MXPA99003819A

MXPA99003819A - Acidos aminoalcanfosfonicos sustituidos

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Publication number: MXPA99003819A
Application number: MXPA/A/1999/003819A
Authority: MX
Inventors: Allgeier Hans; Ofner Silvio; Acklin Pierre; Auberson Yves; Jacob Veenstra Siem
Original assignee: Acklin Pierre; Allgeier Hans; Auberson Yves; Novartis Ag; Ofner Silvio; Jacob Veenstra Siem
Priority date: 1996-10-24
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 1999-10-14

Abstract

La presente invención se refiere:Los compuestos de la fórmula I en donde R1 significa hidroxilo o un radical alifático, aralifático o aromático, X significa un radical divalente alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, aralifático, heteroarilalifático o aromático, R2 significa hidrógeno o un radical alifático o aralifático, alk significa alquilideno inferior, y R3, R4 y R5, independientemente unos de otros, significan hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo, ciano o nitro, y sus sales, se pueden utilizar para el tratamiento de estados patológicos que reaccionan al bloqueo de receptores de aminoácido excitatorios, y para la obtención de preparados farmacéuticos.

Description

ÁCIDOS A INOALCANFOSFONICOS SUSTITUIDOS La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde -|_ significa hidroxilo o un radical alifático, aralifático o aromático, X significa un radical divalente ~alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, aralifático, heteroarilalifático o aromático, R2 significa hidrógeno o un radical alifático " o aralifático, alk significa alquilideno inferior, y R3 , R y R5, independientemente unos de otros, signifi-can hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo, ciano o nitro, y sus sales, a procedimientos para su obtención y a preparados farmacéuticos que los contienen. Los compuestos novedosos de la fórmula I son, por ejemplo, aquéllos en donde al) 4 es distinto de nitro, cuando X significa metileno, 3 -hidroxibencilideno, 3-metoxibencilideno, 3-piridilme-tileno, etileno, oxoetileno, etilideno, 1, 3 -propileno, 1,3- (1-carboxi) propileno, ciclopropileno ó 1, 4-butileno; -R^ significa hidroxilo, alk significa metileno y R2, 3 y 5 significan hidrógeno, o cuando X significa metileno, R-¡_ significa metilo o bencilo, alk significa metileno y R2, E3 y E5 significan hidrógeno, o cuando X significa butileno, R-^ significa hidroxilo, alk significa metileno, R2 significa metilo y R3 y R5 significan hidrógeno, y bl) R4 es distinto de bromo cuando X significa metileno o etilideno, R^ significa hidroxilo, alk significa metileno y R , R3 y R5 significan hidrógeno, por ejemplo aquéllos en los que a2) X es distinto de metileno, 3 -hidroxibencilideno, 3-metoxibencilideno, 3-piridilmetileno, etileno, oxoetileno, etilideno, 1, 3 -propileño, 1, 3- (1-carboxi) propileno, ciclopropileno y 1, 4-butileno, cuando 1 significa hidroxilo y R2 significa hidrógeno, b2) X es distinto de 1,4-butileno cuando -j_ significa hidroxilo y R2 significa metilo, y c) X es distinto de metileno cuando R^ significa metilo o bencilo. Los radicales alifáticos son, por ejemplo, radicales de alquilo inferior, alquenilo inferior o alcanoílo inferior.

Los radicales aralifáticos son, por ejemplo, radicales de fenilalquilo inferior o paftilalquilo inferior. Los radicales aromáticos son, por ejemplo, radicales de fenilo o naftilo. Los radicales alifáticos divalentes son, por ejemplo, alquileno inferior, oxo-alquileno inferior, oxo-alquenileno inferior, alquilideno inferior, polihalo-alquilideno inferior, carboxialquilideno inferior, hidroxialquilideno inferior, alcoxilo inferior-alquilideno inferior o tioalquilo inferio -alquilideno inferior. Los radicales cicloalifáticos divalentes son, por ejemplo, radicales de cicloalquileno, cicloalquilideno o cicloal-quenilideno eventualmente condensados con benzo, como cicloalquileno de 3 a 6 miembros, cicloalquilideno de 3 a 6 miembros o benzocicloalquenilideno de 3 a 6 miembros. Los radicales cicloalifáticos-alifáticos divalentes son, por ejemplo, radicales de cicloalquilalquileno inferior o cicloalquilalquilideno inferior de 3 a 6 miembros. Los radicales aralifáticos divalentes son, por ejemplo, radicales de fenilalquileno inferior, fenil (oxo) -alquileno inferior o fenilalquilideno inferior. - Los radicales heteroarilalifáticos divalentes son, por ejemplo, radicales de pirrolilalquilideno inferior, furilalquili-deno inferior, tienilalquilideno inferior o piridilalquilideno inferior.

Los radicales aromáticos divalentes son, por ejemplo, radicales de fenileno o naftileno. Los radicales alifáticos son, por ejemplo, radicales de alquilo inferior o alquenilo inferior. Los radicales aralifáticos son, por ejemplo, radicales de fenilalquilo inferior o naftilalquilo inferior. Los radicales aromáticos son, por ejemplo, radicales de fenilo o naftilo. El sistema anular de los radicales de cicloalquileño, cicloalquilideno, cicloalquenilideno eventualmente condensados con benzo, cicloalquilideno o cicloalquenilideno, cicloalquilal-quilideno inferior, cicloalquilalquilideno inferior, fenilal-quileno inferior, fenil (oxo) -alquileno inferior, fenilalquilideno inferior, furilalqui1ideno inferior, tienilalquilideno inferior, piridilalquilideno inferior, fenileno, naftileno, fenilalquilo inferior y naftilalquilo inferior puede estar insustituido o sustituido de manera usual, por ejemplo, con alquilo inferior, alcoxilo inferior, feniloxi, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior, "nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo y/o ciano, como mono-, di- o tri-sustituido. Benzocicloalquenilideno de 3 a 6 miembros es, por ejemplo, indanilideno o tetrahidronaftilideno, como indan-2,2 — i1ideno. Cicloalquileno de 3 a 6 miembros es, por ejemplo, ciclopropileno, 1, 2-ciclobutileno, 1, 2-ciclopentileno o 1,2-ciclohexileno . Cicloalquilideno de 3 a 6 miembros es, por ejemplo, ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno o ciclohexi-1ideno. Cicloalquilalquileno inferior de 3 a 6 miembros es, por ejemplo, cicloalquilalquileno de 1 a 4 átomos de carbono de 3 a 6 miembros, en donde cicloalquilo significa, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Cicloalquilalquilideno inferior de 3 a 6 miembros es, por ejemplo, cisloalquilalquilideno de 1 a 4 átomos de carbono de 3 a 6 miembros, en donde cicloalquilo significa, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Antes en la presente y en lo sucesivo en la presente, por radicales y compuestos inferiores se deben entender, por ejemplo, aquéllos que presentan hasta e incluso 7, de preferencia^ hasta e incluso 4 átomos de carbono (átomos de C) . Carboxialquilideno inferior es, por ejemplo, alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono-carboxilo, como carboximetileno , además 2-carboxietilideno, 3-carboxipropilideno o 4-carboxibuti-1ideno. Dialquilamino inferior es, por ejemplo, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, como dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metil-amino, N-propil-N-metil-amino, N-ísopropil-N-metil-amino o N-butil -N-metil -amino .

Furilalguilideno inferior es alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono-furilo, como furilmetileno, además 2-furileti-lideno, 3-furilpropilideno o 4-furilbutilideno. Halógeno es, por ejemplo, halógeno del número atómico hasta e incluso 35, como flúor, cloro o bromo. Hidroxialquilideno inferior es, por ejemplo, alquilideno de 2 a 7 átomos de carbono-hidroxilo, en partisular alquilideno de 2 a 4 átomos de carbono-hidroxilo, como 2-hidroxietilide-no, 3-hidroxipropilideno o 4-hidroxibutilideno. Naftilalquilo inferior es, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-naftilo insustituido o sustituido como se indica anteriormente, como naftilmetilo, 2-naftiletilo, 3-naftilpropilo o 4-naftilbutilo. Alcanoilamino inferior es, por ejemplo, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, como acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino o pivaloilamino. Alquenilo inferior es, por ejemplo, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, de preferencia alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, como alilo o but-2-enilo. Alcoxilo inferior es, por ejemplo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, butiloxi secundario, butiloxi terciario, pentiloxi o un grupo hexiloxi o heptiloxi. Alcoxicarbonilo inferior es, por ejemplo, alcoxicarbo- nilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo o butiloxicarbonilo, sin embargo, también puede ser isobutiloxicarbonilo, butiloxicar-bonilo secundario, butiloxicarbonilo terciario o un grupo pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo o heptiloxicarbonilo. Alcoxilo inferior-alquilideno inferior es, por ejemplo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como 2-metoxi-etilideno, etoximetileno, 2-metoxieti-lideno, 2-etoxietilideno, 3-metoxipropilideno o 4-metoxibutilide-no. Alquilo inferior es, por ejemplo, alquilo de _l a 7 átomos de carbono, de preferencia alsuilo de 1 a 4 átomos de carbono, como en particular metilo o, en segunda instancia, etilo, propilo, isopropilo o butilo, sin embargo, también puede ser isobutilo, butilo secundario, butilo terciario o un grupo alquilo con 5 a 7 átomos de carbono, como un grupo pentilo, hexilo o heptilo. Alquileno inferior puede ser de cadena recta o ramifi-cada, así como estar enlazado en cualquier posición y es, por ejemplo, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, como en particular metileno, además 1,2-etileno, 1,3-ó 1, 2 -propileno ó 1,4-, 1,3- ó 2 , 3 -butileno. Alquilideno inferior puede ser. de_ cadena recta o ramificada, así como estar geminalmente enlazado en cualquier posición, y es, por ejemplo, alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, como en particular metileno, 1, 1-etilideno, 1,1- ó 2, 2 -propilideno ó 1, 1-butilideno. Tioalquilo inferior-alquilideno inferior es, por ejemplo, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como tiometil-metileno, tioetil-metileno, 2 -tiometil-etilideno, 2-tioetil-etilideno, 3-tiometil-propilideno o 4-tiometil-butilideno. Oxo-alquenileno inferior está enlazado con el átomo de N indicado en la fórmula I, de preferencia a través del átomo de C que lleva el grupo oxo, y significa, por ejemplo, el correspondiente oxo-alquenileno de 3 a 4 átomos de carbono, como en particular l-oxoprop-2-enileno o l-oxobut-2-enileno. Oxo-alquileno inferior está enlazado con el átomo de N indicado en la fórmula I, de preferencia a través del átomo de C que lleva el grupo oxo, y significa, por ejemplo, el correspondiente oxo-alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, como en particular 1-oxoetileno o 1-oxopropileno, además 1-oxobutileno. Fenil (oxo) -alquileno inferior está enlazado con el átomo de N indicado en la fórmula I, de preferencia a través del. átomo de C que lleva el grupo oxo, y significa, por ejemplo, el correspondiente fenil (oxo) -alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, como en particular l-oxo-2-fenil-etileno. Fenilalquilo inferior es, por ejemplo, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono insustituido o sustituido como se indica. tal como bensilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo o 4 -fenilbutilo.

Fenilalquileno inferior es, por ejemplo, fenilalquileno de 2 a 4 átomos de carbono insustituido o sustituido como se indica, tal como 2-feniletileno, 3-fenilpropileno o 4-fenilbuti-leño . Fenilalquilideno inferior es fenilalquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como bencilideno, además 2-feniletilideno, 3-fenilpropilideno o 4-fenilbutilideno. Polihalo-alquilideno inferior es, por ejemplo, poliha-lo-alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como en particular 2 , 2 , 2-trifluoretilideno . Piridilalquilideno inferior es piridilálquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como piridilmetileno, además 2-piridile-tilideno, 3-piridilpropilideno o 4-piridilbutilideno. Pirrolilalquilideno inferior es pirrolilalquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como pirrolilmetileno, además 2-pirroli-letilideno, 3-pirrolilpropilideno o 4-pirrolilbutilideno. Tienilalquilideno inferior es tienilalquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como tienilmetileno, además 2-tienilet?-lideno, 3-tienilpropilideno o 4-tienilbutilideno. Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales con bases . Los compuestos de la fórmula I con grupos básicos también pueden formar sales de adición de ácido y sales internas . Las sales de los compuestos de la fórmula I con bases -son, por ejemplo, sus sales con bases farmacéuticamente utiliza- bles, como sales de metal no tóxicas, derivadas de metales de los grupos la, Ib, lia y Ilb, por ejemplo, sales de metales alcalinos, en particular sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, en particular sales de calcio o magnesio, así como sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas o bases de amonio cuaternario, como aminas alifáticas eventualmente C-hidroxiladas, en particular aminas mono-, di- o tri-alquílícas inferiores, por ejemplo, amina metílica, amina etílica o amina, dietílica, aminas mono-, di- o tri- (hidroxialquílicas inferióres) , como amina etanólica, amina dietanólica o amina trietanóli-ca, radicales de tris- (hidroximetil) -naftilo o amina 2-hidroxibu-tílica terciaria, o amina N- (hidroxialquilo inferior) -N,N-dialquílica inferior, o bien, aminas N- (polihidroxialquilo inferior) -N-alquílicas inferiores, como amina 2- (dimetilamino-) etanólica o D-glucamina o colina, o hidróxidos de amonio cuaternarios, por ejemplo, hidróxido de amonio tetrabutílico.

Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fdrmula I son, por ejemplo, sus sales farmacéuticamente utiliza-bles con ácidos minerales adecuados, como hidrácidos halogenados, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, por ejemplo, clorhidratos, bro hidratos, sulfatos, hidrosulfatos o fosfatos, sales con ácidos carboxílicos adecuados, como ácidos de alcano inferior eventualmente hidroxilados, por ejemplo, ácido acético, ácido glicólico, ácido propidnico, ácido láctico o ácido piválico, ácidos dicarboxílicos de alcano inferior eventualmente hidroxila- dos y/o sustituidos con oxo, por ejemplo, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido pirúvico, ácido málico, ácido ascórbico, además con ácidos carboxílicos aromáticos, heteroaromáticos o aralifáti-eos, como ácido benzoico, ácido nicotínico o ácido amigdálico, y sales con ácidos sulfónicos alifáticos o aromáticos adecuados o ácidos de sulfamina N-sustituidos, por ejemplo, sulfonatos de metano, sulfonatos de benceno, sulfonatos de p-tolueno o sulfami -natos de N-ciclohexilo (ciclamatos) . Están incluidos tanto sales totales como parciales, es decir, sales con 1, 2 ó 3, de preferencia 2, equivalentes de base por mol de ácido de la fórmula I, o bien, sales con 1, 2 ó 3 equivalentes, de preferencia 1 equivalente, de ácido por mol de base de la fórmula I . Para aislar o purificar se pueden utilizar también sales farmacéuticamente inadecuadas. Sólo se llegan a aplicar terapéuticamente las sales farmacéuticamente utilizables, no tóxicas, las cuales, por esta razón, se prefieren. Los compuestos de la fórmula I tienen propiedades farmacológicas valiosas. Poseen una alta ^afinidad de enlace respecto a receptores de aminoácido excitatorios, como respecto a receptores de AMPA, receptores de NMDA (cainatos) y/o puntos de enlace de glicina de receptores de NMDA. La afinidad hacia los receptores citados es, según la estructura, global o selectiva. Los compuestos selectos de la fórmula I presentan en particular una fuerte afinidad hacia puntos de enlace de AMPA y/o NMDA(cai-natos) y una afinidad menos fuerte hacia puntos de enlace de glicina del receptor NMDA. La capacidad de enlace de los compuestos obtenidos de acuerdo con la invención y sus sales se puede comprobar in vitro, de manera radiográfica, en membranas cerebrales de ratas (ratón, rata) , con base en el desplazamiento de [ H] -AMPA, [ H] -cainatos, [3H] -DCKA (ácido 5,7-diclorocianúrico) o bien [3H] -MDL 105,510, determinándose la concentración (ICgg) necesaria para un despla-zamiento del 50 por ciento. Para determinar la afinidad de enlace hacia receptores de AMPA, se puede utilizar, por ejemplo, el diseño de ensayo Radioreceptorassay de Honore T., Lauridsen J. y Krogsgaard-Larsen según J. Neurochem. ¿g., 173-178 (1981) , en el cual, compuestos de la fórmula I, presentan valores IC^g de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 5 µM. La afinidad de enlace hacia receptores de cainatos se puede medir, por ejemplo, mediante el diseño-- de ensayo Radioreceptorassay de Simón J.R. , Contrera J.F. y Kuhn M.J., J. Neutochem 2¿, 141-147 (1975), en el cual los compuestos de la fórmula I muestran valores TCj-g de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5 µM. La capacidad de enlace de los compuestos de la fórmula I en puntos de enlace de glicidina del receptor NMDA se puede determinar, por ejemplo, en el diseño de ensayo Radioreceptoras-_ say según Barón M.B., Siegel B.W. y colaboradores, Eur. J.

Pharmacol., Molec. Pharmacol. Sección 2___S, páginas 149-154 (1991) y Canon T., Doble A. y colaboradores, J. Pharm. Pharmacol. 44. páginas 812-815 (1992) , en membranas de corteza de rata y membranas de hipocampo de ratas. En este ensayo, el valor IC5Q de 5 los compuestos de la fórmula I se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0.005 hasta aproximadamente 5 µM. Debido a estas propiedades, los compuestos de la fórmula I tienen notorias propiedades antíconvulsivas, las cuales se determinan in vivo, por ejemplo, en ratones, con la ayuda de su notoria acción protectora contra convulsiones producidas por electrochoque o metrazol, pudiéndose utilizar, por ejemplo, "el modelo de electrochoques a ratones establecido, o bien, el modelo de ratones para convulsiones inducidas con metrazol según Schmutz y colaboradores, Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol. 342. 61- 15 66 (1990) . Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente utilizables son, así, adecuadas principalmente para el tratamiento profiláctico y terapéutico de estados patológicos que reaccionan al bloqueo de receptores de aminoácido excitatorios, en particular al bloqueo de uno o varios de los subtipos citados de receptores de aminoácido excitatorios, por ejemplo, de enfermedades neurodegenerativas, como de enfermedades neurodegenerativas como consecuencia de apoplejía, hipoglucemia, anoxia o síntomas de parálisis cerebral, de enfermedades cerebrales isquémicas, como isquemia cerebral, isquemia cerebral en el caso de cirugía cerebral o paro cardíaco, asfixia perinatal, ataques epilépticos, Chorea Huntington, enfermedad de Alzheimer y Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, traumas de la médula espinal y el cerebro, así como síntomas de envenenamiento por neurotoxinas o abuso de sustancias que producen adiccidn, y de enfermedades isquémicas del ojo, de espasmos vasculares y musculares, como de migrañas o de espasticidad local o general, de convulsiones, como de epilepsia, y de estados de miedo y dolor, como de neuralgias trigeminales. La invención se refiere en primera instancia a compuestos de la fórmula I en donde _ __ R-|_ significa hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, fenilalquilo inferior, naftilalquilo inferior, fenilo o naftilo, X significa alquileno inferior, alquilideno inferior, oxo-alquileno inferior, oxo-alquenileno inferior, polihalo-alquilideno inferior, carboxialquilideno inferior, hidroxialqui-lideno inferior, alcoxilo inferior-alquilideno inferior, -tioalquilo inferior-alquilideno inferior, cicloalquileno de 3 a 6 miembros, cicloalquilideno de 3 a 6 miembros, benzocicloal-quenilideno de 3 a 6 miembros, cicloalquil-alquileno inferior de 3 a 6 miembros, cicloalquil-alquilideno _inferior de 3 a 6 miembros, fenilalquileno inferior, fenil (oxo) -alquileno inferior, fenilalquilideno inferior, pirrolalquilideno inferior, furilal-quilideno inferior, tienilalquilideno inferior, piridilalquilide- no inferior, fenileno o naftileno, R significa hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, fenilalquilo inferior o naftilalquilo inferior, o un radical alifático o aralifático, pudiendo estar sustituido el sistema anular de los radicales de cicloalquileno, cicloalquilideno, cicloalquileno eventualmente condensado con benzo, cicloalquilideno o cicloalquenilideno, cicloalquilalquilideno inferior, cicloalquilalquili-deno inferior, fenilalquileno inferior, fenil (oxo) -alquileno inferior, fenilalquilideno inferior, furilalquilideno inferior, tienilalquilideno inferior, piridilalquilideno inferior, fenileno, naftileno, fenilalquilo inferior y naftilalquilo inferior citados, con alquilo inferior, alcoxilo inferior, feniloxi, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo y/o ciano, alk significa alquilideno inferior, y R , R4 y R5, independientemente unos de otros, significan hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo, ciano o nitro, y sus sales . La invención se refiere principalmente a compuestos de la fórmula I en donde R-j_ significa hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo o butilo, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como bencilo, o fenilo, X significa alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, como metileno o 1,2-etileno, alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, como 1, -etileno, 1,1- ó 2 , 2-propilideno o 1,1-butilideno, oxo-alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, como en particular 1-oxoetileno o 1-oxopropileno, oxo-alquenileno de 3 a 4 átomos de carbono, como l-oxoprop-2-enileno o l-oxobut-2-enileno, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, como en particular metileno, polihalo-alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como en particular 2, 2, 2-trifluoretilideno, carboxial-quilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como carboximetileno, hidroxialquilideno de 2 a 4 átomos de carbono, como 3 -hidroxi-propilideno o 4-hidroxibutilideno, cicloalquileno de 3 a 6 miembros, como ciclopropilideno o 1, 2-ciclohexileno, cicloalquilideno de 3 a 6 miembros, como ciclopropilideno o ciclohexilide-no, benzocicloalquenilideno de 3 a 6 miembros, como indan-2,2-ilideno, un radical fenil- (oxo) -alquileno de 2 a 4 átomos de carbono insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metoxi, feniloxi, hidroxilo, halógeno del número atómico hasta e incluso 35, como flúor, cloro o bromo, trifluorometilo, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, como dimetil-amino, alcanoilamino de 1 _a 7 átomos de carbono, como acetilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metoxicarbonilo, o etoxicarbonilo, carbamoílo y/o ciano, tal como un radical l-oxo-2-fenil-etileno o fenilalquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como un radical bencilideno, pirrolilalquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como pirrolilmetileno, furilal-quilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como furilmetileno, tienilalquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como tienilmeti-leno, o fenileno, R significa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos ~de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metoxi. hidroxilo, halógeno del número atómico hasta e incluso 35, como flúor, cloro o bromo, trifluorometilo, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metoxicarbonilo, carbamoílo y/o ciano, tal como bencilo, alk significa alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como metileno o 1,1-etileno, y R3 Sj y ?51 independientemente unos de otros, signifi-can hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo o etilo, del número atómico hasta e incluso 35, como cloro o bromo, trifluorometilo, ciano o nitro, y sus sales. La invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula I en donde R.j_ significa hidroxilo, alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, como metileno, etilideno, etileno, 1,1- ó 2, 2-propilideno o 1, 1-butilideno, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, como etileno, 1,2- ó 1, 3 -propileno, 1,4- ó 1, 2-butileno, oxo-alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, como 1-oxoetileno o 1-oxopropileno, cicloalquileno de 3 a 6 miembros, como ciclopropileno o 1,2-ciclohexileno, o cicloalquilideno de 3 a 6 miembros, como ciclopropilideno o ciclohexilideno, R2 significa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, alk significa alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como metileno o 1,1-etileno, y R3 R y R5> independientemente unos de otros, signifi-can hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo o etilo, del número atómico hasta e incluso 35, como cloro o bromo, trifluorometilo, ciano o nitro, y sus sales. La invención se refiere ante todo a compuestos de la fórmula I en donde R-|_ significa hidroxilo, alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, como metileno, etilideno, etileno, 1,1- ó 2, 2-propilideno o 1, 1-butilideno, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, como etileno, 1,2- ó 1,3-propileno, 1,4- ó 1, 2-butileno, cicloalquile- no de 3 a 6 miembros, como ciclopropileno o 1, 2-ciclohexileno, o cicloalquilideno de 3 a 6 miembros, como ciclopropilideno o ciclohexilideno, R2 significa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, alk significa alquiliderio de 1 a 4 átomos de .carbono, como metileno, R4 significa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo o etilo, del número atómico hasta e incluso 35, como cloro o bromo, trifluorometilo, ciano o nitro, y R y R5 significan hidrógeno, y sus sales. La invención se refiere especialmente a los compuestos de la fórmula I y sus sales mencionados en los ejemplos, a procedimientos para su obtención, a preparados farmacéuticos que los contienen y a su utilización como ingredientes activos para medicamentos . El procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I se caracteriza porque, a partir de compuestos de la fórmula II en donde RA significa hidrógeno o un grupo protector hidroxilo, RB significa un grupo R2 o un grupo protector amino y los radicales Rc y D son grupos protectores de hidroxilo idénticos o diferentes, y R1, X, R2, alk, R3, R4 y 5 tienen los significados antes indicados, se disocian los grupos protectores de hidroxilo Rc y RD, así como un grupo protector hidroxilo RA eventualmente presente y un grupo protector amino RB eventualmente presente, y, si se desea, respectivamente un compuesto obtenido se transforma en otro compuesto de la fórmula I, una mezcla de isómeros que se puede obtener según el procedimiento se disocia en los componentes y se separa el isómero respectivamente preferido y/o un compuesto libre que se puede obtener según el procedimiento se transforma en una sal o una sal que se puede obtener según el procedimiento se transforma en el correspondiente compuesto libre. Como grupos protectores de hidroxilo RA entran en consideración, por ejemplo, los grupos protectores de hidroxilo usuales para la protección intermedia de grupos fosfónicos, como en particular alquilo inferior, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, así como grupos fenilalquilo inferior eventualmente sustituidos, como grupos bencilo, al igual que tri-alquilo inferior-sililo, como trimetilsililo. Los grupos protectores de hidroxilo Rc y/o RD son, por ejemplo, los grupos protectores de hidroxilo usuales para la protección intermedia de grupos de lactama, en particular grupos que forman éter, como alquilo inferior, de preferencia metilo. Los grupos protectores de amino Rß adecuados son, por 5 ejemplo, los grupos protectores usuales para la protección intermedia de grupos amino, como grupos acilo derivados de un semi-éster del ácido carbónico, como alcoxilo inferior-carbonilo o grupos feniloxi-alcoxilo inferior-carbonilo o fenilalcoxilo inferior-carbonilo eventualmente sustituidos. 10 La disociación de los grupos protectores Rc RD y eventualmente A y/o Rg antes citados, se lleva a cabo de manera usual, por ejemplo, mediante tratamiento con ácido, como el tratamiento con ácido clorhídrico, por ejemplo, ácido clorhídrico 1N hasta 4N, ácido bromhídrico aproximadamente al 20 por ciento hasta aproximadamente al 40 por ciento en ácido acético, o el tratamiento con un tri-alquilo inferior-halosilano, como trime- tilbromosilano, o un hexa-alquilo inferior-disilazano, como hexametildisilazano, agregando posteriormente un alcanol inferior, como etanol, el cual reacciona con los componentes de silano liberando halohidrógeno . Alternativamente, la disociación de grupos protectores también se puede efectuar mediante el . tratamiento con un ácido de Le is, como un tri-alquilo inferior- halosilano, siendo posible requerir condiciones de reacción más drásticas, como temperaturas en el intervalo de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 110°C.

Las sustancias de partida de la fórmula II se obtienen, por ejemplo, reduciendo en un correspondiente compuesto de la fórmula III el grupo nitro de manera usual, por ejemplo, por hidrogenacidn catalítica en presencia de paladio o níquel de Raney, para obtener auno, condensando bajo condiciones acidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico, la fenilen-1, 2-diamina obtenida con ácido oxálico a la correspondiente quinoxalmdiona de la fórmula IV transformando ésta mediante la reacción con un agente de haloge-nación que introduce un halógeno Hal, por ejemplo, oxicloruro de fósforo, en la correspondiente 2 , 3-dihaloquinoxalma de la fórmula V en ella sustituyendo los grupos Hal de manera usual, por ejemplo, mediante la reacción con un alcanolato inferior de metal alcalino, como metanolato de sodio, por hidroxilo protegido -ORr-, o bien, -ORDÍ como alcoxilo inferior, en particular metoxi, halogenando el compuesto obtenido de la fórmula VI con un agente de halogenación que introduce un halógeno Hal, como N-bromusuccinimida, en presencia de azo-isobutironitrilo o dibenzoilperóxido, en la cadena lateral, para obtener los correspondientes compuestos de la fórmula VII . _ y transformándolas mediante la reacción con una azida, como azida de sodio, y la subsiguiente reducción, por ejemplo, tratamiento con trifenilfosfina y agua, en el correspondiente compuesto amino de la fórmula VIII y condensando éste ya sea con un compuesto carbonilo de la fórmula H-X=0 (IX) y a continuación en presencia de una base, como una amina tri-alquílica inferior, con una tri-alquilo inferior-sililéter, como el éter trimetilsilílico, de un compuesto de la fórmula X o en presencia de borhidruro ciánico de sodio directamente con un compuesto de la fórmula XI O R?-0- " H R/p-?"H (x» 1 ll o Esta variante del procedimiento es particularmente adecuada para la obtención de compuestos de la fórmula I, en donde X significa un radical divalente alifático, cicloalifático-alifático, aralifático o heteroarilalifático. En una modificación de esEa variante del procedimiento, ventajosa para la obtención de compuestos de la fórmula I, en donde X significa alquilideno inferior, en particular metileno, se hace reaccionar la amina de la fórmula X~con formaldehído o un agente que proporcione formaldehído, para obtener la correspondiente triazina de la fórmula XII y ésta se hace reaccionar, por ejemplo en presencia de una base, como una amina tri-alquílica inferior, con un tri-alquilo" inferior-sililéter, como el éter trimetilsilílico, para obtener compuestos de la fórmula X. Para la obtención de compuestos de la fórmula II, en donde X lleva en la posición a respecto al grupo amino un grupo oxo, se hace reaccionar el compuesto de amina VIII ventajosamente en presencia de un agente que absorba el agua, como una carbodiimida, por ejemplo, de clorhidrato de carbodi-imida N- (dimetilaminopropil) -N' -etílica, con un correspondiente compuesto de ácido carboxilico.de la fórmula XIII O ,0H (XIII) K ~?- o en presencia de un agente de condensación básico con un derivado de los mismos capaz de reaccionar, como un halogenuro de ácido o un éster capaz de reaccionar. Para la obtención de compuestos de la fórmula II, eh donde X significa un radical divalente cicloalifático o aromáti-co, se parte convenientemente de compuestos de halógeno de la fórmula VII y se les condensa de manera usual con un componente de amina correspondiente de la fórmula XIV Los compuestos que se pueden obtener según el procedimiento se pueden transformar de manera usual en otros compuestos de la fórmula I . Así, en compuestos de la fórmula I en donde R2 significa hidrógeno, se pueden introducir de manera usual radicales alifáticos o aralifáticos, como radicales de alquilo inferior, alquenilo inferior o alcanoílo inferior, por ejemplo, mediante la reacción con un agente de alquilación inferior, como un halcgenu-ro de alquilo inferior o un derivado de ácido alcánico inferior capaz de reaccionar, como un cloruro de ácido alcánico inferior, si se requiere, en presencia de un agente de condensación básico usual . Además, los compuestos de la fórmula I que contienen grupos carboxilo esterificados o amidados, se pueden hidrolizar de manera usual para obtener los correspondientes ácidos carboxílicos, o bien, los compuestos de la fórmula I que contienen carboxilo libre, se pueden esterificar o amidar de manera usual. Asimismo, en compuestos de la fórmula I obtenidos, ciano se puede transformar en carbamoílo de manera usual. Las sales obtenidas se pueden transformar de manera conocida por sí misma en los compuestos libres, por ejemplo, mediante el tratamiento con una base, como un hidróxido de metal alcalino, un carbonato o hidrocarbonato de metal, u otra base que forme sal citada al inicio, o bien, con un ácido, como un ácido mineral, por ejemplo, con cloruro de hidrógeno, u otro ácido que forme sal citado al inicio. — Las sales obtenidas se pueden transformar de manera conocida por sí misma en otras sales, sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante el tratamiento con una sal de metal adecuada, como una sal de sodio, bario o plata, otro ácido en un solvente adecuado, en el cual sea insoluble una sal inorgánica que se forme y, así, salga del equilibrio de la reacción, y sales de bases mediante la liberación del ácido libre y una nueva salinización.

Los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales, se pueden obtener también en forma de hidratos o incluir el solvente necesario para la cristalización. Dada la estrecha relación entre los compuestos novedo-sos en forma libre y en forma de sus sales, anteriormente en la presente y en lo sucesivo en la presente, por los compuestos libres y sus sales se debe entender análoga y convenientemente., dado el caso, también las correspondientes sales, o bien, compuestos libres . Debido a las diferencias físico-químicas de los componentes, las mezclas de diastereómeros y mezclas de racematos obtenidas se pueden separar de manera conocida en los diastereómeros, o bien, racematos puros, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los racematos obtenidos, además, se pueden descomponer según métodos conocidos en los antípodas ópticos, por ejemplo, por recristalización a partir de un solvente ópticamente activo, con la ayuda de microorganismos o mediante la reacción de la mezcla de diastereómeros, o bien, racematos obtenida con un compuesto auxiliar ópticamente activo, por ejemplo, según los grupos ácidos, básicos o modificables funcionalmente, contenidos en los compuestos de la fórmula I, con ácidos ópticamente activos, bases o un alcohol ópticamente activo, en mezclas de sales diaestereoméricas , o bien, derivados funcionales, como éster, separación de los mismos en los diastereómeros, de los cuales se puede liberar en la manera respectivamente usual el enantiómero respectivamente deseado. Las bases, los ácidos, o bien, los alcoholes adecuados para ello, son, por ejemplo, bases de alcaloide ópticamente activas, como estricnina, cinconina o brucina, o amina D- o L- (1-fenil) etílica, 3-pipecolina, efedrina, anfetamina y bases que se pueden obtener sintéticamente similares, ácidos carboxílicos o sulfónicos ópticamente activos, como ácido de quina o ácido D- o L-tartárico, ácido D- o L-Di-o-toluil-tartárico, ácido D- o L-málico, ácido D- o L-amigdálico, o ácido D- o L- canforsulfónico, o bien, alcoholes ópticamente activos, como borneol o D- o L- (1-fenil) etanol . La invención también se refiere a aquellas modalidades del procedimiento, conforme a las cuales se parte de un compuesto que se puede obtener como producto intermedio en cualquier etapa del procedimiento y se efectúan los pasos restantes o se utiliza una sustancia de partida en forma de una sal o se forma en particular bajo las condiciones de reacción. Las sustancias de partida novedosas que se desarrollaron especialmente para la obtención de los compuestos de acuerdo con la invención, en particular la selección de sustancias que llevan a los compuestos de la fórmula I indicados como preferidos al inicio, los procedimientos para su obtención y su utilización como productos intermedios, también constituyen un objeto de la invención . Los preparados farmacéuticos de acuerdo con la inven- ción, los cuales contienen el compuesto de acuerdo con la invención o sales farmacéuticamente utilizables del mismo, son aquéllos para la aplicación enteral, como oral, o rectal, y parenteral en animales de sangre caliente, estando contenido el ingrediente activo farmacológico solo o junto con un vehículo farmacéuticamente aplicable. La dosis diaria de ingrediente activo depende de la edad y el estado individual, así como de la forma de aplicación. Los preparados farmacéuticos novedosos contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 80 por ciento, de preferencia de aproximadamente 20 por ciento hasta aproximadamente 60 por ciento del ingrediente activo. Los preparados farmacéuticos de acuerdo con la invención para la aplicación enteral o parenteral son, por ejemplo, aquéllos en formas unitarias de dosificación, como grageas, tabletas, cápsulas o supositorios, y ampolletas. Éstos se preparan de manera conocida por sí misma, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezcla, granulación, obtención de grageas, solución o liofilización. Así, se pueden obtener preparados farmacéuticos para aplicación oral, combinando el ingrediente activo con vehículos sólidos, eventualmente granulando la mezcla obtenida, y procesando la mezcla, o bien, el granulado, si se desea después de agregar auxiliares adecuados, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los vehículos adecuados son en particular rellenos, como azúcar, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparados de celulosa y/o fosfatos de calsio, por ejemplo, trifosfato de calcio o hidrofosfato de calcio, también aglutinantes, como engrudo, utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o papa, gelatina, tragacanto, celulosa metílica y/o pirrolidona polivinílica, si se desea, agentes explosivos, como los almidones antes citados, así como almidón de carboximetilo, pirrolidona polivinílica reticulada transversalmente, agar, ácido algínico o una sal del mismo, como alginato de sodio; los auxiliares son en primer lugar solventes, agentes reguladores de fluidez y lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, como estearato de magnesio o calcio, y/o glicol de polietileno. Los núcleos de grageas se proveen de recubrimientos adecuados, eventualmente resistentes a los jugos gástricos, utilizándose, entre otros, soluciones concentradas de azúcar, las cuales eventualmente contienen goma arábiga, talco, pirrolidona polivinílica, glicol de. polietileno y/o dióxido de titanio, soluciones de laca en solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes o, para la preparación de recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, soluciones de preparados de celulosa adecuados, como ftalato de celulosa acetílica o ftalato de celulosa hidroxipropilmetílica. A las tabletas o recubrimientos de grageas se pueden agregar colorantes o pigmentos, por ejemplo, para identificar o marcas diferentes dosis de ingrediente activo.

Son también preparados f rmacéuticos de aplicación oral las cápsulas de gelatina, así como las cápsulas blandas selladas de gelatina y un plastificante, como glicerina o sorbitol. Las cápsulas pueden contener el ingrediente activo en forma de un granulado, por ejemplo, en mezcla con rellenos como lactosa, aglutinantes, como almidones, y/o lubricantes, como talco o estearato de magnesio, y eventualmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, de preferencia el ingrediente activo está disuelto o suspendido en líquidos adecuados, como aceites grasos, aceite de parafina o glicol de polietileno líquidos, pudiéndose agregar también estabilizantes. Como preparados farmacéuticos aplicables de manera rectal entran en consideración, por ejemplo, supositorios, los cuales constan de una combinación del ingrediente activo y una masa básica de supositorio. Como tal "son adecuados, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos parafinados, glicol de polietileno o alcanoles superiores. Se pueden utilizar también cápsulas rectales de gelatina, las cuales contienen una combinación del ingrediente activo con una sustancia básica. Como tal entran en consideración, por ejemplo, triglicéridos líquidos, glicol de polietileno o hidrocarburos parafinados . Para la aplicación parenteral son adecuados en primera instancia soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo, una sal soluble en agua, así como suspensiones del ingrediente activo, como las correspondientes suspensiones aceitosas para inyección, utilizándose solventes o vehículos lipofílicos adecuados, como aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo, o esteres sintéticos de ácidos grasos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos, o suspensiones acuosas para inyección, las cuales contienen sustancias para incrementar la viscosidad, por ejemplo, celulosa carboximetílica sódica, sorbitol y/o dextrano, y eventualmente también estabilizantes. La dosificación del ingrediente activo depende de la especie del animal de sangre caliente, la edad y el -estado individual, así como de la forma de aplicación. En un caso normal, para un paciente de aproximadamente 75 kilogramos de peso, si se trata de una aplicación oral, se debe utilizar una dosis diaria aproximada de alrededor de 10 mg a alrededor de 500 mg. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención; las temperaturas se indican en grados centígrados, las presiones en mbar.

Ejemplo 1: Ácido N-acetil-N- (7-bromo-2.3-dioxo-l , 2.3. -tetrahi-droauinoxalin-5-?lmetil) -amino-metilfosfónico _ Bajo una atmósfera de nitrógeno se disuelven 400 mg (0.87 milimoles) de éster dimetílico de ácido N-acetil-N- (7-bromo-2, 3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil) -a-aminometilfosfónico en 5 mililitros de diclorometano absoluto y se mezclan a temperatura ambiente con 0.66 mililitros (5 milimoles} de bromuro de trime-tilsililo. Después de agitar 16 horas a temperatura ambiente, se agregan 5 mililitros de etanol y se agita 6 horas más a temperatura ambiente. A continuación, se concentra hasta la sequedad. El residuo se absorbe en acetato de etilo, se mezcla con hexano hasta una ligera turbiedad y se deja pasar la noche en el refrigerador. El precipitado se filtra, se seca al alto vacío y, para mayor limpieza, se disuelve en 10 mililitros de agua y sosa cáustica diluida a un pH de 10. La solución se ajusta a pH 1 con ácido clorhídrico 2N y se deja pasar la noche en el refrigerador, después de lo cual se forma un precipitado incoloro, el cual, filtrado y secado, da como resultado los 134 miligramos (0.33 milimoles) del compuesto del enunciado,- p.f. > 280 °C- El material de partida se puede obtener, por ejemplo, de la siguiente manera: a) 5-bromo-2.3-diamino-tolueno Se hidrogena 4 horas a aproximadamente 27°C una solución de 15 gramos (64.9 milimoles) de 4-bromo-2-metil-6-nitro-anilina en 300 mililitros de etanol, en presencia de 1.5 gramos de níquel de Raney. A continuación, la mezcla de reacción se filtra y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del enunciado como un aceite marrón. 1H-RMN (250 MHz, CDCI3); d = 6.76, 6.73 (2d, 2H) , 3.22 (s 2NH2), 2.14 (s, Me) . b) 7-bromo-5-me il-1.2.3.4-te rahidroauinoxalin-2.3 -diona Se mantienen en agitación 16 horas a reflujo 13.05 gramos (64.9 milimoles) de 5-bromo-2, 3-diamino-tolueno y 6.42 gramos (1.1 Val) de ácido oxálico en ácido clorhídrico 2N. La mezcla se enfría, se filtra el sólido y se lava con agua. Se obtiene el compuesto del enunciado como sólido marrón. ^-H-RMN (250 MHz, DMSO),- d = 11.98, 11.32 (2s, 2NH) , 7.13 (s 2H) , 2.33 (s, Me) . c) 7-bromo-2.3 -diclor-5-metilauinoxalina Se mantienen en agitación cinco -horas a reflujo y 40 horas a 20°C, 17 gramos (66.6 milimoles) de 7-bromo-5-metil-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinoxalin-2, 3-diona en 80 mililitros de oxicloruro de fósforo. La mezcla se concentra por evaporación y se seca al alto vacío. El residuo se mezcla cuidadosamente con una solución saturada de carbonato de potasio, el sólido se filtra y se lava con agua. Se obtiene el compuesto del enunciado como sólido marrón. 1H-RMN (250 MHz, DMSO); d = 8.16, 7.99 (2d, 2H) , 2.63 (s, Me). d) 7-bromo-5-metil -2 , 3-dimetoxi-suinoxalina Se disuelven 2.97 gramos (129.5 milimoles) de sodio en 100 mililitros de metanol. Esta solución se agrega a 18.9 gramos (64.7 milimoles) de 7-bromo-5-metil-2, 3-diclor-quinoxalina en 60 mililitros de metanol y se calienta 20 horas a reflujo. La mezcla se enfría y se agregan 15 mililitros de agua. El sólido se filtra y se lava con metanol y agua. Se obtiene el compuesto del enunciado como sólido beige. 1H-RMN (250 MHz, DMSO); d = 7.73, 7.58 (2d, 2H) , 4.05, 4.03 5 (2s,2Me) , 2.58 (s, Me) . e) 7-bromo-5-brommetil-2 , 3-dimetoxi-auinoxalina Se disuelven 15 gramos (53 milimoles) de 7-bromo-5- metil-2, 3-dimetoxi-quinoxalina, 9.9 gramos (1.05 Val) de N- 10 bromsuccinimida y 0.87 gramos (0.1 Val) de azo-isobutironitrilo en 100 mililitros de tetraclorocarbono y se mantiene en agitación 24 horas a reflujo. El sólido se filtra y el filtrado se diluye con diclorometano. Se lava respectivamente una vez con agua y agua salina. La fase orgánica se seca a través de sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. El residuo se recristaliza con acetato de etilo y hexano. Se obtiene el compuesto del enunciado como cristales ligeramente naranjas. ^-H-RMN (250 MHz, CDC13); d = 7.90, 7.68 (2d, 2H) , 4.95 (s, 2H) , 4.20, 4.13 (2s, 2Me) . 20 f) 5-azidometil-7-bromo-2.3-dimetoxi-auinoxalina A 2.07 gramos (5.72 milimoles) de 7-bromo-5-brommetil- 2, 3-dimetoxi-quinoxalina en 25 mililitros de amida formamida dimetílica se agregan 743 miligramos (2 Val) de azida sódica a 20°C. Después de 3 horas se vierte la mezcla en agua, se extrae con éter dietílico, se lava con agua y agua salina y se seca con sulfato de magnesio. El solvente se evapora. 1H-RMN (250 MHz, CDCI3); d = 7.92, 7.58 (2d, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 4.18, 4.13 (2s, 2Me) . g) 5-aminometil-7-bromo-2 , 3-dimetoxi-cruinoxalina Se disuelven 4.47 gramos (13.8 milimoles) de 5-azidome-til-7-bromo-2, 3-dimetoxi-quinoxalina en 35 mililitros de tetrahidrofurano y se agregan 3.98 gramos (1.1 Val) de trifenilfosfina. La mezcla se mantiene en agitación 4 horas a 20CC. Se agregan 746 miligramos de agua y la mezcla se agita otras tres horas. El sólido se filtra y el filtrado se extrae con acetato de etilo y solución de carbonato de sodio. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua salina, se secan a través de sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1. ^•H-RMN (250 MHz, CDCI3); d = 7.85, 7.53 (2d, 2H) , 4.22 (s, 2H) , 4.12 (s, 2Me) . h) 1,3, 5-tri-N- (7-bromo-2 , 3-dimetoxi-auinoxalin-5-ilmetil) -fl.3 , 51 -triazina Se disuelven por calentamiento 2.98 gramos (10 milimoles) de amina (7-bromo-2, 3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetílica) en 40 mililitros de etanol. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la solución ligeramente amarilla se gotea 1 mililitro de solución de formalina (al 37 por ciento en agua) . Después de. terminar la adición, el producto se sedimenta en forma de un precipitado incoloro. Después de agitar 3 horas, se filtra el precipitado. Después de secar al alto vacío, se obtiene el compuesto del enunciado como masa cristalina amorfa incolora. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 7.83 (d, 2.3 Hz, 3H) , 7.72 (d, 2.3 Hz, 3H) , 4.24 (s, 6H) , 4.13 (s, 9H) , 4.04 (s, 9H) , 3.69 (br.s, 6H) . MS(FAB) : 930, 932 i) Éster dimetílico de ácido N- f7-bromo-2.3-dimetoxi-suinoxalin-5-ilmetil) -amino etilfosfónico Bajo una atmósfera de nitrógeno se agitan durante 90 minutos a 0°C 975 mililitros (10.64 milimoles) de dimetilfosfoni-ta, 1.27 mililitros (9.19 milimoles) de amina trietílica y 1.47 mililitros (11.6 milimoles) de cloruro de trimetilsililo en 200 mililitros de cloroformo. Dentro de un lapso de una hora, la solución se agrega por goteo a 0°C a 3.0 gramos (3.22 milimoles) de 1,3, 5-tri-N- (7-bromo-2 , 3 -dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil) -[1, 3 , 5] -triazina disueltos en 200 mililitros de cloroformo. Después de agitar 16 h a temperatura ambiente, la suspensión se vierte en ácido clorhídrico helado (0.1 N en agua) y se agregan 3 partes de éter. La fase orgánica se extrae por solvente . exhaustivamente con ácido clorhídrico acuoso 0.1 N. Las fases acuosas combinadas se ajustan con solución de carbonato de potasio a un pH de 12-13 y se extrae 6 veces" con diclorometano.

Después de secar a través de sulfato de sodio y concentrar la fase orgánica, se obtienen 3.65 gramos de cristales_ ligeramente amarillos del compuesto del enunciado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 7.88 (d, 2.3 Hz, 1H) , 7.54 (d, 2.3 Hz, Hl) , 4.25 (s, 2H) , 4.15 (s, 3H) , 4.14 (s, 3H) , 3.78 (d, 10 Hz, 6H) , 2.95 (d, 13.1 Hz , 2H) , MS(ES+) 422, 420 (MH+) . j ) Éster dimetílico de ácido N-acetil-N- (7-bromo-2.3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmeti1 ) -aminometil-fosfónico La eolución de 420 miligramos (1 milimol) de éster dimetílico de ácido N- (7-bromo-2, 3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilme-til) -ce-aminofosfónico en 15 mililitros de tetrahidrofurano, enfriada a 0°C, se mezcla sucesivamente con 0.18 mililitros (1.3 milimoles) de amina trietílica y 0.13 mililitros (1.1 milimoles) de cloruro de asetilo. La suspensión incolora se agita 16 h primero a 0°C y después a temperatura ambiente y finalmente se concentra. El residuo se absorbe en diclorometano y se lava con ácido clorhídrico 0.1 N. La fase orgánica se seca a través de sulfato de sodio, se concentra y se purifica a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. Después de concentrar y secar, se aislan 400 miligramos (0.87 milimoles) del compuesto del enunciado como aceite incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 7.91 (d, 2.2 Hz, 0.7H), 7.89 (d, 2.3 Hz, 0.3 H) , 7.59 (d, 2.3 Hz , 0.3H) , 7.32 (d, 2.2 Hz , 0.7H), 5.22 (s, 0.6H), 5.20 (s, 1.4H), 4.16 (s, 0.9H) , 4.14 (s, 4.2H), 4.13 (s, 0.9H), 3.92 (d, 11.2 Hz, 1.4 H) , 3.82 (d, 10.8 Hz, 1.8H), 3.79 (d, 10.9 Hz, 4.2H), 3.78 (d, 14.2 Hz , 0.6H), 2.27 (s, 0.6H) , 2.20 (s, 1.4H) .MS(ES+) 464, 462 (MH+) Ejemplo 2: Ácido N-acetil-N- (7-clor-2, 3 -dioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-auinoxalin-5-ilmetil) -amino-metilfosfónico- El compuesto del enunciado se puede obtener de manera análoga a como se describe en el Ejemplo 1. El producto intermedio 5-brommetil-7-clor-2, 3 -dimetoxi-quinoxalina que se debe emplear en la etapa lf) , se puede obtener de la siguiente manera: a) 7-clor-5-metil-1.4-dihidro-auinoxalin-2.3 -diona Se calientan durante 5 horas a reflujo 123 gramos (0.79 moles) de 2, 3-diamino-5-clor-tolueno y 106.2 gramos (1.18 moles) de ácido oxálico en 800 mililitros de ácido clorhídrico 4N. La mezcla de reacción se deja enfriar, se diluye con agua, se filtra por succión y se lava con agua. Posteriormente, el producto se agita en etanol caliente, se filtra por succión y el producto del filtrado se seca al vacío a 60°C. Se obtiene el compuesto del enunciado como cristales ligeramente grisáceos con un punto de fusión > 250°C. b) 2,3, 7-triclor-5-metil-suinoxalina Se agitan durante 36 horas a reflujo 155 gramos (0.74 moles) de 7-clor-5-metil-l, 4-dihidroquinoxalin-2 , 3-diona y 321.8 gramos (1.55 moles) de pentacloruro de fósforo en 950 mililitros de oxicloruro de fósforo. Se destila" el oxicloruro de fósforo y el residuo se vierte en 3 1 de agua helada. La suspensión que se forma se agita, se filtra por succión y se lava con agua. Después de secar el producto del filtrado al vacío a 60°C, se obtiene el compuesto del enunciado como cristales marrones, que se utiliza _ sin mayor purificación. c) 7-clor-2.3-dimetoxi-5-metil-auinoxalina Se disponen 30 gramos (0.121 moles) de 2, 3 , 7-triclor-5-metil-quinoxalina en 330 mililitros de metanol bajo argón a temperatura ambiente. Se agregan por goteo 67.9 mililitros (0.364 moles) de una solución aprox. 5.4 molar de metóxido de sodio en metanol y la mezcla se agita 4.5 horas a reflujo. Después de enfriar a 0°C, la suspensión se filtra por succión, el residuo del filtro se lava con metanol y se seca al vacío a 60°C. Se obtiene el compuesto del enunciado somo cristales marrones de punto de fusión 94-96°C. d) 5-brommetil-7-clor-2 , 3-dimetoxicruinoxalina Se disponen 10.0 gramos (41.9 milimoles) de 7-clor-2,3-dimetoxi-5-metil-quinoxalina en 160 mililitros de clorobenceno bajo argón a temperatura ambiente. Se agregan 8.6 gramos (48.2 milimoles) de N-bromsucsinimida y 0.69 gramos (4.2 milimoles) de azoisobutironitrilo y se agita 18 horas a 80°C- Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se destila el clorobenceno, el residuo se mezcla con éter dietílico y la suspensión que se forma se filtra por succión. El filtra se concentra, el residuo se cristaliza a partir de n-hexano y se obtiene el compuesto del enunciado como cristales incoloros de punto de fusión 114-116°C.

Ejemplo 3: Ácido N-acetil-N- (7-fluor-2 ,3-dioxo-l, 2 , 3 ,4-tetrahi-drosuinoxalin-5-ilmetil) -amino-metilfosfónico El compuesto del enunciado se puede obtener de manera análoga a como se describe en el Ejemplo 1. El producto interme-. dio 5-aminometil-7-fluor-2, 3-dimetoxi-quinoxalina que se debe emplear en la etapa g) , se puede obtener, por ejemplo, se la siguiente manera: a) 2.3-diamino-5-fluor-tolueno Se hidrogenan 2 horas a aprox. 34°C 25 gramos (0.147 moles) de 4-fluor-2-metil-6-nitro-anilina en 250 mililitros de tetrahidrofurano, en presencia de 8 gramos de níquel de Raney. A continuación, la mezcla de reacsión se filtra y se concentra. Se obtiene el compuesto del enunciado como aceite marrón. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) d = 6.32-6.38 (2H) , 3.25 (s, 2NH2), 2.1 (s. Me) . b) 7- flúor-5-metil-l.2,3.4-tetrahidrosuinoxalin-2 , 3-diona Se agitan 16 horas a reflujo 20 gramos (0.118 moles) de 2, 3-diamino-5-fluor-tolueno y 15.8 gramos (0.176 moles) de ácido oxálico en ácido clorhídrico 4N. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua, se filtra por succión y se lava con agua. Se obtiene el compuesto del enunciado como cristales, beige de punto de fusidn > 300°C. c) 2.3-diclor-7-fluor-5-metil-auinoxalina Se disponen 25 gramos (0.129 moles) de 7-fluor-5-metil-1, 2 , 3 , -tetrahidroquinoxalin-2 , 3-diona en 170 mililitros de oxicloruro de fósforo. Se agregan 56.3 gramos (0.27 moles) de pentacloruro de fósforo y se agita 16 horas a reflujo. El oxicloruro de fdsforo excedente se destila de la mezcla de reacsión. El residuo marrón oscuro se enfría y se vierte en 1000 mililitros de agua helada. La suspensión de filtra por succión, se lava con mucha agua y el producto de la filtración se seca al vacío a 60°C. Se obtiene el compuesto del enunciado como cristales marrones de punto de fusión 116-120C>C. _ _ d) 7-fluor-5-metil-2 , 3-dimetoxi-suinoxalina Se disponen 14 gramos (60.6 milimoles) de 2,3-diclor-7-fluor-5-metil-quinoxalina en 165 mililitros de metanol. Se agrega por goteo una solución aprox. 5.4 M de metanolato de sodio en metanol. Se calienta a reflujo y se deja agitar 18 horas. La mezcla de reasción se enfría a 0°C, la suspensión se filtra por succión, se lava con metánol frío y el producto de la filtración se seca al vacío a 60 °C. El producto en bruto se recristaliza a partir de hexano. Se obtiene el compuesto del enunciado como cristales blancos de punto de fusión 107-109°C. e) 5-brommetil-2.3-dimetoxi-7-fluor-suinoxalina Se disponen 8.4 gramos (37.8 milimoles) de 2,3-dimeto-xi-7-fluor-5-metil-quinoxalina, 7.4 gramos (41.6 milimoles) de N-bromsuccinimida y 0.63 gramos (0.38 milimoles) de azo-isobutiro-nitrilo en 140 mililitros de tetraclorocarbono y se agita 6 horas a reflujo. La mezcla de reacsión se enfría, se concentra y el residuo se absorbe en éter dietílico. Se filtra la suspensión y se vuelve a concentrar la lejía madre. El producto en bruto que queda se recristaliza a partir de hexano. Se obtiene el compuesto del enunsiado como cristales blancos de punto de fusión 122-125°C. f) 5-azidQmetil-2 , 3-dimetoxi-7-fluor-auinoxalina A 4.0 gramos (13.3 milimoles) de 5-brommetil-2, 3-dimetoxi-7-fluor-quinoxalina en 50 mililitros de formamída dimetílica se agregan a temperatura ambiente 1.73 gramos (26.6 milimoles) de azida sódica y se agita 5h. La mezcla de reacción se vierte en agua, se extrae con éter dietílico y se lava con agua y agua salina. La fase orgánica se seca con Na2S04, se filtra por succión y se concentra. Se obtiene el compuesto del enunciado como cristales blancos de punto de fusidn 75-78°C. g) 5-aminometil-2 , 3-dimetoxi-7-fluor-suinoxalina Se hidrogenan a temperatura ambiente aprox. 19 horas 3.5 gramos (13.3 milimoles) de 5-azidometil-2_ 3-dimetoxi-7-fluor-quinoxalina en 35 mililitros de tetrahidrofurano, en presencia de 1.75 gramos de níquel de Raney. La mezcla de reacsidn se filtra y se concentra. Se obtiene el compuesto del enunciado como cristales amarillentos. ^-H-RMN (300 MHz, DMSO); d = 7.3-7.5 (2H), 4.15 (s, 2H) , 4.02 (s, 6H) .

Ejemplo 4: Bromhidrato de ácido N- (2 , 3-dioxo-7-nltro-l , 2 , 3.4-tetrahidroauinoxalin-5-ilmetil) -ot- (etilamino) -etilfosfónico Se disuelven 160 miligramos (0.37 milimoles) de éster dimetílico de ácido N- (7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilme-til) -a- (etilamino) -etilfosfónico en 8 mililitros de diclorometano y se agitan con 0.19 mililitros (4 Val) de trimetilbromosilano una hora a temperatura ambiente. El solvente y los reactivos excedentes se evaporan y el residuo se seca por corto tiempo al alto vacío, se disuelve en 5 mililitros de una solución en ácido acétiso de bromuro de hidrógeno aprox. al 33 por ciento, y se deja agitar 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con éter dietílico, el sdlido se filtra, se lava con éter dietílico y se seca. Se obtiene el compuesto del enunciado como sólido beige; punto de fusión = 191°C (descomposición) . El material de partida se puede obtener, por ejemplo, de la siguiente manera: al) 5-brommetil-2.3-dimetoxi-suinoxalina El compuesto del enunciado se puede obtener de manera análoga a como se describe en los Ejemplos ls, ld, le, a partir de 5 -metil -2, 3 -dioxo-1, ,3, 4-tetrahidroquinoxalina. bl) 5-brommetil-7-nitro-2 , 3-dimetoxi-auinoxalina 25 mililitros se ácido sulfúrico se enfrían a 0°C y después se agregan 9.5 gramos (33.55 milimoles) de 5-brommetil-2 , 3-dimetoxi-quinoxalina. Después de otros 10 minutos, se agregan 3.39 mililitros (1 Val) de nitrato de isopropilo y se deja agitar 1 hora a 0°C. La mezcla se vierte en hielo, el sólido se filtra y se lava con agua. Se obtiene el compuesto del enunciado como sólido beige. 1H-RMN (250 MHz, dg-DMS0); d = 8.62, 8.40 (2d, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.27, 4.19 (2s, 2Me) . cl ) 5- fdi- ( ter. -butiloxicarbonil) aminol metil - 7 -nitro -2. 3 -dimeto -xi-auinoxalina Se disuelven 10 gramos (30.5 milimoles) de 5 -brommetil-7-nitro-2 , 3 -dimetoxi-quinoxalina en 50 mililitros de formamida dimetílica. Se agregan 7.3 gramos (1.1 Val) de di- ter. -butil-iminodisarboxilato y 14.9 gramos (1.5 Val) de carbonato de cesio y la mezcla de reacción se calienta 10 horas a 50°C, después se enfría a temperatura ambiente y se extrae con agua y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan a través de sulfato de magnesio y se concentran. Después de someter a cromatografía en columna con hexano/acetato de etilo (9:1) , se obtiene el compuesto del enunciado como aceite amarillo. 1H-RMN (CDC13, 250 MHz); d = 8.55, 8.08 (2d, 2H) ; 5.34 (s, 2H) , 4.18, 4.16 (2s, 2Me) ; 1.47 (s, 2 t-Bu) . di) 5-aminometil-7-nitro-2.3- imetoxi-suinoxalina Se agitan 8 horas a temperatura ambiente 13.8 gramos (29.7 milimoles) de 5- [di- ( ter-butiloxicarbonil {amino] metil-7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalina en 60 mililitros de ácido trifluo-racético. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el aceite rojo se agita bien una hora a 0°C con carbonato de potasio 1 N. Los cristales amarillos se filtran, se lavan con 100 mililitros de agua y 100 mililitros de una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano, y se seca. ^-H-RMN (CDCI3, 250 MHz); d = 8.57, 8.29 (2d, 2H) ; 4.33 (s, 2H) ; 4.20, 4.18 (2d, 2Me) . el) Éster dimetílico de ácido N- (7-nitro-2 ,3-dimetoxi-auinoxalin-5-ilmetil) -a-aminoetilfosfónico - -_ Se dejan agitar 7 horas a temperatura ambiente 500 miligramos (1.9 milimoles) de 5-aminometil-7-nitro-2, 3-dimetoxi-quinoxalina, 834 miligramos (3.7 Val) de sulfato de magnesio, 335 miligramos (1.3 Val) de carbonato de potasio y 0.214 mililitros (2 Val) de acetaldehído en 15 mililitros de diclorometano. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra por evaporación. Se agita una hora a 0°C .una solución de 0.32 mililitros (1.2 Val) de amina trietílica, 0.182 mililitros de fosfito de dimetilo y 0.36 mililitros (1.5 Val) de trimetil-clorsilano en 10 mililitros de dislorometano, el residuo se agrega a 10 mililitros de diclorometano y se deja reaccionar 14 horas. A la mezcla de reassión se agrega agua y se separa la fase orgánica. La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan a través de sulfato de magnesio. Después de evaporar el solvente, se obtiene el compuesto del enunciado como resina amarilla. ^-H-RMN (CDC13, 250 MHz); d = 8.58, 8.34 (2d, 2H) ; 4.42, 4.34 (2d, 2H) ; 4.22, 4.19 (2d, 2Me) ; 3.82, 3.80 (2d, 2Me) ; 3.04 (m, 1H) ; 1.38 (dd,Me) .

El éster dimetílico de ácido N- (7-nitro-2 ,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil) -ot-aminoetilfosfónico _ se puede obtener alternativamente también de la siguiente manera: a2) 2 , 3-dimetoxi-auinoxalin-5-carbaldehído A una solución de 3.7 gramos (163 milimoles) de sodio en 700 mililitros de metanol se agregan 17 mililitros (188 milimoles) de 2-nitropropano. Después de agitar 5 minutos, se agregan 35.5 gramos (125.4 milimoles) de 5-brommetil-2, 3-dimeto-xi-quinoxalina sólida. La mezcla se calienta una hora a reflujo, con lo que se obtiene una solución homogénea. Después de enfriar, se concentra la solución bajo presión reducida. El residuo se absorbe en acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N, las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y agua salina, se seca a través de sulfato de sodio y se concentra. Mediante cristalización a partir de acetato de etilo, se aisla el compuesto del enunciado en forma de cristales blancos. Punto de fusión 137-140°C; DC (acetato de etilo/hexano 1:3): Rf = 0.45. b2) 2 , 3-dimetoxi-7-nitro-ouinoxalin-5-carbaldehído A una solución enfriada a 0°C de 22_ gramos (100.8 milimoles) de 5-brommetil-2, 3-dimetoxi-quinoxalina en 88 mililitros de ácido trifluoracético se agregaron sucesivamente 44 mililitros de ácido nítrico al 100 por ciento, 44 mililitros de ácido sulfúrico al 97 por ciento y 44 mililitros de anhídrido de ácido trifluoracético. La mezcla se mantuvo dos horas a 0°C y a continuación, se vertió cuidadosamente en una mezsla de sosa cáustica 4N y hielo. La temperatura no debía exceder los 20°C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con sosa cáustica ÍN, agua y agua salina y se secó a través de sulfato de sodio. La cristalización del producto en bruto dio como resultado 18.8 gramos del compuesto del enunciado como cristales ligeramente amarillos. Punto de fusidn = 147-149°C; DC (Si02, EtOAc/Hexano 1:3) :Rf = 0.25. c2) Éster dimetílico de ácido N- (7-nitro-2.3 -dimetoxi -auinoxalin-5-ilmetil) -a-aminoetilfosfdnico Se disuelven 150 miligramos (0.569 milimoles) de 2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-sarbaldehído, 90 miligramos (1.04 Val) de éster dimetíliso de ásido aminoetilfosfónico y 500 miligramos (7.3 Val) de sulfato de magnesio en 5 mililitros de DMSO y se agitan 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se concentra por evaporación y el residuo se disuelve en 5 mililitros de metanol. Se agregan 0.027 mililitros (1 Val) de ácido acético, 78 miligramos (2 Val) de acetato de sodio y 36 miligramos (1.2 Val) de cianoborhidruro de sodio y se deja agitar 48 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agrega ácido clorhídrico ÍN y se deja agitar 30 minutos, después se lava con éter dietílico. Lá fase acuosa se ajusta básica con una solución 2N de hidrdxido de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se secan con agua salina y sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. Se obtiene el sompuesto del enunciado como resina amarilla. f) Éster dimetílico de ácido N- (7-nitro-2 , 3-dimetoxi-suinoxalin- 5-ilmetil) -a- (etilamino) -etilfosfónico Se dejan agitar 24 horas a 70°C 300 miligramos (0.75 milimoles) de N-87-nítro-2, 3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil) -ot-amino-etil-fosfónico, 0.482 mililitros (8 Val) de yoduro de etilo y 1.4 mililitros (11 Val) de amina di-isopropiletílica en 10 mililitros de acetonitrilo. La mezcla de reacción se concentra por evaporación y el residuo se agita en éter dietílico. El sólido se filtra, se lava con éter dietílico y el filtrado se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del enunciado como aceite marrón . 1H-RMN (CDC13, 250 MHz); d = 8.63, 8.54 (2d, 2H) ; 4.37 (s, 2H) ; 4.19, 4.17 (2s, 2Me) ; 3.88, 3.73 (2d, 2Me) 3.27 (m, 1H) ; 2.9, 2.7 (2m, 2H) ; 1.39 (dd, Me); 1.13 (t, Me).

Ejemplo 5: Ácido N-acetil-N- (7-nitro-2 , 3-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahi-droauinoxalin-5-ilmetil) -amino-etilfosfdnico El compuesto del enunciado se puede obtener de manera análoga a como se describe en los Ejemplos 1 y 4, pero partiendo de éster dimetílico de ácido N- (7-nitro-2, 3-dimetoxi-quinoxalin- 5-ilmetil) -aminoetil-fosfónico; punto de fusión = 248°C.

Ejemplo 6: Ácido (R) -N- (7-nitro-2.3-dioxo-l, 2 , 3 ,4-tetrahidroaui-noxalin-5-ilmetil) -ot- (etilamino) -etilfosfónico Se dejan agitar 19 horas 4.24 gramos (9.9 milimoles) de éster dimetílico de ácido (R) -N- (7-nitro-2,3-dimetoxiquinoxalin-5-ilmetil) -_- (etilamino) -etilfosfónico en 80 mililitros de ácido clorhídrico 6N. La mezcla de reacción se concentra por evaporación y el residuo se separa por gravedad con agua. Se obtiene el compuesto del enunciado como sólido de punto de fusión = 218°C (descomposición) . Los materiales de partida se pueden obtener, por" ejemplo, de la siguiente manera: a) Éster dimetílico de ácido (R) -N- (7-nitro-2 , 3-dimetoxisuinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino-etilfosfónico Se agitan 3 horas a temperatura ambiente 5.14 gramos (19.5 milimoles) de 7-nitro-2, 3-dimetoxi-quinoxalin-5-carbaldehí-do, 3.59.gramos (1.2 Val) de éster L-fosfoalanindimetílico y 18.8 gramos (8 Val) de sulfato de magnesio en 80 mililitros de dimetilsulfóxido. La mezcla de reacción se filtra y se sonsentra por evaporación. El residuo se disuelve en 100 mililitros de metanol y se mezcla con 1.12 mililitros (1 Val) de ácido acético, 3.2 gramos (2 Val) de acetato de sodio y 1.71 gramos (1.4 Val) de cianoborhidruro de sodio. La mezcla de reacción se agita 18 horas a temperatura ambiente, se agrega ácido clorhídrico ÍN y se extrae con éter dietílico. La fase acuosa se ajusta básica con sosa cáustica 4N y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan a través de sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. Se obtiene el compuesto del enunciado como aceite marrón. MS (ES+) : 801 (2M+1), 401 (M+l), 291. b) Éster dimetílico de ácido (R) -N- (7-nitro-2.3-dimetoxiquinoxa- 5 lin-5-ilmetil) -ot-etilamino-etilfosfónico _ ~ Se mezclan 3.4 gramos (8.5 milimoles) de éster dimetílico de ácido (R) -N- (7 -nitro-2, 3-dimetoxiquinoxalin-5-ilmetil) -at- amino-etilfosfóniso, 8.9 mililitros (7.5 Val) de yoduro de etilo y 20.9 mililitros (14.5 Val) de base de Húnigs en 18 mililitros. de acetonitrilo y se dejan agitar 18 horas a 55°C. La mezcla de reacción se concentra por evaporación y se separa por gravedad con acetato de etilo. El sólido precipitado se filtra y se lava con acetato de etilo. Después de concentrar por evaporación el filtrado y someter a cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol (95:5) como eluyente, se obtiene el compuesto del enunciado en forma de una resina amarilla. RMN (250MHz, CDC13) : d = 8.60, 8.52 (2m, 2H) ; 4.33 (br.s, 2H) ; 4.17, 4.16 (2s, 2Me) ; 3.83, 3.73 (2d, 2MeO) ; 3.23 (dq, ÍH) ; 2.88, 2.70 (2m, 2H) ; 1.38 (dd. Me); 1.11 (t, Me). 20 Ej emplo 7 : Ácido (S) -N- (7-nitro-2 , 3 -dioxo-l . 2.3 .4 -tetrahidrocrui - noxalin-5-ilmetil) -ot- (etilamino) -etilfosfónico El compuesto del enunciado se puede obtener de manera análoga a como se describe en el Ejemplo 6; punto de fusión = 219°C (descomposición) .

Ejemplo 8: Clorhidrato de ácido (R) -N- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2.3.4-tetrahidrocruinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-etilfosfónico El compuesto del enunciado se puede obtener de manera análoga a como se describe en el Ejemplo 6, pero sin la etapa b) ; punto de fusión = 218 °C (descomposición) .

Ejemplo 9: Clorhidrato de ácido (S) -N- (7-nitro-2 , 3-dioxo-I, 2.3.4-tetrahidrosuinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-e ilfosfónico _ El compuesto del enunciado se puede obtener de manera análoga a como se describe en el Ejemplo 6, pero sin la etapa b) ; punto de fusidn = 218°C (descomposición) .

E emplo 10 : Ácido (R) -N- (7 -bromo-2, 3 -dioxo-1.2.3.4-tetrahidrocrui-noxalin-5-ilmetil) -a-amino-etilfosfónico El compuesto del enunciado se puede obtener de manera análoga a como se describe en el Ejemplo 6, pero sin la etapa b) y partiendo de 5-brommetil-7-bromo-2, 3 -dimetoxi-quinoxalina,-punto de fusidn = 272°C (dessomposicidn) .

Ejemplo 11: Ácido (S) -N- (7-bromo-2 , 3-dioxo-1.2 , 3 , -tetrahidroaui-noxalin-5-ilmetil) -ot-amino-etilfosfónico El compuesto del enunciado se puede obtener de manera análoga a como se describe en el Ejemplo 6, pero sin la etapa b) y partiendo de 5-brommetil-7-bromo-2, 3-dimetoxi-quinoxalina; punto de fusidn = 278°C (descomposición) .

Ejemplo 12: De manera análoga a como se describe en los Ejemplos 3 y 4, también se puede obtener: Bromhidrato de ácido N- (7-clor-2, 3-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a- (metilamino) -etilfosfónico; Bromhidrato de ácido N- (7-fluor-2, 3-dioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a- (etilamino) -etilfos óniso; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a- (metilamino) -etilfosfónico, punto de fusión = 191°C (descomposición) ; Ácido N- (2,3-dioxo-7-nltro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -aminometilfosfónico, punto de fusidn = 272°C (descomposición) ; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a- (etilamino) -metilfosfónico, punto de fusión = 280 - 285°C (descomposición) ; Ácido N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2 , 3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetíl) -a- (metilamino) -metilfosfónico, punto de fusión > 286°C (descomposición) .

Ejemplo 13: Bromhidrato de ácido N- (2.3-dioxo-7-nitro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidroauinoxalin-5-ilmetil) -B-amino-propilfosfónico El compuesto del enunciado se puede obtener a partir de éster dimetílico de ácido N- (2, 3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil) -3-amino-propilfosfónico de manera análoga al Ejemplo 2 y posteriormente recristalizar a partir de formamida dimetílica, agregando etanol y éter dietílico; punto de fusidn = 282 (descomposición) . El material de partida se puede obtener, por ejemplo, de la siguiente manera: Éster dimetílico de ácido N- (2 , 3 -dimetoxi -7-nitro-auinoxalin- 5-ilmetil) -ß-amino-propilfosfdnico _ - Se agitan 20 horas a temperatura ambiente 200 miligramos (0.757 milimoles) de 5-aminometil-7-nitro-2, 3-dimetoxi-" quinoxalina, 547 miligramos (4.5 Val) de sulfato de magnesio y 163 miligramos (1.3 Val) de dimetil-2-oxopropilfosfónato en 8 mililitros de diclorometano. Posteriormente se agregan 4 mililitros de metanol, 0.095 mililitros de ácido acético y 52 miligramos (1.1 Val) de cianoborhidruro de sodio y se deja agitar 4 horas. A continuación se filtra la mezcla de reacción y el filtrado se extrae con agua y agua salina. Las fases orgánicas se_ combinan, se secan a través de sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. Se obtiene el compuesto del enunciado como aceite marrón.

Ejemplo 14: Bromhidrato de ácido N- (2 , 3-dioxo-7-nitro-l.2 , 3 , 4-tetrahidrocpiinoxalin-5 -ilmetil) -2-amino-fenil-fos ónico El compuesto del enunciado se puede obtener a partir de éster dietílico de ácido N- (2, 3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-fenilfosfónico, de manera análoga a como se describe en el Ejemplo 4; punto de fusión = 191°C (descomposición) . El material de partida se puede obtener, por ejemplo, de la siguiente manera: Éster dietílico de ácido N- (2 , 3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-fenilfosfónico Se dejan agitar 20 horas a reflujo 190 miligramos (0.579 milimoles) de 5-brommetil-7-nitro-2, 3-dimetoxí-quinoxali-na, 159 miligramos (1.2 Val) de éster dietílico de ácido 2-amino-fenil-fosfdnico y 0.2 mililitros (2 Val) amina di-isopropiletíli-sa en 8 mililitros de acetonitrilo. La mezcla de reacción se concentra por evaporación y el residuo se extrae con agua _ y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con agua salina y sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. Se obtiene el compuesto del enunciado como sólido amarillo. 1H-RMN (CDC13, 250 MHz); d = 8.57, 8.29 (2d, 2H) ; 7.48, 7.25, 6.67, 6.51 (4m, 4H) ; 4.93 (s, 2H) , 4.24, 4.28 (2s, 2Me) ; 4.10 (m, 2CH2) ; 1.32 (m, 2CH3) .

Ejemplo 15: De manera análoga a como se describe en los Ejemplos 1 a 4, 13 y 14, también se puede obtener: Ácido N- (7 -bromo-2, 3-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-aminobencilfosfdnico, punto de fusidn > 310°C; Bromhidrato de ácido N- (7-bromo-2, 3-dioxo-l, 2, 3 , 4- tetrahidroquinoxalin-5 -ilmetil) -a-amino-3-metilbutilfosfónico, punto de fusidn = 254-256°C; Ácido N- (7-bromo-2,3-dioxo-l,2, 3,4-tetrahidroquinoxa- lin-5-ilmetil) -a-amino-isobutilfosfónico, punto de fusidn = 249-5 251°C; Ácido N- (7-bromo-2 , 3-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinoxa- lin-5-ilmetil) -a-amino-/S-benciloxietil-fosfónico, punto de fusidn > 280°C, MS (ES-): 484, 482 (M-l) ; Ásido N- (7-bromo-2, 3 -dioxo- 1, 2,3, 4-tetrahidroquinoxa-0 lin-5-ilmetil) -a-amino-propil-fosfdnico, punto de fusión = 264- 266°C; Clorhidrato de éster dietílico de ácido N- (2, 3-dioxo-7- nitro-1,2,3, 4 -tetrahidroquinoxalin-5 -ilmetil) -4-amino-bencil- fosfónico, MS(ES): 461 (M-H) ; 5 Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,2, 3,4- tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino- (3 -hidroxibencil) - fosfónico, punto de fusidn > 280°C; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 ,4- tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino- (isopropil) -fosfónico, 0 punto de fusidn = 212 °C (descomposición) ; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 ,4- tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -4-amino-bencil-fosfónico, DC (y- ButilOMe, MeOH, AcOH (80:18:2)): Rf = 0.27; Ácido trans-2-[N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-5 quinoxalin-5-ilmetil) -amino] -ciclopropilfosfdnico; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-metilamino- (isopropil) -fosfónico, punto de fusión = 212°C (descomposición) ; Bromhidrato de ácido trana-2- [N- (2, 3-dioxo-7-nitro- - - _ 1,2,3,4 -tetrahidroquinoxalin- 5 -ilmetil) -amino] -ciclopropil-fosfónico, punto de fusión > 320°C (descomposición) ,- Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-5-ílmetil) -a-amino- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -fosfónico, punto de fusión = 265°C; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amin-ciclohexilmetil-fosfónico, punto de fusión = 255°C (descomposición) ,- Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,2, 3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-n-butil-fosfónico, punto de fusión 230°C (descomposición) ; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-3 -metilbutil-fosfónico, punto de fusión = 220°C (descomposición) ; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-bencil-fosfónico, punto de fusión _= 205°C (descomposición) ; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino- (3-tienil) -metilfqsfónico, punto de fusión = 205QC (descomposición) ; _Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,2, 3, 4- tetrahidroquinoxalin- 5-ilmetil) -a-amino- (4 -metoxicarbonil -bencil) -fosfónico, punto de fusidn = 270°C; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-díoxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino- (4-carboxi-bencil) -fosfónico, punto de fusión => 280 °C; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l_, 2, 3 ,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino- (3-nitrobencil) -fosfónico, punto de fusión = 205°C (descomposición) ; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino- (2 -hidroxi-3 -metoxibencil) -fosfdnico, punto de fusidn > 330°C; Bromhidrato de ácido N- (7-clor-2,3-dioxo-l, 2, 3 ,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-aminofenil-fosfónico, punto de fusión .- 250°C; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-"dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilme il) - -amino-2 -pirrolilmetil- fosfdnico, punto de fusidn > 320; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,2,3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino- (3 -metil-sulfañil -propil) -fosfónico, punto de fusidn 252°C (descomposición) ; Bromhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino- (2-hidroxi-2-metil-propil) -fosfónico, punto de fusidn > 256°C; Bromhidrato de ácido N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-aminofenil-fosfónico; - Ácido N- (7-clor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-etilfosfdnico, punto de fusión > 270°C, MS (ES-) : 332 (M-l) , 250, 207; Ácido N- (7-fluor-2, 3 -dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino-etilfosfónico, punto de fusión > 250°C, [1H] -RMN (D20, 250 MHz): d (ppm) = 7.1 (m, 2H) ; 4.57 (m, 2H) ; 3.42 (m, 1H) ; 1.47 (m, 3H) .

Ejemplo 16: Bromhidrato de ácido P-bencil-N- (2 , 3-dioxo-7-nitro-1.2 , 3 , 4-tetrahidrocruinoxalin-5-ilmetil) -amino-metilfosfdnico El compuesto del enunciado se obtiene. como se describe en el Ejemplo 1, partiendo de éster dietílico de ácido P-bencil- N- (2, 3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil) -aminometilfosfdni-co,- punto de fusidn = 196°C (descomposición) . El material de partida se puede obtener, por ejemplo, de la siguiente manera : a) Éster etílico de ácido P-bencil-N- (2 , 3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil) -aminometilfosfónico Se dejan agitar dos horas a temperatura ambiente 300 miligramos (1.136 milimoles) de 5-aminometil-7-nitro-2, 3-dimeto-xi-quinoxalina, 0.13 mililitros (2 Val) de acetaldehído, 683 miligramos (5 Val) de sulfato de magnesio y 204 miligramos (1.3 Val) de carbonato de potasio en 8 mililitros de diclorometano. La mezcla de reacción se filtra y al filtrado se agregan 0.205 mililitros (1.3 Val) de amina trietílica, 0.215 mililitros (1.5 Val) de trimetilclorsilano y 209 miligramos (1 Val) de éster etílico de ácido P-bencil- fosfínico. La mezcla de reacción se deja reposar 18 horas y después se extrae con agua y dicloro-metano. Las fases orgánicas se combinan, se secan a través de sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. Se obtiene el compuesto del enunciado como resina amarilla; MS(ES+): 353, 537 (M+l) + .

Eij emplo 17 : De manera análoga a como se describe en los Ejemplos 1 y 16, también se puede obtener: Ácido P-metil-N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 ,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -a-aminoetil-fosfínico, punto de fusión 226°C (descomposición) ; Ácido P-bencil- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) -aminometanofosfínico; Ácido P-metil- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2, 3,4-tetrahidroqui-noxalin-5-il) -aminometanfosfínico. -— Ejemplo 18: Amida de ácido N- (7-nitro-2 , 3-dioxo-l.2, ,4-tetrahi-drosuinoxalin-5-ilmetil) -4-fosfonobutírico El compuesto del enunciado se puede obtener como en el Ejemplo 4, pero partiendo de amida de ácido N- (2, 3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil) -4- (dimetilfosfono) -butírico;puntode fusidn = 220:240°C (descomposición).

El material de partida se puede obtener, por ejemplo, de la siguiente manera: a) Amida de ácido N- (2 , 3-dimetoxi-7-nitro-auinoxalin-5-ilmetili - 5 4- (dimetilfosfono) -butírico A la solución de 150 miligramos (0.568 milimoles) de 5- aminometil-2, 3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalina y 165 miligramos (0.738 milimoles) de ácido 4- (dimetilfosfono) -butírico en 3 mililitros de cloruro de metileno, se agregan a temperatura ambiente 163 miligramos (0.851 milimoles) de clorhidrato de N- (dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodi-imida y la mezcla se agita 30 horas. Posteriormente, la mezcla se diluye con cloruro de metileno y se lava con ácido clorhídrico 0.2 N y agua salina, se concentra en el evaporador por rotación y el residuo se seca al alto vacío. Se obtiene el compuesto del enunciado como resina amarilla.

Ejemplo 19: De manera análoga a como se describe en el Ejemplo 18, también se puede obtener: 20 Amida de ácido N- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2, 3 ,4-tetrahidro- quinoxalin-5-ilmetil) -2-fosfono-acético, punto de fusión = 280:283°C (descomposición); Amida de ácido N- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro- quinoxalin-5-ilmetil) -3-fosfono-propénico, punto de fusidn 240-25 260°C (descomposición) ; Amida de ácido N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -2-fosfono-indan-2-carboxílico, punto de fusión 280-290°C (descomposición) .

Ejemplo 20: Bromhidrato de ácido N-bencil-N- (2 , 3-dioxo-7-nltro-1.2.3 , 4-tetrahidrocruinoxalin-5-ilmetil) -amino-metilfosfónico Se agitan 16 horas a temperatura ambiente 0.7 gramos (1.4 milimoles) de éster dietílico de ácido N-bencil-N- (2, 3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-metil-fosfdnicoy 1.1 mililitros (8.3 milimoles) de bromuro de trimetilsililo en 7 mililitros de cloruro de metileno. A sontinuacidn, se agregan 7 mililitros de etanol y se agita otras 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra por evaporación, el residuo se disuelve en 7 mililitros de ácido acético, se agregan 7 mililitros de HBr al 33 por ciento en ácido acétiso y la mezcla se agita 4 horas a temperatura ambiente. Después de agregar 60 mililitros de éter se forma una suspensión, la cual se filtra por succión. El producto de la filtración se lava con éter y se seca a 60°C al vacío. Posteriormente, los cristales se agitan en acetato de etilo y se vuelve a filtrar. Se obtiene el compuesto del enunciado como cristales grisáceos de punto de fusión 238-240°C (descomposición) . El material de partida se puede obtener, por ejemplo, de la siguiente manera: a) Éster dietílico de ácido N-bencil-N- (2, 3-dimetoxi-7-nitro-suinoxalin-5-ilmetil) -amino-metil-fosfónico Se agitan aprox. 18 horas bajo argón y otras 3 horas a 80°C, 1.0 gramos (3.05 milimoles) de 5-brommetil-2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalina, 1.1 gramos (3.66 milimoles) de clorhidrato de ester dietílico de ácido bencil-amino-metanfosfónico y 1.9 mililitros (10.98 milimoles) de amina N-etil-di-isopropílica en 10 mililitros de formamida dimetílica. Después de agregar acetato de etilo, se extrae con agua y agua salina, las fases de agua se lavan con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinan, se secan con sulfato de sodio, se filtran por sucsidn y se concentran. El residuo de la concentración se somete a cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:1) . Se obtienen 0.71 gramos (46 por siento) de éster dietílico de ácido N-bencil-N-(2, 3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil) -aminometilfosfdnico.

Ejemplo 21: De manera análoga a como se describe en el Ejemplo 20, también se obtienen los siguientes compuestos: Ácido N-bencil-N- (7-bromo-2, 3-dióxo-l, 2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -amíno-metil-fosfdníco; Ácido N-bencil-N- (7-clor-2, 3-dioxo-1,2, 3 ,4- tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -amino-metil-fosfónico, punto de fusión 245-248°C (descomposición) ; Ácido N-bencil-N- (2,3-dioxo-7-fluor-l,2, 3 ,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -amino-metil-fosfónico.

Ejemplo 22: Ácido N-bencil-N- (2.3-dioxo-7-nitro-l .2.3.4-tetrahi-drosuinoxalin-5 -ilmetil) -a-amino-etanfosfdnico El compuesto del enunciado, punto de fusidn 254-257 (descomposisión) , se puede obtener de manera análoga a como se describe en el Ejemplo 1, partiendo de 5-brommetil-2, 3-dimetoxi- 7-nitro-quinoxalina y éster dietílico de ácido 2-bencilamino-etanfosfdniso.

E emplo 23: Ásido N- (2.3 -dioxo-7-fluor-1 , 2.3.4-tetrahidrosuinoxa-lin-5 -ilmetil) -a-aminoetil- fosfónico _ ; El compuesto del enunciado se puede obtener de manera análoga a como se describe en el Ejemplo 1, por solvólisis de éster dimetílico de ácido N- (2, 3-dimetoxi-7-fluor-quinoxalin-5-ilmetil) -a-aminoetilfosfónico. El material de partida (éster dimetílico de ácido N- (2, 3-dimetoxi-7-fluor-quinoxalin-5-ilme-til) -a-aminoetilfosfónico) se puede obtener de manera análoga al Ejemplo 4, el) : 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) ; d = 7.2-7.4 (2H) , 4.2-4.4 (2H) , 4.12 (s, 6H) , 3.75 (6H) , 3.0 (m, ÍH) , 1.28-1.45 (m, 3H) .

Ejemplo 24: De manera análoga a como se describe en los Ejemplos 1 a 23 , también se obtienen los siguientes compuestos : Clorhidrato de ácido (R) -N- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2, 3 ,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -/3-amino-propil-fosfónico, punto de fusión = 293°C (descomposición) ; Clorhidrato de ácido (S) -N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -ß-amino-propilfosfónico, untode fusión = 295 °C (descomposición) ; Clorhidrato de ácido N- (2 , 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-propilfosfónico, puntode fusión = 235°C (descomposición) ; Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino- (tetrahidropiran-4-il) -fosfónico, punto de fusión = 310°C .descomposición) ; Diclorhidrato de ácido N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino- (piperidin-4-il) -fosfónico, punto de fusidn = 251°C (descomposición) ,- Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino- (furan-2-ilmetil) -fosfdnico; Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino- (2-metoxi) -etil- fosfdnico; Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,2 , 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2 -amino-2-ciclohexil-etil-fosfónico,- Clorhidrato de ácido N- (2, 3 -dioxo-7-nitro-1, 2, 3 ,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -ß-amino-isopropil-fosfónico ; Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-ciclohexil-fosfóníco; Clorhidrato de ácido N- (2 , 3-dioxo-7-nitro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-2-metil-propil-fosfónico; Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-butil-fosfónico; Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin- 5 -ilmetil) -2 - amino-heptil-fosfónico, MS(FB+) : 415 (M+l) ; Clorhidrato de ácido N- (2 , 3-dioxo-7-nitro-l,2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2 -amino-3 -feniloxi -propil -fosfónico, punto de fusión = 234°C (descomposición) ; Ácido N- (2, 3 -dioxo-7-nitro-1, 2,3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -2-etilamino-etilfosfónico, punto de fusidn = 286°C (descomposición) ,- Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidroquinoxa-lin- 5 -ilmetil) -2-bensilamino-etilfosfdnic?7punto de fusidn 225°C (descomposición) ; Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 ,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-2-p-tolil-etil-fosfdnico; Clorhidrato de ácido N- (2, 3-díoxo-7-nitro-l, 2, 3 ,4-tetrahidroquinoxalin- 5-ilmetil) -2-amino-2- (2-metoxifenil) -etilfosfdnico; Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,2, 3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-2- (4-fluorfenil) -etilfosfónico; Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3,4- etrahidroquinoxalin-5-ilme il) -2-amino-2 -fenil-etil-fosfdnico, punto de fusión = 258°C (descomposición) ; Clorhidrato de ácido P-metil-N- (2, 3-dioxo-7-nitro-1,2,3, 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-2-fenil-etilfos-fónico, punto de fusión = 258 °C (descomposisidn) ; Clorhidrato de ásido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,"2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin- 5-ilmetil) -2-amino-l-fenil-etil-fosfónico, punto de fusidn = 262°C (descomposición) ; Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,"2, 3 ,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-l- (furan-2-il) -etilfosfónico-; Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l_2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-l- (4 -f luor-fenil) -etilfosfdnico; Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-l- (4 -metoxi -fenil) -etilfosfónico; Clorhidrato de ácido N- (2 , 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , -tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-l- (3 -metoxi-fenil) -etilfosfónico; Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 ,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-l- (2-clor-fenil) -etilfosfónico,- Clorhidrato de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,"2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-l- (4-tolil) -etil-fosfóni- CO; Ácido N-bencil-N- (7-bromo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5- ilmetil) -a-amino-etil-fosfónico; Ácido {l- [ (7-bromo-2, 3 -dioxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -amino] -ciclopropil} -fosfdniso, punto de fusión = 295°C (descomposición) ; Ácido N-bencil-N- (7-clor-2, 3 -dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin- 5-ilmetil) -a-amino-etil-fosfónico; Ácido N-bencil-N- (2, 3-dioxo-7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-etil-fosfónico.

Ejemplo 25: De manera análoga a como se describe en los Ejemplos 1 a 23, partiendo de 7-ciano-5-metil-2,3-dimetoxi-quinoxalina, también se pueden obtener los siguientes compuestos: Ácido - (7-ciano-2, 3-dioxo-l, 2, 3 , 4- -tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino-etil-fosfóniso, punto de fusión > 270°C, H-RMN (DMSO, 250 MHz): (ppm) = 7.62, 7.47 (2m, 2H) ; 4.50, 4.40 (2d, 2H) ; 3.22 (m, 1H) ; 1.36 (q, Me); Clorhidrato de ásido N- (7-siano-2, 3-dioxo-l,2,3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-etilamino-etil-fosfdnico, punto de fusión > 270°C, MS(ES+): 353 (M+l). El material de partida se puede obtener, por ejemplo, de la siguiente manera: a) 7-siano-5-metil-2 , 3 -dimetoxi-suinoxalina Una solución de 7 gramos (24.72 milimoles) de 7-bromo- 5-metil-2, 3-dimetoxi-quinoxalina (Ejemplo ld) , 1.74 gramos de cianuro de zinc (14.83 milimoles) y 1.1 gramos (0.9 milimoles) de tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) se disuelve en 100 milili-tros DMF, se desgasifica y se lleva a atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla se calienta 16 horas a 80°C. Después de enfriar, a la ezsla de reassidn se agrega ácido clorhídrico 2N y se extrae con acetato de etilo . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua salina, se secaron a través de sulfato de sodio y se concentraron por evaporación. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexano (9:1 - 1:1) como eluyente; punto de fusión 179-180°C (acetato de etilo/hexano); 1H-RMN (250 MHz, CDC13): d = 7.94 (d, J=3, 1H) , 7.51 (d, J=3, ÍH) , 4.18 (s, 3H) , 4.16 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) ; MSÍES+) : 230.

Ejemplo 26: De manera análoga a como se describe en los ejemplos 1 a 23, partiendo de 7-trifluormetil-5-metil-l,4-dihidro-quinoxa-lin-2, 3-diona, también se pueden obtener los siguientes compues-tos: Ácido (R) -N- (7-trifluormetil-2,3-diaxo-l,2, 3,4-tetrahi-droquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-etil-fosfóniso, [a] D = -19.6°C (s = 1, MeOH) ; Ácido (S) -N- (7-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahi-droquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-etil-fosfdnico, [a] D = +17.7°C (c - 1, MeOH) ; Ácido (R) -N- (7-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahi- droquinoxalin-5 -ilmetil) -a- (etilamino) -etilfosfóniso, [a] ¡ = +74°C (c = 0.1, H20) , punto de fusión > 270°C; 5 ÁcidoN- (7-trifluormetil-2, 3-dioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro- quinoxalin-5-ilmetil) -ß- (etilamino) -etilfosfónico, punto de fusidn = 230°C (descomposición) ; Ásido (S) -N- (7-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahi- droquinoxalin-5-ilmetil) -a- (etilamino) -etilfosfdniso, [a] D = - 10 78°C (c = 0.1, H20) , punto de fusión > 270°C, MS (ES-) : 394 (M-l) ; Clorhidrato de ácido (R) -N- (7-trifluormetil-2, 3-dioxo- 1,2,3 ,4 -tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -|S-amino-propil-fosfónico, punto de fusidn = 282 °C (descomposición) ; Clorhidrato de ácido (S) -N- (7-trifluormetil-2, 3-dioxo-15 1,2,3, 4 -tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -/3-amino-propil-fosfónico, punto de fusión = 281°C (descomposición) ; ÁcidoN- (7-trifluormetil-2,3 -dioxo- , 2, 3, 4 -tetrahidro- quinoxalin-5-ilmetil) -aminometil-fosfónico, punto de fusión = 321-323°C (dessomposicidn) . 20 El material de partida se puede obtener, por ejemplo, de la siguiente manera: a) Éster etílico de ácido N- (2-metil-4-trifluormetil-fenil) - oxalámico 25 Una solusidn de 37.5 gramos (214 milimoles) de 2-metil- 4 -trifluormetil -anilina (DE 2750170 Al) y 44.7 mililitros (321 milimoles) de amina trietílica en 750 mililitros de acetato de etilo se enfría mediante un baño de hielo a +3°C. Se agrega lentamente por goteo cloruro de etiloxalilo (26.2 mililitros, 235.5 milimoles), de modo que la temperatura no exceda +10°C. A continuación se agita todavía otras 2 horas. A la mezcla se agrega agua, se lava con una solución acuosa al 10 por ciento de hidrocarbonato de sodio y con agua salina, se seca a través de sulfato de sodio y se concentra. La cristalización del producto en bruto da como resultado 52.75 gramos del compuesto del enunciado como cristales blansos. Punto de fusión 120-121°C (asetato de etilo/hexano) . 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 8.98 (br s, ÍH) , 8.29 (d, J=8, ÍH) 7.53 (d, J=8, ÍH) , 7.49 (s, ÍH) , 4.45 (q, J=7 , 2H) , 2.40 (s, 3H) , 1.64 !t, J=7, 3H) . b) Ester etílico de ácido N- (2-metil-6-ñitro-4-trifluormetil-fenil) -oxalámico A una solución helada de 32.6 gramos (118.6 milimoles) de éster etílico de ácido N- (2-metil-4-trifluormetil-fenil) -oxalámiso en ácido sulfúrico concentrado, se agregan en pequeñas porciones 14.4 gramos (142.3 milimoles) de nitrato de potasio. Después de agitar 1.5 horas a 0°C, la mezcla se vierte cuidadosamente en 900 gramos de hielo. La suspensión blanca se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua salina, se seca a través de sulfato de sodio y se centrifuga a presidn disminuida. La cristalización a partir de acetato de etilo/hexano da como resultado 35.5 gramos del compuesto del enunciado como cristales blancos. Punto de fusión 118-120°C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13): d = 9.94 (br s, NH) , 8.17 (s, ÍH) , 7.81 (s, ÍH) , 4.45 (q, J=7, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.43 (t, J=7, 3H) . c) 7-trifluormetil-5-metil-l.4-dihidro-quinoxalin-2.3 -diona Bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C, se disuelven 355 mililitros de una solusión al 15 por ciento de tricloruro de titanio en ácido clorhídrico acuoso, en 850 mililitros de agua y 850 mililitros de acetona. Se agrega lentamente por goteo una solución de 35.5 gramos (110.8 milimoles) de éster etílico de ácido N- (2-metil-6-nitro-4-trifluormetil-fenil) -oxalámico en 1.7 L de acetona. La solución violeta que se forma se agita 16 horas a 0°C. A continuación se agrega tanta solución al 15 por ciento de tricloruro de titanio en ácido clorhídrico acuoso, hasta que según el análisis 1H-RMN no se pueda comprobar ningún educto. La mezcla de reacción se filtra por succión, el filtrado se concen-tra y el sólido precipitado se vuelve a filtrar por succidn. El producto en bruto se lava con ácido clorhídrico diluido y agua. Se obtiene el compuesto del enunciado como sólido blanco _ MS(ES+) : 245 (M+H) + 1H-RMN (200 MHz, DMS0-d6) : d - 12.1 (s, NH) , 11.5 (s, NH) , 7.30 (s, ÍH) , 7.28 (s, ÍH) , 2.40 (s, 3H) .

Ej emplo 27 : De la siguiente manera, se pueden preparar tabletas que contienen respectivamente 50 miligramos de ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin- 5 -ilmetil) -a-amino-(isopropil) fosfd?ico o una sal del mismo, por ejemplo, el bromhidrato .- Composición (10000 tabletas Ingrediente activo 500.0 gramos Lactosa 500.0 gramos Almidón de papa 352.0 gramos Gelatina 8.0 gramos Talco 60.0 gramos Estearato de magnesio 10.0 gramos Dióxido de silicio (alta dispersión) 20.0 gramos Etanol c.s.

El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y 292 gramos de almidón de papa, la mezcla se humedece con.una solución etanólica de la gelatina y se granula a través de un tamiz. Después de secar, se mezcla el resto del almidón de papa, el estearato de magnesio, el talso y el dióxido de silicio y la mezcla se comprime a tabletas de respectivamente 145.0 miligramos de peso y 50.0 miligramos de contenido de ingrediente activo, las cuales, si se desea, pueden proveerse de .entalladuras para un ajuste más fino de la dosificasidn.

Ejemplo 28 : Una solución de gelatina acuosa filtrada estérilmente con 20 por ciento de ciclodextrinas como solubilizador, que contiene como ingrediente activo respectivamente 3 miligramos de ácido N- (2, 3 -dioxo-7 -nitro- 1, ,3, 4 -tetrahidroquinoxalin- 5-ilmetil) -a-amino- (isopropil) fosfónico o una sal del mismo, por ejemplo, el bromhidrato, se mezcla de tal manera bajo calentamiento y condiciones asépticas con una solución estéril de gelatina, la sual contiene fenol como conservador, que 1.0 mililitro de la solución presenta la siguiente composición: Ingrediente activo 3 miligramos Gelatina. 150.0 miligramos Fenol _ 4.7 miligramos Agua destilada con ciclodextrinas al 20 por ciento como solubilizador . . _.1.0 mililitro Ejemplo 19: Para preparar una sustancia seca estéril para inyección, la cual sontiene respestivamente 5 miligramos de ácido N- (2, 3-dioxo-7-nttro-l, 2,3, -tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino- (isopropil) -fosfónico o una sal del mismo, por ejemplo, el bromhidrato, se disuelven 5 miligramos como ingrediente activo de alguno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los ejemplos anteriores, en 1 mililitro de una solución acuosa con 20 miligramos de manitol y 20 por ciento de ciclodextrinas como solubilizador. La solución se filtra estérilmente y se llena bajo condiciones asépticas en una ampolleta de 2 mililitros, se congela y se liofiliza. Antes de su utilización, el liofilizado se disuelve en 1 mililitro de agua destilada o 1 mililitro de solución salina fisiológica. La solución se aplica vía intramus-cular o intravenosa. Esta formulación también se puede llenar en ampolletas para inyecsidn de cámara doble.

Ejemplo 30: Para la preparación de 10,000 tabletas recubiertas, que contienen respectivamente 100 miligramos de ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1, 2,3, 4 -tetrahidroquinoxalin-5 -ilmetil) -a-amino-( isopropil) fosfónico o una sal del mismo, por ejemplo, el bromhidrato, se puede proceder de la siguiente manera: Ingrediente activo 1000 gramos Almidón de maíz 680 gramos Ácido silícico coloidal 200 gramos Estearato de magnesio 20 gramos Ácido esteárico 50 gramos Almiddn de carboximetilo de sodio 250 gramos Agua c.s.

Una mezcla de uno de los compuestos de la fdrmula I mencionados en los ejemplos anteriores, como ingrediente activo, 50 gramos de almidón de maíz y el ácido silícico coloidal, se procesa con engrudo hecho de 250 gramos de almiddn de maíz y 2.2 kilogramos de agua desmineralizada, para obtener una masa húmeda. Ésta se hace pasar por un tamiz de 3 mm de ancho de malla y se seca a 45°C durante 30 minutos en el secador en lecho fluidizado. El granulado seco se presiona a través de un tamiz de 1 mm de ancho de malla, se revuelve con una mezcla previamente tamizada (tamiz de 1 mm) de 330 gramos de almidón de maíz, el estearato de magnesio, el ácido esteárico y el carboximetilamidón de sodio y se comprimen a tabletas ligeramente abombadas.

Ejemplo 31: De manera análoga a somo se dessribe en los Ejemplos 27 a 30, se pueden obtener también preparados farmacéuticos que contienen otro compuesto de acuerdo con uno de los Ejemplos 1 a 26.

Claims

REIVINDICACIONES Compuestos dei la fórmula I en donde R^ significa hidroxilo o un radical alifático, aralifático o aromático, X significa un radical divalente alifático, cicloalifático, cicloalifátíso-alifátiso, aralifátiso, heteroarilalif tico o aromático, R2 significa hidrógeno o un radical alifático o aralif tico, alk significa alquilideno inferior, y R3, R^ y Rj, independientemente unos de otros, signifi-can hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo, ciano o nitro, con la condición de que al) 4 sea distinto de nitro, cuando X significa metileno, 3 -hidroxibencilideno, 3-metoxibencilideno, 3-piridilme-tileno, etileno, oxoetileno, etilideno, 1, 3 -propileno, 1,3- (1- carboxi) ropileno, ciclopropileno ó 1,4-butileno; R-j_ significa hidroxilo, alk significa metileno y R2, R3 y R5 significan hidrógeno, o cuando X significa metileno, R-¡_ significa metilo o bencilo, alk significa metileno y!2, R3 y R5 significan hidróge-no, o cuando X significa butileno, R-j_ significa hidroxilo, alk significa metileno, R2 significa metilo y R3 y R5 significan hidrógeno, y bl) R4 sea distinto de bromo cuando X significa metileno o etilideno, R1 significa hidroxilo, alk significa metileno y R2 , R3 y R5 significan hidrógeno, —" y sus sales .
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R-j_ significa hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, fenilalquilo inferior, naftilalquilo inferior, fenilo o naftilo, X significa alquileno inferior, alquilideno inferior, oxo-alquileno inferior, oxo-alquenileno inferior, polihalo-alquilideno inferior, carboxialquilideno inferior, hidroxialqui-lideno inferior, alcoxilo inferior-alquilideno inferior, tioal-- -quilo inferior-alquilideno inferior, cicloalquileno de 3 a 6 miembros, cicloalquilideno de 3 a 6 miembros, benzocicloal-quenilideno de 3 a 6 miembros, cicloalquil -alquileno inferior de 3 a 6 miembros, cicloalquil-alquilideno inferior de 3 a 6 miembros, fenilalquileno inferior, fenil (oxo) -alquileno inferior. fenilalquilideno inferior, pirrolalquilideno inferior, furilal-quilideno inferior, tienilalquilideno inferior, piridilalquilide-no inferior, fenileno o naftileno, R2 significa hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, fenilalquilo inferior o naftilalquilo inferior, pudiendo estar sustituido el sistema anular de los radicales de cicloalquileno, cisloalquilideno, sicloalquileno eventualmente condensado con benzo, cicloalquilideno o cicloalquenilideno, cicloalquilalquilideno inferior, cicloalquilalquili-deno inferior, fenilalquileno inferior, fenil (oxo) -alquileno inferior, fenilalquilideno inferior, furilalquilideno inferior, tienilalquilideno inferior, piridilalquilideno inferior, fenileno, naftileno, fenilalquilo inferior y naftilalquilo inferior citados, con alquilo inferior, alcoxilo inferior, feniloxi, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo y/o ciano, alk significa alquilideno inferior, y R3, 4 y R5 independientemente unos de otros, signifi-can hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo, ciano o nitro, y sus sales.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R-L significa hidroxilo, alguilo de I a 4 átomos de carbono, como metilo o butilo, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como bencilo, o fenilo, X significa alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, como metileno o 1,2-etileno, alquili-deno de la 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, como 1,1-etileno, 1,1- ó 2, 2-propilideno o 1, 1-butilideno, oxo-alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, como en particular 1-oxoetileno o 1-oxopropileno, oxo-alquenileno de 3 a 4 átomos de carbono, como l-oxoprop-2-enileno o l-oxobut-2-enileno, alquileno de 1 a 4 átomos de sarbono, de sadena recta o ramificada, como en particular metileno, polihalo-alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como en particular 2, 2, 2-trifluoretilideno, carboxial-quilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como sarboximetileno, hidroxialquilideno de 2 a 4 átomos de carbono, como 3-hidroxi-propilideno o 4-hidroxibutilideno, cicloalquileno de 3 a 6 miembros, como cislopropilideno o 1, 2-ciclohexileno, cicloalquilideno de 3 a 6 miembros, como ciclopropilideno o cislohexilide-no, benzocicloalquenilideno de 3 a 6 miembros, como indan-2,2-ilideno, un radical fenil- (oxo) -alquileno de 2 a 4 átomos de carbono insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, somo metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metoxi, feniloxi, hidroxilo, halógeno del número atómico hasta e incluso 35, somo flúor, cloro o bromo, trifluorometilo, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, como dimetil-amino, alcanoila-mino de 1 a 7 átomos de carbono, como acetilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metoxicarbonilo, o etoxicarbonilo, carbamoílo y/o ciano, tal como un radical l-oxo-2-fenil-etileno o fenilalquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como un radical bencilideno, pirrolilalquili-deno de 1 a 4 átomos de sarbono, como pirrolilmetileno, furilal -quilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como furilmetileno, tienilalquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como tienilmeti-leno, o fenileno, R2 significa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de sarbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metoxi . hidroxilo, halógeno del número atómico hasta e incluso 35 , como flúor, cloro o bromo, trifluorometilo, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metoxicarbonilo, carbamoílo y/o ciano, tal como bencilo, alk significa alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como metileno o 1, 1-etileno, y R3 , R4 y R5 , independientemente unos de otros , significan hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo o etilo, del número atómico hasta e insluso 35, como cloro o bromo, trifluorometilo, ciano o nitro , - y sus sales .
4. Compuestos de acuerdo son la reivindisación 1 , en donde R-L significa hidroxilo, alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, somo metileno, etilideno, etileno, 1,1- ó 2, 2 -propilideno o 1, 1-butilideno, alquileno de 1 a 4 átomos de sarbono, de cadena recta o ramificada, como etileno, 1,2- ó 1,3 -propileno, 1,4- ó 1, 2-butileno, oxo-alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, somo 1-oxoetileno o 1-oxopropileno, cicloalquileno de 3 a 6 miembros, como ciclopropileno o 1,2-ciclohexileno, o cicloalquilideno de 3 a 6 miembros, como ciclopropilideno o ciclohexilideno, R2 significa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, alk significa alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como metileno o 1,1-etileno, y R , R4 y R5, independientemente unos de otros, significan hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo o_ etilo, del número atómico hasta e incluso 35, como cloro o bromo, trifluorometilo, ciano o nitro, y sus sales.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^ significa hidroxilo, alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, como metileno, etilideno, etileno, 1,1- d 2, 2-propilideno o 1, 1-butilideno, alquileno de 1 a 4 átomos de sarbono, de cadena recta o -ramificada, como etileno, 1,2- ó 1, 3 -propileno, 1,4- ó 1, 2-butileno, cicloalquileno de 3 a 6 miembros, como ciclopropileno o 1, 2-ciclohexileno, o cicloalquilideno de 3 a 6 miembros, como ciclopropilideno o ciclohexilideno, R2 significa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, alk significa alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, como metileno, R4 significa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo o etilo, del número atómico hasta e incluso 35, como cloro o bromo, trifluorometilo, ciano o nitro, y R3 y R5 significan hidrógeno, y sus sales.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, selessionado a partir de Ásido N-acetil-N- (7-bromo-2, 3-dioxo-l, 2, 3, 4 -tetrahidroquinoxalin- 5-ilmetil) -amino-metilfosfdnico; Ácido N-asetil-N- (7-slor-2, 3 -dioxo-1, 2,3, 4-tetrabidro-quinoxalin-5-ilmetil) -amino-metilfosfónico; Ácido N-acetil-N- (7-fluor-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -amino-metilfosfdnico;. Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a- (etilamino) -etilfosfónico,- Ácido N-acetil-N- (7-nitro-2, 3-dioxo-T.,2, 3 , -tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -aminoetil-fosfdnico; Ácido (R) -N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquino-xalin-5-ilmetil) -a- (etilamino) -etil-fosfdnico CGP79356; Ásido (S) -N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquino-xalin-5-ilmetil) -a- (etilamino) -etil-fosfdniso; Ásido (R) -N- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquino-xalin-5-ilmetil) -a-amino-etil-fosfdniso; Ásido (S) -N- (7-nitro-2, 3-dioxo-1,2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-etil-fosfónico ; Ácido (R) -N- (7-bromo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquino-xalin-5-ilmetil) -a-amino-etil-fosfdnico; Ásido (S) -N- (7-bromo-2,3-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahidroquino-xalin-5-ilmetil) -a-amino-etil-fosfónico,- Ásido N- (7-slor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a- (metilamino) -etilfosfdnico; Ácido N- (7-fluor-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a- (etilamino) -etilfosfdnico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a- (metilamino) -etilfosfónico; Ácido N- (2, 3 -dioxo-7-nitro-1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -aminometilfosfónico; Ásido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -ce- (etilamino) -metilfosfónico; " Ácido N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 ,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a- (metilamino) -metilfosfónico,- Ácido N- (2, 3 -dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxa- lin- 5-ilme il) - ß- mino-propilfosfdnico ; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-1, 2, 3 , 4 -tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-propilfosfónico; Ácido N- (7-bromo-2,3-dioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-aminobencilfosfdnico; Ácido N- (7-bromo-2 , 3-dioxo-l, 2,3 , 4 -tetrahidroquinoxalin- 5-ilmetil) -a-amino-3 -metilbutilfosfónico; Ácido N- (7-bromo-2, 3-dioxo-1,2, 3, 4 -tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-/.-benciloxietilfosfónico,- Ácido N- (7-bromo-2,3-dioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-isobutilfosfdnico; Ácido N- (7-bromo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino-propil-fosfdnico; Éster dietílico de ásido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,2, 3 ,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -4-amino-bensil-fosfónico. Ásido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-araino- (3~hidroxibencil) -fosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 ,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino- (isopropil) -fosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -4-amino-bencil-fosfónico,- Ácido trans-2- [N- (2, 3-dioxo-7-nitro-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -amino] -ciclopropilfosfdnico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-metilamino- (isopropil) -fosfónico; Ácido trane-2- [N- (2, 3 -dioxo-7-nitro-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -amino] -cislopropil-fosfónico ; Ácido N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -fosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-ciclohexilmetil-fosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , -tetrahidroquinoxalin- 5-ilmetil) -a-amino-n-butil-fosfónico; Ácido N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmet_.il) -a-amino-3-metilbutil-fosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , -tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) - -amino-bencil-fosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino- (3-tienil) -metilfosfónico,- Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino- (4-metoxicarbonil-bencil) -fosfónico; Ácido N- (2, 3 -dioxo-7-nitro-1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino- (4-carboxi-bencil) -fosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,2, 3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino- (3-nitrobencil) -fosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 ,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino- (2 -hidroxi-3 -metoxibencil) -fosfdnico; Ásido N- (7-slor-2,3-dioxo-l,2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-aminofenil -fosfónico ; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxa- lin-5-ilmetil) -a-amino-2-pirrolilmetil-fosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3 ,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino- (3-metil-sulfanil-propil) -fosfónico; Ácido N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino- (2-hidroxi-2-metil-propil) -fosfónico; Ásido N- (7-nitro-2, 3-dioxo-1, 2,3 , 4 -tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-aminofenil -fosfónico; Ácido N- (7-clor-2,3-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahidroquinoxalin-5 -ilmetil) -a-amino-etilfosfónico,- Ácido N- (7-fluor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino-etilfosfónico; Ácido P-bencil-N- (2, 3 -dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil) -aminometilfosfónico; Ácido P-metil-N- (2, 3 -dioxo-7-nitro-1, 2,3, 4 -tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -a-aminoetil -fosfínico; Ácido P-bencil- (7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) -aminometanofosfínico; Ácido P-metil- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroqui-noxalin-5-il) -aminometanfosfínico; Ácido N- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -4-fosfono-butírico,- Ásido N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3 , 4 -tetrahidroquinoxalin-5- ilmetil) -2-fosfono-acético; Ácido N- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2, 3 ,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -3-fosfono-propénico; Ácido N- (7-nitro-2 , 3 -dioxo-1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5 -ilmetil) -2 -fosfono- indan-2 -carboxílico; Ácido N-bencil-N- (2, 3-dioxo-7-nitro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5 -ilmetil ) -amino-metilfosfónico,- Ácido N-bencil-N- (7-bromo-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -amino-metil-fosfónico; Ácido N-bencil-N- (7-slor-2, 3 -dioxo-1, 2, 3, 4 -tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -amino-meti1-fosfdnico; Ácido N-bencil-N- (2,3-dioxo-7-fluor-l,2, 3 ,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -amino-metil-fosfónico; Ásido N-bencil-N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-etanfosfónico; Ácido N- (2,3-dioxo-7-fluor-l,2,3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5 -ilmetil) -a-aminoetil-fosfónico; Ácido (R) -N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquino-xalin-5-ilmetil) -ß-amino-propil-fosfdnico; Ácido (S) -N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquino-xalin-5-ilmetil) -ß-amino-propilfosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino-propilfosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino- (tetrahidropiran-4-il) -fosfdnico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4 -tetrahidroquinoxalin- 5-ilmetilj -a-amino- (piperidin-4-il) -fosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrah.idroquinoxa- lin-5-ilmetil) -a-amino- (furan-2-ilmetil) -fosfdnico; Ásido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2 , 3,4-tetrahidroguinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino- (2-metoxi) -etil-fosfónico; Ásido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2 , 3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -2-amino-2-cislohexil-etil-fosfónico,- Ásido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,2, 3 , 4 -tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -/.-amino-isopropil -fosfónico ,- Ácido N- (2 , 3-dioxo-7-nitro-l, ,3 , 4 -tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2 -amino-ciclohexil- fosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, S^-tetrahidroquinoxa-lin-S-ilmetil) -2 -amino-2-metil-propil-fosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-butil -fosfónico; Ácido N- (2 , 3-dioxo-7-nitro-l, ,3, -tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -2-amino-heptil-fosfónice- Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -2-amino-3-feniloxi-propil-fosfónico,- Ásido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-etilamino-etilfosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , -tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-bencilamino-etilfosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidroquinoxalin- 5 -ilmetil) -2 -amino-2 -p-tolil-etil-fosfónico,- Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -2-amino-2- (2 -metoxifenil) -etilfosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, -tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -2-amino-2- (4-fluorfenil) -etilfosfónico; Ácido N- (2, 3 -dioxo-7-nitro-1, 2,3, 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2 -amino-2-fenil-etil-fosfónico,- Ácido P-metil-N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-2-fenil-etilfosfónico ; Ácido N- (2, 3-dioxo- 7 -nitro- 1, 2,3, 4 -tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil) -2-amino-l-fenil-etil-fosfdnico; Ácido N- (2, 3 -dioxo-7-nitro-1, 2,3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -2-amino-l- (furan-2-il) -etilfosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -2-amino-l- (4-fluor-fenil) -etilfosfónico; Ácido N- (2, 3 -dioxo- 7-nitro.-1, 2,3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -2-amino-l- (4-metoxi-fenil) -etilfosfóníco; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,2, 3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -2-amino-l- (3-metoxi-fenil) -etilfosfónico; Ácido N- (2 , 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -2-amino-l- (2-clor-fenil) -etilfosfónico; Ácido N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -2-amino-l- (4-tolil) -etil-fosfónice- Ácido {l- [ (7-bromo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxa-l?n-5-ilmetil) -amino] -ciclopropil} -fosfóniso; Ásido N-bensil-N- (7-bromo-2,3-diaxo-l,2,3 , 4-tetrahidro-quinoxalin- 5-ilmetil) -a-amino-etil-fosfdnico; Ácido N-bencil-N- (7-slor-2, 3-dioxo-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro- quinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-etil-fosfónico; y Ácido N-bencil-N- (2, 3-dioxo-7-fluor-l, 2, 3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -a-amino-etil -fosfónico; Ácido N- (7-ciano-2, 3-dioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-amino-etil-fosfdnico; Ásido N- (7-ciano-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxa-lin-5-ilmetil) -a-etilamino-etil-fosfdnico; Ácido (R) -N- (7-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahi-droquinoxalin-5- iImetil ) -a-amino-etil-fosfónico; Ácido (S) -N- (7-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahi-droquinoxalin-5-ilmeti1) -a-amino-etil-fosfdnico ; Ásido (R) -N-{7-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahi-droquinoxalin-5-ilmetil) -a- (etilamino) -etilfosfdniso; ÁsidoN- (7-trifluormetil-2, 3 -dioxo-1, 2, 3, 4 -tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil) -ß- (etilamino) -etilfosfónico; Ácido (S) -N- (7-trifluormetil-2, 3-dioxo-1,2, 3,4-tetrahi-droquinoxalin-5-ilmetil) -a- (etilamino) -etilfosfónico; Ácido (R) -N- (7-trifluormetil-2, 3-dioxo-1, 2,3 ,4-tetrahidroquinoxalin-5 -ilmetil) -jS-amino-propil-fosfdnico; Ácido (S) -N- (7-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahi-droquinoxalin- 5-ilmetil) -)S-amino-propil-fosfdnico; ÁcidoN- (7-trifluormetil -2, 3 -dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-5 -ilmetil) -aminometil- fosfónico; y sales de los mismos.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente utilizable, para aplicar en un procedimiento para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal .
8. Preparados f rmacéuticos que además de los auxiliares y vehículos farmacéuticos usuales contienen un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones l a 7 o una sal farmacéuticamente utilizable del mismo.
9. Un procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I en donde R. significa hidroxilo o un radical alifático, aralifático o aromático, X significa un radical divalente alifático, cicloalifá-tico, cicloalifático-alifático, aralifático, heteroarilalifático o aromático, R2 significa hidrógeno o un radical alifático o aralifático, alk significa alquilideno inferior, y R3 , R4 y R5 , independientemente unos de otros, signifi- can hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo, ciano o nitro, con la condición de que al) R4 sea distinto de nitro, cuando X significa metileno, 3 -hidroxibencilideno, 3-metoxibencilideno, 3-piridilme-tileno, etileno, oxoetileno, etilideno, 1, 3-propileno, 1,3- (1-carboxi) propileno, ciclopropileno ó 1,4-butileno; R-^ significa hidroxilo, alk significa metileno y R , R3 y R5 significan hidrógeno, o cuando X significa metileno, R-¡_ significa metilo o bencilo, alk significa metileno y R2, R3 y R5 significan hidrógeno, o cuando X significa butileno, R^ significa hidroxilo, alk significa metileno, R2 significa metilo y R3 y R5 significan hidrógeno, y bl) R4 sea distinto de bromo cuando X significa metileno o etilideno, R-j_ significa hidroxilo, alk significa metileno y R-,, R3 y Rs significan hidrógeno, y sus sales, caracterizado porgue a partir de compuestos de la fórmula II en donde RA significa hidrógeno o un grupo protector hidroxilo, RB significa un grupo R2 o un grupo protector amino y los radicales Rc y Rn son grupos protectores de hidroxilo idénticos _3 , y R5 tienen los significados antes indicados, se disocian los grupos protectores de hidroxilo R y Rn, así como un grupo protector hidroxilo RA eventualmente presente y un grupo protector amino Rg eventualmente presente, y, si se desea, respectivamente un compuesto obtenido se transforma en otro compuesto de la fórmula I, u a mezcla de isómeros que se puede obtener según el procedimiento se disocia en los somponentes y se separa el isómero respestivamente preferido y/o un sompuesto libre que se puede obtener según el procedimiento se transforma en una sal o una sal que se puede obtener según el procedimiento se transforma en el correspondiente compuesto libre.
10. La utilización de un compuesto de _ acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento de estados patológicos que reaccionan al bloqueo de receptores de aminoácido excitatorios, o bien, para la preparación de un medicamento destinado a ello. .