MXPA98000332A - Novedosos acidos quinoxalin- y quinoxalinil-alcanfosfonicos - Google Patents

Abstract

Losácidos quinoxalin- y quinoxalinil-alcanfosfónicos de la Fórmula I:(Ver Fórmula) en donde R1 es fosfono libre o parcialmente esterificado, R2 y R son cada uno independientemente del otro, hidrógenoóun radical alifático, los radicales R4, R1 y R son cada uno independiente de los otros, hidrógeno, un radical de hidrocarburo alifático, hidroxi libreóeterificado, mercapto libreóeterificado,ómercapto oxidado libreóeterificado, amino insustituidoóalifáticamente sustituido, nitro, carboxi libreóesterificadoóamidado, ciano, sulfamoilo libreóamidado, halógenoótrifluorometilo, y X es un radical alifático. Divalente, y sus tautómeros y/o sales, tienen propiedades antagonistas de NMDA, y se pueden utilizar en el tratamiento de condiciones patológicas que responden al bloqueo de los receptores sensibles a NMDA.

Description

NOVEDOSOS ACIPQS PÜINOXALIN- Y QÜINQXi-LINIL-A CANFOSFQNICQS La invención se refiere a novedosos ácidos quinoxal in-y quinoxalinil -alcanfosfónicos de la Fórmula I : en donde : Ri es fosfono libre ó parcialmente esterificado, R y R. son cada uno independientemente del otro, hidrógeno ó un radical alifático, los radicales R-, R= y R.: son cada uno independiente de los otros, hidrógeno, un radical de hidrocarburo alifático, hidroxi libre ó eterificado, mercapto libre ó eterificado, ó mercapto oxidado libre ó eterificado, amino insustituido c alifáticamente sustituido, nitro, carboxi libre ó esterificado c amidado, ciano, sulfamoílo libre ó amidado, halógeno c trifluorometilo, y X es un radical alifático divalente, y a los tautómeros y/ó sales de los mismos, a composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos novedosos y a su uso como ingredientes activos de medicamentos. Carboxi libre ó esterificado es, por ejemplo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, ó fenilalcoxi inferior-carbonilo que está insustituido ó sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y/ó por trifluorometilo. Fosfono libre ó parcialmente esterificado es, por ejemplo, alquilo inferior- fosfono . Los radicales alifáticos Rx y/ó R2 son, por ejemplo, los radicales de alquilo inferior, alquenilo inferior, ó alquinilo inferior; los grupos RxO y R20 son, por ejemplo, hidroxi ó alcoxi inferior, pero también pueden ser alqueniloxi inferior ó alquiniloxi inferior. Los radicales de hidrocarburo alifático son, por ejemplo, radicales de alquilo inferior ó alquenilo inferior, pero también pueden ser radicales de alquinilo inferior. Mercapto libre ó eterificado, ó mercapto oxidado libre ó eterificado es, por ejemplo, mercapto, tioalquilo inferior, alcano inferior-sulfinilo, ó alcano inferior-sulfonilo, pero también pueden ser tioalquenilo inferior, tioalquinilo inferior, alqueno inferior-sulfinilo, alqueno inferior-sulfonilo, alquino inferior-sulfinilo ó alquino inferior-sulfonilo . Amino insustituido ó alifáticamente sustituido es, por ejemplo, amino ó N-mono- ó N,N-dialquilo inferior-amino. Carboxi libre ó esterificado ó amidado es, por ejemplo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo; fenilalcoxi inferior-carbonilo que está insustituido ó sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y/ó por trifluorometilo; carbamoílo, N-mono- ó N, N-di-alquilo inferior-carbamoílo, ó N-fenilcarbamoílo ó N-fenil -N-alquilo inferior-carbamoílo, cada uno de los cuales está insustituido ó sustituido en la fracción de fenilo por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y/ó por trifluorometilo. Sulfamoílo libre ó amidado es, por ejemplo, sulfamollo, ó N-mono- ó N, N-di-alquilo inferior-sulfamoílo . Halógeno es, por ejemplo, halógeno que tiene un número atómico de hasta e incluyendo 35, tal como flúor, cloro ó bromo. Los radicales alifáticos divalentes son, por ejemplo, radicales de alquilideno inferior, alquileno inferior, alquenileno inferior ó alquinileno inferior. Anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, los radicales y compuestos "inferiores" deben entenderse, por ejemplo, como los radicales y compuestos que tienen hasta e incluyendo 7, de preferencia hasta e incluyendo 4 átomos de carbono. Dialquilo inferior-amino es, por ejemplo, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, di-isopropilamino ó dibutilamino .

Dialquilo inferior-carbamoílo es, por ejemplo, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoílo, tal como di etilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, dipropilcarbamoílo, di-isopropilcarbamoílo ó dibutilcarbamoílo. Dial«quilo inferior-sulfamoílo es, por ejemplo, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfamoílo, tal como dimetilsulfamoílo, dietilsulfamoílo, dipropilsulfamoílo, di-isopropilsulfamoílo ó dibutilsulfamoílo. Alcoxi inferior-carbonilo es, por ejemplo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, de preferencia alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilc, ó butiloxicarbonilo, pero también puede ser isobutiloxicarbonilo, butiloxi secundario-carbonilo, butiloxi terciario-carbonílo ó un grupo pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo ó heptiloxicarbonilo . Alcano inferior-sulfinilo es, por ejemplo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, de preferencia alcano de 1 a 4 átomos de carbono-sulfinilo, tal como metansulfir.ilo, etansulfinilo, propansulfinilo ó butansulfinilo, pero también puede ser un grupo pentansulfinilo, hexansulfinilo ó heptansulfinilo . Alcano inferior-sulfonilo es, por ejemplo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, de preferencia alcano de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, tal como metansulfonilo, etapsul-fonilo, propansulfonilo ó butansulfonilo, pero también puede ser un grupo pentansulfonilo, hexansulfonilo ó heptansulfonilo. Alqueno inferior-sulfinilo es, por ejemplo, alqueno de 3 a 4 átomos de carbono-sulfinilo, tal como prop-2-ensulfinilo ó but-2-ensulfinilo . Alqueno inferior-sulfonilo es, por ejemplo, alqueno de 3 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, tal como prop-2-ensulfonilo ó but-2 -ensulfonilo. Alquenilo inferior es, por ejemplo, alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, tal como alilo ó metalilo. Alquenileno inferior puede ser de cadena recta ó ramificada, y se puede enlazar en cualquier posición deseada y es, por ejemplo, alquenileno de 2 a 7 átomos de carbono de cadena recta ó ramificada, especialmente alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, tal como vinileno, 1, 3-prop-2-enileno, ó l,4-but-2-enileno. Alqueniloxi inferior es, por ejemplo, alqueniloxi de 3 a 4 átomos de carbono, tal como aliloxi ó metaliloxi. Alquinilo inferior es, por ejemplo, alquinilo de 3 a 4 átomos de carbono, tal como propargilo. Alquiniloxi inferior es, por ejemplo, alquiniloxi de 3 a 4 átomos de carbono, tal como propargiloxi . Tioalcpinilo inferior es, por ejemplo, tioalquinilo de 3 a 4 átomos de carbono, tal como tiopropargilo . Alcoxi inferior es, por ejemplo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi ó butiloxi, pero también puede ser isobutiloxi, butiloxi secundario, butiloxi terciario, ó un grupo pentiloxi, hexiloxi ó heptiloxi. Alquilo inferior es, por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como especialmente metilo, ó en segundo lugar, etilo, propilo, isopropilo ó butilo, pero también puede ser isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, ó un grupo alquilo de 5 a 7 átomos de carbono, tal como un grupo pentilo, hexilo ó heptilo. Alquilo inferior-amino es, por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, tal como especialmente metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino ó butilamino, pero también puede ser isobutilamino, butilo secundario-amino, butilo terciario-amino ó un grupo alquilo de 5 a 7 átomos de carbono-amino, tal como un grupo pentilamino, hexilamino ó heptilamino. Alquilo inferior-carbamoílo es, por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoílo, tal como metilcarbamoílo, etilcarbamoílo , propilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo , butilcarbamoílo, pero también puede ser isobutilcarbamoílo, butilo secundario-carbamoílo, butilo terciario-carbamoílo, ó un grupo alquilo de 5 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, tal como un grupo penticarbamoílo, hexilcarbamoílo ó heptilcarbamoílo .

Alquilideno inferior puede ser de cadena recta ó ramificada, y es, por ejemplo, alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta ó ramificada, tal como metileno, etilideno, 1,1- ó 2, 2-propilideno ó 1,1- ó 2 , 2-butilideno . Alquileno inferior es, por ejemplo, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta, por ejemplo, de la fórmula -(CH2)n- (la), en donde n es, por ejemplo, 2, 3 ó 4. Al«quinileno inferior es, por ejemplo, alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono de cadena recta, por ejemplo, de la fórmula -C=C- (CH2) u-2 - (le) , en donde n es, por ejemplo, 2, 3 ó 4. Alquenileno inferior es, por ejemplo, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono de cadena recta, por ejemplo, de la fórmula -CH=CH- (CH2) r,.2- (Ib), en donde n es, por ejemplo, 2, 3 ó 4. Alquilo inferior-fosfono es, por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fosfono, tal como metilfosfono, etilfosfono, propilfosfono, isopropilfosfono ó butilfosfono, pero también puede ser isobutilfosfono, butilo secundario-fosfono, butilo terciario- fosfono ó un grupo alquilo de 5 a 7 átomos de carbono-fosfono, tal como un grupo pentilfosfono, hexilfosfono ó heptilfosfono . Tioalquilo inferior es, por ejemplo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como tiometilo, tioetanilo, tiopropilo ó tiobutilo, pero también puede ser un grupo tiopentilo, tiohexilo ó tioheptilo . N-fenil-N-alquilo inferior-carbamoílo es, por ejemplo, N-fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoílo, tal como N-metil -N-fenil -carbamoílo, N-etil -N-fenil-carbamoílo, N-fenil-N-propil-carbamoílo ó N-butil-N-fenil -carbamoílo . Fenilalcoxi inferior-carbonilo es, por ejemplo, fenilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, por hidroxi, por halógeno y/ó por trifluorometilo, tal como benciloxicarbonilo ó a-feniletoxicarbonilo. Los tautó eros entran en consideración, especialmente en el caso de los compuestos de la Fórmula I, en donde uno ó ambos radicales R. y R son hidrógeno. Los tautómeros de estos compuestos de la Fórmula I se describen mejor mediante la fórmula estructural I1, I" ó I"'.

Los compuestos de la Fórmula I pueden formar sales con bases ó, cuando por lo menos uno de los radicales R,- , R- y R es amino insustituido ó alifáticamente sustituido, pueden formar sales internas. Las sales de los compuestos de la Fórmula I con bases son, por ejemplo, las eales de los mismos con bases farmacéuticamente aceptables, tales como sales de metal no tóxicas derivadas a partir de metales de los grupos la, Ib, lia y Ilb, por ejemplc, sales de metal alcalino, especialmente sales de sodio ó potasio, sales de metal acalinotérreo, especialmente sales de calcio ó magnesio, y también sales de amonio con amoniaco ó aminas orgánicas ó bases de amonio cuaternario, tales como aminas alifáticas opcionalmente C-hidroxiladas, especialmente aminas mono-, di- ó tri-alquílicas inferiores, por ejemplo, amina metílica, etílica, ó dietílica,- aminas mono-, di- ó tri-(hidroxialquílicas inferiores!, tales como amina etanólica, dietanólica ó trietanólica, amina tris (hidroximetil) metílica, ó amina 2-hidroxibutílica terciaria, ó aminas N- (hidroxialquilo inferior) -N,N-di-alquílicas inferiores, ó aminas N- (polihidroxial«quilo inferior) -N-alcuílicas inferiores, tales como 2 - (dimetilamino) etanol ó D-glucamina, ó hidróxidos de amonio alifáticos cuaternarios, por ejemplo, hidróxido de amonio tetrabutílico. También se incluyen tanto sales totales como, dependiendo de grupos ácidos, sales parciales, es decir, sales con 1, 2 ó 3 , de preferencia 2 equivalentes de base por mol de ácido de la Fórmula I, ó sales con 1, 2 ó 3 equivalentes, de preferencia 1 equivalente de ácido por mol de base de la Fórmula I. Para los propósitos del aislamiento ó la purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables.

Solamente se utilizan sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables terapéuticamente y, por consiguiente, son las preferidas . Los compuestos de la Fórmula I tienen valiosas propiedades farmacológicas. En particular, tienen una acción antagonista pronunciada y selectiva con respecto a los receptores de aminoácido de excitación sensibles al ácido N-met l-D-aspártico (sensibles a NMDA) de los animales de sangre caliente. Esto se puede demostrar in vi tro, por ejemplo, en el procedimiento experimental de acuerdo con Sills M., Fagg G., Pozza M., Angst Ch., Brundish D., Hurt S., ilusz E., Williams M. : [3H]CGP 39653: a new N-methyl-D-aspartate antagonist radioligand with low nanomolar affinity in rat brain. Eur. J. Pharmacol. 192. páginas 19-24 (1991). En ese procedimiento experimental, se determina hasta qué grado se inhibe el enlace del ácido L-3H-glutámico con los receptores sensibles a NMDA. La concentración requerida para un desplazamiento del 50 por ciento (IC50) queda en el rango nano- y mili-molar inferior, es decir, en concentraciones de aproximadamente 0.0005 hasta 1 micromol . Las propiedades antagonistas de NMDA de los compuestos novedosos, sin embargo, también se pueden demostrar en vivo, por ejemplo, en el ratón, con referencia a su acción inhibidora contra lae convulsiones inducidas por NMDA: En virtud de estas propiedades, los compuestos de la Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son excelentemente adecuados para el tratamiento de condiciones patológicas que respondan al bloqueo de los receptores sensibles a NMDA, por ejemplo, desórdenes isquémicos, tales como isquemia cerebral, y desórdenes isquémicos de los ojos, espasmos vasculares y musculares, tales como migraña ó espasticidad local ó general, y especialmente convulsiones, tales como epilepsia. Las propiedades anticonvulsivas de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden determinar, por ejemplo, en el ratón, con referencia a su acción protectora pronunciada con respecto a las convulsiones inducidas por choque eléctrico ó audiogénicamente, siendo posible utilizar, por ejemplo, el modelo de ratón con choque eléctrico establecido, ó el procedimiento experimental de acuerdo con Champman y colaboradores, Arzneimittel-Forsch. Jü, 1261 (1984) . En el modelo de ratón con choque eléctrico, por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención tienen una ED50 de aproximadamente 1 a 10 miligramos/ kilogramo intraperitonealmente. Las propiedades antiespásticas en las que se basa la propiedad de los compuestos proporcionados de acuerdo con la invención para el tratamiento de migraña, se pueden demostrar, por ejemplo, en la rata con referencia a su acción inhibidora de la depresión de acuerdo con el procedimiento experimental de R. Marannes y colaboradores, Brain Res. 457, 226 (1988) . En ese modelo, los compuestos proporcionados de acuerdo con la invención bajan el umbral de "depresión extensiva", y reducen su duración, en una escala de dosificación de aproximadamente 3 a 30 miligramos/kilogramo intraperitonealmente . La invención se refiere especialmente a los compuestoe de la Fórmula I, en donde: R? es alquilo inferior-fosfono, R¿ y R3 son cada uno independientemente del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior ó alquinilo inferior, tal como propargilo, los radicales R , R5 y R,; son cada uno, independiente-mente de los otros, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, alqueniloxi inferior, mercapto, tioalquilo inferior, alcano inferior-sulfinilo, alcano-sulfonilo, tioalquenilo inferior, tioalquinilo inferior, alqueno inferior-sulfinilo, alcano-sulfonilo, amino, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, nitro, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo; fenilalcoxi inferior-carbonilo sustituido por alquilo inferior, por alcoxi inferior, por hidroxi, por halógeno y/ó por trifluorometilo; carbamoílo, alquilo inferior-carbamoílo, dialquilo inferior-carbamoílo ; fenilcarbamoílo ó N-fenil -N-alquilo inferior-carbamoílo, cada uno de los cuales está insustituido ó sustituido en la fracción de fenilo por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y/ó por trifluorometilo; ciano, fosfono, alquilo inferior-fosfono, dialquilo inferior-fosfono, halógeno ó trifluorometilo, y X es alquilideno inferior, alquileno inferior, alquenileno inferior ó alquinileno inferior, y a los tautómeros y/ó sales de los mismos . La invención se refiere sobre todo a compuestos de la Fórmula I, en donde: Ra es fosfono, R2 y R3 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo ó etilo, los radicales R4 , R5 y R 6 son cada uno independiente-mente de los otros, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo ó etilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi ó etoxi, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como tiometilo; amino, nitro, carboxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, tal como metoxi- ó etoxi-carbonilo, carbamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoílo, tal como metilcarbamoílo, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoílo, tal como dime ilcarbamoílo, halógeno ó trifluorometilo, y X es alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metileno, etilideno, 1,1- ó 2 , 2 -propilideno, ó 1,1- ó 2,2-butilideno, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, de la fórmula - (CH2) n- (la) , alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, de la fórmula -CH=CH- (CH2) n_2- (Ib) , ó alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, de la fórmula -C=C-(CH2)r- (Ic), siendo n en cada caso, por ejemplo, 2, 3 ó 4, y a los tautómeros y/ó a las sales de los mismos. La invención se refiere especialmente a compuestos de la Fórmula I, en donde: Rx es fosfono, R2 es hidrógeno ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo ó etilo, R3 es hidrógeno, los radicales R4 , R5 y R; son cada uno independiente-mente de los otros, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo ó etilo, nitro, halógeno ó trifluorometilo, y X es alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metileno ó etilideno, ó un grupo de la fórmula - (CH ).-(Ia) , -CH=CH- (CH )„_;.- (Ib) , ó -C=C- (CH-) , - ( le) , siendo n en cada caso, por ejemplo, 2, 3 ó 4, y a los tautómeros y/ó a las sales de los mismos. La invención se refiere específicamente a los compuestos de la Fórmula I mencionados en los Ejemplos, y a las sales de los mismos, especialmente a las eales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El proceso para la preparación de los compuestoe de acuerdo con la invención comprende remover el grupo protector de fosfono, y si se desea, los grupos R.. y/ó R , de un compuesto de la Fórmula II. en donde R- es un grupo fosfono protegido, R es un grupo R ó un grupo protector hidroxi, R es un grupo R. ó un grupo protector de hidroxi, y R;, R y R son como se definen, y si se desea, convertir el compuesto resultante en un compuesto diferente de la Fórmula I, separar una mezcla de isómeros «que se pueda obtener de acuerdo con el proceso en sus componentes, y aislar el isómero preferido particular y/ó convertir un compuesto libre «que se pueda obtener de acuerdo con el proceso en una sal, ó convertir una sal «que se pueda obtener de acuerdo con el proceso en el compuesto libre correspondiente. Los grupos protectores de fosfono y los grupos protectores de hidroxi adecuados son los grupos protectores de fosfono y de hidroxi acostumbrados conocidos en la técnica anterior. Los grupos fosfono protegidos RA están especialmente en la forma de éster, por ejemplo, en la forma de fosfono esterificado, tal como dialquilo inferior-fosfono, ó los grupos difenil- ó dibencil-fosfono sustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y/ó nitro. Los grupos hidroxi protegidos RB y Rc adecuados son, en adición a los grupos Ra y R2, especialmente los grupos sililo, tales como trialquilo inferior-sililo, por ejemplo, trimetilsililo, y también los grupos fenilo ó bencilo insustituidos ó sustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y/ó nitro. Los grupos protectores mencionados se remueven de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante solvólisie ó hidrogenólisi . Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de la Fórmula II en donde R? es fosfono esterificado, Rb ee un grupo R diferente de hidrógeno, y Rc es un grupo, R diferente de hidrógeno, con un agente de hidrolizante con ácido produce, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I, en donde Ra es fosfono, y R2 y R3 son hidrógeno. Los agentes de hidrolizantes con ácido son, por ejemplo, ácidos minerales, tales como ácido halohídrico, ó ácido sulfúrico, si es necesario mezclados con un solvente prótico, tal como ácido acético. Estos agentes son, por ejemplo, soluciones de aproximadamente el 30 por ciento a aproximadamente el 35 por ciento de ácido bromhídrico en ácido acético, mezclae de ácido clorhídrico concentrado, por ejemplo, en aproximadamente el 35 por ciento, en ácido acético, ó mezclas de partes iguales de ácido clorhídrico concentrado, por ejemplo, en aproximadamente el 35 por ciento, ó ácido sulfúrico concentrado, agua y acide acético. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura elevada, por ejemplo, en una escala de temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120 °C, por ejemplo, a la temperatura de ebullición. Sin embargo, también es posible controlar la reacción de la manera acostumbrada, de tal manera que el fosfonc esterificado, tal como dialquilo inferior-fosfono, sea sóle parcialmente solvolizado, por ejemplo, hasta la etapa de alquile inferior-fosfono, y/ó solamente se remueva uno de los grupos protectores de hidroxi RB y Rr . Por ejemplo, el tratamiento de ur. compuesto de la Fórmula II, en donde RA es fosfono esterificado, RB es un grupo R diferente de hidrógeno, y R es un grupo ;. R diferente de hidrógeno, con un trialquilo inferior-halosilano ó hexametildisilazano, y luego con un alcanol inferior, alquenol inferior ó alquinol inferior, produce un compuesto de la Fórmula I, en donde Rt es fosfono, R es hidrógeno, y R es alquilo inferior, alquenilo inferior ó alquinilo inferior. La reacción con el compuesto de sililo se realiza convenientemente en un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano y la reacción adicional con el alcohol se realiza convenientemente en la presencia de agua. Los materiales de partida de la Fórmula II en conde X es alquilideno inferior, se pueden preparar, por ejemplo, como sigue : en un compuesto de la Fórmula III: en donde R,, R , R. y X con como se definieron, el grupo nitro ee reduce a amino de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante hidrogenación, en la presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como níquel de Raney; el compuesto resultante de la Fórmula IV: R. se hace reaccionar de la manera acostumbrada con ácido oxálico ó un derivado reactivo del mismo, tal como un diéster de ácido oxálico, por ejemplo, con oxalato de dietilo; y en la quinoxalin-2, 3 -diona resultante de la Fórmula V: los grupos oxo se convierten de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante su tratamiento con oxicloruro de fósforo y/c pentacloruro de fósforo, y la subeecuente reacción con un alcohol de la fórmula R_-0H (Vía) ó R -OH (VIb) , en loe grupos de la fórmula -OR ó -OR, ; y en el compuesto resultante de la Fórmula VII: el grupo -X-H se halógena de la manera acostumbrada, por ejemplo utilizando N-bromosuccinimida, en la posición a en relación con el anillo benzo, y con el objeto de preparar un compuesto de la Fórmula II en donde R? es fosfono esterificado, tal como dialquilo inferior-fosfono, el compuesto resultante de la Fórmula VIII: en donde Hai es halógeno, por ejemplo, bromo, se hace reaccionar con un triéster de ácido de fosfonoso, tal como un fosfito de trialquilo inferior, tal como fosfito de trimetilo ó de trietilo. En ese método para sintetizar compueetos de la Fórmula II, la introducción de loe sustituyentes Rs, R y/ó R que sean diferentes de hidrógeno, se efectúa de preferencia en la etapa de los intermediarios de la Fórmula III. Los compuestos de la Fórmula II en donde X es un radical alifático divalente X' diferente de alquilideno inferior, y es, por ejemplo, un grupo de la fórmula: - (CH ). - (la) , -CH=CH- (CH ).. - (Ib) , ó -C=C- (CH ) . - ( le) en donde n es 2, 3 ó 4, se pueden preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula IX: de la manera acostumbrada, por ejemplo, en la presencia de paladio/fosfina trifenílica, convenientemente en formamida dimetílica, de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, con un compuesto de la Fórmula X: si se desea, en el compuesto resultante de la Fórmula XI: se reduce el triple enlace extracíclico hasta un enlace doble ó sencillo de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica, de preferencia en la presencia de paladio sobre carbón; se halógena un compuesto resultante de la Fórmula XII . de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante la reacción con un agente que introduzca halógeno Hai, por ejemplo, mediante la reacción con 1, 1 ' -carbonildi- imidazol , y la subsecuente cuaternización del grupo i idazolo, por ejemplo, por medie de ur: haluro de al«quilo inferior, y se hace reaccionar el compuesto de halógeno reeultante de la Fórmula XIII: adicionalmente de la manera acostumbrada, por ejemplo, como se describió anteriormente, con un agente que introduce el grupo R- , tal como un triéster de ácido de fosfonoso, por ejemplo, un fosfito de trialquilo inferior, tal como fosfito trimetílico o trietílico. Este proceso es especialmente adecuado para la preparación de compuestos de la Fórmula II, en donde R- es un grupo fosfono esterificado, tal como dialquilo inferior- fosfono, y n es 3 ó 4. Para la preparación de los compuestos de la Fórmula II, en donde X es un grupo de la fórmula -CH--CH- (Icl) ó la, por ejemplo, se utiliza, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula VIII ó XIII como material de partida, el grupo halometilo terminal ee convierte en formilo de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante su reacción con 2-nitropropano en una solución alcohólica, el aldehido reeultante ee hace reaccionar de la manera acoetumbrada con un éeter tetra-alquílico inferior de ácido metandifosfónico para formar el compuesto correspondiente de la Fórmula XVI : y, si se desea, el doble enlace extracíclico se hidrogena hasta el enlace sencillo. Los intermediarios resultantes, en donde X tiene cuando menos un átomo de hidrógeno en la posición en relación con el anillo benzo, es decir, es 1, 1-alquilideno inferior, por ejemplo, metileno, se convierten de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante su tratamiento con una disilazida de metal alcalino, por ejemplo, disilazida tetrametílica de sodio, y luego con un agente de alquilación, tal como un yoduro de alquilo inferior de la fórmula R-I, en los compuestos correspondiente de la fórmula en donde X es un radical de alquilideno inferior, por ejemplo, de la fórmula >X-R ó -X(R)-R, que se enlaza por medio de un miembro de cadena . Los compuestos que se pueden obtener de acuerdo con el proceso, se pueden convertir de la manera acostumbrada en otros compuestos de la Fórmula I . Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I en donde R-es fosfono parcialmente esterificado, se puede hidrolizar de la manera acostumbrada para formar el compuesto correspondiente de la fórmula en donde Rt es fosfono. En adición, un compuesto de la Fórmula I en donde R2 y/ó R3 es un radical alifático, se puede solvolizar de la manera acostumbrada, para formar el compuesto correspondiente de la Fórmula I, en donde R? y/ó R3 es hidrógeno, ó el tautómerc correspondiente de la Fórmula I'1', por ejemplo, como se describió anteriormente para remover los grupos protectores de hidroxi RB y R^ . Inversamente, un compuesto de la Fórmula I en donde R2 y/ó R es hidrógeno, ó un tautómero del mismo de la Fórmula I', I" y/ó I1'1, se puede convertir mediante la introducción de un radical alifático de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente de halogenación fuerte, tal como oxicloruro de fósforo y/ó pentacloruro de fósforo, y luego con un alcohol alifático, en el compuesto correspondiente de la Fórmula I, en donde R2 y/ó R3 ee un radical alifático, ó en el tautómero correspondiente de la Fórmula I ' , I " ó I • * ' . En adición, un compuesto resultante de la Fórmula I en donde cuando menos uno de los radicales R4, R5 y Rj es mercapto eterificado, por ejemplo, tioal«quilo inferior, se puede oxidar de la manera acostumbrada para obtener el compuesto correspondiente de la Fórmula I, en donde R4, R, y/ó ^R es mercapto oxidado esterificado, por ejemplo, alcano inferior-sulfinilo, ó alcano inferior-sulfonilo . En adición, en los compuestos de la Fórmula I, en donde cuando menos uno de los radicales R4 , R, y ^ es hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede ser reemplazado por un radical R , R- c Rr que sea diferente de hidrógeno. Por ejemplo, la halogenación, la nitración ó la introducción de alcanoílo inferior se pueden realizar de la manera acostumbrada, la última, por ejemplo, mediante la reacción con un derivado de ácido alcanoico inferior reactivo, tal como un cloruro de ácido alcanoico inferior, en la presencia de tricloruro de aluminio, de preferencia en un hidrocarburo halogenado, si es necesario a la temperatura de ebullición. En adición, el nitro se puede convertir en amino de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante reducción, y se puede remover el halógeno de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante hidrogenólisis . Las sales resultantes se pueden convertir en los compuestos libres de la manera conocida por sí misma, por ejemplo, mediante su tratamiento con una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal ó un carbonato ácido de metal, u otra base formadora de sal mencionada al principio, ó con un ácido, tal como un ácido mineral, por ejemplo, con ácido clorhídrico u otro ácido formador de sal mencionado al principio. Las sales resultantes se pueden convertir en diferentes sales de una manera conocida por sí misma; las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con una eal de metal adecuada, tal como una sal de sodio, de bario ó de plata, de un ácido diferente, en un solvente adecuado en donde eea insoluble la sal inorgánica que se esté formando, y que por consiguiente se elimine del equilibrio de la reacción, y salee básicas mediante la liberación del ácido libre y su conversión en una sal nuevamente . Los compuestos de la Fórmula I, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, ó puedan incluir al solvente utilizado para la cristalización. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y en la forma de sus sales, anterior-mente en la presente y posteriormente en la presente, cual«quier referencia a los compuestos libres y a sus sales, debe entenderse para incluir también a las sales y compuestos libres correspondientes, respectivamente, según sea apropiado y conveniente. Las mezclas diaestereoisoméricas y mezclas de racematoe resultantes se pueden separar en los diaestereoisómeros ó racematos puros de una manera conocida, en base a las diferencias físico-químicas entre los constituyentes, por ejemplo, mediante cromatografía y/ó cristalización fraccionada. Los racematos resultantes también se pueden resolver en los antípodas ópticos, de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo, mediante recristalización a partir de un eolvente ópticamente activo, con la ayuda de microorganismos, ó mediante la reacción de la mezcla diaestereoisomérica reeultante ó el racemato con un compuesto auxiliar ópticamente activo, por ejemplo, dependiendo de los grupos ácidos, básicos ó funcionalmente modificables presentes en los compuestos de la Fórmula I, con un ácido ópticamente activo, una base, ó un alcohol ópticamente activo, para formar mezclas de salee diaestereoisoméricas ó derivados funcionales, tales como ésteree, y su separación en los diaestereoisómeros, a partir de los cualee se puede liberar el enantiómero deseado de la manera acostumbrada apropiada. Las bases, los ácidos y los alcoholes adecuados para este propósito son, por ejemplo, bases alcaloides ópticamente activas, tales como estricnina, cinconina ó brucina, ó etilamina D- ó L- (1-fenílica) , 3-pipecolina, efedrina, anfetamina y bases que se puedan obtener sintéticamente similares, ácidos carboxílicos ó sulfónicos ópticamente activos, tales como ácido quínico ó ácido D- ó L-tartárico, ácido D- ó L-di-o-toluiltartárico, ácido D- ó L-málico, ácido D- ó L-mandélico, ó ácido D- ó L-canforsulfónico, y alcoholes ópticamente activos, tales como borneol ó etanol D- ó L- (1-fenílico) . La invención también ser refiere a las formas del proceso de acuerdo con las cuales se utilizan un compueeto que ee pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceeo como el material de partida, y ee realizan loe pasos restantes, ó se utiliza un material de partida en la forma de una eal, ó especialmente, se forma bajo las condiciones de la reacción. La invención también se refiere a los materiales de partida novedosos que ee han desarrollado específicamente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo, compuestos de la Fórmula XVII: (XVII), en donde : los radicales R4, 5 y 1% son cada uno independientemente de los otros, hidrógeno, un radical de hidrocarburo alifático, hidroxi libre ó eterificado, mercapto libre ó eterificado, ó mercapto oxidado libre ó eterificado, amino insustituido ó alifáticamente sustituido, nitro, carboxi libre ó esterificado ó amidado, ciano, sulfamoílo libre ó amidado, halógeno ó trifluorometilo, RB es un grupo R2 ó un grupo protector de hidroxi, tal como alcoxi inferior ó fenilalcoxi inferior, Rc es un grupo R3 ó un grupo protector de hidroxi, tal como alcoxi inferior ó fenilalcoxi inferior, y RD es un grupo de la fórmula: -(CH2)n-RE (XVIIa) , -(CH2)n-]-CH=0 (XVIIb) , -C=C- (CH2) n_2-RE (XVIIc), -C=C- (CH2)n_2-CH=0 (XVIId) , -CH=CH- (CH2) n_2-RE (XVIIe) , ó -CH=CH- (CH2)n_2-CH=0 (XVIIf) , en donde RE es hidroxi esterificado libre ó reactivo, tal como hidroxi, halógeno, alcano inferior-sulfoniloxi , ó bencensulfoni-loxi ó naftalensulfoniloxi insustituidos ó sustituidos por alquilo inferior, halógeno y/ó nitro, y rn es 2 , 3 ó 4 , especialmente al grupo de materiales de partida que conducen a los compuestos de la Fórmula I descritos al principio como preferidos, a los procesos para su preparación, y a su uso como intermediarios . La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos de acuerdo con la invención, ó a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como ingredientes activos, y a procesos para su preparación. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, que comprenden a los compuestos de acuerdo con la invención, ó sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son para administración enteral, tal como oral y también rectal, y parenteral a (a) animales de sangre caliente, comprendiendo las composiciones al ingrediente activo farmacológico solo ó junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis diaria del ingrediente activo depende de la edad y de la condición individual, y del modo de administración. Las composiciones farmacéuticas novedosas comprenden, por ejemplo, de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 80 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento de ingrediente activo. Las composicionee farmacéuticas de acuerdo con la invención para administración enteral ó parenteral son, por ejemplo, aquéllas que están en formas de dosificación unitaria, tales como grageas, tabletas, cápsulas ó supositorios, y también ampolletas. Estas se preparan de un manera conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, confección, disolución ó liofilización. Por ejemplo, se pueden obtener composiciones farmacéuticas para administración oral mediante la combinación del ingrediente activo con vehículos sólidos, granular opcionalmente una mezcla resultante, y procesar la mezcla ó los granulos, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes adecuados, para formar tabletas ó núcleos de grageas. Los vehículos adecuados son especialmente rellenos, tales como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol ó sorbitol, preparaciones de celulosa y/ó fosfatos de calcio, por ejemplo, trifosfato de calcio, ó fosfato ácido de calcio, y también aglutinantes, tales como pastas de almidón, utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, de trigo, de arroz ó de papa; gelatina, tragacanto, celulosa metílica y/ó pirrolidona polivinílica; si se desea desintegradores, tales como los almidones anteriormente mencionados, y también almidón de carboximetilo, pirrolidona polivinílica reticulada, agar, ácido algíníco ó una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son especialmente agentes de flujo, acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco esteárico ó sales del mismo, tales como estearato de magnesio ó de calcio y/ó glicol de polietileno. A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden contener goma arábiga, talco, pirrolidona polivinílica, glicol de polietileno y/ó dióxido de titanio, ó soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados ó en mezclas de solventes ó, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de celulosa acetílica ó ftalato de celulosa hidroxipropilmetílica. Se pueden agregar tintes ó pigmentos a las tabletas ó a los recubrimientos de grageas, por ejemplo, para propósitos de identificación, ó para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Otras composiciones farmacéuticas oralmente administrabies son cápsulas de gelatina duras, y también cápsulas selladas blandas que consisten en gelatina y un plastificante, tal como glicerol ó sorbitol. Las cápsulas de gelatinas duras pueden comprender al ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo, mezclados con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/ó abrillantadores, tales como talco ó estearato de magnesio, y ei se desea, estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve ó se suspende en líquidos adecuadoe, tales como ácidos grasos, aceite de parafina ó glicoles de polietileno líquidos, siendo de la misma manera posible agregar estabilizantes . Las composiciones farmacéuticas rectalmente administrables adecuadas son, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación del ingrediente activo con un material base de supositorio. Los materiales base de supositorio adecuados son, por ejemplo, triglicéridos naturales ó sintéticos, hidrocarburos de parafina, glicoles de polietileno ó alcanoles superiores. También es posible utilizar cápsulas rectales de gelatina, las cuales comprenden una combinación del ingrediente activo con un material base. Los materiales base adecuados son, por ejemplo, triglicéridos líquidos, glicoles de polietileno ó hidrocarburos de parafina. Para la administración parenteral, son adecuadas especialmente lae soluciones acuosas de un ingrediente activo en una forma soluble en agua, por ejemplo, en la forma de una sal soluble en agua, y también suspensiones aceitosas del ingrediente activo, tales como las suspensiones para inyección correspondientes, utilizándose solventes ó vehículos lipofílicoe adecuados, tales como aceites grasos, por ejemplo, aceite de ajonjolí, ó esteres de ácido graso sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo ó triglicéridos, ó suspensiones para inyección acuosas que comprenden sustancias incrementadoras de viscosidad, por ejemplo, celulosa carboximetílica de sodio, sorbitol y/ó dextrano, y opcionalmente también estabilizantes. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, de la edad y de la condición individual, y también del modo de administración. En un case normal, la dosis diaria aproximada para administración oral a ur. paciente que pese aproximadamente 75 kilogramos, se estima que ee de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 500 miligramos . Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención. Las temperaturas se dan en grados Celsius, y las presiones en mbar.

Ejemplo 1; Acido 7-bromo-2.3-dioxo-l.2.3.4-tetrahidro- ?p?inoxalin-5-ilmetanfosfónico 0.68 gramos (1.62 milimoles) de éster dietílico de ácido 7-bromo-2 , 3 -dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetanfosfónico se calientan durante 15 minutos a 130°C en 20 mililitros de una solución al 33 por ciento de ácido bromhídrico en ácido acético. La mezcla de reacción se deja enfriar a la temperatura ambiente, se agregan 80 mililitros de éter dietílico y se realiza agitación durante 30 minutos. El precipitado cristalino se filtra, ee lava con éter dietílico y se seca, dando el compuesto del título; p.f. > 300°C; XH-RMN (300 MHz) en sulfóxido de dimetilo-de; d (ppm) = 12.02 (s, 1H) ; 11.30-11.70 (m, 1H) ; 7.18 (m, 2H) ; 3.32 (d, 2H, J=22.5 Hz) .

El material de partida se puede preparar, por ejemplo, como sigue: a) 7-Bromo-5-metil-2.3-dioxo-l.2. .4-tetra- hidro- uinoxalina Se agregan por goteo 22.6 mililitros (440 milimoles) de bromo, a una solución de 55.7 gramos (366 milimoles) de 2-metil-6-nitro-anilina en 500 mililitros de ácido acético. Se forma una suspensión. La suspensión se agita durante una hora a la temperatura ambiente, se vierte en 2,000 mililitros de agua helada, y se filtra con succión. El lavado con agua y el secado producen un sólido de color naranja. Se disuelven 40 gramos del mismo en 600 mililitros de etanol, se agregan 6 gramos de níquel de Raney, y se realiza agitación bajo una atmósfera de hidrógeno, hasta que se hayan recuperado 12,300 mililitros de hidrógeno. El catalizador se filtra a través de tierra diatomácea, y la torta del filtro se lava completamente con etanol. El filtrado y lae soluciones de lavado se combinan y se concentran por evaporación bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se recupera en 1,000 mililitros de ácido clorhídrico 2N, se agregan 31.15 gramos (346 milimoles) de ácido oxálico, y se realiza un calentamiento bajo reflujo durante la noche. Luego la mezcla de reacción se deja enfriar a la temperatura ambiente, se vierte en 1,000 mililitros de agua helada, se filtra con succión, se lava con agua y se seca. El sólido resultante se convierte en una pasta con una pequeña cantidad de acetona, se agita durante 30 minutos, se filtra con succión nuevamente, se lava primero con acetona y luego con éter dietílico, y se seca, dando el compuesto del título en la forma de un sólido castaño, p.f. > 300°C; H-RMN (200 MHz) en sulfóxido de dimetilo-d6; d (ppm) = 11.95 (s, 1H) ; 11.31 (S, 1H) ; 7.13 (s, 2H) ; 2.32 (s, 3H) . b) Ester dietílico de ácido 7-bromo-2.3-drimetoxi- quinoxalin-5-ilmetanfosfónico 38.13 gramos (149.5 milimoles) de 7-bromo-5-metil-2 , 3-dioxo-1, 2, 3-tetrahidro-quinoxalina y 68.5 gramos (329 milimoles) de pentacloruro de fósforo, se mezclan cuidadosamente, se muelen finamente, y en un matraz de sulfonación, se calientan lentamente a 160°C, después de lo cual el oxicloruro de fósforo empieza a destilarse. La mezcla de reacción se calienta lentamente además a 200°C hasta que ya no se separe más oxicloruro de fósforo, y luego se deja enfriar y se vierte en 2,000 mililitros de agua. El precipitado que se separa se filtra con succión, se lava con agua y se seca, y luego se recupera en 2,000 mililitros de diclorometano y se filtra. El residuo del filtro se lava con diclorometano y los filtrados combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran por evaporación y se secan, dando 25 gramos de 7-bromo-2, 3-dicloro-5-metil-quinoxalina en la forma de un sólido castaño, el cual se convierte en una pasta con 300 mililitros de metanol. A esto se le agrega una solución de 227 milimoles) de metanolato de sodio en 47 mililitros de metanol . Se realiza un calentamiento a reflujo durante 3 horas, se remueve el exceso de metanol, y el producto restante se diluye entre 500 mililitros de acetato de etilo y 500 mililitros de agua. La fase acuosa se extra mediante agitación nuevamente con 500 mililitros de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan en sucesión con 300 mililitros de agua y 300 mililitros de una solución saturada de cloruro de sodio, se combinan y se secan sobre sulfato de magnesio. La concentración por evaporación y la cristalización a partir de metanol producen 16.39 gramos de 7-bromo-2, 3-dimetoxi-5-metil-quinoxalina en la forma de cristales blancos. 14.72 gramos de estos cristalee, 10.6 gramos (59.6 milimoles) de N-bromosuccinimida y 0.86 gramos (5.2 milimoles) de AIBN se calientan a reflujo en 300 mililitros de tetraclorometano durante 4 horas. Después de la filtración, el residuo del filtro se lava con tetraclorometano, y los filtrados combinados ee concentran por evaporación. Bajo nitrógeno, el residuo de la evaporación (7-bromo-2 , 3 -dimetoxi-5 -bromometil -quinoxalina) se calienta a reflujo en fosfito trietílico durante 15 horas. Se remueve el exceso de fosfito trietílico, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente, dando el compuesto del título,- XH-RMN (200 MHz) en sulfóxido de dimetilo-d6; d (ppm) = 7.8 (m, 1H) ; 7.65 (s, 1H) ; 4.03 (s, 3H) ; 3.96 (m, 4H) ; 3.75 (d, 2H, J=22.5 Hz ) ; 1.10 (t, 6H, J=7 Hz) .

Ejemplo 2: Acido 2.3-Dioxo-l, 2,3.4- tetrahidro-quinoxalin- 5-ilmß anfosfónico 4.21 gramos (10.8 milimoles) de éster dimetílico de ácido 7-bromo-2, 3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetanfosfónico y 1.2 gramos de amina trietílica, se disuelven en 100 mililitros de metanol, se agregan 0.4 gramos de paladio sobre carbón, y la mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno, hasta que se hayan recuperado 258 mililitros de hidrógeno. Se filtra el catalizador y se realizan el lavado con metanol y la concentración hasta sequedad por evaporación. El residuo se disuelve en 20 mililitros de ácido acético; se agregan 20 mililitros de agua y 20 mililitros de ácido clorhídrico concentrado, y se realiza un calentamiento a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a la temperatura ambiente, se vierte en 200 mililitros de agua, se filtra con succión, se lava con agua, acetona y éter dietílico, y se deja secar, dando el compuesto del título en la forma de cristales blancos sucios; p.f. >280°C; XH-RMN (200 MHz) en sulfóxido de dimetilo-d6; d (ppm) = 12.0 (s, 1H) ; 11.6-11.1 (m, 1H) ; 7.03 (m, 3H) ; 3.30 (d, 2H, J=20 Hz ) .

El material de partida se puede preparar, por ejemplo, como sigue: a) Ester dimet.-.--ico de ácido 7-bromQ-2 , 3-dim tQxi-quinoxalin- 5 -ilmetanfosí;ónico 16.39 gramos (57.9 milimoles) de 7-bromo-2 , 3 -dimetoxi-5-metil-quinoxalina, 11.2 gramos (60.8 milimoles) de N-bromosuccinimida y 0.514 gramos (3.13 milimoles) de AIBN se calientan a reflujo en 300 mililitros de tetraclorometano durante 4 horas. Después de la filtración, el residuo del filtro se lava con diclorometano. Los filtrados combinados se extraen mediante agitación en sucesión con 500 mililitros de ácido clorhídrico ÍN, y una solución saturada de cloruro de sodio. Las fases acuosas se extraen mediante agitación con diclorometano, y todas las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. Se obtienen 21.0 gramos de un sólido. 15.7 gramos del mismo se disuelven en 200 mililitros de fosfito de trimetilo y se calientan a reflujo durante la noche. Luego se remueve el exceso de fosfito de trimetilo, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente, dando el compuesto del título; 2H-RMN (300 MHz) en sulfóxido de dimetilo-d6; d (ppm) = 7.83 (m, 1H) ; 7.66 (s, 1H) ; 4.08 (S, 3H) ; 4.05 (m, 3H) ; 3.87-3.58 (m, 8H) .

Ejemplo 3: Acido 7 -bromo- 6 -nitro-2.3 -dioxo-1.2.3.4- tetrahidro-?p?inoxalin-5-ilmetanfosfónico 5.43 gramos (13.9 milimoles) de éster dimetílico de ácido 7-bromo-2 , 3 -dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetanfosfónico y 1.45 gramos (18.0 milimoles) de nitrato de amonio se calientan a 60°C en 10 mililitros de una mezcla de partes iguales de diclorometanc y triclorometano. Entonces, en el transcurso de 1 hora, se agregan por goteo 15.15 gramos (72.2 milimoles) de anhídrido acético. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas, se deja enfriar a la temperatura ambiente, y se extrae mediante agitación con 200 mililitros de agua, y dos veces con 200 mililitros de una solución saturada de carbonato ácido de sodio cada vez . Las fases acuosas se retro-extraen con 200 mililitros de díclorometano cada una. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, primero con acetato de etilo y luego con acetato de etilo/éter dietílico (10:1) como eluyente, y se cristaliza a partir de metanol. El éster dimetílico de ácido 7-bromo-6-nitro-2 , 3-dioxo-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetanfosfónico resultante se disuelve en 5 mililitros de ácido acético, 5 mililitros de a«gua, y 5 mililitros de ácido clorhídrico concentrado, y se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a la temperatura ambiente, se concentra a sequedad por evaporación y se cristaliza a partir de etanol/éter dietílico, produciendo el compuesto del título en una forma cristalina,- p.f. >250°C; ]H-RMN (300 MHz) en sulfóxido de dimetilo-d6; d (ppm) = 12.28 (s, 1H) ,- 11.70 (s, 1H) ; 7.36 (d, 1H, J=3.75 Hz ) ; 3.34 (d, 2H, J=22.5 Hz ) .

Ejemplo 4: Acido 1- (7 -bromo-2.3 -dioxo-1.2 , 3.4- etrahidro- quir-?oxalin-5-il. etanfosfónico Se agregan 5.23 mililitros de una solución 1 molar de disilazida hexametílica de sodio en tetrahidrofurano por goteo a -20°C, a una solución de 1.86 gramos (4.76 milimoles) de éster dimetílico de ácido 7-bromo-2 , 3 , dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetanfosfónico en 20 mililitros de tetrahidrofurano. Después de 20 minutos, se agregan 6.75 gramos (47.6 milimoles) de yoduro de metilo, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horae, se digiere con 100 mililitros de una solución saturada de cloruro de amonio, y se extrae mediante agitación dos veces con 200 mililitros de acetato de etilo cada vez. Loe extractoe se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran a sequedad por evaporación, y se purifican mediante cromatografía sobre gel de sílice, primero con acetato de etilo, y luego con acetato de etilo/éter dietílico (10:1) como eluyente. La cristalización a partir de metanol/éter dietílico produce el compuesto del título,- p.f. > 300°C; XH-RMN (200 MHz) en sulfóxido de dimetilo-d6; d (ppm) = 12.02 (s, 1H) ; 11.90-11.60 (e, 1H) ,• 7.30 (m, 1H) ; 7.19 (m, 1H) ; 3.68 (qd, 1H, J1 = 7.5 Hz, J2 = 22.5 Hz ) ; 1.39 (dd, 3H, J1 = 7.5 Hz , J2 = 17.5 Hz).

Ejemplo 5: Acido 7 -bromo-3 -metoxi-2 -oxo- 1 , 2 .3.4- tetrahidro- quinoxalin- 5 - il etanfosfónico Se agregan por goteo 7.47 gramos (48.8 milimoles) de bromosilano trimetílico a 0°C, a una solución de 1.91 gramos (4.88 milimoles) de éster dimetílico de ácido 7-bromo-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetanfosfónico en 25 mililitros de diclorometano. La mezcla de reacción se deja calentar a la temperatura ambiente y se agita durante la noche. El diclorometano y el exceso de bromosilano trimetílico se remueven, y el residuo se seca durante 3 horas a la temperatura ambiente bajo 0.1 torr. El residuo se disuelve en 20 mililitros de metanol, se agregan 0.3 mililitros de agua, y se realiza la agitación durante 3 horas. El precipitado «que se separa se filtra con succión, se lava con metanol y éter dietílico, y se seca, dando el compuesto del título,- p.f. 245-250°C; ^-RMN (200 MHz) en sulfóxido de dimetilo-d6/- d (ppm) = 12.40 (s, 1H) ; 7.38 ( , 1H) ; 7.26 (m, 1H) ; 3.99 (s, 3H) ; 3.42 (d, 2H, J = 22.5 Hz).

Ejemplo 6: Acido 7 -bromo-2.3-dioxo-l, 2.3.4- etrahidro- ?piinoxalin-5-ilacético Se agrega cianuro de amonio tetrabutílico a 2.35 gramoe (6.5 milimoles) de 7 -bromo-2 , 3 -dimetoxi-5 -bromometil -quinoxaline en 40 mililitros de agua y 40 mililitros de diclorometano, y la mezcla de reacción se agita durante la noche. La fase orgánica ee separa y se lava con agua. La fase acuosa ee retro- extrae cor. diclorometano. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran por evaporación. El residuc de la evaporación se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (primero 20:1, luego 15:1 y finalmente 10:1), y se recupera en 10 mililitros de tetrahidrofurano. Se agregan 5 mililitros de ácido clorhídrico 2N, y se realiza un calentamiento a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se deja enfriar a la temperatura ambiente, se vierte en 50 mililitros de agua, se filtra con succión, se lava con agua y se seca. El residuo de la filtración se convierte en una pasta con 3 mililitros de agua,- se agregan 3 mililitros de ácido acético y 3 mililitros de ácido sulfúrico concentrado, y se realiza un calentamiento a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a la temperatura ambiente, se vierte er. 50 mililitros de agua helada, se filtra, se lava con agua y se seca, dando el compuesto del título; p.f. > 280°C; ^-R N (200 MHz) en sulfóxido de dimetilo-d6; d (ppm) = 12.05 (s, 1H) ; 11.57 (s, 1H) ; 7.22 (m, 2H) ; 3.86 (s, 2H) .

Ej «ampio 7: Acido 3- (7 -cloro-2 , 3 -dioxo-1 , 2 » 3 , - tetrahidro- ?piinoxalin-5 -il) propanfosfónico i 0.584 gramos (1.45 milimoles) de éster dietílico de ácido 3- (7 -cloro-2 , 3-dimetoxi-quinoxalin-5-il) propanfosfónico se calientan a 110°C durante 20 minutos en 25 mililitros de una solución al 33 por ciento de ácido bromhídrico en ácido acético.

La mezcla de reacción se deja enfriar a la temperatura ambiente, se agregan 80 mililitros de éter dietílico y se realiza la agitación durante 30 minutos. El precipitado cristalino se filtra, se lava con éter dietílico y se seca, dando el compuesto del título; p.f. 220-222°C. El material de partida se puede preparar, por ejemplo, como sigue: a) 5-Yodo-2 , , 7-triclQro-quinQxalina Se agregan 406.9 gramos (1.953 moles) de pentacloruro de fósforo a una mezcla de 195.9 gramos (0.93 moles) de 7-cloro-5-yodo-quinoxalin-diona en 1,200 mililitros de oxicloruro de fósforo, y la mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 18 horas. El exceso de oxicloruro de fósforo se destila de la mezcla de reacción a una temperatura del baño de 150°C. El residuo se vierte en 6,000 mililitros de agua helada, la suspensión resultante se agita durante 2 horas, se filtra con succión y se lava con una gran cantidad de agua. El residuo de la filtración se seca al vacío a 60°C, dando 5-yodo-2 , 3 , 7-tricloro-quinoxalina en la forma de cristales crudos castaños claros, los cuales se pueden hacer reaccionar adicionalmente sin mayor purificación. b) 7-Cloro-2 , 3-dimetoxi-5-yodo-quinoxalina Se introducen 205 gramos (0.828 moles) de 5-yodo-2 , 3 , 7-tricloro-quinoxalina en 2,255 mililitros de metanol a la temperatura ambiente, y se agregan 463.9 mililitros de una solución aproximadamente 5.4 molar de metanolato de sodio en metanol. Luego la mezcla de reacción se calienta a reflujo, y se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y la suspensión se filtra con succión. El residuo de la filtración se lava con metanol y se seca al vacío a 60°C, y el producto crudo se purifica mediante extracción continua con éster dietílico, dando 7-cloro-2 , 3-dimetoxi-5-yodo-quinoxalina, que tiene un punto de fusión de 94-96°C. c) 3- (7-cloro-2, 3-dimetoxi-quinoxalin-5-il) -prop-2-in-l-ol 12.9 gramos (36.8 milimoles) de 7-cloro-2 , 3-dimetoxi-5-yodo-quinoxalina, 7.6 mililitros (128.4 milimoles) de alcohol propargílico, 2.1 gramos (3 milimoles) de dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio, 6.6 mililitros (47.4 milimoles) de amina trietílica, y 0.34 gramos (1.8 milimoles) de yoduro de cobre (I) se introducen en 125 mililitros de formamida dimetílica y se calientan a una temperatura del baño de 70°C. La mezcla de reacción se agita a esa temperatura durante 3.5 horas, y luego se deja enfriar a la temperatura ambiente. Se agrega acetato de etilo, y la mezcla de reacción se extrae con agua, ácido clorhídrico ÍN y salmuera. Las fasee acuosas se lavan con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan con sulfate de sodio, se filtran con succión y se concentran. La cromatografía del producto crudo sobre gel de sílice cor. hexano/acetato de etilo (3:1) produce 3- (7-cloro-2 , 3 -dimetoxi-quinoxalin-5-il ) prop-2-in-ol en la forma de cristales castaños que tienen un punto de fusión de 137-140°C. d) 3-7- (Cloro-2.3-dimetoxi-quinoxalin-5-il) -propan-1-ol 2.05 gramos (7.36 milimoles) de 3- (7-cloro-2 , 3-dimetoxi-«quinoxalin-5-il) -prop-2-in-l-ol se hidrogenan en 20 mililitros de tetrahidrofurano con aproximadamente 0.4 gramos de níquel de Raney bajo una presión normal, hasta que se haya recuperado el doble de la cantidad molar de hidrógeno. La mezcla de la hidrogenación se filtra con succión sobre filtros de fibra de vidrio, y el filtrado se concentra, dando 3- (7-cloro-2 , 3 -dimetoxi-quinoxalin-5-il) -propan-1-ol en la forma de cristales beiges que tienen un punto de fusión de 104-105°C. e) 5- (3-Bromopropil) -7 -cloro-2, 3-dimetoxi-quinoxalina 0.5 gramos (1.77 milimoles) de 3- (7-cloro-2 , 3-dimetoxi-quinoxalin-5-il) -propan-1-ol y 0.287 gramoe (1.77 milimoles) de 1, 1 ' -carbonildi- imidazol se introducen en 5 mililitros de acetonitrilo bajo N2. Se agregan 0.75 mililitros de bromuro de alilo, y la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 30 minutos y bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se agrega éter dietílico, y se realiza la extracción con agua, ácido clorhídrico 0.1N, una solución saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera. Las fases acuosas se lavan con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinan, se secan con sulfato de sodio, se filtran sobre una capa de gel de sílice y se concentran, dando 5- (3-bromopropil) -7-cloro-2, 3-dimetoxi-quinoxalina en la forma de un aceite amarillo, el cual se utiliza adicionalmente sin mayor purificación. f) Ester dietílico de ácido 3- (7-BromQ-2 , 3-dimetoxi- quinoxalin-5-il) propanfosfónico 0.52 gramos (1.5 milimoles) de 5- (3-bromopropil) -7-cloro-2 , 3-dimetoxi-quinoxalina se disuelven en 10 mililitros de fosfito trimetílico y se calientan a reflujo durante la noche. Luego se remueve el exceso de fosfito trimetílico, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente, dando el compuesto del título.

Ejemplo 8: Acido 3- (7-Cloro-2.3-dioxo-l.2 ,3.4-tetrahidro- «-•n?inoxalin-5-il)prop-2-infosfónico El compuesto del título se obtiene de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero con la modificaciór. de que en el Paso e) se utiliza 3 - (7-cloro-2 , 3 -dimetoxi-quinoxalin-5-il) -prop-2-in-l-ol se utiliza en lugar de 3- (7-cloro-2 , 3-dimetoxi-quinoxalin-5-il) -propan-l-ol .

Ej«ampio 9: Acido 3- (7 -cloro-2.3-dioxo-l, 2.3 , 4-tetrahidro- <juinoxalin-5-il)prop-2-en£os£ónicQ El compuesto del título se obtiene de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 , pero con la modificación de que, en el Paso d) , la hidrogenación se realiza hasta que se haya recuperado una cantidad equimolar de hidrógeno.

Ejemplo ÍQ: Acido 2- .7-Bromo-2.3-dioxo-l.2.3.4- tetrahidro- <juinQxalin-5-il) etenfosfónico 0.88 gramos (1.5 milimoles) de éster tetraetílico de ácido 2- (7-bromo-2 , 3-dimetoxi-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) -etendifosfónico, se calientan a 110°C durante 30 minutos en 30 mililitros de una solución al 33 por ciento de ácido bromhídrico en ácido acético. La mezcla de reacción se deja enfriar a la temperatura ambiente, se agregan 100 mililitros de éter dietílico, se realiza la agitación durante 30 minutos y el precipitado cristalino se filtra, se lava con éter dietílico y se seca, dando el compuesto del título,- p.f. > 300°C.

El material de partida se puede preparar, por ejemplo, como sigue: a) 7-Bromo- 5- formil -2 , 3-dimetoxi-quinoxalina A 0°C, bajo N2, se disuelven 1.38 gramos (60 milimolee de sodio en porciones, en 200 mililitros de metanol. A 0°C, se agregan por goteo 5.85 mililitros (65 milimoles) de 2-nitropropano. Luego se agregan 18.1 gramos (50 milimoles) de 5- (bromometil) -7-bromo-2 , 3-dimetoxi-«quinoxalina. La suspensión beige se calienta a reflujo, y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en 600 mililitros de agua, y se destila el metanol. El residuo se extrae dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas se secan con sulfato de sodio, y se filtran con succión. El filtrado se concentra y el residuo se seca bajo un alto vacío, dando 7-bromo-5-formil-2 , 3-dimetoxi-quinoxalina en la forma de cristales beiges que tienen un punto de fusión de 179-182°C. b) Ester tetraetílico de ácido 2- (7-bromo-2 , 3-dimetoxi- 1.2.3r 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) etendifosfónico A 0°C, bajo N2, se disuelven 0.35 gramos (15.5 milimoles) de sodio en porciones, en 50 mililitros de etanol. A 0°C, con agitación, se agregan por goteo a lo mismo 2.9 gramoe (10 milimolee) de éster tetraetílico de ácido metandifosfcnico, la mezcla de reacción se deja calentar a la temperatura ambiente, y se agregan 2.97 gramos (10 milimoles) de 7-bromo-5-formil-2 , 3 -dimetoxi-quinoxalina. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas, se vierte en 200 mililitros de agua helada, se neutraliza con ácido clorhídrico y se extrae mediante agitación tres veces con 50 mililitros de éter dietílico cada vez. Los extractos de éter combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación bajo presión reducida, dando el compuesto del título en la forma de un aceite amarillento que se puede hacer reaccionar adicionalmente sin mayor purificación.

Ejemplo 11: Acido 2- {7-bro-no-2.3-dioxo-l.2, , 4-tetrahidro- quinoxalin-5-il) etanfosfónico De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 10, pero con la modificación de que se hidrogena el intermediario de acuerdo con el Paso b) en la presencia de 0.5 gramos de níquel de Raney hasta que se haya recuperado una cantidad equimolar de hidrógeno.

Ejemplo 12: Acido 4- (7-cloro-2.3-dioxo-l.2,3.4-tetrahidro- ?ruinoxalin-5-i )butan osfónico El compuesto del título se obtiene de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero con la modificación de que, en el Paso c) , en lugar de alcohol propargílico, se agrega la cantidad correspondiente de but-2-inol.

Ejemplo 13: De una manera análoga a la descrita en los Ejemplos 1 a 12, también se pueden preparar los siguientes compuestos : ácido 1- (2, 3-dioxo-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinoxalin-5 - il) etanfosfónico; ácido 2- (2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) etanfosfónico ,- ácido 3- (2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) propanfosfónico ; ácido 4- (2, 3-dioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) butanfosfónico; ácido 4- (2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) but-1-enfosfónico; ácido 4- (2, 3-dioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il)but-3-enfoefónico,- ácido 2- (2 , 3-dioxo-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinoxalin-5-il) etenfosfónico; ácido 3- (2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il)prop-2-enfosfónico; ácido 3- (2, 3-dioxo-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinoxalin- 5-il) prop-2 - infosfónico; ácido 4- (2 , 3-dioxo-l, 2,3, 4- tetrahidro-quinoxalin-5-il)but-2-enfosfónico ,- ácido 3- (7-bromo-2 , 3-dioxo-l , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinoxalin-5-il) propanfosfónico,• ácido 4- (7 -bromo-2 , 3 - dioxo-1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinoxalin-5 -il) butanfosfónico ; ácido 3- (7 -bromo -2 , 3-dioxo-l ,2,3, 4 - tetrahidro-quinoxalin-5-il) prop-2 -enfosfónico; ácido 3- (7 -bromo- 2 , 3 - di oxo- 1, 2,3, 4 -tetrahidro -quinoxal in- 5 - il ) prop - 2 - inf os fónico ; ácido 4- (7 -bromo -2 , 3-dioxo-l, 2,3, 4- tetrahidro -quinoxal in- 5 -il) but- 3 -enf osfónico; ácido 4- (7-bromo-2, 3-dioxo-l, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinoxal in- 5 -il) but -1 -enf osfónico; ácido 1- (7- cloro -2 , 3 -di oxo- 1, 2,3, 4 - tetrahidro-quinoxalin-5-il) etanf osfónico; ácido 2- (7-cloro-2 , 3 - di oxo- 1, 2,3, 4 - tetrahidro-quinoxalin- 5 -il) e tanf os fónico ; ácido 2-(7-cloro-2, 3 -di oxo- 1, 2,3, 4 - tetrahidro -quinoxalin- 5 -il) etenf osf ónico ; ácido 4- ( 7 -cloro -2 , 3-dioxo-l ,2,3, 4- tetrahidro -quinoxalin-5-il) but-3-enf osf ónico,- y ácido 4- (7-cloro-2 , 3-dioxo-l , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinoxalin-5-il) but-3-enf osf ónico, • Ejemplo 14: Se pueden preparar tabletas, comprendiendo cada una 50 miligramos de ácido 2 , 3-dioxo-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetanfosfónico ó una sal, por ejemplo, la sal sódica del mismo, como sigue: Composición (10,000 tabletas) ingrediente activo 500.0 gramos lactosa 500.0 gramos almidón de papa gelatina 8.0 gramos talco 60.0 gramos estearato de magnesio 10.0 gramos dióxido de silicio (altamente disperso) 20.0 gramos etanol c.s. El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y 292 gramos de almidón de papa, y la mezcla se humedece con una solución etanólica de la gelatina, y granula a través de un tamiz. Después de secarse, se mezclan el resto del almidón de papa, el estearato de magnesio, el talco y el dióxido de silicio, y la mezcla se comprime para formar tabletas, pesando cada una 145.0 miligramos, y que comprenden 50 miligramos de ingrediente activo; ei se desea, a las tabletas se les pueden proporcionar muescas de división para una adaptación más fina de la dosis.

Ejemplo 15: Una solución de gelatina acuosa filtrada estéril con ciclodextrinas al 20 por ciento como solubilizante, que comprende 3 miligramos cada una de ácido 2 , 3-dioxo-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetanfosfónico ó una sal, por ejemplo, la sal sódica del mismo, como ingrediente activo, se mezcla con una solución de gelatina estéril que contiene fenol come conservador, con calentamiento y bajo condiciones asépticas, de tal manera que 1.0 mililitros de solución tengan la siguiente composición: ingrediente activo 3 miligramos gelatina 150.0 miligramos fenol 4.7 miligramos agua destilada con ciclodextrinas al 20 por ciento como solubilizante 1.0 mililitros Ej«ampio 16: Para la preparación de una sustancia seca estéril para inyección, «que comprende 5 miligramos cada una de ácido 2,3-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-«quinoxalin-5-ilmetanfoefónico ó una eal, por ejemplo, la sal sódica del mismo, se disuelven 5 miligramos de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los Ejemplos anteriores, como ingrediente activo, en 1 mililitro de una solución acuosa con 20 miligramos de manitol y ciclodextrinas al 20 por ciento como solubilizante. La solución se filtra estéril, y bajo condiciones asépticas, se introduce en una ampolleta de 2 mililitros, se congela profundamente y se liofiliza. Antes de usarse, el liofilizado se disuelve en 1 mililitro de agua destilada ó en 1 mililitro de una eolución de cloruro fisiológica de cloruro de sodio. La solución se administra intramuscularmente ó intravenosamente. La formulación también se puede introducir en jeringas desechablee de doble cámara .

Ejemplo 17: Se pueden preparar 10,000 tabletae recubiertas con película, comprendiendo cada una 100 miligramos de ácido 2,3-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetanfosfónico, ó una sal, por ejemplo, la sal sódica del mismo, como sigue: ingrediente activo 1,000 gramos almidón de maíz 680 gramos sílice coloidal 200 gramos estearato de magnesio 20 gramos ácido esteárico 50 gramos almidón de carboximetilo de sodio 250 gramos agua c.s.

Una mezcla de uno de los compuestos de la Fórmula I mencionado en los Ejemplos anteriores, como ingrediente activo, 50 gramoe de almidón de maíz, y la sílice coloidal, se convierte en una masa húmeda con una pasta de almidón preparada a partir de 250 gramos de almidón de maíz y 2.2 kilogramos de agua desmineralizada. La masa húmeda se fuerza a través de un tamiz de un tamaño de malla de 3 milímetros, y se seca en una secadora de lecho fluidizado a 45°C durante 30 minutos. Los granulos secos se pasan a través de un tamiz de un tamaño de malla de 1 milímetro, se mezclan con una mezcla previamente tamizada (tamiz de 1 milímetro) de 330 gramos de almidón de maíz, el estearato de magnesio, el ácido esteárico y el almidón de carboximetilo de sodio y se comprime para formar tabletas con una forma de domo suave.

Ejemplo 18: De una manera análoga a la descrita en loe Ejemplos 14 a 17, también es posible preparar composiciones farmacéuticas que comprendan un compuesto diferente de acuerdo con cualquiera de los Ejemplos 1 a 13.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un ácido «quinoxal in- ó quinoxalinil -alcanfosf ónico de la Fórmula I : en donde : Rt es fosfono libre ó parcialmente esterificado, R2 y R. son cada uno independientemente del otro, hidrógeno ó un radical alifático, los radicales R4, R= y R.- son cada uno independiente de los otros, hidrógeno, un radical de hidrocarburo alifático, hidroxi libre ó eterificado, mercapto libre ó eterificado, é mercapto oxidado libre ó eterificado, amino insustituido é alifáticamente sustituido, nitro, carboxi libre ó esterificado c amidado, ciano, sulfamoílo libre ó amidado, halógeno ó trifluorometilo, y X es un radical alifático divalente, ó un tautómero del mismo, ó en cada caso una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la Fórmula I, en donde: Rx es alquilo inferior-fosfono, R2 y R3 son cada uno independientemente del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior ó alquinilo inferior, tal como propargilo, los radicales R4, .R R son cada uno, independiente-mente de los otros, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, alqueniloxi inferior, mercapto, tioalquilo inferior, alcano inferior-sulfinilo, alcano-sulfonilo, tioalquenilo inferior, tioalquinilo inferior, alqueno inferior-sulfinilo, alcano-sulfonilo, amino, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, nitro, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo; fenilalcoxi inferior-carbonilo sustituido por alquilo inferior, por alcoxi inferior, por hidroxi, por halógeno y/ó por trifluorometilo; carbamoílo, alquilo inferior-carbamoílo, dialquilo inferior-carbamoílo; fenilcarbamoílo ó N-fenil-N-alquilo inferior-carbamoílo, cada uno de los cuales está insustituido ó sustituido en la fracción de fenilo por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y/ó por trifluorometilo; ciano, fosfono, alquilo inferior-fosfono, dialquilo inferior-fosfono, halógeno ó trifluorometilo, X es alquilideno inferior, alquileno inferior, alquenileno inferior ó alquinileno inferior, ó un tautómero del mismo, ó en cada caso una sal del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la Fórmula I, en donde: Rx es fosfono, R2 y R3 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno ó al«quilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo ó etilo, los radicales R4, ^R y R son cada uno independiente-mente de los otros, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo ó etilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi ó etoxi, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como tiometilo; amino, nitro, carboxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, tal como metoxi- ó etoxi-carbonilo, carbamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoílo, tal como metilcarbamoílo, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoílo, tal como dimetilcarbamoílo, halógeno ó trifluorometilo, y X es alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metileno, etilideno, 1,1- ó 2 , 2-propilideno, ó 1,1- ó 2 , 2-butilideno, ó un tautómero del mismo, ó en cada caso una sal del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la Fórmula I, en donde Ri es fosfono, R2 y R3 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo ó etilo, los radicales R4, 5R y R son cada uno independiente-mente de los otros, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo ó etilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi ó etoxi, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como tiometilo,- amino, nitro, carboxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, tal como metoxi- ó etoxi-carbonilo, carbamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoílo, tal como metilcarbamoílo, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoílo, tal como dimetilcarbamoílo, halógeno ó trifluorometilo, y X ee alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomoe de carbono ó alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono, ó un tautómero del mismo, ó en cada caso una sal del mismo.

5. Acido 7-bromo-2 , 3-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinoxalin-5-iÍmetanfosfónico; ácido 2 , 3-dioxo-l, 2,3, -tetrahidro-quinoxalin-ilmetanfosfónico,- ácido 7 -bromo- 6 -nitro- 2 , 3 -dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetanfosfónico,• ácido 1- (7-bromo-2 , 3-dioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) etanfosfónico; ó ácido 7-bromo-3-metoxi-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetanfosfónico, ó en cada caso una sal de los mismos .

6. Acido 3- (7-cloro-2, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) propanfosfónico ,- ácido 3- (7-cloro-2, 3-dioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) prop-2 -infosfónico,- ácido 3- (7-cloro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) prop-2 -enfosfónico; ácido 2- (7-bromo-2 , 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) etenfosfónico,• ácido 2- (7-bromo-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) etanfosfónico ; ácido 4- (7-cloro-2 , 3-dioxo-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinoxalin- 5 -il ) utanfosfónico ¡ ácido 1- (2,3-dioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) etanfosfónico,• ácido 2- (2, 3-dioxo-l, 2,3, 4- tetrahidro-quinoxalin-5-il) etanfosfónico; ácido 3- (2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5 -il ) propanfosfónico ; ácido 4- (2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) butanfosfónico ; ácido 4- (2, 3-dioxo-l, 2, 3, 4- tetrahidro-quinoxalin-5-il) but-1-enfosfónico; ácido 4- (2, 3-dioxo-l, 2,3, -tetrahidro-quinoxalin-5 - il ) but -3 -enfosfónico; ácido 2- (2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5 - il ) etenfosfónico ,- ácido 3- (2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il)prop-2-enfosfónico,- ácido 3- (2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) prop-2 -infosfónico,- ácido 4- (2, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-quinoxalin- 5-il) but-2 -enfosfónico ,- ácido 3- (7-bromo-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinoxalin-5 -il ) propanfosfónico ; ácido 4- (7-bromo-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) butanfosfónico ; ácido 3- (7-bromo-2 , 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5- il ) prop-2-enfosfónico,- ácido 3- (7 -bromo-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4- tetrahidro-quinoxalin-5-il) prop-2 -infoefónico ,- ácido 4- (7-bromo-2, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) but-3 -enfosfónico ,- ácido 4- (7 -bromo-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4- tetrahidro-quinoxalin-5-il) but-1-enfosfónico ,- ácido 1- (7-cloro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4- tetrahidro-quinoxalin- 5-il) etanfosfónico,• ácido 2- (7 -cloro- 2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) etanfosfónico; ácido 2- (7 -cloro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4- tetrahidro-quinoxalin-5-il) etenfosfónico,- ácido 4- (7-cloro-2, 3-dioxo-l, 2, 3, 4 - tetrahidro-quinoxalin-5-il) but-3-enfosfónico; y ácido 4- (7-cloro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il) but-3-enfosfónico; ó en cada caso una sal de los mismos.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano ó animal .

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 , en forma libre ó en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, junto con excipientes farmacéuticos acostumbrados.

9. Un proceso para la preparación de un acide quinoxalin- ó quinoxalinil-alcanfosfónico de la Fórmula I: en donde Rt es fosfono libre ó parcialmente esterificado, R2 y R son cada uno independientemente del otro, hidrógeno ó un radical alifático, los radicales Rí( R- y R. son cada uno independiente de los otros, hidrógeno, un radical de hidrocarburo alifático, hidroxi libre ó eterificado, mercapto libre ó eterificado, ó mercapto oxidado libre ó eterificado, amino insustituido ó alifáticamente sustituido, nitro, carboxi libre ó esterificado ó amidado, ciano, sulfamoílo libre ó amidado, halógeno ó trifluorometilo, y X ee un radical alifático divalente, ó un tautómero del mismo, ó en cada caso una sal del mismo, dicho proceso comprende: remover el grupo protector de foefono, y, ei ee deeea, el grupo R y/ó R- de un compuesto de la Fórmula II: en donde R» es un grupo fosfono protegido, R, es un grupo R ó un grupo protector hidroxi, R es un grupo R, ó un grupo protector de hidroxi, y R¡, R y R son como se definen, y si se desea, convertir el compuesto resultante en un compuesto diferente de la Fórmula I, separar una mezcla de isómeros «que se pueda obtener de acuerdo con el proceso en sus componentes, y aislar el isómero preferido particular y/ó convertir un compuesto libre que se pueda obtener de acuerdo con el proceso en una sal, ó convertir una sal que se pueda obtener de acuerdo con el proceso en el compuesto libre correspondiente.

10. Un método para el tratamiento de condiciones patológicas que responden al bloqueo de los receptores seneiblee a NMDA, por ejemplo, desórdenes isquémicos, tales como isquemia cerebral y desórdenes isquémicos de los ojos, espasmos vasculares y musculares, tales como migraña ó espasticidad local ó general, y eepecialmente convulsiones, tales como epilepsia, dicho método comprende administrar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

11. Un compuesto de la Fórmula XVII: en donde : los radicales R4, 5R y R son cada uno independiente-mente de los otros, hidrógeno, un radical de hidrocarburo alifático, hidroxi libre ó eterificado, mercapto libre ó eterificado, ó mercapto oxidado libre ó eterificado, amino insustituido ó alifáticamente sustituido, nitro, carboxi libre ó esterificado ó amidado, ciano, sulfamoílo libre ó amidado, halógeno ó trifluorometilo, RB es un grupo R2 ó un grupo protector de hidroxi, Rc es un grupo R3 ó un grupo protector de hidroxi, y RD es un grupo de la fórmula: -(CH2)„-RE (XVIIa) , - (CH2)n_a-CH=0 (XVIIb) , -C=C- (CH2) n-2-RF. (XVIIc) , -C=C- (CH2)n_2-CH=0 (XVIId) , -CH=CH- (CH2)n„2-RE (XVIIe) , ó -CH=CH- (CH2) n_2-CH=0 (XVIIf) , en donde RE es hidroxi esterificado libre ó reactivo, y n es 2 , 3 ó 4, y el uso del mismo como un intermediario .