilizando 3.0 g (12.3 mmoles) de cloruro de 4- (trifluorometil) bencensulfonilo. El medio de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente y después se calienta a 40°C durante 20 h. Rendimiento: 1.5 g (35%) p.f. = 187-188°C (hexano/acetato de etilo) Análisis elemental: C16H1SF3N206S2 (M = 452.42) C% H% F% N% S% calculado 42.47 3.34 12.60 6.19 14.17 encontrado 42.73 3.39 12.42 6.13 14.00 IR: v = 3252, 1596, 1563, 1408, 1347, 1324, 1166, 1140, 1131, 1092, 1062, 751, 638 cm"1. XH RMN (DMSO-d6) : d = 2.42 (6H, s) ; 6.40 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.95 (2H, s) ; 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz) ; 8.05 (2H, d, J = 8.3 Hz) ; 11.26 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) . C% H% F% N% S% calculado 37.98 2.34 20.03 5.91 13.52 encontrado 37.94 2.38 19.65 5.75 13.40 IR: v = 1563, 1522, 1503, 1330, 1170, 1142, 992 cm'1. 2H RMN (DMS0-d6) : d = 2.49 (6H, s) ; 6.50 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.03 (2H, s) ; 12.1 (pico amplio, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 38 (método A2)
N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -2- dibenzofuransulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 6, comenzando con una solución de 2.0 g (8.19 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 38 ml de tetrahidrofurano, 1.3 ml (16.1 mmoles) de piridina y 3.3 g (12.3 mmoles) de cloruro de 2 -dibenzofuransulfonilo
(preparado de acuerdo con M. Janczewski y H. Maziarczyk, Rocz .
Chem. 47 (11), 2055-2069 (1973)]. El medio de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente y después se calienta a 45 °C durante 4 h. El producto final se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo. Rendimiento: 0.48 g (12%) p.f. = 214-215°C (hexano/acetato de etilo) (descomposición) Análisis elemental: C21H18N207S2 (M = 474.49) C% H% N% S% calculado 53.15 3.82 5.90 13.51 encontrado 52.88 3.91 5.92 13.46 IR: V = 3284, 1596, 1571, 1479, 1471, 1446, 1400, 1361, 1336, 1324, 1310, 1205, 1199, 1160, 1139, 1129, 1069, 884, 852, 755, 637, 611 cm'1. aH RMN (DMSO-d6) : d = 2.41 (6H, s) ; 6.36 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.00 (2H, s) ; 7.43 (ÍH, t, J = 7.2 Hz); 7.53-7.59 (ÍH, m) ; 7.72 (ÍH, d, J = 8.3 Hz) ; 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz) ; 7.95 - 7.99 (ÍH, m) ; 8.32 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) ; 8.82 (ÍH, d, J = 1.9 Hz) ; 11.10 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ej emplo 36 (método A2)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -4- (trifluorometoxi) bencensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 11, comenzando con una solución de 3.1 g
(12.7 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 62.4 ml de tetrahidrofurano, 2.05 g (25.9 mmoles) de piridina y 5.0 g (19.2 mmoles) de cloruro de 4-(trifluorometoxi) bencensulfonilo.
Rendimiento: 1.8 g (29%) p.f. = 180-182°C (hexano/acetato de etilo) Análisis elemental: C16H15F3N207S2 (M = 468.42) C% H% F% N% S% calculado 41.02 3.23 12.17 5.98 13.69 encontrado 41.06 3.29 11.81 6.13 13.41 IR: v = 1595, 1559, 1347, 1327, 1266, 1218, 1164, 1138 cm'1. 'H RMN (DMS0-d6) : d = 2.34 (6H, s) ; 6.31 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.85 (2H, s) ; 7.47 (2H, d, J = 8.2 Hz) ; 7.87-7.92 (2H, m) ; il.07 (ÍH, s, intercambiable con CF3C00D) .
Ejemplo 37 (método Al)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -2,3,4,5, 6-pentafluorobencensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 5, comenzando con una solución de 1.3 g
(5.32 mmoles) de 3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 50 ml de tetrahidrofurano, 1.1 g (11.0 mmoles) de carbonato de calcio y 2.1 g (7.88 mmoles) de cloruro de pentafluorobencensulfonilo. El medio de reacción se agita durante 68 h a temperatura ambiente. El producto final se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) .
Rendimiento: 0.4 g (16%) p.f. = 128-130°C (hexano/cloruro de metileno) Análisis Elemental: C15H1:lF5N206S2 (M = 474.37)
Ejemplo 39 (método A2)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -4-bifenilsulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 6, comenzando con una solución de 2.0 g
(8.19 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 38 ml de tetrahidrofurano, 1.3 ml (16.1 mmoles) de piridina y 3.1 g (12.3 mmoles) de cloruro de 4 -bifenilsulfonilo. El medio de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente y se calienta a 40°C durante 4 h. El producto final se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo. Rendimiento: 0.68 g (18%) p.f. = 206-208°C (hexano/acetato de etilo) (descomposición) Análisis elemental: C21H20N20SS2 (M = 460.51) C% H% N% S% calculado 54.77 4.38 6.08 13.92 encontrado 54.90 4.43 6.05 13.58 IR: V = 3237, 1594, 1564, 1557, 1479, 1346, 1156, 1068, 764, 674, 626, 604 cm'1. XH RMN (DMSO-dg) : d = 2.53 (6H, s) ; 6.49 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.08 (2H, s) ; 7.48-7.57 (3H, m) ; 7.75-7.78 (2H, m) ; 7.94-8.04 (4H, m) ; 11.20 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 40 (método A2)
N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -metansulfonamida
Se agrega a gotas una solución de 1.7 g (14.8 mmoles) de cloruro de metansulfonilo en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a una solución, mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, de 2.7 g (11.0 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina y 1.6 g (20.2 mmoles) de piridina, secado sobre hidróxido de potasio, en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agita durante 6 h 30 min a temperatura ambiente y después se somete a reflujo durante 4 h. Posteriormente se agregan 1.1 g (9.60 mmoles) de cloruro de metansulfonilo y se continua el reflujo durante 1 h 30 min. Se agregan 1.1 g (9.60 mmoles) adicionales de cloruro de metansulfonilo y se continua el reflujo durante 4 h. Después de enfriar, el medio de reacción se vierte en agua enfriada con hielo y se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristaliza a partir de una mezcla enfriada de hexano y cloruro de metileno, y se purifica por recristalización de una mezcla de hexano y acetato de etilo, para proporcionar 1.1 g (rendimiento = 22%) de N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] metansulfonilamida que contiene 14 moles % de acetato de etilo. p.f. = 138-140°C (hexano/acetato de etilo)
Análisis elemental: C10H14N2O6S2 (M = 322.35), 14% de C4H802 C% H% N% S% calculado 38.18 4.61 8.32 19.05 encontrado 37.90 4.55 8.12 18.62 IR: v = 3269, 1598, 1569, 1344, 1339, 1309, 1142 cm'1. 2H RMN (DMSO-d6) : d = 2.58 (6H, s) ; 3.23 (2H, s) ; 3.5 (ÍH, pico amplio, intercambiable con CF3C00D) ; 6.52 (2H, s, intercambiable con CF3C00D) ; 7.09 (2H, s) .
Ejemplo 41 (método C)
1- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -3' (fenilsulfonil) urea Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 20, comenzando con una suspensión de 2.8 g
(11.5 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 56 ml de cloruro de metileno y una solución de 2.0 g (10.9 mmoles) de isocianato de bencensulfonilo en 15 ml de cloruro de metileno. El acetato de etilo residual se elimina del producto final al someter a reflujo el cloruro de metileno durante 2 h. Rendimiento: 4.5 g (96%) p.f. = 140-142°C (hexano/acetato de etilo) Análisis elemental: C16H17N307S2 (M = 427.44) C% H% N% S% calculado 44.96 4.01 9.83 15.00 encontrado 45.15 4.16 10.15 14.71 IR: v = 1658, 1587, 1567, 1529, 1463, 1326, 1152, 1086, 899 cm'1. ZH RMN (DMSO-dg) : d = 2.31 (6H, s) ; 6.26 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.09 (2H, s) ; 7.41-7.54 (3H, m) ; 7.76-7.79 (2H, m) ; 9.06 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) , 10.96 (ÍH, pico amplio, intercambiable con CF3C00D) .
Ejemplo 42 (método A2)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -3-dibenzo-furansulfonamida Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 6, comenzando con una solución de 2.0 g (8.19 mmoles) de 3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 40 ml de tetrahidrofurano, 1.29 g (16.3 mmoles) de piridina y 3.0 g (12.3 mmoles) de cloruro de 3 -dibenzofuransulfonilo [preparado de acuerdo con M. Janczewski y H. Maziarcczyk, Rocz. Chem. 48 (11), 1907-1919 (1974)]. El medio de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente y después se calienta a 40 °C durante 24 h. El procucto final se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo. Rendimiento: 2.1 g (54%) p.f. = 206-208 °C (hexano/acetato de etilo)
Análisis elemental: C21H18N207S2 (M = 474.49) C% H% N% calculado 53.15 3.82 5.90 encontrado 53.34 3.95 5.68
IR: V = 3274, 1592, 1561, 1462, 1343, 1324, 1201, 1180, 1158, 1139, 1068, 852, 745, 705, 653, 632 crn'1 XK RMN (DMSO d6) : d = 2.52 (6H, s) ; 6.46 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.09 (2H, s) ; 7.53-7.55 (ÍH, m) ; 7.69-7.72 (ÍH, m) ; 7.84 (ÍH, d, J = 8.3 Hz); 7.96-8.00 (ÍH, m) ; 8.28-8.33 (2H, m) ; 8.44 (1H, d, J = 8.1 Hz) ; 11.25 intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 43 (método Al)
N - [ 2 - c l o r o - 4 - [ 3 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ (nitrometil) sulfonil] fenilsulfamoil] fenil] acetamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 22, utilizando 3.3 g (12.3 mmoles) de cloruro de
4-acetamido-3-clorobencensulfonilo. Se agita el medio de reacción durante 7 h 30 min a temperatura ambiente y después se somete a reflujo durante 7 h 30 min. El residuo sólido que se obtiene después de la concentración bajo presión reducida se tritura a partir de hexano y después se lava con una mezcla de hexano y acetato de etilo, y finalmente se lava con etanol. Rendimiento: 0.1 g (2.6%) p.f. = 209-211°C
Análisis elemental: C17H18C1N307S2 (M = 475.92) C% H% Cl% N% S% calculado 42.90 3.81 7.45- 8.83 13.47 encontrado 42.75 3.91 7.75 8.77 13.01 IR: V = 3402, 3276, 1722, 1583, 1550, 1514, 1349, 1174, 1163, 631 cm'1 aH RMN (DMSO d6) : d = 2.04 (3H, s) ; 2.39 (6H, s) ; 6.36 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.90 (2H, s) ; 7.74 (ÍH, dd, J = 8.7 y 2.2 Hz) ; 7.86 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) ; 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz) ; 9.64 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 44 (método A2)
N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil-2-metoxibencensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 18, comenzando con una solución de 2.0 g (8.19 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 50 ml de tetrahidrofurano, 1.31 ml (16.2 mmoles) de piridina y 2.53 g (12.2 mmoles) de cloruro de 2-metoxibencensulfonilo [preparado de acuerdo con H. Meerwein et al., Chem. Ber. 90., 841-852 (1957)] . El producto final se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: cloruro de metileno) . Rendimiento: 1.8 g (53%) p.f. = 172-174°C (hexano/acetato de etilo) Análisis elemental: C16H18N207S2 (M = 414.44) C% H% N% S% calculado 46.37 4.38 6.76 15.47 encontrado 46.34 4.29 6.74 15.29
IR: v = 3261, 1595, 1559, 1486, 1335, 1323, 1282, 1166, 1157, 1132, 1072, 600 cm'1 XK RMN (DMSO d6) : d = 2.59 (6H, s) ; 3.98 (3H, s) ; 6.57 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.10 (2H, s) ; 7.23-7.29 (ÍH, m) ; 7.34 (ÍH, d, J = 8.1 Hz) ; 7.74-7.80 (ÍH, m) ; 8.06-8.09 (ÍH, s intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 45 (método A2) N- [3,5-dimetil-4- [(nitrometil) sulfonil] fenil] - 2 -metilbencensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 27, comenzando con una solución de 2.6 g (10.6 mmoles) de 3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina en 65 ml de tetrahidrofurano, 1.69 ml (20.9 mmoles) de piridina y 3 g (15.7 mmoles) de cloruro de orto-toluensulfonilo . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, y después se calienta a 40 °C durante 8 horas y después se deja durante 24 horas a temperatura ambiente. Rendimiento: 0.29 (6.8%) p.f. = 118-120°C (hexano/acetato de etilo)
Análisis elemental: C1gH18N206S2 (M = 398.44) C% H% N% S% calculado 48.23 4.55 7.03 16.09 encontrado 48.37 4.40 7.10 15.77
La RMN indica la presencia del isómero orto-metilo
(aproximadamente 50%) mezclado con los isómeros meta y para (aproximadamente 50% para los dos) que proviene del hecho de que el cloruro de orto-toluensulfonilo comercial (TCI) de hecho es una mezcla de isómeros (como lo indica su espectro de RMN) .
Ejemplo 46 (método A2)
N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] - 3 -metoxibencensulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 2, comenzando con 2 g (8.18 mmoles) de 3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina, 50 ml de tetrahidrofurano, 1.3 ml (16.1 mmoles) de piridina y 2.5 g
(12.3 mmoles) de cloruro de 3-metoxibencensulfonilo (preparado de acuerdo con M. Ludwig et al., Colleet. Czech. Chem. Commun. 1984, 49/ (5) , 1182) .
Rendimiento: 0.83 (24.7%) p.f. = 166-168°C (hexano/acetato de etilo)
Análisis elemental: C16H18N207S2 (M = 414.44) C% H% N% S% calculado 46.37 4.38 6.76 15.47 encontrado 46.37 4.48 6.70 15.31
XH RMN (DMSO d6) : d = 3.85 (3H, s) ; 6.5 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.05 (2H, s) ; 7.25 a 7.65 (4H, m) ; 11.1 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 47 (método Al)
N[3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] - 3 -piridinsulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 5, comenzando con 1.7 g (7 mmoles) de 3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina, 40 ml de tetrahidrofurano, 2.8 g (28 mmoles) de CaC03 y 1.9 g (10.5 mmoles) de cloruro de 3-piridinsulfonilo (preparado de acuerdo con Fuerst et al., J. Prakt . Chem., 1967, 36., 160), con agitación durante 5 horas a temperatura ambiente .
El producto sin tratar se somete a cromatografía en sílice con una mezcla de CH2Cl2/MeOH (98:2) y después se recristaliza a partir de una mezcla de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 0.11 g (4%) p.f. = 191-192°C (hexano/acetato de etilo)
Análisis elemental: C14H15N306S2 (M = 385.42) C% H% N% S% calculado 43.63 3.92 10.90 16.64 encontrado 43.62 3.99 10.91 16.76
XH RMN (DMSO d6) : d = 6.5 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.03 (2H, s) ; 7.64 (1H, dd) ; 8.28 (ÍH, dt) ; 8.85 (ÍH, dd) ; 9.06 (1H, d) ; 11.3 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) . . -,
Ejemplo 48 (método A2)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] - (2 trif luorometilf enil) metansulf onamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 2, comenzando con 3 g (12.28 mmoles) de 3,5-dimetil-4 -[ (nitrometil) sulf onil] anilina, 57 ml de tetrahidrofurano anhidro, 2 ml (24.7 mmoles) de piridina y 4.8 g ( 18 .5 mmoles ) de c loruro de ( 2 - trifluorometilfenil) metansulfonilo (preparado de acuerdo con Hamer et al., J. Pharm. Sci., 1975, 64., 1961). El producto obtenido se recristaliza a partir de una mezcla de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 1.37 g (24%) p.f. = 146-148 °C (hexano/acetato de etilo)
Análisis elemental : C17H17F3N206S2 C% H% F% N% S% calculado 43.77 3.67 12.22 6.01 13.75 encontrado 43.72 3.90 11.97 6.03 13.65
tR RMN (DMSO d6) : d = 2.3 (6H, s) ; 4.6 (2H, s) ; 6.27 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.71 (2H, s) ; 7.4 a 7.6 (4H, m) ; 10.6 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Eiemplo 49 (método A2)
N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] - ( 3 -fluorofenil) etansulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 2, comenzando con 3 g (12.28 mmoles) de 3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] nilina, 57 ml de tetrahidrofurano anhidro, 2 ml (24.7 mmoles) de piridina y 3.85 g (18.4 mmoles) de cloruro de (3- f luorof enil) metansulfonilo (preparado de acuerdo con el documento Norteamericano 3,471,474) . El producto se recristaliza a partir de una mezcla de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 0.45 g (8.8%) p.f. = 172-174 °C (hexano/acetato de etilo)
Análisis elemental: C17H17FN206S2 (M = 416.45) C% H% F% N% S% calculado 45.15 4.11 4.56 6.73 15.40 encontrado 45.96 4.05 4.62 6.73 15.44
XR RMN (DMSO d6) : d = 2.28 (6H, s) ; 4.5 (2H, s) ; 6.24 (2H, s, intercambiable con CF3C00D) ; 6.71 (2H, s) ; 6.85 a 7.0 (3H, m) ; 7.11 a 7.21 (1H, m) ; 10.25 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 50 (método A2)
N- [3 [ [3, S-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenxl-amino] sulfonil] fenil] acetamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 2, comenzando con 2 g (8.18 moles) de 3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulf onil] anilina, 50 ml de tetrahidrofurano anhidro, 1.3 ml (16.1 mmoles) de piridina -y una solución de 3.8 g (16.2 mmoles) de cloruro de 3- acetilaminobencensulfonilo (preparado de acuerdo con Barco et al., Synthesis, 1974 , 877) en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro. Después de evaporación del solvente de extracción, el residuo se somete a cromatografía sobre sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1:1) como eluyente, y después se recristaliz dos veces a partir de cloruro de metileno. Rendimiento: 0.775 g (21.4%) p.f. = 108-110°C (CH2C12)
Análisis elemental: C17H19N307S2 (M = 441.48) C% H% N% S% calculado 46.25 4.34 9.52 14.53 encontrado 46.15 4.5 9.29 14.17
RMN (DMSO d6) : d = 2.08 (3H, s) ; 2.48 (6H, s); 6.45 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.0 (2H, s) ; 7.5 a 7.7 (3H, m) ; 8.36 (ÍH, s) ; 10.3 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) ; 11.15 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 51 (método A2)
N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] - (2 - etilf enil) metansulf onamida Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 2, comenzando con 2 g (8.18 mmoles) de 3,5- dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina, 38 ml de tetrahidrofurano anhidro, 1.3 ml (16.1 mmoles) de piridina y 2.5 g (12.2 mmoles) de cloruro de (2-metilfenil) metansulfonilo. Después de la evaporación del solvente de extracción, el residuo se somete a cromatografía en sílice, una primera vez utilizando cloruro de metileno como eluyente, y después una segunda vez utilizando una mezcla de hexano/acetato de etilo (1:1) . Finalmente, el producto recristaliza a partir de una mezcla de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 0.19 g (5.6%) p.f. = 167-169°C (hexano/EtOAc)
Análisis elemental: C17H20N2O6S2 (M = 412.49) C% H% N% calculado 49.50 4.89 6.79 encontrado 49.73 4.90 6.55
XH RMN (DMSO d6) : d = 2.3 (3H, s) ; 2.5 (6H, s) ; 4.68 (2H, s) ; 6.43 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.91 (2H, s) ; 7.1 a 7.3 (4H, m) ; 10.5, s, intercambiable con CF3C00D) .
El material inicial, cloruro de (2- metilfenil) metansulfonilo se prepara a partir de alfa-cloro- orto-xileno de acuerdo con el proceso de J. Nakayama et al., Tetrahedron Letters, 1984, 25 (40) 4553. Rendimiento: 31% p.f. = 46-48°C XH RMN (DMSO d6) : d = 2.4 (3H, s) ; 4.9 (2H, s) ; 7.15 a 7.40 (4H, m) .
Ejemplo 52 (método A2)
4 -bromo-N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] - (2-fluorofenil)metansulfonamida
Se obtiene el compuesto del título al trabajar como en el ejemplo 2, comenzando con 3 g (12.28 mmoles) de 3,5-dimetil-4- [ (nitrometil ) sulfonil] anilina, 57 ml de tetrahidrofurano anhidro, 2 ml (24.7 mmoles) de piridina y 5.3 g (19.78 mmoles) de cloruro de (4-bromo-2-fluorofenil) metansulfonilo. Después de evaporación del solvente, el residuo se somete a cromatografía dos veces en sílice, eluyendo con CH2C12 y recristalizando dos veces a partir de una mezcla de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 1.1 g (18%) p.f. = 152-154 °C (hexano/EtOAc) Análisis elemental: C1gH1gBrFN206S2 (M = 495.35) C% H% Br% F% N% S% calculado 38.80 3.26 16.13 3.84 5.66 12.95 encontrado 38.64 3.22 16.15 3.30 5.50 12.86
XH RMN (DMSO d6) : d = 2.65 (6H, s) ; 4.85 (2H, s) ; 6.60 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.08 (2H, s) ; 7.45 a 7.74 (3H, m) ; 10.8 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
El material inicial, cloruro de (4-bromo-2-fluorofenil) metansulfonilo, se prepara a partir de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo de acuerdo con el proceso de J. Nakayama et al., Tetrahedron Letters, 1984, 25 (40), 4553. Rendimiento: 90% ..., Aceite purificado por cromatografía instantánea en
Si02, eluyendo con CH2C12. XH RMN (CDC13) : d = 4.8 (2H, s) ; 7.2 a 7.4 (4H, m) .
Ejemplo 53 (método A2)
N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -ciclohexilmetansulfonamida
Se agregan a gotas 3.2 g (16.1 mmoles) de cloruro de ciclohexilmetansulfonilo (preparado de acuerdo con J.F. King et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114 (5), 1743) a una mezcla, enfriada a -20 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno, de 2 g (8.18 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina, 50 ml de tetrahidrofurano anhidro y 1.3 ml (16.1 mmoles) de piridina, y la mezcla resultante se agita durante 6 horas a -20 °C. La mezcla se deja durante la noche a -20 °C, y después se permite que se caliente a la temperatura ambiente y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y después se somete a reflujo durante 13 horas. La mezcla se enfría, se vierte en agua, se acidifica a pH = 3 con HCl ÍN, se extrae con CH2C12, se lava con agua, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía en sílice, eluyendo con CH2C12 y después se recristaliza a partir de una mezcla de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 0.085 g (2.5%) p.f. = 126-128°C
Análisis elemental: C16H24N206S2 + 17% C6H14 (M = 404.51 + 0.17 x 86.18) C% H% N% S% calculado 48.77 6.34 6.68 15.30 encontrado 48.53 6.20 6.66 14.91
XH RMN (DMSO d6) : d = 1.0 a 1.3 (5H, ni; 1.5 a 1.7 (3H, m) ; 1.75 a 1.90 (3H, m) ; 2.5 (6H, s) ; 3.15 a 3.22 (2H, m) ; 6.48 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.03 (2H, s) ; 10.5 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 54
Sal de sodio de N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -bencensulfonamida
Una mezcla de 0.34 g (0.884 mmoles) de N-[3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -bencensulfonamida y 0.149 g (1.77 mmoles) de bicarbonato de sodio en 15 ml de agua destilada se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución que se obtiene se evapora bajo alto vacío a una temperatura de < 30 °C. El residuo sólido se lava con éter, se seca bajo vacío y se recristaliza a partir de una mezcla de metanol/éter . Rendimiento: 0.22 g (58%) p.f. = 253-255°C (MeOH/Et20)
Análisis elemental: ClsH14N2Na202S2 + 0.65 H20 (M = 440.11) C% H% N% Na% S% calculado 40.94 3.50 6.37 10.45 14.57 encontrado 41.18 3.43 6.46 10.52 14.52 XH RMN (DMSO d6) : d = 2.44 (6H, s) ; 6.98 (2H, s) ; 7.05 (ÍH, S, intercambiable con CF3COOD) ; 7.46 a 7.65 (3H, m) ; 7.8 a 7.9 (2H, m) .
Ejemplo 55
Sal de calcio de N- [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -bencensulfonamida
Una mezcla de 0.34 g (0.88 mmoles) de N- [3 , 5-dimetil- 4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -bencensulfonamida y 0.033 g (0.88 mmoles) de hidróxido de calcio en 20 ml de agua desionizada se agita durante 1 hora a 25 °C y después durante 15 min a 70 °C. La solución que se obtiene se filtra mientras se encuentra caliente y se evapora bajo vacío. El sólido residual se recristaliza a partir de una mezcla de metanol/éter . Rendimiento: 0.08 g (22%) p.f. = 195-197°C (MeOH/Et20)
Análisis elemental: C30H30CaN4O12S4 + 2H20 (M = 842.93) C% H% Ca% N% S% calculado 42.75 4.06 4.75 6.65 15.21 encontrado 42.52 4.17 4.74 6.40 14.81 XH RMN (DMSO d6) : d = 2.43 (6H, s) ; 6.5 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.7 (2H, s) ; 7.4 a 7.6 (3H, m) ; 7.7 a 7.8 (2H, m) ; 10.5 (ÍH, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 56 (método Fl)
N,N' -bis [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -1,8- octandiamida
Se agregan 0.8637 g (4.09 mmoles) de cloruro de suberoilo a una mezcla de 2 g (8.18 mmoles) de 3, 5 -dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina, 50 ml de tetrahidrofurano anhidro y 1.64 g (16.3 mmoles) de carbonato de calcio, mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Esta mezcla se vierte en agua, se acidifica a pH = 3 con HCl diluido y el material insoluble se separa por filtración. El filtrado se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo vacío. El residuo que se obtiene se combina con el primer material insoluble y se recristaliza a partir de una mezcla de etanol/DMF. Rendimiento: 0.79 g (15.4%) p.f. = 235-238°C (EtOH/DMF) Análisis elemental : C26H34N4O10S2 (M = 626 . 68 ) C% H% N% S% calculado 49.83 5.47 8.94 10.23 encontrado 49.96 5.60 9.16 9.98
IR: v = 3363 y 1667 cm'1 XH RMN (DMSO d6) : d = 1.25 a 1.35 (4H, m) , 1.5 a 1.6 (4H, m) ; 2.3 (4H, t) ; 2.48 (12H, s) ; 6.42 (4H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.5 (4H, s) ; 10.2 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 57 (método Pl)
N,N' -bis [3, 5 -dimetil -4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -1,5-pentandiamida
Se agregan 0.691 g (4.09 mmoles) de dicloruro de glutarilo a una mezcla de 2 g (8.18 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina, 50 ml de tetrahidrofurano anhidro y 1.64 g (16.3 mmoles) de carbonato de calcio, mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla resultante se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Esta mezcla se vierte en agua, se acidifica a pH = 3 con HCl diluido, se extrae con acetato de etilo y se lava con agua, y la fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora bajo vacío. El sólido que se obtiene es recristalizado a partir de una mezcla de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 0.49 g (20%) p.f. = 207-210 °C (hexano/EtOAc)
Análisis elemental: C23H28N4O10S2 (M = 584.606) C% H% N% S% calculado 47.25 4.83 9.58 10.97 encontrado 47.06 4.87 9.46 10.65 IR: v = 3300 y 1684 cm'1 XH RMN (DMSO d6) : d = 1.63 (2H, q) ; 2.18 (4H, t), 2.28 (12H, s) ; 6.22 (4H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.3 (4H, s) ; 10.04 (2H, s, intercambiable con CF3C00D) .
Ejemplo 58 (método Gl)
N,N» -bis [3, 5 -dimetil -4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -1,3-bencendisulfonamida
Se agregan 1.1 g (4.09 mmoles) de cloruro de 1,3-bencendisulfonilo en una sola porción, a una mezcla de 2 g
(8.18 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina,
38 ml de tetrahidrofurano anhidro y 1.63 g (16.1 mmoles) de carbonato de calcio, mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y después durante 40 horas a 50 °C. Esta mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente, se vierte en agua, se extrae con CH2C12, se lava con agua, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía en sílice (a una temperatura de -30 °C) eluyendo primero con CH2C12 con el fin de remover el material inicial, y después con una mezcla de CH2Cl2/EtOAc (3:1), con el fin de obtener el producto esperado, el cual es recristalízado una primera vez a partir de una mezcla de hexano/CH2Cl2, y después una segunda vez a partir de una mezcla de EtOAc/hexano/CH2Cl2. Rendimiento: 0.4 g (14%) p.f. = 191-192 °C (EtOAc/hexano/CH2Cl2)
Análisis elemental : ,4H26N40,2S4 + 0 . 18 CH,COOEt (M = 706 . 62 ) C% H% N% S% calculado 42.02 3.91 7.93 18.15 encontrado 42.22 3.99 7.96 17.75 IR: v = 3245, 1595 y 1559 cm'1 XH RMN (DMSO d6) : d = 2.54 (12H, s) ; 6.51 (4H, s) , intercambiable con CF3C00D) ; 7.06 (4H, s) ; 7.9 (1H, t) ; 8.2 (2H, d) ; 8.48 (ÍH, s) ; 11.4 (2H, s, intercambiable con CF3C00D) .
Ejemplo 59 (método Fl)
N,N' -bis [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -etandiamida
Se agregan 0.35 ml (4.09 mmoles) de cloruro de oxalilo a una mezcla de 2 g (8.18 mmoles) de 3 , 5 -dimetil -4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina, 50 ml de tetrahidrofurano anhidro y 1.63 g (16.2 mmoles) de carbonato de calcio, mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita durante 3 días a temperatura ambiente y se vierte en agua. El precipitado que se obtiene se separa por filtración, se lava con agua, se seca bajo vacío y se recristaliza a partir de una mezcla de etanol/dimetilformamida. Rendimiento: 1.62 g (73%) p.f. = 246-248 °C (EtOAc/DMF)
Análisis elemental : C20H22N4O10S2 (M = 542 . 528 ) C% H% N% S% calculado 44.27 4.09 10.33 11.82 encontrado 44.35 4.23 10.34 11.62 IR: v = 3340 y 1700 cm'1 1H RMN (DMSO d6) : d = 2.58 (12H, s); 6.56 (4H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.84 (4H, s) ; 11.2 (2H, s, intercambiable con
CF3COOD) .
Ejemplo 60 (método Fl)
N,N' -bis [4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -1, 5-pentandiamida
Se agregan 0.78 g (4.63 mmoles) de dicloruro de glutarilo a una mezcla de 2 g (9.25 mmoles) de 4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina (preparado de acuerdo con el documento Norteamericano 5,153,227), 50 ml de tetrahidrofurano anhidro y 1.85 g (18.5 mmoles) de carbonato de calcio, mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita durante 4 días a temperatura ambiente y después se calienta a 40°C durante 24 horas y a 60°C durante 16 horas. Esta mezcla se enfría, se vierte en una mezcla de agua + hielo, y se agita durante 4 horas a 0°C. El precipitado que se obtiene se separa por filtración, se lava con agua y se disuelve en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora bajo vacío. El sólido que se obtiene se recristaliza a partir de etanol. Rendimiento: 0.88 g (37%) p.f. = 203-205°C (EtOH)
Análisis elemental : C19H20N4O10S2 (M = 528 . 52 ) C% H% N% S% calculado 43 . 18 3 . 81 10 . 60 12 . 13 encontrado 43 . 20 3 . 94 10 . 42 11 . 92 ZE RMN (DMSO d6) : d = 1.9 a 2.1 (2H, m) ; 2.55 (4H, t) ; 6.6 (4H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.95 (8H, s) ; 10.56 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 61 (método Pl)
N,N' -bis [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -1,4-butandia ida
Se agregan 0.64 g (4.14 mmoles) de cloruro de succinilo a una mezcla de 2 g (8.18 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina, 50 ml de tetrahidrofurano anhidro y 1.6 g (16.3 mmoles) de carbonato de calcio, mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agita durante 6 días a temperatura ambiente. Esta mezcla se vierte en una mezcla de hielo + agua, se acidifica a pH = 3 con HCl ÍN y el precipitado que se obtiene se separa por filtración, se lava con agua y se seca bajo vacío. El sólido que se obtiene se lava con acetato de etilo caliente y después se recristaliza a partir de etanol. ' Rendimiento: 0.115 g (4.8%) p.f. = 226-228°C (EtOH) Análisis elemental: C22H26N4O10S2 + 0.06 EtOH (M = 580.199) C% H% N% S% calculado 45.63 4.74 9.62 11.01 encontrado 46.03 4.63 9.63 10.53 XH RMN (DMSO d6) : d = 2.5 (6H, s) ; 2.7 (4H, s) ; 6.44 (4H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.5 (4H, s) ; 10.4 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 62 (método Fl)
N,N' -bis [3, 5-dime il-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -í, 3-propandiamida
Se agregan 0.58 g (4.14 mmoles) de dicloruro de malonilo a una mezcla de 2 g (8.18 mmoles) de 3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina, 50 ml de tetrahidrofurano anhidro y 1.6 g (16.3 mmoles) de carbonato de calcio, mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Esta mezcla se vierte sobre una mezcla de hielo + agua, se acidifica a pH = 3 con HCl ÍN, se extrae con acetato de etilo, se lava con.agua, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora bajo vacío. El sólido que se obtiene es recristalizado a partir de una mezcla de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 0.2 g (9.8%) p.f. = 197-199°C (hexano/EtOAc)
Análisis elemental : C21H24N4O10S2 + 0.5 H20 + 0.1 EtOAc (M = 574.396) C% H% N% S% calculado 44.75 4.53 9.75 11.17 encontrado 44.88 4.56 9.62 10.78 XK RMN (DMSO d6) : d = 2.6 (12H, s) ; 3.65 (2H, s) ; 6.55 (4H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.6 (4H, s) ; 10.6 (2H, s, intercambiable con CF3COOD)
Ejemplo 63 (método H)
N,N' -bis [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] • "' fenil] urea
Se agregan a gotas 0.5 ml (4.09 mmoles) de cloroformiato de triclorometilo a una mezcla de 2 g (8.18 mmoles) de 3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina, 60 ml de tetrahidrofurano anhidro y 0.54 g (5.39 mmoles) de carbonato de calcio, mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente, se somete a reflujo durante 8 horas y se deja durante 4 días a temperatura ambiente. Esta mezcla se vierte en agua y el precipitado que se obtiene se separa por filtración, se seca y se recristaliza a partir de etanol . Rendimiento: 0.48 g (20%) p.f. = 224-226°C (EtOH)
Análisis elemental: C19H22N409S2 + 0.3 EtOH + 0.3 H20 (M = 533.765) C% H% N% S calculado 44.11 4.61 10.50 12.02 encontrado 44.43 4.43 10.75 11.76 XH RMN (DMSO d6) : d = 2.53 (12H, s) ; 6.49 (4H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.4 (4H, s) ; 9.33 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 64 (método G2)
N,N' -bis [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] -1, 3 -bencendi etansulfonamida
Se agregan en una sola porción 2.5 g (8.2 mmoles) de dicloruro de 1, 3 -bencendimetansulfonilo (preparado de acuerdo con J. Lichtenberger et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1961, 369) a una mezcla de 4 g (16.3 mmoles) de 3 , 5-dimetil-4-[ (nitrometil) sulfonil] anilina, 76 _ ml de tetrahidrofurano anhidro y 5.2 ml (64.3 mmoles) de piridina, mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Esta mezcla se vierte en 500 ml de agua, se acidifica con HCl ÍN, se extrae con CH2C12, se lava con agua, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía en sílice, eluyendo con CH2C12, y después se recristaliza a partir de una mezcla de CH2Cl2/hexano y se somete a .cromatografía nuevamente en sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc/hexano (1:1) . Rendimiento: 0.35 g (6%) p.f. = 124-130°C (EtOAc/hexano)
Análisis elemental: C26H30N4O12S4 + 0.3 EtOAc + 0.2 H20 (M = 748.847) C% H% N% S% calculado 43.63 4.41 7.48 17.13 encontrado 43.96 4.44 7.27 17.05 XH RMN (DMSO d6) : d = 2.5 (12H, s); 4.6 (4H, s) ; 6.48 (4H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.95 (4H, s) ; 7.2 a 7.4 (4H, m) ; 10.5 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.
Claims (22)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : Compuestos de la fórmula 1 (1) caracterizados porque : P representa el radical (i): - (CO-NH) ra-S02-R; el radical (ii) : o el radical (iii) R representa un radical que se elige de fenilo, bencilo, difenilmetilo, naftilo, cicloalquilalquilo en la cual la parte alquilo es C -^ y la parte cicloalquilo es C3-C7, y estirilo, el radical opcionalmente está sustituido con uno o más grupos Z los cuales pueden ser idénticos o diferentes, o alternativamente R representa un radical heterocíclico aromático de C3-C3 que comprende 1 ó 2 heteroátomos que se eligen de O, S y N, el radical opcionalmente está sustituido con uno o más grupos Z los cuales pueden ser idénticos o diferentes, y opcionalmente está fusionado a 1 ó 2 anillos fenilo los cuales opcionalmente están sustituidos con uno o más grupos Z, los cuales pueden ser idénticos o diferentes; o alternativamente R representa alquilo de Cx-C4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquil de (C3-C7) -alquilo (de C -Ct ) ; Z se elige de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C^-C^, alcoxi de C -C4 , nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilamino (de C2-C5) , alquilsulfonilo (de C-.-C4) , alquiltio (de y fenilo; X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno; m es 0 ó 1; n es 0 , 1 ó 2 ; t? Y T2 representan, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de GL-GJ, u es 0 ó 1; A representa alquileno de C1-C8 o el grupo en donde y es un número entero que se elige de 0, 1, 2, 3 y 4; entendiéndose que cuando P representa el radical (ii) , A también puede representar un enlace; las formas tautoméricas del mismo y las sales de adición del mismo con bases farmacéuticamente aceptables.
- 2. Los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque P representa - (CO-NH) m-S02-R R representa un radical que se elige de fenilo, difenilmetilo, naftilo, y estirilo, el radical opcionalmente está sustituido con uno o más grupos Z los cuales pueden ser idénticos o diferentes, o alternativamente R representa un radical heterocíclico aromático de C3-C5 que comprende 1 ó 2 heteroátomos que se eligen de O, S y N, el radical opcionalmente está sustituido con uno o más grupos Z los cuales pueden ser idénticos o diferentes, y opcionalmente está fusionado a 1 ó 2 anillos fenilo los cuales opcionalmente están sustituidos con uno o más grupos Z, los cuales pueden ser idénticos o diferentes; o alternativamente R representa alquilo de C1 -C4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno los cuales pue,den ser idénticos o diferentes, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquil de (C3-C7) -alquilo (de ; Z, X, m y n son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, las formas tautoméricas del mismo y las sales de adición del mismo con bases farmacéuticamente aceptables.
- 3. Los compuestos de fórmula 1, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: P representa - (CO-NH) m-S02-R R representa fenilo; fenilo sustituido con uno o más grupos Z, los cuales pueden ser idénticos o diferentes; bencilo; bencilo sustituido con uno o más grupos Z los cuales pueden ser idénticos o diferentes; alquilo de opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; los cuales pueden ser idénticos o diferentes; cicloalquilo de C3-C7; cicloalquil (C3-C7) -alquilo de (C^d) ; estirilo; tienilo; piridilo; naftilo; dibenzofurilo; o difenilmetilo; Z se elige de un átomo de halógeno; un grupo alquilo de C-.-C4, alcoxi de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilamino de (C2-C5) , alquilsulfonilo de GL-C4 y fenilo; X, m y n son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, las formas tautoméricas del mismo y las sales de adición del mismo con bases farmacéuticamente aceptables.
- 4. Los compuestos de fórmula 1, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque : P representa - (CO-NH) m-S02-R R representa fenilo; fenilo sustituido con uno o más grupos Z, los cuales pueden ser idénticos o diferentes; bencilo; bencilo sustituido con uno o más grupos Z los cuales pueden ser idénticos o diferentes; metilo; cicloalquilo de C3-C7; cicloalquil (C3-C7) -alquilo de (Cx-C4) ; estirilo; tienilo; piridilo; naftilo; dibenzofurilo; . difenilmetilo; o 2,2,2-trifluoroetilo; Z se elige de fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, acetamido, metilsulfonilo y fenilo; X representa hidrógeno o cloro; m y n son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, las formas tautoméricas del mismo y las sales de adición del mismo con bases farmacéuticamente aceptables.
- 5. Los compuestos de fórmula 1, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, caracterizados porque : P representa - (CO-NH) -,-S02-R, R representa fenilo; fenilo sustituido con uno o más grupos Z los cuales pueden ser idénticos o diferentes; metilo cicloalquilo de C3-C7; cicloalquil (C3-C7) -alquilo de (C-L-C,) estirilo; tienilo; piridilo; naftilo; dibenzofurilo difenilmetilo o 2 , 2, 2-trifluoroetilo; Z se elige de fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, acetamido, metilsulfonilo y fenilo; X representa hidrógeno o cloro; m y n son como se definen, las formas tautoméricas del mismo y las sales de adición del mismo con bases farmacéuticamente aceptables.
- 6. Los compuestos de fórmula 1, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, caracterizados porque se eligen de: N- [3 , 5 -dimetil -4- [ (nitrometil ) sulfonil] fenil] - bencensulfonamida; 3 , 4-difluoro -N- [3,5 -dimetil -4 - [ (nitrometil ) - sulfonil] fenil] bencensulfonamida; 3 -bromo-N- [3 , 5 -dimetil -4 - [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] bencensulfonamida; N- [3, 5 -dimetil -4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -2- (trifluororaetil) bencensulfonamida; N- [3 , 5-dimetil -4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -4-fluorobencensulfonamida; N- [3 , 5 -dimetil -4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -3 -fluorobencensulfonamida; N- [3,5 -dimetil -4 - [ (nitrometil ) sulfonil] fenil] -fenilmetansulfonamida; 2,3-difluoro-N- [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) -sulfonil] fenil] bencensulfonamida; 3, 5-difluoro-N- [3, 5-dimetil-4-[ (nitrometil) -sulfonil] fenil] bencensulfonamida; y N- [3 , 5 -dimetil -4 - [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -2-fluorobencensulfonamida . 7. Los compuestos de fórmula (1) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque:
- P represente
- A representa un enlace o alquileno de u, n, x, Tx y T2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; las formas tautoméricas del mismo y las sales de adición del mismo, con bases farmacéuticamente aceptables. 8. Los compuestos de fórmula 1, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque:
- P representa
- A representa el grupo y- n, X, y, T1 y T2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, las formas tautoméricas del mismo y las sales de adición del mismo con bases farmacéuticamente aceptables. 9. Los compuestos de fórmula 1, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se eligen de los compuestos : N,N' -bis [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] -1 , 5-pentandiamida; N,N' -bis [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -1, 8-octandiamida; N,N' -bis [4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -1, 5 -pentandiamida; N,N" -bis [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] -etandiamida;
- N,N' -bis [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] -urea; N,N' -bis [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] - 1, 4-butandiamida; N,N' -bis [3,5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] - 1 , 3-propandiamida; N,N' -bis [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] -1 , 3 -bencendisulfonamida; N,N' -bis [3, 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] -fenil] -1,3 -bencendimetansulfonamida . 10. Un proceso para preparar los compuestos de fórmula 1, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque P representa - (CO-NH) m-S02-R, X es un átomo de hidrógeno, m es igual a 0 y n es igual a 2, el proceso está caracterizado porque el compuesto de fórmula 2 en el cual Tx y T2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, se trata con cloruro de sulfonilo de fórmula RS02C1 en la cual R es como se define de conformidad con la reivindicación 1, en presencia de una base. 11. Un proceso para preparar los compuestos de fórmula 1, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en las cuales P representa - (CO-NH) ra-S02-R, X representa un átomo de halógeno, preferiblemente cloro, m es 0 y n es igual a 2, el proceso está caracterizado porque el compuesto de fórmula 3. en la cual R, r?x y T2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, se trata con la N-halosuccinimida apropiada en presencia de un generador de radicales libres, por ejemplo 2,2* -azobisisobutironitrilo .
- 12. Un proceso para preparar los compuestos de fórmula 1, de conformidad en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque P representa - (CO- NH)ra-S02-R, X es un átomo de hidrógeno, m es 1 y n es igual a 2, el proceso está caracterizado porque el compuesto de fórmula 2 en el cual Tx y T2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, se trata con isocianato de sulfonilo de fórmula RS02NC0 en la cual R es como se define de conformidad con la reivindicación 1.
- 13. Un proceso para preparar los compuestos de fórmula 1, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque P representa - (CO-NH) ra-S02-R, X es un átomo de hidrógeno, y m y n son igual a cero, el proceso está caracterizado porque el compuesto de fórmula 10 10 en la cual Tx y T2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, se trata con cloruro de sulfonilo de fórmula RS02C1 en la cual R es como se define de conformidad con la reivindicación 1, en presencia de una base.
- 14. Un proceso para preparar los compuestos de fórmula 1, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual P representa - (CO-NH) m-S02-R, X es un átomo de hidrógeno, m es 0 y n es igual a 1, el proceso está caracterizado porque un compuesto de fórmula 4., 4 en la cual R, T2 y T2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, se trata con un agente oxidante tal como ácido m-clorobenzoico.
- 15. El proceso para preparar 3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] anilina por hidrólisis básica de N-[3,5- diraetil-4- [ (nitrometil) tio] fenil] acetamida, caracterizado porque la N- [3 , 5-dimetil-4- [ (nitrometil) tio] fenil] acetamida se obtiene al hacer reaccionar nitrometano sodio de fórmula NaCH2N02 con tiocianato de 4-acetamido-2 , 6-dimetilfenilo.
- 16. Un proceso para preparar los compuestos de fórmula (1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 y 9, en el cual P representa el radical (ii) : u es 1, X representa un átomo de hidrógeno y n es igual a 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula 2 en el cual Tx y T2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, se trata con un dicloruro de fórmula 5: Cl- (CO-A)u-COCl 5 en el cual A y u tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 1, en presencia de una base, la proporción molar del compuesto de fórmula 2. respecto al compuesto de fórmula 5. es de por lo menos igual a 2.
- 17. Un proceso para preparar los compuestos de fórmula (1) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 8 y 9, caracterizado porque P representa el radical (iii) X representa un átomo de hidrógeno y n es igual a 2, el proceso está caracterizado porque el compuesto de fórmula 2 en la cual ? y T2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, se trata con un dicloruro de fórmula C1-S02-A-S02-C1 en presencia de una base, la proporción molar del compuesto de fórmula 2 respecto al compuesto de fórmula 6. es por lo menos igual a 2.
- 18. Un proceso para preparar los compuestos de fórmula (1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7, caracterizado porque P representa el radical (ii) X representa un átomo de hidrógeno, n es igual a 2, y u es igual a cero, caracterizado porque el compuesto de fórmula 2 en la cual Tj. y T2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, se trata con cloroformiato de triclorometilo en presencia de una base, la proporción molar del compuesto de fórmula 2. para el cloroformiato de triclorometilo es por lo menos igual a 2.
- 19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como principio activo una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
- 20. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque está en forma de tabletas de liberación inmediata, tabletas de liberación controlada, cápsulas de gelatina, soluciones inyectables, cremas o gotas para los ojos.
- 21. El uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se utiliza para la preparación de un producto medicinal diseñado para inhibir la aldosa reductasa.
- 22. El uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se utiliza para la preparación de un producto medicinal diseñado para el tratamiento de complicaciones diabéticas tales como cataratas, retinopatías, neuropatías, nefropatías y enfermedades vasculares .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR96/15887 | 1996-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| MXPA99005879A true MXPA99005879A (es) | 2000-01-01 |
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