MXPA99001667A - Derivados de acido propionico y uso de los mismos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Un nuevo derivado deácido propiónico de la fórmula (Ver Fórmula) y una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y composiciones farmacéuticas que contienen el derivado;el derivado deácido propiónico y una sal aceptable farmacéuticamente del mismo tienen acción hipoglicémica superior y se espera que muestren acción hipolipidémica y que seanútiles como agentes terapéuticos para diabetes y complicaciones de diabetes así, como enfermedades relacionadas tales como hiperlipemia.

Description

DERIVADOS DE ACIDO PROPIONICO Y USO DE LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a derivados nuevos de ácido propiónico. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados nuevos de ácido propiónico y composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados, los cuales tienen acción hipoglicémica, que se espera que tengan acción hipolipidémica, y que son útiles como agentes terapéuticos de diabetes melitus y complicaciones de la misma, enfermedades relacionadas con la diabetes, tales como hiperlipemia, y similares.

TÉCNICA ANTECEDENTE En general, el tratamiento de diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM) implica una combinación de alimento terapia, quinesiterapia, y administración de insulina o agentes hipoglicémicos oralmente activos. Como los agentes hipoglicémicos orales, hay actualmente sulfonilureas conocidas tales como tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida, glibenclamida y tolazamida, y biguanidas tales como fenformina, buformina y metformina. Aunque las sulfonilureas tienen fuerte acción hipoglicémica, algunas veces inducen hipoglicemia severa y prolongada, y el uso crónico de las mismas puede perjudicar su efectividad. Además, las biguanidas frecuentemente inducen severa acidosis láctica. Por estas razones, el uso de estos medicamentos ha requerido una cantidad considerable de atención. Mientras tanto, la publicación no examinada de la patente Japonesa No. 85372/1986 describe que los derivados de tiazolidinediona, tales como 5- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] -2 , 4-tiazolidinediona, tienen acción hipoglicemica. La publicación de la patente Japonesa no examinada No. 170478/1991 enseña que los derivados de oxazolidinediona tal como 5- [4- [2- (2-fenil-5-metiloxazol-4-il) etoxi] bencil] -2 , 4-oxazolidinediona, tienen acción hipoglicémica y acción hipocolesterolémica, y la publicación de patente Japonesa no examinada No. 165735/1995 enseña que los derivados de oxazolidinediona, tal como 5- [3- [4- [ (2-benzo [b] tien-2-il-5-metil-4-oxazolil) metoxi] fenil] propil] -2 , 4 -oxazolidinediona, tiene también acción hipoglicémica y acción hipocolesterolémica. La solicitud de patente Japonesa abierta bajo PCT bajo Kohyo No. 5-507920 describe que los derivados de ácido 3-aril-2-hidroxipropiónico, tal como ácido alfa-metoxi-4- [2- (5-metil-2-fenil -4 -fenil-4 -oxazolil) etoxi] benceno-propiónico y etil alfa-acetiltio-4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -bencenpropionato, tienen acción hipoglicémica. Esta publicación S_*- también describe al etil alfa-hidroxi-4- [2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxi] bencenpropanato como un compuesto intermedio. Además, la solicitud de patente Japonesa bajo PCT abierta bajo Kohyo No. 5-508654 describe que los derivados de hidroxiurea, 5 como N- [ (metoxicarbonil) oxi] -N- [ [4- [2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) -etoxi] fenil] metil] urea, tiene acción hipoglicémica. W095/18125 describe que los derivados de isoxazolidinediona, . tal como 4- [4- [2- (2-fenil-5-metil-4- oxazolil) etoxi] bencil] -3 , 5 -isoxazolidinediona, tienen acción 10 hipoglicemica. O94/13650 describe que 2- [4- [2- [N- (2-benzooxazolil) - N-metilamino] etoxi] fenilmetil] propano-l, 3-dioato de dimetilo y 2- [4- [2- [N- (2-benzooxazolil) -N- metilamino] etoxi] fenilmetileno] ropano-l, 3-dioato de dimetilo 15 tienen acción hipoglicémica. La publicación de patente Japonesa no examinada No. 53555/1995 describe al etil 4- [2 - (5-metil-2 -fenil-4- oxazolil) etoxicinamato como un compuesto intermedio.

La publicación de patente japonesa no examinada No. 101945/1995 ^ describe al etil (E) -4- [2- (5-etil-2-piridil) etoxicinamato como un compuesto de referencia. Los compuestos mencionados anteriormente no muestran necesariamente actividades satisfactorias. Más bien, el uso de 25 estos compuestos da lugar a preocupaciones en relación a los efectos laterales tales como toxicidad. Más aún, las literaturas mencionadas anteriormente no sugieren un derivado de ácido propiónico tal como los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, W095/18125 describe diésteres de ácido malónico, tal como 4- [2- (2-fenil-5-metil-4- oxazolil) etoxi] bencilidenmalonato de dimetilo, como un compuesto intermedio para derivados de isoxazolidinediona tal como 4- [4- [2- (2-fenil -5 -metil-4 -oxazolil) etoxi] bencil] -3,5- isoxazolidinediona. Sin embargo, no sugiere que tales diésteres * O de ácido malónico tienen acción hipoglicémica, mucho menos da cualquier dato que sugiere la acción hipoglicémica.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente han conducido estudios intensivos en un intento para proporcionar un compuesto útil para el tratamiento de diabetes melitus, sus complicaciones y hiperlipemia, y descubrieron un nuevo derivado de ácido propiónico que es de baja toxicidad y tiene acción 0 hipoglicémica superior y acción hipolipidémica, que acompleta ' la presente invención. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen los nuevos derivados de ácido propiónico de los siguientea (1) a (3) , y 5 composiciones farmacéuticas como los agentes terapéuticos de diabetes melitus de los siguientes (4) a (7) . (1) Un nuevo derivado de ácido propiónico de la fórmula (I) : según la cual R es un grupo de la fórmula en donde R es un hidrocarburo aromático opcionalmente substituido, un hidrocarburo alicíclico opcionalmente substituido, un grupo heterocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico fusionado opcionalmente substituido, y R es un alquilo inferior; R es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; R es un átomo de hidrógeno o forma, junto con R , un doble enlace; R es un carboxi, un acilo, un alcoxicarbonilo opcionalmente substituido, un alquilo inferior opcionalmente substituido, un carbamoilo opcionalmente substituido, un ariloxi-carbonilo opcíonalmente substituido, un aralquiloxi carbonilo opcionalmente substituido o un grupo de la fórmula -Y-Rg según la cual Y es -NH- o un átomo de oxígeno y R8 es acilo opcionalmente substituido o un alcoxicarbonilo opcionalmente substituido; R9 es un átomo de hidrogeno, un alquilo inferior opcionalmente substituido o un alcoxicarbonilo inferior opcionalmente substituido; y R es un hidroxi, un amino opcionalmente substituido, un alcoxi inferior opcionalmente substituido, un alquilo inferior opcionalmente substituido, un ariloxi opcionalmente substituido o un aralquiloxi opcionalmente substituido, con la condición de cuando R7 es un alcoxicarbonilo y R9 es un átomo de hidrógeno, R10 no es un alcoxi inferior, y un sal del mismo farmacéuticamente aceptable. (2) El nuevo derivado de ácido propiónico de (1) anterior, que tiene la fórmula (I) : según la cual R es un grupo de la fórmula según la cual R' es un hidrocarburo aromático o un grupo heterocíclico fusionado, y R5 es un alquilo inferior; R es un átomo de hidrógeno; R es un átomo de hidrógeno; R es un carboxi, un acilo, un alcoxicarbonilo, un alquilo inferior substituido por alcoxicarbonilo, un alquilo inferior, un carbamoilo, un carbamoilo opcionalmente substituido por alcoxialquilo o acilo, un ariloxicarbonilo, un aralquiloxicarbonilo o un grupo de la fórmula -Y-Rs según la cual Y es -NH- o un á -tomo de oxígeno y R8 es un acilo o un alcoxicarbonilo ; Ry es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente substituido por alcoxicarbonilo; y R es un hidroxi, un amino opcionalmente substituido por alquilo inferior, un alcoxi inferior, un alquilo inferior, n un aploxi o un aralquiloxi, con la condición de que cuando R es un alcoxicarbonilo y R es un átomo de hidrógeno, R no es un alcoxi inferior, y una sal del mismo aceptable farmacéuticamente . (3) El nuevo derivado de ácido propiónico de (1) o (2) anterior, que es un miembro seleccionado del grupo consistente de: ácido 2-metoxicarbonil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] -propiónico, 2 -carbamoil -3- [4- [2- (5-metil- 2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] -propionato de metilo, ácido 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] malónico, 2-metoxicarbonilcarbamoil-3 - [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -etoxi] fenil] ropionato de metilo, ácido 2-metoxicarbonil-2-metil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -fenil] propiónico, 2-carbamoil-2-metil-3 - [4- [2- (5-metil-2-fenil-4 -oxazolil) -etoxi] fenil] propionato de metilo, ácido 2-carbamoil-2-metil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -etoxi] fenil] propiónico y ácido 2-benciloxicarbonil 3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -etoxi] fenil] propiónico, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (4) Una composición farmacéutica que consta de un derivado de ácido propiónico de la fórmula (I1) : según lo cual R es un grupo de la fórmula : o según la cual R' es un hidrocarburo aromático opcionalmente substituido, un hidrocarburo alicíclico opcionalmente substituido, un grupo heterocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico fusionado opcionalmente substituido, y R5 es un alquilo inferior; R4 es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; Rg es un átomo de hidrógeno o forma, junto con Rg, un doble enlace; R71 es un átomo de hidrógeno, un hidroxi, un carboxi, un acilo, un alcoxicarbonilo opcionalmente substituido, un alquilo inferior opcionalmente substituido, un carbamoilo opcionalmente substituido, un ariloxicarbonilo opcionalmente substituido, un aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituido o un grupo de la fórmula -Y-Rg según la cual Y es -NH- o un átomo de oxígeno y Rg es un acilo opcionalmente substituido, o un alcoxicarbonilo opcionalmente substituido, un ariloxicarbonilo o un aralquiloxicarbonilo; Rg es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente substituido o un alcoxicarbonilo inferior opcionalmente substituido; y R]_Q es un hidroxi, un amino opcionalmente substituido, un alcoxi inferior opcionalmente substituido, un alquilo inferior opcionalmente substituido, un ariloxi opcionalmente substituido, o un aralquiloxi opcionalmente substituido, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (5) La composición farmacéutica de (4) anterior, que consta de un derivado de ácido propiónico de la fórmula (I1) : según la cual R es grupo de la fórmula: según la cual R' es un hidrocarburo aromático, o un grupo heterociclico fusionado, y R5 es un alquilo inferior; R4 es un átomo de hidrógeno; Rg es un átomo de hidrógeno; R7 ' es un átomo de hidrógeno, un hidroxi, un carboxi, un acilo, un alcoxicarbonilo, un alquilo inferior substituido por alcoxicarbonilo, un alquilo inferior, un carbamoilo, un carbamoilo opcionalmente substituido por alcoxialquilo o acilo, un ariloxicarbonilo, un aralquiloxi-carbonilo o un grupo de la fórmula -Y-Rg según la cual Y es -NH- o un átomo de oxígeno y Rg es un acilo, un alcoxicarbonilo, un ariloxicarbonilo o un aralquiloxicarbonilo ; Rg es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente substituido, por alcoxicarbonilo, y R10 es un hidroxi, un alquilo inferior, un carbamoilo, un alcoxicarbonilo, un amino opcionalmente substituido por acilo o alquiltiocarbonilo inferior, un alcoxi inferior, un ariloxi o un aralquiloxi, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (6) La composición farmacéutica de (4) o (5) anterior, que consta de un derivado de ácido propiónico que es un miembro seleccionado del grupo consistente de: ácido 2-metoxicarbonil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil propiónico, 2-cárbamoil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -etoxi] fenil] propionato de metilo, ácido 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -etoxi] bencil] malónico, 2-metoxicarbonilcarbamoil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propionato de metilo, N- [3- [4- [2- (2-benzotiofen-2-il) -5-metil-4-oxazolil) etoxi] fenil] -propionil] urea, 3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propionato de metilo, 3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propionamida, N- [3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] -propionil] carbamato de metilo, S-metil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazoil) etoxi] fenil] propionil] -tiocarbamato, ácido 2-carbamoil-2-metil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -fenil] propiónico, 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -bencilideno] malonato de tert-butilmetilo, 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -bencil] malonato de tert-butil metilo, y 4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencilmalonato de dietilo, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . (7) La composición farmacéutica de cualquiera de (4) a (6) anterior, que es un agente terapéutico de diabetes. Cada símbolo utilizado en la presente especificación se define como sigue. El hidrocarburo aromático, es ilustrado por aralquilo como fenilo, bifenilo, naftilo y bencilo, con preferencia dada a fenilo y bencilo, y preferencia particular dada a fenilo. El hidrocarburo alicíclico es ilustrado por hidrocarburo alicíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclobutadienilo, cic.lopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadietilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo y similares, con preferencia dada a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Ejemplos del grupo heterocíclico incluyen heterociclo de 5 ó 6 miembros y heterociclo aromático, ambos de los cuales tienen, aparte del átomo de carbono, de 1 a 3 átomos etéreos, los cuales son seleccionados a partir de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, y átomo de azufre, como el átomo que constituye el anillo. Ejemplos de los mismos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxasolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triadinilo, ditiazolilo, dioxoranilo, ditiolilo, pirrolidinilo, ditiadiazinilo, tiaziadinilo, morfolinilo, oxadinilo, tiazinilo, piperadinilo, piperidinilo, piranilo, tiopiranilo y similares, con preferencia dada a piridinilo, pirazinilo y pirimidinilo. Ejemplos del grupo heterocíclico fusionado incluyen un anillo según el cual heterociclos de 5 ó 6 miembros o heterociclos aromáticos están fusionados, y un anillo según el cual estos heterociclos están fusionados con anillos de hidrocarburo aromático de 4 a 6 miembros, todos los cuales tienen, aparte del átomo de carbono, de 1 a 3 átomos etéreos los cuales son seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, como el átomo que constituye el anillo. Ejemplos de los mismos incluyen furoisoxazolilo, imidazotiazolilo, tienoisotiazolilo, tienotiazolilo, tienotiazolilo, imidazopirazolilo, ciclopentapirazolilo, pirrolopirolilo, ciclopentatienilo, tienotienilo, oxadiazolopirazinilo, benzofurazanilo, tiadiazolopiridinilo, triazolotiazinilo, triazolopirimidinilo, triazolipiridinilo, benzotriazolilo, oxazolopirimidinilo, oxazolopiridinilo, benzooxazolilo, tiazolopiridazinilo, tiazolopirimidinilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, pirazolotriazinilo, pirazolotiazinilo, imidazopirazinilo, purinilo, pirazolopiridazinilo, pirazolopiriminidilo, imidazopiridinilo, piranopirazolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzooxatiolilo, benzodioxalilo, ditiolopirimidinilo, benzoditiolilo, indolidinilo, indolilo, isoindolilo, furopirimidinilo, furopiridinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, tienopirazinilo, tienopirimidinilo, tienodioxinilo, tienopiridinilo, benzotienilo, isobenzotienilo, ciclopentaoxazinilo, ciclopentafuranilo benzotiaziadinilo, benzotriazinilo, piridooxadinilo, benzooxadinilo pirimidotiazinilo, benzotiazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidinilo, piridopiridazinilo, pirido irimidinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxatiinilo, benzodioxinilo, benzoditiinilo, naftilidinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromanilo, isocromanilo, indolinilo y similares, con preferencia dada a benzooxazolilo, benzoimidazolilo y benzotienilo y preferencia particular dada a benzotienilo. Los "inferiores" significa que el número de átomos de carbón que constituyen el grupo es de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4. El alquilo inferior es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual es específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, per-pentilo, hexilo, isohexilo, neohexilo y similares. El preferido es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que es específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, con más preferencia dada a metilo, etilo, e isopropilo, y particular preferencia dada a metilo y etilo. El acilo es ilustrado específicamente por formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, benzoilo, naftoilo, trioilo, saliciloilo, y similares, con preferencia dada a acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que es ilustrado por formilo, acetilo, propionilo y butirilo. El alcoxi inferior es alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual es específicamente metoxi, etoxi, propóxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares, con preferencia dada a alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi. Los preferidos son metoxi, etoxi y ter-butoxi y los más preferidos son metoxi y etoxi . El ariloxi es ilustrado por fenoxi, naf iloxi, bifeniloxi y similares. El aralquiloxi es ilustrado por benciloxi y similares . El alcoxicarbonilo es ilustrado por metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo y similares. Los preferidos son alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo. Los preferidos son metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo y particularmente preferidos son metoxicarbonilo y etoxicarbonilo . El ariloxicarbonilo es ilustrado por fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo y bifeniloxicarbonilo y similares. El aralquiloxicarbonilo es ilustrado por benciloxicarbonilo y similares. El "opcionalmente substituido" significa substitución opcional con 1 a 3 substituyentes en donde dichos substituyentes pueden ser los mismos o diferentes. Ejemplos del substituyente incluyen alquilo inferior como metilo, etilo, propilo, butilo y tert-butilo; el alcoxi inferior como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi y hexiloxi; átomos de halógeno como átomo de fluoro, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo; nitro; ciano; hidroxi; acilo como formilo, acetilo, propiolilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, benzoilo, naftoilo, trioilo y saliciloilo; aciloxi como formiloxi, acetiloxi, propioniloxi , butiriloxi, isobutiriloxi, y benzoiloxi; aralquiloxi, como benciloxi, fenetiloxi y fenilpropiloxi; mercapto; alquiltio como metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, isobutiltio y ter-butiltio; amino; alquilamino como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y butilamino; dialquilamino como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino y dibutilamino; carbamoilo; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo; alquiltiocarbonilo como metiltiocarbonilo; amida; trifluorometilo; fosfolilo; sulfonilo; sulfoniloxi; sulfamoilo; alquilfosfonamida como metilfosfonamida, etilfosfonamida, propilfosfonamida y isopropilfosfonamida; metilendioxi ; alcoxifosfolilo como metoxifosfolilo, etoxifosfolilo, propoxifosfolilo e isopropoxifosfolilo,• alquilsulfonilo como metiisulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y ter-butilsulfonilo; alquilsulfonilamino como metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, butilsulfonilamino y ter-butilsulfonilamino; y similares. El substituyente opcionalmente substituido en R7 es preferiblemente alquilo inferior, acilo, carbamoilo y alcoxicarbonilo, y el substituyente opcionalmente substituido en R7 ' es preferiblemente alquilo inferior, acilo, carbamoilo y alcoxicarbonilo. El substituyente opcionalmente substituido en Rg es preferiblemente alcoxicarbonilo, y el substituyente opcionalmente substituido en R^Q es preferiblemente alquilo inferior, acilo, carbamoilo, alcoxicarbonilo y alquiltiocarbonilo . La sal aceptable farmacéuticamente puede ser cualquiera en tanto que forme sal no tóxica con el nuevo derivado de ácido propiónico de la fórmula anterior (I) .

Ejemplos de los mismos incluyen sales de metales alcalino como sal de sodio y sal de potasio; sales de metal terreo alcalino como sal de magnesio y sal de calcio; sal de amonio; sales de base orgánica como sal trimetilamina, sal dietilamina, sal piridina, sal picolina, sal diciclorhexilamina y sal N,N'-dibenciletilendiamina; sales de ácido amino como sal licina y sal arginina; y similares. El derivado (de aquí en adelante a ser referido como derivado (I1)) de la fórmula (!') según la cual R es un grupo de la fórmula en donde R1 es n hidrocarburo aromático opcionalmente substituido, un hidrocarburo alicíclico opcionalmente substituido, un grupo heterocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico fusionado opcionalmente substituido, y R5 es un alquilo inferior; R4 es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; Rg es un átomo de hidrógeno o forma, junto con Rg, un doble enlace; R7 ' es un átomo de hidrógeno, un hidroxi, un carboxi, un acilo, un alcoxicarbonilo opcionalmente substituido, un alquilo inferior opcionalmente substituido, un carbamoilo opcionalmente substituido, un ariloxicarbonilo opcionalmente substituido, un aralquil-oxicarbonilo opcionalmente substituido o un grupo de la fórmula -Y-Rg en donde Y es NH o átomo de oxígeno y Rg es acilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo opcionalmente substituido, ariloxicarbonilo o aralquiloxicarbonilo; Rg es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente substituido o un alcoxicarbonilo inferior opcionalmente substituido; y R3_0 es un hidroxi, un amino opcionalmente substituido, un alcoxi inferior opcionalmente substituido, un alquilo inferior opcionalmente substituido, un ariloxi opcionalmente substituido o un aralquiloxi opcionalmente substituido. Tiene acción hipoglicémica superior y acción hipolipidémica y es útil para la profilaxis y tratamiento de diabetes mellitus y heperlipemia, y para la profilaxis de arteriosclerosis. Cuando el derivado (I') y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo son utilizadas como preparaciones farmacéuticas, son generalmente mezcladas con vehículos aceptables farmacológicamente, excipientes, diluyentes, extendedores, desintegradores, estabilizadores, conservadores, reguladores de pH, emulsificadores, aromáticos, colorantes, edulcorantes, engrosadores, sabores, solubilizantes y otros aditivos como agua, aceite vegetal, alcoholes como etanol y alcohol bencílico, polietilen glicol, triacetato de glicerol, gelatina, lactosa, carbohidrato como almidón, estearato de magnesio, talco, lanolina, petrolato y similares y preparada en tabletas, pildoras, polvos, granulos, supositorios, inyecciones, gotas para ojos, líquidos, capsulas, trociscos, aerosoles, elíxires, suspensiones, emulsiones, jarabes y similares, y administrada oralmente o parenteralmente . La dosis varía dependiendo del tipo y grado de enfermedad, compuesto a ser administrado y ruta de administración, edad, sexo, y peso corporal de los pacientes, y similares. En el caso de administración oral, la dosis diaria del derivado (I1) es generalmente 0.01-100 mg particularmente 0.05-100 mg. para un adulto. El derivado (de aquí en adelante para ser referido como derivado (I)) de la fórmula mencionada anteriormente (I) (I) en donde R, R4 , Rg, R7 , Rg y R]_o son como se definen anteriormente, con la condición de que cuando R7 es alcoxicarbonilo y Rg es átomo de hidrógeno, R]_Q no es alcoxi inferior, incluyendo hidratos de los mismos, solvatos de los mismos (por ejemplo etanol y solvente orgánico que es aceptable como producto farmacéutico) , promedicamento del mismo, (por ejemplo, éster pivaloilmetílico y éster 1- (etoxicarbonil-oxi) etílico) y metabolitos activos de los mismos, todos los cuales se abarcan en el alcance de la presente invención. El derivado (I) tiene uno o más carbonos asimétricos. Cuando tiene un carbono asimétrico, existen un compuesto puro activo ópticamente, una mezcla del mismo en una proporción opcional, o un racemato; y cuando tiene dos o más carbonos asimétricos, existe un diastereómero ópticamente puro, un lacemato del mismo, una combinación de los mismos y una mezcla en una proporción opcional, todos los cuales caen dentro del alcance de la presente invención. Los hidratos también están abarcados. Como es evidente a partir de la estructura, el derivado (I) puede ocurrir como un tautómero ceto-enol que también cae dentro del alcance de la presente invención. El derivado (I) puede ser sintetizado por el siguiente método. No es necesario decir que el método de producción de los compuestos de la presente invención no está limitado a aquellos ilustrados en seguida.

Método de producción A Cuando un compuesto en donde R7 es carboxi , se desea alcoxicarbonilo opcionalmente substituido o carbamoílo opcionalmente substituido, el compuesto puede ser producido por el siguiente método. en donde R]_?_ es alquilo inferior, bencilo o fenilo, Rn' es alquilo inferior, bencilo, fenilo, alcoxi inferior, benciloxi, fenoxi o amino opcionalmente substituido, R?2 es amino opcionalmente substituido, alquilo inferior, bencilo o fenilo, Rg i es átomo de hidrógeno, Rg 2 es alquilo inferior y R, R4, y Rg son como se definen anteriormente.

(Paso a) El compuesto (c) puede ser sintetizado poniendo a reflujo bajo calentamiento los compuestos (a) y (b) sintetizados de acuerdo con el método descrito en la publicación de patente Japonesa no examinada No. 139182/1988 o W095/18125, utilizando un catalizador como acetato de piperidinio preparado a partir de ácido acético y piperidinio en este sistema, diacetato de etilendiamonio y acetato de amonio en un solvente orgánico como tolueno y benceno mientras se remueve agua del sistema. Aunque las condiciones de reacción tal como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo del compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede a partir de temperatura ambiente a sub calentamiento, preferiblemente sub calentamiento, por varias docenas de minutos a varias horas .

(Paso b) El compuesto (1) puede ser sintetizado reaccionando el compuesto (c) en un solvente orgánico como metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano y ácido acético o un solvente mezclado de los mismos, utilizando un catalizador como carbono de paladio y paladio negro bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente a sub calentamiento durante varias hora.

(Paso 1) El compuesto (3) puede ser sintetizado disolviendo el compuesto (1) en un solvente orgánico como alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, y etilenglicol) ; éteres (por ejemplo, éter dietilico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4 -dioxano y 1, 2 -dimetoxietano) 1 ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo cloroformo, diclorometano, 1, 2 -dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ; cetonas (por ejemplo acetona y metiletil cetona) ; hidrocarburos (por ejemplo n-hexano y ciciohexano) ; solventes polares apróticos (por ejemplo N,N-dimetilformamida) ; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; disulfido de carbono, piridina, y hexametilfosfotriamida, o un solvente inorgánico (por ejemplo agua) , o una mezcla del mismo y añadiendo un equivalente de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede a enfriamiento con hielo a sub calentamiento, preferiblemente de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente, durante varios minutos a varias docenas de horas .

(Paso 2) El compuesto (2) puede ser sintetizado disolviendo el compuesto (1) en un solvente orgánico como éteres (por ejemplo éter dietilico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo cloroformo, diclorometano, 1, 2 -dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ; cetonas (por ejemplo acetona y metiletil cetona); hidrocarburos (por ejemplo n-hexano y ciciohexano) ; solventes polares apróticos (por ejemplo N,N-dimetilforma ida) ; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; disulfuro de carbono; piridina; y exametil-fosfotriamida, o un solvente inorgánico (por ejemplo, agua y ácido clorhídrico) , añadiendo un agente desprotonizante como diisopropilamina de litio, hidruro de sodio, y carbonato de potasio, y reaccionando entonces la mezcla resultante con alquilo halogenado como yoduro de metilo y yoduro de etilo, o acetato halogenado como bromoacetato etílico.

Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede desde -80°C a sub calentamiento, preferiblemente -80°C a temperatura ambiente, durante varios minutos a varias docenas de horas .

(Paso 3) El compuesto (3) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (2) a un método similar a Producción A, Paso 1) . (Paso 4) El compuesto (4) puede ser sintetizado disolviendo el compuesto (3) en un solvente orgánico como éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4 -dioxano y 1,2-dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ; esteres como acetato de metilo y acetato de etilo; cetonas (por ejemplo, acetona y metiletil cetona) ; hidrocarburos (por ejemplo, n-exano y ciciohexano); solventes polares aprótícos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) ; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; disulfuro de carbono; piperidina; y exametil fosfotriamida, o sin solvente, añadiendo agente halogenante como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo, y, cuando sea necesario, añadiendo un solvente orgánico como éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4 -dioxano, y 1, 2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1, 2 -dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ; esteres (por ejemplo, acetato de metilo y acetato de etilo) ; cetonas (por ejemplo, acetona y metiletil cetona) ; hidrocarburos (por ejemplo, n-exano y cicloexano) ; solventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) ; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; disulfuro de carbono; piperidina; triamida exa etilfosfórico, y reaccionando la mezcla resultante con amoniaco acuoso, carbamato metílico, urea, alquilamina ( por ejemplo metilamina acuosa y dimetilamina) , acetamida, alcoholes como metanol, etanol, e isopropanol u otro agente nucleante. Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede desde -78°C a sub calentamiento, preferiblemente de temperatura ambiente a sub calentamiento, durante varios minutos a varias docenas de horas. Alternativamente, el compuesto (3) se disuelve en un solvente orgánico como éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4-dioxano y 1, 2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1, 2 -dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ; esteres como acetato metílico y acetato etílico; hidrocarburos (por ejemplo, n-exano y cicloexano) ; solventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) ; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; disulfuro de carbono; piperidina; y triamida exametilfosfórica, y una base (por ejemplo hidrogencarbonato de sodio) y entonces alquilo halogenado como yoduro de metilo y yoduro de etilo, o bencilo halogenado como yoduro de bencilo o fenilo halogenado como yoduro de fenilo son añadidos. Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de material inicial y solvente, la reacción generalmente procede de -78°C a sub calentamiento, preferiblemente de temperatura ambiente a sub calentamiento, durante varios minutos a varias docenas de horas. Alternativamente, el compuesto (3) se hace reaccionar con un agente nucleofílico como una base (por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina) y alcoholes (por ejemplo, fenol, metanol y etanol) en éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4-dioxano y 1, 2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1, 2 -dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ; esteres como acetato metílico y acetato etílico; hidrocarburos (por ejemplo, n-exano y cicloexano); solventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida); cloruro de metileno; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; disulfuro de carbono; piridina; o triamida exametilfosfórica; utilizando N,N-diciclohexil-carbodiimida o hidrocloruro de carbodiimida soluble en agua como un agente condensador, y añadiendo, como sea necesario, agentes deshidratantes como polvo molecular de tamiz 4A. Una reacción si"1"" puede ser llevada a cabo utilizando un derivado reacti ^e ácido carboxílico, como un ester activo correspondiente "' 'por ejemplo ester N-hidroxisuccinimida y éster N-hidrc. .benzotriazol) , acida acida o un anhídrido ácido mixto. Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de material de incio y solvente, la reacción generalmente procede de -78°C a sub calentamiento, preferiblemente de temperatura ambiente a sub calentamiento, durante varios minutos a varias docenas de horas .

Paso 5) El compuesto (4) puede ser sintetizado disolviendo el compuesto (1) o (2) en un solvente orgánico como éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4 -dioxano y 1, 2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ; esteres (por ejemplo, acetato metílico y acetato etílico) ; >.. cetonas (por ejemplo, acetona y metiletilcetona) ; hidrocarburos (por ejemplo, n-exano y cicloexano) ; solventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) ; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; disulfuro de carbono; piridina; y triamida exametilfosfórica, o agua, o sin solvente, y reaccionando la mezcla resultante con amoniaco acuoso, amina como alquilamina (por ejemplo, metilamina acuosa y dimetilamida) o otro agente nucleofílico. Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede de 0°C a sub calentamiento, preferiblemente de temperatura ambiente a sub calentamiento, durante varios minutos a varias docenas de horas .

(Paso 6) El compuesto (5) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (4) a un método similar a Producción A, Paso 1) . Alternativamente, el compuesto (4) se disuelve en un solvente orgánico como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y etilenglicol) ; éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4-dioxano y 1, 2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1, 2 -dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ; esteres como acetato metílico y acetato etílico; cetonas (por ejemplo, acetona y metiletil cetona) ; hidrocarburos (por ejemplo, n-exano y cicloexano) ; solventes polares apróticos (por ejemplo N,N-dimetilformamida) ; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; sulfolana, disulfuro de carbono; piridina; triamida exametilfosfórica; ácido fórmico; y ácido acético, o solvente inorgánico como agua, o un solvente mezclado de los mismos, y reaccionado bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de un catalizador como carbono de paladio, óxido de platino y níquel de Raney. Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede a enfriamiento con hielo a sub calentamiento, preferiblemente de temperatura ambiente a sub calentamiento, durante varios minutos a varias horas .

(Paso 7) El compuesto (6) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (5) a un método similar a Producción A, Paso 4) .

(Paso 8) El compuesto (6) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (1) a un método similar a Producción A, Paso 5) .

Método de producción B Cuando un compuesto en donde R7 es un átomo de hidrógeno es deseado, el compuesto puede ser producido por el siguiente método. en donde R20 puede ser el mismo o diferente y cada una es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o bencilo y R, R4 , Rg , R ± y R]_2 son como se define anteriormente.

(Paso 9) El compuesto (8) puede ser sintetizado disolviendo el compuesto (7) sintetizado de acuerdo con el método descrito en W095/18125 en un solvente orgánico como un solvente polar aprótico (por ejemplo, sulfóxido de N,N-dimetilo) y hexametil-fosfotriamida, o solvente inorgánico (por ejemplo, agua), o sin solvente, añadiendo metal de alquilo halogenado como cloruro de litio, cloruro de sodio y yoduro de sodio, cianato de metal alcalino como cianato de sodio y cianato de potasio o sal inorgánica de ácido acético, como acetato de sodio, acetato de potasio, metilamoniotetraacetato (Me4NOAc) , y refluyendo la mezcla bajo calentamiento. Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede de temperatura ambiente a sub calentamiento, preferiblemente temperatura ambiente a 250°C, durante varios minutos a varias horas.

(Paso 10) El compuesto (9) puede ser sintetizado disolviendo el compuesto (8) en un solvente orgánico como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, y x etilenglicol) ; éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4 -dioxano y 1.2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno nitrobenceno y xileno); hidrocarburos halogenados (por ejemplo cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ; cetonas (por ejemplo acetona y metiletil cetona) ; hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano y ciciohexano); solventes polares apróticos (por ejemplo, N,N- dimetilformamida) ; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; disulfuro de carbono; piridina; triamida hexametilfosfórica; o solvente inorgánico como agua, o una mezcla de los mismos, y tratando la solución resultante con una base como hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede de 0°C a sub- calentamiento, preferiblemente de temperatura ambiente a sub- calentamiento, durante varios minutos a varias docenas de horas.

(Paso 11) El compuesto (9) puede ser sintetizado a partir del compuesto (7) disuelto en un solvente orgánico como éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, diglima, 1,4-dioxano y 1,2- dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1, 2 -dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ; esteres como acetato metílico y acetato etílico; hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano y ciciohexano) ; solventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) ; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; disulfuro de carbono; piridina; hexametilfosfórica triamida; ácido p-toluensulfónico; ácido bencensulfónico; ácido metan sulfónico; ácido trifluorometano-sulfónico; ácido fórmico; y ácido acético o solvente inorgánico como agua, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico, o sin disolver el mismo en un solvente. Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede de temperatura ambiente a sub calentamiento y sub calentamiento cuando el solvente no es utilizado, durante varios minutos a varias horas .

(Paso 12) El compuesto (10) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (9) a un método similar a Producción A, Paso 4) . El compuesto (10) puede también ser sintetizado disolviendo el compuesto (9) en un solvente orgánico como éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4 -dioxano y 1, 2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno); hidrocarburos halogenados (por ejemplo cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ; y hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano y ciciohexano) ; o sin solvente, y reaccionando el mismo con cianato de alquilo como isocianato de metilo o tiocianato de alquilo como tiocianato de metilo en la presencia de ácido de Lewis como tetracloruro de estaño y tetracloruro de titanio, ácido carboxílico como ácido fórmico y ácido acético o un ácido tal como ácido clorhídrico. Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían _ dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede a enfriamiento con hielo a sub calentamiento, preferiblemente de temperatura ambiente a sub calentamiento, durante varios minutos a varias docenas de horas .

(Paso 13) El compuesto (10) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (8) a un método similar a Producción A, Paso 5) .

Método de producción C Cuando un compuesto en donde R7 es un grupo de la fórmula -Y-Rg en donde Y y Rg son como se define anteriormente, si se desea, el compuesto puede ser producido por el siguiente método . en donde Z es un grupo residual tal como p-toluensulfoniloxi, bencensulfoniloxi, metansulfoniloxi y átomo de halógeno, y R^ es átomo de hidrógeno, hidroxi, amino o un grupo de la fórmula -Y-Rg según la cual Y y Rg son como se define anteriormente, R^3 ' es átomo de hidrógeno, hidroxi o amino, R]_4 es alcoxi inferior opcionalmente substituido y R^s es amino opcionalmente substituido, y R, R4 , Rg y R10 son como se define anteriormente .

(Paso 14) El compuesto (13) puede ser sintetizado disolviendo el compuesto (12) en donde R]_3 es átomo de hidrógeno, hidroxi o amino, y otros símbolos son como se define anteriormente, en un solvente orgánico como éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4 -dioxano y 1, 2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, tetracloruo de carbono y tetracloroetano); hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano y ciciohexano) ; solventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformadida) ; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; sulfolana; disulfuro de carbono; piridina; y hexametilfosfórico triamida; y reaccionando los mismos con el compuesto (11) sintetizado de acuerdo con el método descrito 095/18125 en la presencia de una base tal como hidruro de metal alcalino o hidruro de metal térreoalcalino (por ejemplo, hidruro de sodio e hidruro de potasio) ; alcolato de metal alcalino (por ejemplo, metóxido de sodio y ter-butóxido de potasio) ; y alquilamida de litio (por ejemplo, diisopropilamida de litio) . Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede a -80°C a sub calentamiento, durante varios minutos a varias horas.

(Paso 15) El compuesto (14) puede estar sintetizado disolviendo el compuesto (13) en un solvente orgánico como éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4-dioxano y 1, 2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano. 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) esteres (por ejemplo, acetato metílico y acetato etílico) cetonas (por ejemplo, acetona y metiletil cetona) hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano y ciciohexano) ; solventes polares apróticos (por ejemplo, N, N-dimetilformamida) ; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; sulfolana; disulfuro de carbono; piridina; y hexametil-fosfórica triamída, o solvente inorgánico como agua, y reaccionando el mismo con haliduro de ácido tal como cloruro de acetilo, carbonato halogenado como clorocarbonato de metilo, o anhidruro de ácido como anhidruro acético, en la presencia de una base orgánica como piridina y tríetilamina o una base inorgánica como hidróxido de sodio y carbonato de sodio. Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede a -80°C a sub calentamiento, preferiblemente -80°C a temperatura ambiente, durante varios minutos a varías docenas de horas.

(Paso 16) El compuesto (14) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (12) según el cual R]_3 es un grupo de la fórmula -Y- Rg según la cual Y y Rg son como se define anteriormente, y otros símbolos son como se define anteriormente, a un método similar a producción C, Paso 14) .

(Paso 17) El compuesto (15) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (14) a un método similar a Producción A, Paso 5) .

(Paso 18) El compuesto (16) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (13) a un método similar a Producción A, Paso 5) .

(Paso 19) El compuesto (15) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (16) a un método similar a Producción B, Paso 15) .

Método de producción D Un compuesto según el cual R7 es carboxi y R;¡_n es hidroxi puede ser producido por los siguientes pasos . en donde R, R4 , Rg y R son omo se define anteriormente. (Paso 20) El compuesto (18) puede ser sintetizado disolviendo el compuesto (17) sintetizado de acuerdo con el método descrito en W095/18125 en un solvente orgánico como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y etilenglicol) ; éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4 -dioxano y 1 , 2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ; cetonas (por ejemplo, acetona y metiletil cetona) ; hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano y ciciohexano) ; solventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) ; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; disulfuro de carbono; piridina; y hexametilfosfórica triamida, o un solvente inorgánico como agua, o un solvente mezclado de los mismos, y tratando el mismo con una base como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede a 0°C a sub calentamiento, preferiblemente de temperatura ambiente a sub calentamiento, durante varios minutos a varias docenas de horas . El compuesto (18) en donde R^_? es bencilo y otros símbolos son como se define anteriormente puede ser sintetizado disolviendo el compuesto (17) sintetizado de acuerdo con el método descrito en W095/18125 en un solvente orgánico como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y etilen glicol); éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4-dioxano y 1, 2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1, 2 -dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ,- esteres (por ejemplo, acetato metílico y acetato etílico) ; cetonas (por ejemplo, acetona y metiletil cetona); hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano y ciciohexano); solventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) ; acetonitrilo; ácido fórmico; y ácido acético, o un solvente inorgánico como agua o un solvente mezclado de los mismos, y reaccionando el mismo utilizando un catalizador como carbono de paladio, óxido de platino y níquel de Raney bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente . Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede a enfriamiento con hielo hasta sub calentamiento, preferiblemente de temperatura ambiente a sub calentamiento, durante varios minutos a varias horas .

Método de producción E Un compuesto en donde R7 es carboxi y R]_Q es amino puede ser producido por los siguientes pasos. en donde R, y R4 son como se define anteriormente.

(Paso 21) El compuesto (20) puede ser sintetizado disolviendo el compuesto (19) sintetizado de acuerdo al método descrito en W095/18125 en un solvente orgánico como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y etilen glicol) ; éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4 -dioxano y 1, 2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano); esteres (por ejemplo, acetato metílico y acetato etílico) ; cetonas (por ejemplo, acetona y metiletil cetona) ; hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano y ciciohexano) ; solventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) ; acetonitrilo; ácido fórmico; y ácido acético, o un solvente inorgánico como agua o un solvente mezclado de los mismos, y reaccionando el mismo utilizando un catalizador como carbono de paladio, óxido de platino y níquel de Raney bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente . Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede a enfriamiento con hielo a sub calentamiento, preferiblermente de temperatura ambiente a sub calentamiento durante varios minutos a varias horas .

Método de producción F Un compuesto en donde R7 es carboxi puede ser producido por los siguientes pasos. en donde R, R4 , R^, R91 Y R92 son como se define anteriormente . (Paso 22) Un compuesto (22) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (21) sintetizado de acuerdo a Producción A, Paso 1) a un método similar a Producción A, Paso 2) .

Método de producción G Un compuesto en donde R7 es alcoxicarbonilo opcionalmente substituido, ariloxicarboxi o aralquiloxicarbonilo puede ser producido por los siguientes pasos . en donde R]_g es un átomo de halógeno como átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo, carboxi, amino, alquilo inferior, nitro, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, acilo, bencilo o fenilo, R12 ' es alquilo inferior, bencilo o fenilo, R, R4 , y Rg son como se define anteriormente.

(Paso 23) El compuesto (24) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (23) a un método similar a Producción A, Paso 4) .

(Paso 24) El compuesto (25) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (24) y el compuesto a) a un método similar a Producción A, Paso a) .

(Paso 25) El compuesto (26) puede ser sintetizado disolviendo el compuesto (25) en un solvente orgánico como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y etilénglicol) ; éteres (por ejemplo éter dietílico, tretahidrofurano, diglima, 1,4 -dioxano y 1 , 2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1, 2 -dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ; esteres (por ejemplo, acetato de metilo y acetato de etilo) ; cetonas (por ejemplo, acetona y metil etil cetona) ; hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano y ciciohexano) ; solventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) ; acetonitrilo; y ácido orgánico (por ejemplo, ácido fórmico y ácido acético) , o un solvente inorgánico como agua o un solvente mezclado de los mismos, y reaccionando el mismo utilizando un catalizador como carbono de paladio, óxido de platino y níquel de Raney bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Aunque las condiciones de reacción tales como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede a enfriamiento con hielo hasta sub calentamiento, preferiblemente de temperatura ambiente a sub calentamiento, durante varios minutos a varias horas .

Método de producción H Un compuesto según el cual R7 es aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituido puede ser producido por los siguientes pasos. en donde R^ es alquilo inferior y R, R4 , y R^g son como se define anteriormente. (Paso 26) El compuesto (28) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (27) y el compuesto a) a un método similar a Producción A, Paso a) . (Paso 27) El compuesto (29) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (28) a un método similar a Producción G, Paso 25) .

(Paso 28) El compuesto (30) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (29) a un método similar a Producción A, Paso 1) .

(Paso 29) El compuesto (31) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (30) a un método similar a Producción A, Paso 4) .

(Paso 30) El compuesto (32) puede ser sintetizado disolviendo el compuesto (31) en un solvente orgánico tal como éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4 -dioxano y 1, 2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno) ; hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) ; hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano y ciciohexano) ; solventes polares apróticos (por ejemplo, N, N-dimetilformamida) ; cloruro de metileno; y acetonitrilo, o un solvente inorgánico como agua, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico o un solvente mezclado de los mismos, y añadiendo un ácido como ácido fórmico, ácido trifluoroacético y ácido p-tolueno sulfónico, ácido bencensulfónico, o reaccionando el mismo en ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido fórmico o ácido acético.

Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede a 0°C hasta sub calentamiento durante varios minutos a varias horas .

Método de producción I Un compuesto según el cual R7 es carboxi y R]_Q es alcoxi inferior puede ser producido por los siguientes pasos.

(Paso 31 ) en donde R^ es alcoxi inferior opcionalmente substituido y R, y R , son como se define anteriormente.

(Paso 31) El compuesto (34) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (33) y el compuesto (a) a un método similar a Producción A, Paso a) .

(Paso 32) El compuesto (35) puede ser sintetizado sometiendo el compuesto (34) a un método similar a Producción G, Paso 25) .

(Paso 33) El compuesto (36) puede ser sintetizado reaccionando el compuesto (35) en un solvente orgánico como éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, 1,4 -dioxano y 1, 2 -dimetoxietano) ; hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno) ; hidrocarburos halógenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono y tetracloroetano) esteres (por ejemplo, acetato de metilo y acetato de etilo) cetonas (por ejemplo, acetona y metil etil cetona) hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano y ciciohexano) ; solventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) ; cloruro de metileno; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; disulfuro de carbono; piridina; y exametilfosfórico triamida, o un solvente inorgánico como agua o un solvente mezclado de los mismos, o sin solvente, con un agente nucleofílico como alcoholes, aminas y compuestos sililatados de los mismos. Aunque las condiciones de reacción como temperatura y tiempo varían dependiendo del tipo de compuesto inicial y solvente, la reacción generalmente procede a 0°C a sub calentamiento, durante varios minutos a varias docenas de horas . Los pasos mencionados anteriormente pueden incluir pasos adicionales de filtración, extracción, lavado, concentración, secado, purificación y similares. La presente invención se describe en detalle a manera de ejemplos. En los ejemplos, "%" significa "% en peso" a menos que se especifique de otra manera. No es necesario decir que la presente invención no esta limitada a los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Acido 2-Metoxicarbonil-3- [4- f2- (5-metil-2 -fenil-4- oxazolil) etoxi-fenill propiónico 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] -malonato de dimetilo (8.46 g, 20 mmoles) sintetizado de acuerdo al método descrito en 095/18125 fue disuelto en una mezcla de metanol (80 ml) y tetrahidrofurano (40 ml) , y solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (11 ml, 22 mmoles) fue añadida a 0°C. La mezcla fue agitada durante 1.5 horas a temperatura ambiente y el solvente fue evaporado. Una solución acuosa saturada (5 ml) de hidrogencarbonato de sodio fue añadida y la capa acuosa fue lavada con acetato etílico. A la capa acuosa obtenida fue añadido cloruro de sodio para saturar la solución, y la mezcla fue acidificada con 1N ácido clorhídrico y lavada tres veces con acetato etílico (50 ml) . Las capas orgánicas extraídas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y secadas a solidez para dar un compuesto crudo del título (8.2 g, rendimiento 100%) . El compuesto crudo obtenido (750 mg) fue recristalizado a partir de un solvente mezclado de acetato etilico/hexano (1:2) para dar el compuesto del título (540 mg) como un sólido blanco. p.f : 126.0- 127.1°C 1H-RMN(CDC13) delta p p m, 300 MHz : 2.36(3H, s) , 2.96(2H, t, J=6.5Hz), 3.19(2H, d, J=7.5Hz), 3.65(1H, t J=7.5Hz), 3.71(3H, s) , 4.15(2H, t, J=6.6Hz), 6.79(2H, d, J=8.4Hz), 7.11(2H,d, J=8.4Hz), 7.42(3H, m) , 7.95(2H, m) EJEMPLO 2 2-carbomoil-3- f4- \2 - (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] - fenill ropionato de metilo Acido 2-Metoxicarbonil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -fenil] ropiónico (2.10 g, 5.10 mmoles) obtenido en el ejemplo 1 fue disuelto en benceno (20 ml) y cloruro de tionilo (375 µl, 6.12 mmoles) fue añadido por goteo a temperatura ambiente. Esta mezcla fue refluida bajo calentamiento durante 1.5 horas y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetona (2 ml) y añadido a amoníaco acuoso al 28% a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 30 minutos y el solvente fue evaporado. El acetato etílico (50 ml) fue añadido al residuo y la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y secada a solidez para dar un compuesto crudo del título (1.80 g, rendimiento 86%). El compuesto obtenido (1.50 g) fue recristalizado de un solvente mezclado de acetato etílico-hexano (5:1) para dar el compuesto del título (700 mg, rendimiento 40%) como un polvo blanco. p.f. : 154.8-155.4°C 1H RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 2.36 (3H, s) , 2.96 (2H, t, J=6.7Hz), 3.17 (2H, m) , 3.47 (ÍH, dd, J=6.7 y 8.2Hz), 3.65 (3H, s) , 4.21 (2H, t, J=6.7Hz) , 5.43 (ÍH, brs) , 6.38 (ÍH, brs) , 6.81 (2H, d, J=8.6Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6Hz) 7.42 (3H, ) , 7.97 (2H, m) EJEMPLO 3 Acido 2 -carbamoil-3- f4- \2 - (5-metil-2 -fenil-4- oxazolil) etoxil fenil] -propiónico 2-carbamoil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propionato de metilo (1.80 g, 4.41 mmol) obtenido en el ejemplo 2 fue disuelto en metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) , y una solución acuosa 2.5N de hidróxido de sodio (2.5 ml, 6.16 mmol) fue añadida a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 15 horas y el solvente fue evaporado. Al residuo fueron añadidos solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (50 ml) y la mezcla fue lavada tres veces con acetato de etilo (30 ml) . A la capa acuosa fue añadido cloruro de sodio para saturar la misma, y la mezcla fue acidificada con 3N ácido clorhídrico. El sólido blanco precipitato fue reunido por filtración, lavado con agua, y secado para dar el compuesto del título (1.70 g, rendimiento 98%) . p.f. : 138.1-138.5°C ^-H-RMN (DMSO-dg) delta ppm, 300 MHz : 2.35 (3H, s) , 2.92 (4H, m) , 3.40 (ÍH, t, J=5.6Hz), 4.17 (2H, t, J=5.0Hz), 6.82 (2H, d, J=6.5Hz), 6.96 (ÍH, brs), 7.09 (2H, d, J=6.5Hz), 7.40 (ÍH, brs), 7.49 (3H, m) , 7.91 (2H, m) , 12.39 (ÍH, brs) EJEMPLO 4 Acido 2-carbamoil-3- f4- \2 - (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxil fenil] -propiónico 4- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] benciliden] -3 , 5-isooxazolidinediona (11.5 g, 29.3 mmol) sintetizado de acuerdo al método descrito en W095/18125 fue disuelto en tetrahidrofurano (220 ml) . Carbono de paladio al 5% (1.15 g) fue añadido y la mezcla fue agitada vigorosamente bajo una atmósfera de nitrógeno (presión normal) a temperatura ambiente durante 13.5 horas. A la mezcla de reacción fue añadido metanol (150 ml) y el catalizador fue removido por filtración de celita. El solvente fue evaporado y el residuo fue suspendido en una solución acuosa 2.5N de hidróxido de sodio (50 ml) y lavada con acetato de etilo. A la capa acuosa obtenida fue añadido 1N clorhidrato (150 ml) y el sólido blanco precipitado fue reunido por filtración. El sólido fue lavado con agua y secado para dar el compuesto del título (5.10 g, rendimiento 44%). p.f . : 138.1-138.5°C 1H-RMN (DMSO-dg) delta ppm, 300 MHz: 2.35 (3H, s) , 2.92 (4H, m) , 3.40 (ÍH, t, J=5.6Hz), 4.17 (2H, t, J=5.0Hz), 6.82 (2H, d, J=6.5Hz), 6.96 (ÍH, brs), 7.09 (2H, d, J=6.5Hz), 7.40 (ÍH, brs), 7.49 (3H, m) , 7.91 (2H, m) , 12.39 (ÍH, brs) EJEMPLO 5 Acido 2- T4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxil bencil] malónico 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] malonato de dimetilo (6.00 g, 14.2 mmol) sintetizado de acuerdo al método descrito en 095/18125 fue disuelto en metanol (60 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) . Una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (17.7 ml, 35.5 mmol) fue añadida a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 68 horas y el solvente fue evaporado. Agua (100 ml) fue añadida al residuo y acidificada con 1N ácido clorhídrico. El sólido blanco precipitado fue reunido por filtración, lavado con agua y recristalizado a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (3.00 g, rendimiento 53%) como un polvo blanco. p.f . : 173.3-174.6°C ^-H-RMN (DMSO-dg) delta ppm, 300 MHz : 2.34 (3H, s) , 2.90 (4H, m) , 3.49 (ÍH, d, J=8.0Hz), 4.16 (2H, t, J=6.8Hz), 6.83 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47 (3H, m) , 7.89 (2H, m) , EJEMPLO 6 2-dimetilcarbamoil-3- f4- \2 - (5-metil-2-fenil-4-oxazolill etoxi] fenil] propionato de metilo Del mismo modo como en el ejemplo 2 utilizando ácido 2-metoxicarbonil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] ropiónico (5.00 g, 12.2 mmol) obtenido en el ejemplo 1, el compuesto del título fue obtenido como un aceite amarillo. Eterhexano-dietílico fue añadido al aceite para solidificar el mismo para dar el compuesto del título (4.77 g, rendimiento 89%). p.f . : 114.5-115.4°C 1H-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 2.37 (3H, s) 2.82 (3H, s) , 2.90 (3H, s) , 2.96 (2H, t, J=6.6Hz), 3.17 (2H, d, J=7.8Hz), ,3.69 (3H, s) , 3.83 (2H, t, J=7.4Hz), 4.21 (2H, t, J=6.8Hz), 6.80 (2H, d, J=8.4Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.42 (3H, m) , 7.97 (2H, m) EJEMPLO 7 Acido 2-dimetilcarbamoil-3- [4- \2 - (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxi] -fenil] propiónico 2-dimetilcarbamoil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) toxi] fenil] propionato de metilo (2.75 g, 6.31 mmol) obtenido en el ejemplo 6 fue disuelto en metanol (25 ml) . Al mismo fue añadido una solución acuosa 2.5N de hidróxido de sodio (3.3 ml, 7.57 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 12 horas y el solvente fue evaporado. Agua fue añadida al residuo y la capa acuosa fue lavada con acetato de etilo. Cloruro de sodio fue añadido a la capa acuosa para saturar la misma. La mezcla fue acidificada con 1N ácido clorhídrico y extraída tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas obtenidas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas para sequedad. Éter dietílico fue añadido para solidificación y el sólido fue reunido por filtración para dar el compuesto del título (2.50 g, rendimiento 94%) como un sólido amarillo blanco. p.f 48.5-49.7°C 1H RMN (CDCI3) delta ppm, 300 MHz: 2.38 (3H, s) , 2.46 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.10 (2H, dd, J=10.2 y 13.2Hz), 3.25 (2H, dd, J=4.8 y 13.8 Hz) , 3.78 (2H, dd, J=5.0 y 10.4Hz), 4.22 (2H, t, J=6.8Hz), 6.83 (2H, d, J=8.7Hz), 7.06 (2H, d, J=8.7Hz), 7.43 (3H, m) , 7.97 (2H, m) EJEMPLO 8 2-metoxicarbonilcarbamoil-3 - [4- [2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxil fenill propionato de metilo Acido 2-metoxicarbonil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -fenil] ropiónico (2.00 g 4.89 mmol) obtenido en el ejemplo 1 fue disuelto en benceno (15 ml) , y cloruro de tionilo (392 µl , 5.38 mmol) fue añadido a temperatura ambiente. La mezcla fue refluida bajo calentamiento durante 1.5 horas y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en tolueno (6 ml) , y carbamato de metilo (440 mg, 5.87 mmol) fue añadido a temperatura ambiente-. La mezcla fue agitada a 80-90°C durante minutos. El solvente fue evaporado y el residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; cloroformo :metanol = 30:1). El sólido blanco obtenido fue recristalizado a partir de metanol para dar el compuesto del título (1.40 g, rendimiento 61%). p.f. : 119.5 - 120.2°C -'•H - RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 2.36 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.7Hz), 3.19 (2H, m) , 3.69 (3H, s),3.74 (3H, s) , 4.20 (2H, t, J=6.7Hz), 4.32 (2H, t, J=7.9Hz), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6Hz), 7.41 (3H, m) , 7.92 (ÍH, brs), 7.97 (2H, m) .

EJEMPLO 9 2-etoxicarbonilmetil-2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxi1 bencill malonato de dibencilo 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] -malonato de dibencilo (26.0 g 45.2 mmol) sintetizado de acuerdo al método descrito en W095/18125 fue disuelto en tetrahidrofurano (250 ml) , e hidruro de sodio (60% en aceite, 2.2 g, 54.2 mmol) fue añadido a 0°C, lo cual fue seguido por agitamiento a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadida una solución de bromoacetato de etilo (15.3 ml, 135.6 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente. Después de agitamiento durante 1 hora, hidruro de sodio (60% en aceite, 1.1 g, 27.1 mmol) y bromoacetato de etilo (5.1 ml, 45.2 mmol) fueron añadidos Después de agitamiento durante una hora, hidruro de sodio (60% en aceite, 2.2 g, 54.2 mmol) fue añadido y la mezcla fue agitada durante una hora. Agua y una solución acuosa 1N de hidrogensulfato de sodio fue añadida a la mezcla de reacción y extraída tres veces con acetato de etilo (200 ml) . Las capas orgánicas extraídas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; hexano : acetato de etilo = 5:1 ? 3:1) para dar el compuesto del título (30.2 g, rendimiento 100%) como un aceite. 1H - RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz : 1.20 (3H, q, J=7.1Hz), 2.36 (3H, s) , 2.85 (2H, s) , 2.95 (2H, t, J=6.7Hz), 3.33 (2H, s) , 4.07 (2H, q, J=7.1Hz), 4.18 (2H, t, J=6.7Hz), 5.10 (ÍH, d, J=13.1Hz), 5.12 (ÍH, d, J=13.1Hz), 6.69 (2H, d, J=8.7Hz), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.20 - 7.33 (10H, m) , 7.41 (3H, ra) , 7.98 (2H, m) .

EJEMPLO 10 Acido 2-etoxicarbonilmetil-2- [4- [2 - (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxi1 bencil] malónico 2-etoxicarbonilmetil-2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] malonato de dibencilo (29.5 g 44.6 mmol) obtenido en el ejemplo 9 fue disuelto en metanol (150 ml) y tetrahidrofurano (150 ml) , y carbono de paladio al 5% (2.0 g) fue añadido. La mezcla fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente bajo un atmósfera de hidrógeno (3.3-3.4 atm) durante 6 horas. Después de agitamiento, el catalizador fue removido con celita y el solvente fue evaporado para dar el compuesto del título (21.0 g, rendimiento 98%) como un sólido naranja-amarillo .

E - RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 1.17 (3H, q, J=7.1Hz), 2.41 (3H, s) , 3.03 (2H, t, J=6.0Hz), 3.14 (2H, s) , 3.20 (2H, s) , 4.07 (2H, q, J=7.1Hz), 4.15 (2H, t, J=6.0Hz), 6.77 (2H, d, J=8.3Hz), 7.07 (2H, d, J=8.3Hz), 7.45 (3H, m) , 7.94 (2H, m) , 8.03 (ÍH, brs) .

EJEMPLO 11 Acido 2-etoxicarbonilmetil-3- Í4- \2 - (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxil fenill propiónico Acido 2-etoxicarbonilmetil-2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] malónico (21.0 g 43.7 mmol) obtenido en el ejemplo 10 fue calentado a 250°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue purificada por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; cloroformo : metanol = 40:1 ? 20:1) para dar el compuesto del título (15.0 g, rendimiento 79%) como un aceite amarillo-café.

LH RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 2.37 (3H, s) , 2.38 (ÍH, dd, J=4.8' y 16.8Hz), 2.55 - 2.78 (2H, m) , 2.90 - 3.17 (4H, m) , 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 4.20 (2H, t, J=6.6Hz) , 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.44 (3H, m) , 7.97 (2H, ra) .

EJEMPLO 12 3 -carbamoil -4- \4 - \2 - (5 -metil-2-fenil-4 -oxazolil) etoxi1 feni11 butirato de etilo A ácido 2-etoxicarbonilmetil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propiónico (4.5 g 10.3 mmol) obtenido en el ejemplo 11 fue añadido cloruro de tionilo (30 ml, 411.3 mmol) y la mezcla fue refluida bajo calentamiento durante 1 hora a 40°C. La mezcla de reacción fue concentrada y tetrahídrofurano (25 ml) fue añadido al residuo. Amoníaco acuoso al 28% (15 ml) fue añadido a 0°C y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. La mezcla fue acidificada con 1N hidrogensulfato de sodio y el sólido precipitado (2.93 g) fue reunido por filtración. Una parte (1.30 g) del mismo fue recristalizada a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.70 g, rendimiento 35%). p.f. : 141.8 - 142.3°C -'-H - RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 1.23 (3H, q, J=7.2Hz), 2.38 (3H, s) , 2.42 (1H, dd, J=3.8 y 16.7Hz), 2.60 - 2.90 (4H, m) , fc 2.97 (2H, t, J=6.5Hz), 4.10 (2H, q, J=7.2Hz), 5.20 (ÍH, brs), 5.44 (ÍH, brs), 6.83 (2H, d, J=9.0Hz), 7.09 (2H, d, J=9.0Hz), 7.43 (3H, m) , 7.97 (2H, m) .

EJEMPLO 13 3- Í4- [2- (2- (benzotiofen-2-il) -5-metil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propionato de metilo 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] - « 0 malonato de dimetilo (2.83 g, 5.91 mmol) sintetizado de acuerdo al método descrito en 095/18125 fue disuelto en sulfóxido de dimetilo (25 ml) y cloruro de litio (500 mg, 11.82 mmol) y agua (212 µl , 11.82 mmol) fueron añadidos a temperatura ambiente. La mezcla fue refluida bajo calentamiento durante 45 minutos y 5 enfriada a temperatura ambiente. Agua (50 ml) fue añadida y la mezcla fue extraída tres veces con acetato de etilo (50 ml) . Las capas orgánicas extraídas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de 0 desarrollo; hexano : acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título (1.98 g, rendimiento 80%). 1H. - RMN (CDCI3) delta ppm, 300 MHz: 2.39 (3H, s) , 2.58 (2H, t, J=7.4Hz), 2.88 (2H, t, J=7.8Hz), 2.97 (2H, m) , 3.65 (2H, s) , 4.21 (2H, q, J=6.6Hz), 6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.09 (2H, d, J=8.7Hz), 7.32 (2H, m) , 7.75 - 7.87 (3H, m) .

EJEMPLO 14 Acido 3- \4 - [2- (2- (benzotiofen-2-il) -5-metil-4- oxazolil) etoxi] fenil] -propiónico 3- [4- [2- (2- (benzotiofen-2-il) -5-metil-4-oxazolil) -etoxi] fenil] propionato de metilo (1.90 g 4.51 mmol) obtenido en el ejemplo 13 fue disuelto en metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) , y solución acuosa 2.5N de hidróxido de sodio (2.2 ml, 5.5 mmol) fue añadida a temperatura ambiente, lo cual fue seguido por agitamiento durante 13 horas. Entonces, el solvente fue evaporado y fue añadida agua al residuo obtenido. 1N Acido clorhídrico fue añadido para acidificar la solución y el precipitado blanco sólido fue reunido por filtración, lavado con agua y secado para dar el compuesto del título (1.80 g, rendimiento 98%) como un sólido blanco. 1H - RMN (CDCI3) delta ppm, 300 MHz: 2.37 (3H, s) , 2.46 (2H, d, J=7.2Hz), 2.73 (2H, d, J=7.7Hz), 2.91 (2H, d, J=6.3Hz), 4.16 (2H, t, J=6.6Hz), 6.84 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.11 (2H, d, J=8.7Hz), 7.43 (2H, m) , 7.85 - 8.05 (3H, m) , 12.07 (ÍH, brs) , EJEMPLO 15 N- [3- [4- [2- (2- (benzotiofen-2-il) -5-metil-4- oxazolil) etoxil fenill propionilurea A ácido 3- [4- [2- (2. (benzotiofen-2-il) -5-metil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propiónico (850 mg 2.09 mmol) obtenido en el ejemplo 14 fue añadido cloruro de tionilo (2 ml, 27.4 mmol) y la mezcla fue agitada bajo calentamiento durante 40 minutos a 60 °C. La mezcla de reacción fue concentrada y N,N-dimetilanilina (10 ml) fue añadida al residuo. Urea (250 mg, 4.17 mmol) fue añadida y la mezcla fue agitada bajo calentamiento durante 5 horas a 150°C. Urea (250 mg, 4.17 mmol) fue añadida nuevamente y la mezcla fue calentada durante 10 horas a 150 °C. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el sólido precipitado (468 mg) fue reunido por filtración. Una parte del mismo (260 mg) fue lavada consecutivamente con agua, acetato de etilo/tetrahidrofurano (9:1), solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, 1N ácido clorhídrico, agua y tetrahidrofurano, y secada para dar el compuesto del título (110 mg, producción 21%) , como un sólido gris-blanco . p.f. : 241.3 . 241.9°C - RMN (DMSO-dg) delta ppm, 300 MHz: 2.37 (3H, s) , 2.53 (2H, d, J=7.8Hz), 2.75 (2H, d, J=7.5Hz), 2.91 (2H, d, J=6.6Hz) 4.16 (2H, t, J=6.3Hz), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.10 (2H, d, J=8.7Hz), 7.16 (ÍH, brs), 7.43 (2H, m) , 7.72 (ÍH, brs) , 7.89 - 8.05 (3H, m) , 10.11 (ÍH, brs).

EJEMPLO 16 3- T4- \2 - (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi1 fenil] propionato de metilo Hidruro de sodio (60% en aceite, 2.11 g, 88.1 mmol) fue lavado dos veces con n-hexano (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, suspendido en N,N-dimetilformamida (50 ml) y enfriado por hielo. A esta solución fue añadido 3-(p-hidroxifenil) propionato de metilo (15.9 g, 88.1 mmol) durante 15 minutos. Después de 10 minutos cuando el burbujeo de hidrógeno terminó, una solución de etil-2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -p-toluensulfonato (20.0 g, 56.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) fue añadida. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas, y acetato de etilo (500 ml) y solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (200 ml) fue añadida para partición. La capa orgánica obtenida fue lavada con 1N ácido clorhídrico (100 ml) , solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio (100 ml) y salmuera saturada (100 ml) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; n-hexano : acetato de etilo = 85:15) para dar el compuesto del título (14.0 g, rendimiento 68%) como un sólido blanco. p.f. : 50.2 - 51.7°C R - RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 2.37 (3H, s) , 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.88 (2H, t, J=7.5Hz), 2.96 (2H, t, J=6.7Hz), 3.65 (3H, s) , 4.22 (2H, t, J=6.7Hz), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6Hz), 7.41 (3H, m) , 7.96 (2H, m) .

Análisis elemental (%) Calculado C;72.31, H;6.34, N;3.83 (%) Descubierto C;72.13, H;6.32, N;3.66 EJEMPLO 17 Acido 3- - \2 - (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxil fenill ropiónico 3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] -propionato de metilo (13.0 g, 35.6 mmol) obtenido en el ejemplo 16 fue disuelto en metanol (400 ml) , y solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (50 ml) fue añadida con agitamiento a temperatura ambiente. Después de agitamiento durante 15 horas, el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Acetato de etilo (50 ml) y agua (200 ml) fueron añadidos para partición. Acido clorhídrico 1N fue añadido a la capa acuosa para acidificar la misma. El sólido precipitado fue reunido por filtración, lavado con agua (50 ml) y secado bajo presión reducida para dar el compuesto del título (12.0 g, rendimiento 96%) como un sólido blanco. 0 P.F. : 141.8-144.0°C ^-H-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 2.37 (3H, s) , 2.62 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 2.89 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 2.97 (2H, t, J=6.7Hz), 4.21 (2H, t, J=6.7Hz), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d J=8.6Hz), 7.41 (3H, m) , 7.96 (2H, m) . Análisis elemental (%) Calculado C; 71.05, H;6.08, N;3.95 (%) Encontrado C; 71.22, H;5.83, N;3.63 EJEMPLO 18 3- Í4- \2 - (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propionamida 3- [4- [2- (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] -propionato de metilo (600 mg, 1.64 mmoles) obtenido en el ejemplo 16 fue añadido a amonia/metanol (50 ml) , y la mezcla fue agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. Acetato de etilo (50 ml) y solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (50 ml) fueron añadidos para partición, la capa orgánica fue lavada con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml) , secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (464 mg, rendimiento 80%) como un sólido blanco.

P.F. : 139.2-140.0°C -H-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 2.37 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J=7.5Hz), 2.90 (2H, t, J=7.5Hz) , 2.97 (2H, t, J=6.7Hz), 4.22 (2H, t, J=6.7Hz), 5.20 (2H, brs) 6.82 (2H, d, J=8.5Hz), 7.10 (2H, d, J=8.5Hz), 7.41 (3H, m) , 7.96 (2H, m) Análisis elemental (%) Calculado C; 71.98, H;6.33, N;7.99 (%) Encontrado C; 72.02, H;6.20, N;7.67 EJEMPLO 19 N- [3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil- propionil] carbamida de metilo A ácido 3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propionico (1.00 g, 2.85 mmoles) obtenido en el ejemplo 17 fue añadido cloruro de tionilo (1.7 ml) , y la mezcla fue agitada bajo calentamiento durante 1 hr a 100°C. El cloruro de tionilo en exceso fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue disuelto en benceno (2.3 ml) . Al mismo fue añadido carbamato de metilo (214 mg, 2.85 mmoles) y la mezcla fue agitada bajo calentamiento durante 5 hr a 80°C. Agua (10 ml) y acetato de etilo (50 ml) fueron añadidos para partición. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada (20 ml) , secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; diclorometano: metanol = 100:1) para dar el compuesto del título (433 mg, rendimiento 37%) como un sólido blanco . 0 0 P.F. : 127.7-132.3°C XH-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 2.36 (3H, s) , 2.87-3.05 (6H, m) , 3.74 (3H, s), 4.21 (2H, t, J=6.7Hz), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.11 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.40 (3H, m) , 7.65 (ÍH, brs), 7.97 (2H; m) . Análisis elemental (%) Calculado C;67.63, H;5.92, N;6.86 (%) Encontrado C;64.96, H;5.51, N;6.14 EJEMPLO 20 N- Í3- Í4- \2 - (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxil fenil] propionil] urea A ácido 3- [4- [2- (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propionico (1.00 g, 2.85 mmoles) obtenido en el ejemplo 17 fue añadido cloruro de tionilo (1.7 ml), y la mezcla fue agitada bajo calentamiento durante 1 hora a 100 °C. El cloruro de tionilo en exceso fue evaporado bajo presión reducida y urea (257 mg, 4.28 mmoles) fue añadida al residuo obtenido. La mezcla fue agitada bajo calentamiento durante 1 hora a 120 °C y purificada por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; diclorometano: metanol = 10:1) para dar el compuesto del título (560 mg, rendimiento 50%) como un sólido blanco.

P.F. : 177.1-178.0°C ^-H-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 2.37 (3H, s) , 2.58 (2H, t, J=7.9Hz), 2.90 (2H, t, J=7.9Hz) 2.96 (2H, t, J=6.7Hz), 4.21 (2H, t, J=6.7Hz), 5.27 (ÍH, brs) , 6.82 (2H, d J=8.6Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6Hz), 7.40 (3H, m) , 7.96 (2H, m) , 8.16 (ÍH, brs), 8.56 (ÍH, brs). Análisis elemental (%) Calculado C;67.16, H;5.89, N;10.68 (%) Encontrado C;64.79, H;5.18, N;8.95 EJEMPLO 21 N-Acetil-3- f4- T2- (5-metil-2 -fenil-4-oxazolil ) etoxil fenill - propionamida A ácido 3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propionico (1.50 g, 4.27 mmoles) obtenido en el ejemplo 17 fue añadido cloruro de tionilo (2.0 ml) , y la mezcla fue agitada bajo calentamiento durante 1 hr a 100°C. El cloruro de tionilo en exceso fue evaporado bajo presión reducida y acetamida (504 mg, 8.54 mmoles) fue añadida al residuo obtenido. La mezcla fue agitada bajo calentamiento durante 1 hora a 120°C. Metanol (5 ml) fue añadido, y la mezcla de reacción fue agitada durante 10 minutos y concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; n-hexano : acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (541 mg, producción 32%) como un sólido blanco .

P.F. : 127.7-128.7°C 1H-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 2.33 (3H, s) , 2.38 (3H, s) , 2.78 (2H, t, J=6.2Hz), 2.91 (2H, t, J=6.2Hz), 2.98 (2H, t, J=6.6Hz), 4.22 (2H, t, J=6.6Hz) , 6.83 (2H, d, J=8.6Hz), 7.10 (2H, d, J=8.6Hz), 7.40 (3H, m) , 7.98 (2H, m) .

EJEMPLO 22 S-metil-3- Í4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propionil] tiocarbamato A ácido 3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propionico (5.00 g, 14.2 mmoles) obtenido en el ejemplo 17 fue añadido tioisocianato de metilo (1.56 g, 21.4 mmoles) y ácido trifluoroacético (5.5 ml, 71.2 mmoles), y la mezcla fue agitada bajo calentamiento durante 3 días a 60°C. Acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml) fueron añadidos para partición. La capa orgánica fue lavada con solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (100 ml) y salmuera saturada (50 ml) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; diclorometano: metanol = 99:1) y lavada con acetato de etilo (20 ml) para dar el compuesto del título (1.23 g, rendimiento 20%) como un sólido blanco.

P.F. : 127.8-128.3°C ^-RM (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 2.33 (3H, s) , 2.37 (3H, s) , 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 2.95 (4H, m) , 4.22 (2H, t, J=6.7Hz), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.40 (3H, m) , 7.96 (2H, m) , 8.09 (ÍH, brs). Análisis elemental (%) Calculado C;65.07, H;5.70, N;6,60 (%) Encontrado C;65.06, H;5.54, N;6.63 EJEMPLO 23 Acido 2 -Carbamoil -3- [4- \2 - 12- (benzotiofen-2-il) -5-metil-4- oxazoil) -etoxi] fenill propiónico - [4- [2- [2- (Benzotiofen-2-il) -5-metil-4-oxaxolil) etoxi] -bencil] isoxazolidino-3 , 5-diona (1.80 g, 4.01 mmol) sintetizado de acuerdo al método descrito en 095/18125 fue disuelto en tetrahidrofurano (50 ml) , e hidrogenado (3.5 atm) a temperatura ambiente en la presencia de carbono de paladio al 5% (0.18 g) . Después de 4 horas el catalizador fue removido y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue lavado con éter dietílico (20 ml) para dar el compuesto del título (1.55 g, rendimiento 86%) como un sólido blanco. p f : 148.2 - 149.0°C (descomposición) 1 H - RMN (DMSO - d g) delta p p m, 300 MHz: 2.36 (3H, s) , 2.85 - 2.95 (4H, m) , 3.39 (ÍH, t, J=7.5Hz), 4.15 (2H, t, J=6.6Hz), 6.82 (2H, d, J=8.4Hz), 6 . 96 (ÍH, brs), 7.09 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40 - 7.45 (3H, m) , 7.90 - 8.10 (3H, m) .

EJEMPLO 24 2- [4- \2 - (5-Metil-2-fenil-4-oxazoil) etoxi] bencill malonamida 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazoil) etoxi] bencil] -malonato de dímetilo (3.00 g, 7.08 mmol) sintetizado de acuerdo al método descrito en 095/18125 fue disuelto en metanol-tetrahidrofurano (1:1, 100 ml) , y Amoniaco acuoso al 28% (20 ml) fue añadido, lo cual fue seguido por agitamiento durante 5 días a temperatura ambiente. Al mismo fue añadido una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (30 ml) y la mezcla fue agitada durante 1 hora. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue partido entre tetrahidrofurano-acetato etílico (1:1, 100 ml) y agua (50 ml) . La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada (50 ml) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.50 g, rendimiento 90%) como un sólido blanco. p f : 222.5 - 223.4°C (descomposición) 1 H - RMN (DMSO - d g) delta p p m, 300 MHz: 2.34 (3H, s) , 2.80 - 2.92 (4H, m) , 3.22 (ÍH, t, J=7.5Hz), 4.15 (2H, t, J=6.7Hz), 6.81 (2H, d, J=8.4Hz), 6.96 (2H, brs), 7.07 (2H, d, J=8.4Hz), 7.19 (2H, brs) 7.48 (3H, m) , 7.90 (2H, m) .

EJEMPLO 25 N-acetil-2-carbamoil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) - etoxi] fenill Propionato De Metilo Cloruro de tionilo (1.0 ml) fue añadido a ácido 2-metoxicarbonil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propiónico (2.63 g, 6.43 mmol) obtenido en el ejemplo 1, y la mezcla fue agitada con calentamiento a 60 °C durante 1 hora. El cloruro de tionilo en exceso fue evaporado bajo presión reducida y acetamida (504 mg, 8.54 mmol) fue añadida al residuo. La mezcla fue agitada con calentamiento a 120 °C durante 30 minutos. Tetrahidrofurano-acetato etílico (1:1, 100 ml) y agua (50 ml) fueron añadidos a la mezcla de reacción para partición. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada (50 ml) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; n-exano : acetato etílico=l:l) para dar el compuesto del título (1.08 g, rendimiento 34%) como un sólido blanco. p f : 126.5 - 127.9°C 1 H - RMN (CDC13) delta p p m, 300 MHz : 2.33 (3H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.96 (2H, t, J=6.6Hz), 3.16 (2H, d, J=7.2Hz), 3.69 (3H, s,), 3.78 (ÍH, t, J=7.2Hz), 4.20 (2H, t, J=6.6Hz), 6.81 (2H, d, J=8.7Hz), 7.08 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.40 (3H, m) , 7.97 (2H, m) , 8.58 (ÍH, brs).

EJEMPLO 26 Acido 2-Metoxicarbonil-2-metil-3- Í4- [2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) -etoxi] fenil] propiónico A una solución de ácido 2-metoxicarbonil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propiónico (4.10 g, 10.0 mmol) obtenido en el ejemplo 1 en tetrahidrofurano (50 ml) fue añadido por goteo diisopropilamida de litio (1.5 M de solución ciciohexano, 15.0 ml , 22.5 mmol) a -78°C bajo atmósfera de argón. La mezcla fue agitada a la mencionada temperatura y yoduro de metilo (2.5 ml, 40 mmol) fue añadido por goteo. La mezcla fue agitada a la mencionada temperatura durante 2 horas y cloruro de amonio acuoso al 10% (20 ml) fue añadido. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con acetato etílico (50 ml) . Las capas orgánicas obtenidas fueron combinadas, lavadas con salmuera saturada (10 ml) , secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo presión reducida para dar el compuesto crudo del título (4.78 g) .

EJEMPLO 27 2- carbamoil-2 -metil-3- [4- \2 - (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenilj propionato de metilo Cloruro de tionilo (1.0 ml) fue añadido a ácido 2-metoxicarbonil-2-metil-3- [4- [2 - (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propiónico crudo (4.60 g) obtenido en el ejemplo 26, y la mezcla fue agitada con calentamiento a 60°C durante 1 hora. El cloruro de tionilo en exceso fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en acetona (10 ml) , la cual fue añadida por goteo a amoniaco acuoso al 28% (20 ml) . Después de agitamiento a temperatura ambiente durante 30 minutos, acetato etílico (100 ml) fue añadido para partición. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada (50 ml) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; n-exano: acetato etílico=2:3) para dar el compuesto del título (1.22 g, rendimiento 28%) como un sólido blanco. 1 H - RMN (CDC13) delta p p m, 300 MHz: 1.41 (3H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.96 (2H, t, J=6.5Hz), 3.03 (ÍH, d, J=13.5Hz), 3.27 (ÍH, d, J=13.5Hz), 3.71 (3H, s) , 4.21 (2H, t, J=6.5Hz), 5.43 (ÍH, brs), 6.78 (2H, d, J=9.0Hz), 6.86 (ÍH, brs), 7.02 (2H, d, J=9.0Hz), 7.43 (3H, m) , 7.97 (2H, m) .

EJEMPLO 28 Acido 2-Carbamoil-2-metil-3- [4- \2 - (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxil fenill propiónico 2-carbamoil-2-metil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil propionato de metilo (1.17 g, 2.77 mmol) obtenido en el ejemplo 27 fue disuelto en metanol-tetrahidrofurano (1:1, 20 ml) . Una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (10 ml) fue añadida y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. 1N ácido clorhídrico fue añadido para acidificar la mezcla de reacción, y agua (50 ml) y acetato etílico (150 ml) fueron añadidos para partición. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada (50 ml) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.02 g, rendimiento 90%) como un sólido blanco. p f : 150.5 - 151.5°C (descomposición) 1 H - RMN (DMSO dg) delta p p m, 300 MHz: 1.12 (3H, s) , 2.35 (3H, s) , 2.91 (2H, t, J=6.6Hz), 3.00 (2H, s) , 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.06 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.14 (ÍH, brs), 7.22 (ÍH, brs), 7.49 (3H, m) , 7.90 (2H, m) , 12.36 (ÍH, brs) .

EJEMPLO 29 N- í2-Metoxicarbonil-3- [4- ¡2 - (5 -metil -2 -fenil-4 -oxazolil) etoxi] - fenill propionill urea .

Cloruro de tionilo (4.0 ml) fue añadido a ácido 2-metoxicarbonil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] ropiónico (4.10 g, 10.0 mmol) obtenido en el ejemplo 1 y la mezcla fue agitada con calentamiento a 60 °C durante 1 hora. El cloruro de tionilo en exceso fue evaporado bajo presión reducida y urea (900 mg, 15.0 mmol) fue añadida a el residuo obtenido, lo cual fue seguido por agitamiento con calentamiento a 100°C durante 45 minutos. Cloroformo (100 ml) y agua (50 ml) fueron añadidos para partición. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada (50 ml) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; n-exano : acetato etílico=l:l) para dar el compuesto del título (3.71 g, rendimiento 82%) como un sólido blanco.

O o p f : 74.6 - 75.6°C 1 H - RMN (CDCI3) delta p p m, 300 MHz: 2.36 (3H, s) , 2.95 (2H, d, J=6.6Hz), 3.16 (2H, d, J=7.2Hz), 3.55 (ÍH, t, J=7.2Hz), 3.68 (3H, s), 4.20 (2H, t, J=6.6Hz), .32 (1H, brs), 6.81 (2H, d, J=8.4Hz), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz), 7.41 (3H, m) , 7.96 (2H, m) , 8.01 (ÍH, brs), 8.80 (1H, brs) .

EJEMPLO 30 N,N"-Dimetil-2- Í4- \2 - (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxil bencil] malonamida . 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] -malonato de dimetilo (3.00 g, 7.08 mmol) sintetizado de acuerdo al método descrito en 095/18125 fue disuelto en metanol-tetrahidrofurano (1:1, 100 ml) , y solución acuosa de metilamina al 40% (50 ml) fue añadida. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue recristalizado a partir de metanol (500 ml) para dar el compuesto del título (1.80 g, rendimiento 60%) como un sólido blanco. p f : 217.2 - 218.8°C 1H-RMN (DMSO- dg) delta p p m, 300 MHz : 2.31 (3H, s) , 2.45 (3H, s), 2.50 (3H, s) , 2.87 (4H, m) , 3.15 (ÍH, t, J=7.2Hz), 4.12 (2H, t, J=6.6Hz), 6.78 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.01 (2H, d, J=8.4Hz), 7.46 (3H, m) , 7.64 (2H, m) , 7.87 (2H, m) .

EJEMPLO 31 2 -metilcarbamoil -3- Í4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) - etoxi] fenill propionato de metilo 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] -malonato de dimetilo (3.00 g, 7.08 mmol) sintetizado de acuerdo al método descrito en 095/18125 fue disuelto en metanol-tetrahidrofurano (1:1, lOOml) , y solución acuosa de metilamina al 40% (50 ml) fue añadida. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; n-hexano : acetato de etilo=l:2) para dar el compuesto del título (1.50, rendimiento 50%) como un sólido blanco. pf:151.2 - 151.8°C ^-RMN (CDC13) delta ppm, 3000MHz: 2.36 (3H, s) , 2.77 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.96 (2H, d, J=6.6Hz), 3.16 (2H, m) , 3.42 (ÍH, dd,J=6.0 y 7.8 Hz), 3.63 (3H, s) , 4.20 (2H, t, J=6.6 Hz) , 6.35 (1H, brd) , 6.80 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.41 (3H, m) , 7.98 (2H, m) EJEMPLO 32 Acido 2-metilcarbamoil-3- Í4- [2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxi] -fenil] propiónico 2-metilcarbamoil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -etoxi] fenil] propionato de metilo (1.50 g, 3.55 mol) obtenido en el Ejemplo 31 fue disuelto en metanol-tetrahidrofurano (1:1, 40 ml) y solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (20 ml) fue añadida. La meza fue agitada a tempertura ambiente durante 1 hora. 1N ácido clorhídrico fue añadido para acidificar la mezcla de reacción, y agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) fueron añadidos para partición- La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada (50 ml) secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.40 g rendimiento 96%) como un sólido blanco. pf: 145.7 - 146.8°C (descomposición) ?H - RMN (DMSO-¿6) delta ppm, 300 MHz: • 2.33 (3H, s) , 2.47 (3H; s) , 2.88 (4H, m) , 3.35 (ÍH, dd,J=8.4 y 15.0 Hz) , 4.14 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.46 (3H, m) , 7.88 (3H,m) , 12.40 (ÍH, brs) EJEMPLO 33 2-acetilamino-3- [4 \2 - (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxil -fenill propionato de etilo Hidruro de sodio (60% en aceite, 440 mg, 11.0 mmol) fue lavado dos veces con n-hexano (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, y suspendido en N,N-dimetilformamida (50 ml) y enfriado por hielo. A esta suspensión fue añadido éster de etil N-acetil-L-tirosina (2.51 g, 10.0 mol) durante 15 minutos. 10 minutos más tarde cuando terminó el burbujeo de hidrógeno, una solución de 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etil p-toluensulfonato (3.57 g, 10.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) fue añadida. La mezcla fue agitada a 80°C durante 3 horas, y agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml x 2) fueron añadidos para partición. La capa orgánica obtenida fue lavada con salmuera saturada (100 ml) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; diclorometano :metanol=98 : 2) para dar el compuesto del título (1.63 g, rendimiento 37%) como un sólido blanco.

-'-H RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz : 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.97 (3H, s) , 2.37 (3H, s) , 2.97 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.05 (2H, m) , 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz) , 4.21 (2H, t, J=6.7 Hz) , 4.81 (lH,m), 5.86 (1H, brd, J=7.8 Hz) , 6.82 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.43 (3H, m) , 7.97 (2H, m) EJEMPLO 34 2 -acetilamino-3- Í4- Í2- (5 -metil -2 -fenil-4 -oxazolil) etoxi1 feni11 - propionamida 2-acetilamino-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -etoxi] fenil] propionato de etilo (1.63 g, 3.73 mmol) obtenido en el ejemplo 33 fue disuelto en metanol -tetrahidrofurano (1:1, 50 ml) . Amoniaco acuoso al 28% (20 ml) fue añadido y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días . A la misma fue añadida una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (30 ml) y la mezcla fue agitada durante 1 hora. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue partido entre tetrahidrofurano-acetato de etilo (1:1, 100 ml) y agua (50 ml) . La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada (50 ml) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo (1.00 g) fue lavado con metanol caliente para dar el compuesto del título (560 mg, rendimiento 36%) como un sólido blanco. pf: 223.9 - 225.7°C ^-RM (DMSOg) delta ppm, 300 MHz 1.73 (3H, s) , 2.34 (3H, s) , 2.63 (ÍH, dd, J=8.4 y 12.9 Hz) , 2.89 (3H, m) , 4.15 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.32 (ÍH, m) , 6.81 (2H, d, J=8.4 Hz ) , 6.97 (ÍH, brs), 7.12 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.37 (ÍH, brs), 7.48 (3H, m) , 7.80 - 8.00 (3H, m) EJEMPLO 35 2 -hidroxi-3 - [4- ?2 - (5 -metil -2 -fenil-4-oxazolil) etoxi] -fenil] propionato de metilo Hidruro de sodio (60% en aceite, 247 mg, 6.17 mmol) fue lavado dos veces con n-hexano (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, suspendido en N,N-dimetilformamida (50 ml) y enfriado por hielo. A esta suspensión fue añadido lactato 3- (4-hidroxifenil) de metilo (1.10 g, 5.61 mmol) durante 15 minutos. Diez minutos más tarde cuando el burbujeo de hidrógeno terminó, una solución de etil 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) metanesulfonato (1.74 g, 6.17 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) fue añadido. La mezcla fue agitada a 80°C durante 3 horas, y agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml x 2) fueron añadidos para partición. La capa orgánica obtenida fue lavada con salmuera saturada (100 ml) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; n-hexano : acetato de etilo=7:3) para dar el compuesto del título (754 mg, rendimiento 35%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3) delta ppm, 300 MHz: 2.36 (3H, s), 2.66 (ÍH, d, J=6.3 Hz) , 2.87 - 3.08 (4H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.21 (2H, d, J=6.7 Hz) , 4.41 (ÍH, m) , 6.82 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.09 (2H, d, J=8.7 Hz) 7.42 (3H, m) , 7.97 (2H, m) EJEMPLO 36 2 -hidroxi-3- \ - \2 (5 -metil-2 -fenil-4 -oxazolil) etoxi1 fenil] - propionaraida 2-hidroxi-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -fenil] propionato de metilo (754 mg, 1.98 mmol) obtenido en el ejemplo 35 fue disuelto en metanol-tetrahidrofurano (1:1, 6 ml) . Amoniaco acuoso al 28% (3 ml) fue añadido y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días. A la misma fue añadido una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1 ml) y la mezcla fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue partida entre tetrahidrofurano-acetato de etilo (1:1, 30 ml) y agua (10 ml) . La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada (10 ml) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (700 mg, rendimiento 96%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-dg) delta ppm, 300 MHz: 2.35 (3H, s) , 2.61 (1H, dd, J=8.1 y 13.8 Hz) , 2.86 (ÍH, dd, J=3.6 y 13.8 Hz), 2.90 (2H, 5, J=6.6 Hz), 3.92 (ÍH, m) , 4.16 (2H, t, J=6.6 Hz) , 5.31 (ÍH, d, J=6.0 Hz) , 6.82 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.06 - 7.13 (4H, m) , 7.48 (3H, m) , 7.89 (2H, m) EJEMPLO 37 2-Metoxicarboniloxi-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxil fenil] propionamida A una solución de 2-hidroxi-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil- 4-oxazolil) etoxi] fenil] propionamida (550 mg, 1.50 mmol) obtenida en el ejemplo 36 en diclorometano-tetrahidrofurano (1:1, 50 ml) fue añadido el equivalente de cloroformato de metilo y trietilamina bajo enfriamiento por hielo hasta que la reacción se acompletó. La mezcla fue agitada durante 1 hora, y la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada sucesivamente con salmuera saturada, 1N ácido clorhídrico, solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera saturada. La mezcla fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía de gel de sílice (solvente de desarrollo; diclorometano :metanol=98 : 2) para dar el compuesto del título (110 mg, rendimiento 17%) como un sólido blanco. pf: 171.3 - 173.6°C ^-RMN (CDC13) delta ppm, 300 3 MHz: 2.37 (3H, s) , 2.96 (2H, 5, J=6.6 Hz), 3.09 (ÍH, dd, J=6.6 y 14.5 Hz) , 3.20 (ÍH, dd, J=4.2 y 14.5 Hz) , 3.76 (3H, s) , 4.21 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.22 (ÍH, dd, J=4.2 y 6 . 6 Hz) , 5.36 (ÍH, brs), 5.91 (1H, brs), 6.83 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.11 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.41 (3H, m) , 7.97 (2H, m) EJEMPLO 38 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencill malonato de difenilo El compuesto del título fue obtenido de acuerdo con el método descrito en 095/18125.

EJEMPLO 39 2- Í4- \2 (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] malonato de dibencilo El compuesto de título fue obtenido de acuerdo al método descrito en W095/18125.

XH-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz : 2.38 (3H, s) , 2.98 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.20 (2H, d, J=7.9 Hz) , 3.74 (ÍH, t, J=8.6 Hz) , 4.22 (2H, t, J=6.7 Hz) , 5.11 (4H, s) , 6.78 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.15 - 7.35 (10H, m) , 7.42 (3H, m) , 8.01 (2H, m) EJEMPLO 40 2- [4- [2- (5-raetil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi1 -bencilideno] malonato de tert-butil-metilo A una solución de [ (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etoxi] benzaldehido (4.0 g, 13.1 mmol) en tolueno fueron añadidos ácido acético (0.41 ml , 6.5 mmol), piperidina (0.64 ml, 6.5 mmol) y malonato de tert-butil metilo (2.8 ml, 15.6 mmol) . Mientras se removía agua a través de un separador Dean-Star , la mezcla fue refluida bajo calentamiento durante 1.5 hr. Después de acompletar la reacción, tolueno (30 ml) fue añadido y la mezcla fue lavada con agua (20 ml x 3) y salmuera saturada (50 ml) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; n-hexano : acetato de etilo=75:25) para dar el compuesto del título (5.4 g, rendimiento 89%, 1:1 mezcla de isómero geométrico) como un aceite amarillo pálido.

^-H-RMN (CDCI3) delta ppm, 300 MHz: 1.52, 1.54 (9H, 2s) , 2.37 (3H, s) , 2.99 (2H, t, J=6.7Hz), 3.82, 3.83 (3H, 2s), 4.27, 4.28 (2H, 2t, J=6.7Hz), 6.88 (2H, 2d, J=8.8Hz), 7.34-7.48 (5H, m) , 7.56, 7.57 (ÍH, 2s) , 7.98 (2H, m) EJEMPLO 41 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -bencil] malonato de tert-butil metilo A una suspensión de carbono de paladio al 10% (1.1 g) en tetrahidrofurano (4.0 ml) fue añadida una solución mezclada de 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -bencilideno] malonato de tert-butil metilo en metanol-tetrahidrofurano (2:1, 36.0 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 14 horas bajo presurización de hidrógeno (3 atm) . Después de acompletar la reacción, el catalizador de carbono de paladio fue filtrado a través de celita y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.4 g, quant) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) delta ppm, 300 MHz: 1.39 (9H, s) , 2.38 (3H, s) , 3.00 (2H, m) , 3.10 (2H, d, J=7.8Hz), 3.51 (ÍH, t, J=7.8Hz), 3.68 (3H, s) , 4.23 (2H, m) , 6.80 (2H, d, J=8.3Hz), 7.09 (2H, d, J=8.3Hz), 7.42 (3H, m) , 8.01 (2H, m) EJEMPLO 42 le 3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propionato 2- tert-butiloxicarbonilo A una solución de 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxi] bencil] malonato de tert-butil metilo (5.4 g, 11.5 mmol) obtenida en el ejemplo 41 en metanol (30.0 ml) fue añadido solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (13 ml, 12.7 mmol) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. 1N ácido hidroclórico y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción a 0°C y la mezcla fue extraída con cloroformo (20 ml x 3) . La capa orgánica fue lavada con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml) secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; n-hexano : cetato de etilo=8:2 clor oformo:metanol=9 :1) para dar el compuesto del título (4.5 g, rendimiento 87%) como un amorfo sin color.

^•H-RMN (CDCI3) delta ppm, 300 MHz: 1.40 (9H, s) , 2.36 (3H, m) , 2.96 (2H, t, J=ß.6Hz), 3.14 (2H, d, J=7.4Hz), 3.56 (ÍH, t, J=7.4Hz), 4.16 (2H, t, J=6.6Hz) , 6.79 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 7.42 (3H, m) , 7.96 (2H, m) EJEMPLO 43 2- T4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -bencil] malonato de bencil tert-butilo A una solución de 3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propionato de 2-tert-butiloxicarbonilo (1.0 g, 2.2 mmol) obtenido en el ejemplo 42 en dimetilformamida (8 ml) fueron añadidos hidrogencarbonato de sodio (744 mg, 8.9 mmol) y bromuro de bencilo (0.29 ml, 2.4 mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días . A la mezcla de reacción fue añadido acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se lavó con agua (15 ml x 3) y salmuera saturada (20 ml) , secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; n-hexano : acetato de etilo=8:2) para dar el compuesto del título (1.1 g, rendimiento 93%) como cristales sin color.

H-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 1.33 (9H, s) , 2.37 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.7Hz), 3.11 (2H, d, J=7.9Hz), 3.56 (ÍH, t, J=7.9Hz), 4.21 (2H, t, J=6.7Hz) , 5.07 (ÍH, d, J=12.3Hz), 5.14 (ÍH, d, J=12.3Hz), 6.78 (2H, d, J=8.6Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.26-7.32 (5H, m) , 7.41 (3H, m) , 7.97 (2H, m) EJEMPLO 44 3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxil -fenill propionato de 2 -benciloxicarbonilo A una solución, de 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] malonato de tert-butilo (2.5 g, 4.7 mmol) obtenido en el ejemplo 43 en cloroformo (30 ml) fue añadido ácido trifluoroacético (21.5 ml, 0.28 mmol) a 0°C, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y cloroformo (150 ml) fue añadido. La mezcla fue lavada con agua (30 ml x 4) y salmuera saturada (30 ml) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; n-hexano : acetato de etilo=8.2 cloroformo : metanol=9 :1) para dar el compuesto del título (2.1 g, rendimiento 92%) como un amorfo sin color.

^H-RMN (CDCI3) delta ppm, 300 MHz: 2.32 (3H, s) , 2.92 (2H, t, J=6.5Hz), 3.15 (2H, d, J=7.7Hz), 3.67 (ÍH, t, J=7.7Hz), 4.09 (2H, t, J=6.5Hz), 5.09 (2H, s), 6.72 (2H, d, J=8.6Hz), 7.03 (2H, d, J=8.6Hz), 7.19-7.25 (5H, m) , 7.36 (3H, m) , 7.91 (2H, m) EJEMPLO 45 4-Nitrobencil 2- [4- [2 - (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] - bencilideno] malonato de isopropilo (Paso 1) Malonato 4-nitrobencil isopropilo 1N Acido clorhídrico (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) fueron añadidos a sal de magnesio de 4-nitrobencil malonato (28 g, 56 mmol) . La capa orgánica fue partida, lavada con salmuera saturada (50 ml x 2) , y secada sobre sulfato de magnesio. Acetato de etilo fue evaporado para dar un sólido blanco (23.2 g, rendimiento 87%). El sólido obtenido (13 g, 55 mmol) fue suspendido en diclorometano (100 ml) . Dimetilformamida (1 ml) fue añadida y cloruro de oxalilo (8.9 g) fue añadido gradualmente bajo enfriamiento por hielo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas y el solvente fue evaporado bajo presión reducida para dar un aceite amarillo (15.5 g) . El aceite obtenido (7.8 g, 27.3 mmol) fue disuelto en diclorometano (100 ml) , y alcohol isopropílico (100 ml) y entonces trietilamina (7.6 ml, 54.6 mmol) fue añadida bajo enfriamiento por hielo, lo cual fue seguido por agitamiento durante 1 hora . El solvente fue evaporado bajo presión reducida, y acetato de etilo (100 ml) y salmuera saturada (100 ml) fueron añadidos. La capa orgánica fue partida, lavada con salmuera saturada (50 ml) , y secada sobre sulfato de magnesio. Acetato de etilo fue evaporado bajo presión reducida. El aceite café obtenido fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; hexano: acetato de etilo=75:25) y la fracción conteniendo la substancia objetivo fue concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (6.62 g, rendimiento 86%) como un aceite amarillo. 0 0 ^H-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 1.25 (6H, d, J=6.0Hz), 3.44 (2H, s) , 5.01-5.11 (ÍH, m) , 5.28 (2H, s) , 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 8.23 (2H, d, J=8.7Hz) (Paso 2) 4-Nitrobencil 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxí] -bencilideno] malonato de isopropilo A una solución de 4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -benzaldehido (3.59 g, 11.7 mmol) sintetizada de acuerdo al método descrito en 095/18125 en tolueno (40 ml) fueron añadidos malonato de 4-nitrobencil isopropilo (4 g, 14 mmol) obtenido en el paso 1, ácido acético (351 mg) y piperidina (498 mg) . Mientras se removía el agua a través de un separador Dean-Stark, la mezcla fue refluida bajo calentamiento. Dos horas más tarde, el tolueno fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; hexano : acetato de etilo=65:35) y la fracción conteniendo la substancia objetivo fue concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.24 g, rendimiento 66 ) como un aceite amarillo.

XH-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 1.20-1.30 (6H, m) , 2.37 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=6.8Hz), 4.21-4.30 (2H, m) , 5.11-5.29 (ÍH, m) , 5.37 (2H, d, J=5.7Hz), 6.79-6.92 (2H, m) , 7.28-7.57 (7H, m) , 7.70 (ÍH, s) , 7.93-8.00 (2H, m) , 8.18-8.26 (2H, m) EJEMPLO 46 Acido 2-Isopropoxicarbonil 3 - [4- [2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxi1 -fenil] propiónico 4-Nitrobencil 2- [4 - [2 - (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -etoxi] bencilideno] malonato de isopropilo (5 g, 8.77 mmol) obtenido en el ejemplo 45 fue disuelto en un solvente mezclado de metanol-tetrahidrofurano (40 ml-15 ml) y carbono de paladio al 5% (1 g) fue añadido, lo cual fue seguido por hidrogenación a temperatura ambiente bajo presurización (3 kgf/cm ) . Cuatro horas más tarde, el catalizador fue filtrado a través de celita y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue levigado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; hexano : acetato de etilo=9:l solvente mezclado) y la fracción que contiene la substancia objetivo fue concentrada bajo presión reducida para dar un producto crudo purificado (600 mg) como un aceite amarillo. Al mismo fue añadido éter isopropílico (2 ml) y los cristales precipitados fueron reunidos por filtración y secados para dar el compuesto del título (469 mg, rendimiento 12%) como cristales blancos. ÍH - RMN (CDC1 3) delta p p m, 3 0 0 M H z : 1.16 (3H, d, J=6.3Hz) , 1.21 (3H, d, J=6.3Hz) , 2.36 (3H, s) 2.96 (2H, t, J=6.6Hz) , 3.17 (2H, d, J=7.8Hz) , 3.61 (ÍH, t, J=7.5Hz) , 4.16 (2H, t, J=6.6Hz) , 4.95-5.15 (ÍH, m) , 6.79 (2H, d, J=8.7Hz) 7.11 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.35-7.47 (3H, n) 7.49-8.01 (2H, m) EJEMPLO 47 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxibencil] malonato de bencil-fenilo 2-Benciloxicarboil 3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propinoato (lg, 2.06 mmoles) obtenido en el ejemplo 44, fenol (194 mg, 2.06 mmoles), clorhidrato de carbodiimida soluble en agua, dimetilaminopiridina (52mg) y polvo molecular de tamiz 4A (1 g) fueron añadidos a diclorometano (12 ml) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 10 horas, y concentrada a presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice ( solvente de desarrollo: hexano: acetato de etilo =75:25) y la fracción que contiene la substancia objetivo fue concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (l.lg rendimiento 95%) como un aceite sin color. ÍH - RMN ( CDC13 ) delta p p m, . 3 0 0 M H z : 2.37 (3H, s) , 2.97 (2H, t, J=6.6Hz), 3.28 (2H, d, J=7.8Hz), 3.89 (ÍH, t, J=8.0Hz) 4.22 (2H, t, J=6.6Hz), 5.19 (2H, s) , 6.80-6.89 (4H, m ) 7.10 - 7.45 (13H, m) , 7.92 - 8.00 (2H, m) EJEMPLO 48 Acido 2-Fenoxicarbil- (hypen) -3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4- oxazoli) etoxi] fenil] propionico 2- [4- [2- (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] malonato de bencil fenilo (1 g, 1.9 mmoles) obtenido en el ejemplo 47 fue añadido a acetato de etilo (10 ml) . carbono de paladio al 5% (lOOmg) fueron añadidos y la hidrogenación catalítica fue realizada a temperatura ambiente y bajo presión atmosférica. Siete horas mas tarde, el catalizador fue filtrado a través de celita y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Al residuo fue añadido éter dietílico (4ml) y los cristales precipitados fueron reunidos por filtración y secados para dar el compuesto del título (680mg, rendimiento 74%) como cristales blancos.

P F: 144.4 -145.8°C 1H-RMN (CDC13) delta p p m, 3 0 0 M Hz : 2.36 (3H, s) , 2.98 (2H, t, J=6.5Hz), 3.29 (2H, d, J=7.5Hz), 3.88 (ÍH, t, J=7.7Hz), 4.16 (2H, t, J=6.6Hz), 6.82 (2H, d, J=8.4Hz) , 6.97 (2H, d, J=7.2Hz), 7.16-7.42 (8H, m) , 7.94 - 8.00 (2H, m) .

EJEMPLO 49 2- [4- \2 - (5-metil-2-fenil-4-oxazoli) etoxi] bencilidenel malonato de diisopropilo A una solución de 4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazoli) etoxi] -benzaldehído (3.07g, 10 mmoles) sintetizado de acuerdo al método descrito en 095/18125 en tolueno (40ml) fueron añadidos malonato de diisopropilo (1.88g, lOmmol) , ácido acético (300mg) y piperidina (425mg) . Mientras se removía el agua a través de un separador Dean-Stark la mezcla fue refluida bajo calentamiento. Ocho horas mas tarde, el tolueno fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; hexano: acetato de etilo =75:25) y la fracción que contiene la substancia objetivo fue concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4.2g, rendimiento 88%) como un aceite amarillo. ÍH - RMN (CDC13) delta p p m, 3 0 0 MHz: 1.29 (6H, d, J=6.0Hz), 1.30 (6H, d, J=6.0Hz), 2.37 (3H, s) , 2.98 (2H, t, J=6.8Hz), 4.28 (2H, t, J=6.6Hz), 5.08-5.30 (2H, m) , 6.88 (2H, d, J=8.7Hz), 7.35 - 7.46 (5H, m) , 7.60 (ÍH, s) , 7.93 - 8.00 (2H, m) .

EJEMPLO 50 2- Í4- [2- (5-etil-2-fenil-4-oxazoli) etoxi] bencill malonato de diisopropilo . 2- [4- [2- (5-Metil-2-fenil-4-oxazoli) etoxi] bencilidene] malonato de diisopropilo (4g, 8.4) obtenido en el ejemplo 49 fue disuelto en metanol (30ml. Carbono de paladio al 5% (400mg) fueron añadidos y la hidrogenación catalítica fue realizada a temperatura ambiente y bajo presurización (3 kgf/cm2) .

Ocho horas mas tarde, el catalizador fue filtrado a través de celita y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrolo; hexano: acetato de etilo =8:2) . y la fracción que contiene la substancia objetivo fue concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4g, rendimiento 99%) como un aceite amarillo pálido. ÍH - RMN (CDC13) delta P P M, 3 0 0 MHz : 1.16 (6H, d, J=6.0Hz), 1.20 (6H, d, J=6.0Hz), 2.36 (3H, s) , 2.96 (2H, t, J=6.6Hz), 3.11 (2H, d, J=8.1Hz), 3.52 (ÍH, t, J=7.7Hz) , 4.20 (2H, t, J=6.6Hz), 4.93-5.05 (2H, m) , 6.80 (2H, d, J=8.7Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35-7.48 (3H, m) , 7.93-8.01 (2H,m) .

EJEMPLO 51 3- Í4- [2- (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencilidene] pentane- 2 , 4-diona A un a solución de 4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] benzaldehído (3.07g, 10 mmol) sintetizada de acuerdo al método descrito en 095/18125 en tolueno (40ml) fueron añadidos 2, 4-pentanediona (1.2g, 12 mmol), ácido acético (300mg) y piperidina (425mg) . Mientras se removía agua a través de un separador Dean-Stark, la mezcla fue refluida bajo calentamiento. Cinco horas más tarde el tolueno fue evaporado bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; hexano: acetato de etilo =1:1) y la fracción que contiene la substancia objetivo fue concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.3g, rendimiento 60%) como un aceite amarillo. 0 EJEMPLO 52 3- [4- \2 - (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxil bencill entane-2 , 4- diona 3- [4- [2- (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencilidene] pentane-2, 4-diona (2g,5.1 mmoles) obtenido en el ejemplo 51 fue disuelto en etanol (30ml) . Carbono de paladio al 5% (400mg) fue añadido y la hidrogenación catalítica fue realizada a temperatuara ambiente y bajo presurización (3 kgf/cm2) . Cinco horas mas tarde, el catalizador fue filtrado a través de celita y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; hexano : acetato de etilo=3:2) y la fracción que contiene la substancia objetivo fue concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.74g, producción 87%) Como un tautomero ceto-enol aceitoso amarillo pálido (compuesto ceto : compuesto enol=37:63) .

H-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz 2.06 (3.78H, s) , 2.11 (2.22H, s) , 2.37 (3H, s) , 2.92-3.03 (2H, m) , 3.08 (0.74H, d, J=7.8Hz), 3.57 (1.26H, s), 3.95 (0.37H, t, J=7.5Hz) , 4.18-4.26 (2H, m) , 6.78-6.94 (2H, m) , 6.99-7.08 (2H, m) , 7.37-7.50 (3H, m) , 7.93-8.01 (2H, m) .

EJEMPLO 53 3-Metil-3- Í4- \2 - (5-raetil-2-fenil-4-oxazolil) etoxil bencill - pentanona-2,4-diona 3- [4- [2- (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] pentano-2 , 4-diona (750 mg, 192 mmoles) obtenido en el ejemplo 52 fue disuelto en acetona (20 ml) y carbonato de potasio (800 mg) y yoduro de metilo (5 ml) fueron añadidos a temperatura ambiente, lo cual fue seguido por reflujo bajo calentamiento. Ocho horas más tarde, la materia insoluble fue filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; hexano: acetato de etilo = 7:3) y la fracción que contiene la substancia objetivo fue concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (670 mg, rendimiento 86%) como un aceite amarillo pálido.

O XH-RMN (CDCI3) delta ppm, 300 MHz : 1.27 (3H, s) , 2.09 (6H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.96 (2H, t, J=6.6Hz) , 3.10 (2H, s) , 4.20 (2H, t, J=6.6Hz), 6.78 (2H, d, J=8.4 Hz) , 6.96 (2H, d, J=8.4Hz), 7.38-7.44 (3H, m) , 7.94-8.00 (2H, m) EJEMPLO 54 4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencilideneraalonato de dietilo 4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] benzaldehído (8.0 g, 26.0 mmoles) sintetizado de acuerdo al método descrito en 095/18125, malonato de dietilo (4.79 g, 29.9 mmoles), ácido acético (1.04 ml) y piperidina (1.03 ml) fueron mezclados. Mientras se removía agua a través de un separador Dean-Stark, la mezcla fue refluida bajo calentamiento. Tres y media horas más tarde el tolueno fue evaporado y el residuo obtenido fue recristalizado a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (9.55 g, rendimiento 82%) como cristales blancos café pálido.

XH-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 1.31 (6H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.98 (2H, t, J=6.6Hz), 4.19-4.39 (6H, m) , 6.88 (2H, d, J=8.7Hz), 7.32-7.50 (5H, m) , 7.65 (ÍH, s) , 7.97 (2H, m) .

EJEMPLO 55 4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencilraalonato de dietilo 4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencilidene-malonato de dietilo (9.55 g, 21.3 mmoles) obtenido en el ejemplo 54 fue disuelto en metanol (48 ml) y tetrahidrofurano (32 ml) . Carbono de paladio al 5% (1 g) fue añadido y la mezcla fue agitada vigorosamente a temperatura normal bajo una atmósfera de hidrógeno (3.1 kgf/cm2). Una y media hora más tarde, el catalizador fue filtrado. El solvente fue evaporado para dar un sólido crudo. La recristalización a partir de acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título (5.23 g, rendimiento 55%) como cristales blancos.

P.F. : 69.8-70.5°C XH-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 1.27 (6H, t, J=7.1Hz), 2.43 (3H, s) , 3.02 (2H, t, J=6.7Hz) , 3.20 (2H, d, J=7.8 Hz) , 3.64 (ÍH, t, J=7.8Hz), 4.20 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.21 (2H, q, J=7.1Hz), 4.27 (2H, t, J=6.8Hz), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.6Hz), 7.47 (3H, m) , 8.04 (2H, m) .

EJEMPLO 56 Acido 2-Etoxicarboil-3- f4- \2 - (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxil] -fenill propionico 4- [2- (5-metil-2- fenil-4-oxazolil) etoxi] bencilmalonato de dietilo (4.60 g, 10.2 mmoles) obtenido en el ejemplo 55 fue disuelto en un solvente mezclado de etanol (50 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 hr. El solvente fue evaporado para dar un sólido crudo. Agua (20 ml) y 1N hidróxido de sodio (30 ml) fueron añadidos para disolver dicho sólido crudo. 1N ácido clorhídrico fue añadido a 0°C, y la mezcla fue extraída tres veces con acetato de etilo (30 ml) . La capa orgánica extraída fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada para sequedad para dar un compuesto crudo del título (4.7 g, ) el cual fue purificado y concentrado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; cloroformo: metanol = 100:1 --> 50:1) para dar el compuesto del título. Este compuesto fue disuelto en 1N hidróxido de sodio (10 ml) y lavado dos veces con acetato de etilo (30 ml) . 1N ácido clorhídrico (15 ml) fue añadido a la capa acuosa, y la mezcla fue extraída tres veces con acetato de etilo (30 ml) . La capa orgánica extraída fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada a sequedad para dar el compuesto del título (2.91 g, rendimiento 67%) como cristales blancos. 0 P.F 95.1-96.0°C 1H-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz 1.15 (6H, t, J=7.1Hz), 2.30 (3H, s) , 2.90 (2H, t, J=6.6Hz) , 3.12 (2H, d, J=7.6Hz), 3.58 (ÍH, t, J=7.6Hz), 4.07-4.14 (4H, m) , 6.74 (2H, d, J=8.6Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6Hz), 7.36 (3H, m) , 7.90 (2H, m) .

EJEMPLO 57 4- \2 - (5-etil-2-piridil) etoxi] bencilidene malonato de dimetilo 4- [2- (5-etil-2-piridil) ] etoxi] benzaldehído (8.0 g, 31.4 ramoles) sintetizado de acuerdo al método descrito en la publicación de patente japonesa no examinada No. 63-139182, malonato de dimetilo (6.21 g, 47.1 mmoles), ácido acético (1.0 ml) y piperidina (1.0 ml) fueron mezclados. Mientras se removía el agua a través de un separador Dean-Stark, la mezcla fue refluida bajo calentamiento. Cuarenta minutos más tarde, el tolueno fue evaporado y el residuo obtenido fuer purificado y concentrado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; hexano: acetato de etilo = 7:3 --> 1:1 --> 1:2) para dar el compuesto del título (6.31 g, rendimiento 54%) como un aceite café.

XH-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 1.26 (3H, t, J=7.6Hz), 2.64 (2H, q, J=7.6Hz), 3.23 (2H, t, J=6.8Hz) , 3.83 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 4.38 (2H, t, J=6.6Hz), 6.89 (2H, d, J=9.0Hz), 7.17 (ÍH, d, J=8.1Hz), 7.36 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.46 (ÍH, dd, J=2.1 y 8.1Hz), 7.69 (ÍH, s) , 8.39 (ÍH, d, J=1.8Hz) .

EJEMPLO 58 4- \2 - (5-etil-2-piridil) etoxi] bencil raalonato de dimetilo 4- [2- (5-etil-2-piridil) etoxi] bencilideno malonato de dimetilo obtenido en el ejemplo 57 fue disuelto en metanol (30 ml) y dioxano (30 ml) . Hidróxido de paladio (1 g) fue añadido, y la mezcla fue agitada vigorosamente a temperatura normal bajo una atmósfera de hidrógeno (3.1 kgf/cm2) . Cinco y media horas más tarde, el catalizador fue filtrado. El solvente fue evaporado para dar un sólido crudo, el cual fue purificado y concentrado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; hexano : acetato de etilo=7.3) para dar el compuesto del título (4.60 g, rendimiento 73%) como un aceite amarillo café. 0 XH-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz: 1.24 (3H, t, J=7.6Hz), 2.63 (2H, q, J=7.5Hz), 3.14 (2H, d, J=7.5 Hz) , 3.21 (2H, t, J=6.6Hz), 3.61 (1H, t, J=6.8Hz), 3.69 (6H, s) , 4.31 (2H, t, J=6.8Hz), 6.81 (2H, d, J=9.6Hz), 7.08 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.18 (ÍH, d, J=8.1Hz), 7.45 (ÍH, dd, J=2.1 y 7.8Hz), 8.39 (ÍH, d, J=2.1Hz) EJEMPLO 59 2-Metil-2- [4- [2- (5-raetil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -bencil] raalonato de diraetilo 4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencilmalonato de dimetilo (4.24 g, 10.0 mmol) sintetizado de acuerdo al método descrito en 095/18125 fue disuelto en dimetilformamida (40 ml) , e hidruro de sodio (60% en aceite, 480 mg, 12.0 mmol) fue añadido a 0°C, lo cual fue seguido por agitamiento durante 2 horas. Yoduro de metilo (0.93 ml , 15.0 mmol) fue añadido a temperatura ambiente y, 2.5 horas más tarde, 1N hidrogensulfato de sodio (100 ml) fue añadido. La mezcla fue extraída tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica extraída fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada a sequedad para dar un compuesto crudo del título, el cual fue purificado y concentrado por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de desarrollo; hexano: cetato de etilo=10:l 7:1 5:1) para dar el compuesto del título (2.71 g, rendimiento 62%) como un sólido blanco.

Pf: 75.1 - 76.0°C XH-RMN (CDC13) delta ppm, 300 MHz : 1.32 (3H, s) , 2.36 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz), 3.15 (2H, s), 3.71 (6H, s) , 4.21 (2H, t, J=6..3Hz), 6.79 (2H, d, J=6.6Hz), 6.99 (2H, d, J=6.6Hz), 7.43 (3H, m) , 7.97 (2H, ra) EJEMPLO 60 Acido 2-Metoxicarbonil- (hypen) 3- Í4- \2 - (5-raetil-2 -fenil-4- oxazolil) etoxil -fenil propiónico (Paso 1) 5- [4- [2- (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencilideno] ácido de Me1drum A una solución de 4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -bencilbenzaldehido (15.4 g, 50 mmol) sintetizada de acuerdo al método descrito en W095/18125 en tolueno (200 ml) fue añadido ácido de Meldrum (6.49 g, 45 mmol) , ácido acético (1.5 g) , piperidina (2.1 g) y polvo de tamiz molecular 3A (10 g) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Cinco horas más tarde, el polvo de tamiz molecular 3A fue filtrado y el filtrado fue lavado con ácido clorhídrico al 10% (50 ml) y salmuera saturada (50 ml x 3 ) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Éter dietílico (100 ml) fue añadido al residuo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (14.4 g, rendimiento 67%) como cristales amarillos. 0 XH-RMN (CDCI3) delta ppm, 300 MHz: 1.78 (6H, s) , 2.38 (3H, s) , 3.02 (2H, t, J=6.8Hz), 4.37 (2H, t, J=6.5Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7Hz), 7.35-7.46 (3H, m) , 7.94-8.01 (2H, m) , 8.21 (2H, d, J=9Hz), 8.36 (ÍH, s) (Paso 2) 5- [4- [2- (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] ácido de Me1drum 5- [4- [2- (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencilideno] ácido de Meldrum (14.4 g, 33 mmol) obtenido en el paso 1 fue disuelto en dioxano-metanol (100 ml-50 ml) . Carbono de paladio al 5% (3 g) fue añadido y la hidrogenación catalítica fue realizada a temperatura ambiente y bajo presurización (3 kgf/cm ) . Cuatro horas más tarde, el catalizador fue filtrado a través de celita y el solvente fue evaporado bajo presión reducida para dar el compuesto del título (14 g, rendimiento 98%) como un sólido blanco. 0 XH-RMN (CDCI3) delta ppm, 300 MHz: 1.46 (3H, s) , 1.71 (3H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.96 (2H, t, J=6.8Hz) , 3.42 (2H, d, J=4.8Hz), 3.70 (ÍH, d, J=5.0Hz), 4.21 (2H, t, J=6.8Hz) , 6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 7.38-7.46 (3H, m) , 7.93 - 8.00 (2H, m) (Paso 3) Acido 2-Metoxicarbonil- (hypen) 3 - [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propiónico 5- [4- [2- (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] ácido de Meldrum (14.0 g, 34.2 mmol) obtenido en el paso 2 fue disuelto en metanol (300 ml) y la mezcla fue refluida bajo calentamiento durante 17 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (13.1 g) como un sólido blanco.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 2- [4- [2- (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] malonato de dimetilo El compuesto del título fue obtenido de acuerdo al ejemplo 1' descrito en 095/18125. La actividad promotora de sensibilidad a insulina del compuesto (I') fue probada.

EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 Evaluación de sensibilidad a insulina utilizando células 3T3-L1 Células 3T3-L1 (compradas de American Type Culture Collection) que estuvieron en el pasaje n=x+3 fueron compradas y subcultivadas hasta que el número de pasaje alcanzó n=x+8.

Las células fueron congeladas en nitrógeno líquido, descongeladas y subcultivadas hasta n=x+ll. Tripsina al 0.05% y ácido etilendiaminatetraacético 0.53 mM (EDTA) fueron añadidos y las células fueron cosechadas. Las células fueron suspendidas en medio de Eagle ' s modificado de Dulbecco (DMEM) [suero bovino fetal al 5% (FBS) , suplementado con 5.6 mM de glucosa] , plateadas sobre una placa de 24 pozos a una concentración de 0.5 x 105 células/pozo y cultivadas. Dos días más tarde, el medio fue cambiado a DMEM [5% de FBS, suplementado con 5.6 mM de glucosa] conteniendo 1 µM de dexametasona y 0.5 mM de isobutilmetil-xantina y la a- incubación fue continuada durante 2 días más. Los compuestos de prueba fueron disueltos en sulfóxido de dimetilo y diluidos al 1000 con DMEM [FBS al 2%, suplementado con 5.6 mM de glucosa] conteniendo insulina (10 5 ng/ml) para hacer la concentración final de los mismos a 0 nM- 10 µM, y añadido a las células, cuyas células fueron incubadas durante 4 días . Después de la incubación, isopropanol fue añadido por 200 µl por pozo y las células fueron rotas por un 0 ultrasonicador tipo sonda. La cantidad de triglicérido fue determinada utilizando un equipo de determinación de triglicérido . La actividad de los compuestos fue determinada calculando el incremento relativo de triglicérido logrado por 5 cada compuesto cuando esta lograda por 10 µM pioglitazona fue tomada como 100%, y expresada por la dosis (EC50) necesaria para un incremento de 50% de triglicérido. Los mejores compuestos fueron aquellos de los ejemplos 1-3, 5, 8, 15, 16, 18, 19, 22 y 28 y el ejemplo de Q referencia 1. Como un compuesto de control, utilizado fue un compuesto conocido de la siguiente fórmula. Los resultados se muestran en el cuadro I [Compuesto de control] CUADRO 1 La prueba anterior se refiere a que ya sea o no que la sensibilidad de insulina de las células 3T3-L1 es promovida. La promoción de sensibilidad a la insulina se dice que es un tratamiento efectivo de diabetes (diabetes melitus no dependiente de insulina) , en la cual una liberación suficiente de insulina no resulta en una disminución del nivel de glucosa en la sangre a una escala normal . Cuando la insulina actúa sobre las células 3T3-L1, no solo toma glucosa sino que permite la acumulación de triglicérido en las células. De este modo, después de permitir que la insulina actúe, las células son rotas y el triglicérido es determinado cuantitativamente, con lo que el grado de acción de insulina y el grado de sensibilidad puede ser conocido. Como es evidente a partir de los resultados de las pruebas antes mencionadas, los compuestos de la invención incrementan significativamente la sensibilidad de insulina de las células 3T3-L1. La actividad farmacológica del compuesto (I') fue probada como sigue.

EJEMPLO EXPERIMENTAL 2 Evaluación de glucosa en suero de ratones diabéticos. Ratones diabéticos genéticamente obesos, hiperglicémicos, hiperinsulinémicos e hiperlipidémicos (KK-Ay, macho, Clea Japan, Inc. 8 semanas de edad) fueron utilizados para las pruebas farmacológicas . Antes de la iniciación de la administración de medicamento, casi 100 µl de sangre fue tomada de venas orbitales bajo anestesia ligera de éter, y la glucosa en el suero fue medida como se describe en seguida. Basado en el valor obtenido y el peso corporal, los ratones fueron agrupados (6 por grupo) de tal modo que no existieron diferencias entre los grupos . Los compuestos de prueba fueron aquellos de los ejemplos 1 y 5 y el ejemplo de referencia 1, así como el compuesto de control mencionado anteriormente. Los compuestos de prueba fueron disueltos respectivamente en etanol (tres niveles de concentraciones por compuesto) y añadidos a una dieta en polvo (CRF-1, ORIENTAL YEAST CO . , LTD.). La dieta fue mezclada homogéneamente y el etanol fue evaporado. La dieta fue dada a los ratones mencionados anteriormente durante 4 días, y los compuestos de prueba fueron administrados oralmente (3 dosis a cada uno) . A un grupo de control, fue dada dieta en polvo CRF-1. En el día 4, muestras de sangre (ca. 200 µl) fueron tomadas nuevamente del mismo modo que la anterior, y el suero fue separado (12,000 rpm, 5 min) y utilizado para la determinación. La glucosa en el suero fue medida por el método hexoquinasa (prueba LYQUITECH glucose-HK; Boehlinger Mannheim Yamanouchi) . Utilizado para la determinación fue un analizador automático COBAS FARA II (Roche) . Los cambios en el porcentaje de glucosa en el suero de cada grupo fueron calculados como sigue a partir de valores obtenidos en el día 4 del grupo de control y el grupo administrado con los compuestos de prueba.

Cambio en el porcentaje de glucosa en el suero (%) [ (glucosa en el suero de cada grupo) - (glucosa en el suero del grupo de control) ] (glucosa en el suero del grupo de control x 100 Los cambios en el porcentaje de glucosa en el suero fueron planeados sobre el eje de ordinatos y la dosis (mg/kg/día) del compuesto de prueba fue planeada sobre el eje de abscisa (log) y la dosis correspondiente a un -50% de cambio fue leída y tomada como el ED50 de cada compuesto de prueba. Los resultados se muestran en el cuadro 2.

CUADRO 2 Como se muestra en el cuadro 2 , los compuestos de la presente invención disminuyeron significativamente la glucosa en el suero de ratones diabéticos .

APLICABILIDAD INDUSTRIAL El compuesto y una sal del mismo de la presente invención tienen acción hipoglicémica extremadamente potente y menos tóxica en comparación a compuestos conocidos y otros agentes terapéuticos de diabetes, y son muy útiles como agentes terapéuticos para diabetes e hiperlipidemia. Además, la composición farmacéutica de la presente invención se espera que sea util para la prevención de complicaciones de diabetes, especialmente para la prevención de arteriosclerosis. Esta solicitud se basa en la solicitud número 217548/1996 presentada en Japón, el contenido de la cual es incorporado a la presente por referencia.

Claims (7)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. REIVINDICACIONES 1.- Un nuevo derivado de ácido propiónico de fórmula 0 según la cual R es grupo de la fórmula: 5 según lo cual R' es un hidrocarburo aromático opcionalmente substituido, un hidrocarburo alicíclico opcionalmente T substituido, un grupo heterocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico fusionado opcionalmente substituido, y R es un alquilo inferior; R4 es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; R6 es un átomo de hidrógeno o forma, junto con R 9 , un doble enlace; R7 es un carboxi, un acilo, un alcoxi 5 carbonilo opcionalmente substituido, o un alquilo inferior opcionalmente substituido, un carbamoílo opcionalmente substituido, un ariloxi-carbonilo opcionalmente substituido, un aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituido o un grupo de la fórmula -Y-R3 según la cual Y es -NH- o un átomo de oxígeno y Rs es un acilo opcionalmente substituido o un alcoxicarbonilo opcionalmente substituido; Rg es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente substituido o un alcoxicarbonilo inferior opcionalmente substituido; y R^g es un hidroxi, un amino opcionalmente substituido, un alcoxi inferior opcionalmente substituido, un alquilo inferior opcionalmente substituido, o un ariloxi opcionalmente substituido o un aralquiloxi opcionalmente substituido, con la condición de que cuando R7 es un alcoxicarbonilo y Rg es un átomo de hidrógeno, R]_g no es un alcoxi inferior, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente . 2. - El nuevo derivado de ácido propiónico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene la fórmula (I) : según la cual R es un grupo de la fórmula °> según la cual R' es un hidrocarburo aromático o un grupo heterocíclico fusionado, R5 es un alquilo inferior; R4 es un átomo de hidrógeno; Rg es un átomo de hidrógeno; R7 es un carboxi, un acilo, un alcoxicarbonilo, un alquilo inferior substituido por alcoxicarbonilo, un alquilo inferior, un carbamoilo, un carbamoilo opcionalmente substituido por alcoxialquilo o acilo, un ariloxicarbonilo, un aralquiloxicarbonilo o un grupo de la fórmula -Y-Rß según la cual Y es -NH- o un átomo de oxígeno y Rg es un acilo o un alcoxicarbonilo; Rg es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente substituido por alcoxicarbonilo; y R]_ es un hidroxi, un amino opcionalmente substituido por alquilo inferior, un alcoxi inferior, un alquilo inferior, un ariloxi o un aralquiloxi, con la condición de que cuando R7 es un alxoxicarbonilo y Rg es un átomo de hidrógeno, R^g no es un alcoxi inferior, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente . 3. - El nuevo derivado de ácido propiónico de conformidad con la reivindicación 1 o 2, el cual es un miembro seleccionado del grupo consistente de ácido 2-metoxicarbonil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] -propiónico, 2-carbamoil-3- [4- [2 (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil-propionato de metilo, ácido 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencil] malónico, 2-metoxicarbonilcarbamoil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -etoxi] fenil] propionato de metilo, ácido 2-metoxicarbonil-2-metil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -fenil] propiónico, 2-carbamoil-2-metil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -etoxi] fenil] ropionato de metilo, ácido 2-carbamoil-2-metil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -fenil] propiónico, y ácido 2-benciloxicarbonil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -fenil] propiónico, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 4.- Una composición farmacéutica que consta de un derivado de ácido propiónico de la fórmula (I) : según la cual R es un grupo de la fórmula: según la cual R' es un hidrocarburo aromático opcionalmente substituido, un hidrocarburo alicíclico opcionalmente substituido, o un grupo heterocíclico. opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico fusionado opcionalmente substituido, y R5 es un alquilo inferior; R4 es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; Rg es un átomo de hidrógeno o forma, junto con Rg, un doble enlace; R7 ' es un átomo de hidrógeno, un hidroxi, un carboxi, un acilo, un alcoxicarbonilo opcionalmente substituido, un alquilo inferior opcionalmente substituido, un - 144 carbamoilo opcionalmente substituido, un ariloxicarbonilo opcionalmente substituido, un aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituido o un grupo de la fórmula -Y-Rs según la cual Y es -NH- o un átomo de oxígeno y Rg es un acilo opcionalmente substituido, o un alcoxicarbonilo opcionalmente substituido, un ariloxicarbonilo o un aralquiloxicarbonilo; Rg es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente w substituido o un alcoxicarbonilo inferior opcionalmente substituido; y R10 es un hidroxi, un amino opcionalmente 0 substituido, un alcoxi inferior opcionalmente substituido, un alquilo inferior opcionalmente substituido, un ariloxi opcionalmente substituido o un aralquiloxi opcionalmente substituido, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 5.- La composición farmacéutica de conformidad con la 5 reivindicación 4, caracterizada además porque consta de un derivado de ácido propiónico de la fórmula (I) : según la cual R es un grupo de la fórmula: Rs > según la cual R' es un hidrocarburo aromático, o un grupo heterocíclico fusionado, y R5 es un alquilo inferior; R4 es un átomo de hidrógeno; Rg es un átomo de hidrógeno; R7 ' es un átomo de hidrógeno, un hidroxi, un carboxi, un acilo, un alcoxicarbonilo, un alquilo inferior substituido por alcoxi 5 carbonilo, un alquilo inferior, un carbamoilo, un carbamoilo opcionalmente substituido por alcoxialquilo o acilo, un ariloxicarbonilo, un aralquiloxi-carbonilo o un grupo de la , fórmula -Y-Rg según la cual Y es -NH- o un átomo de oxígeno y
3. R3 es un acilo, un alcoxicarbonilo, un ariloxicarbonilo o un 0 aralquiloxicarbonilo; Rg es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente substituido por alcoxicarbonilo; y R_g es un hidroxi, un alquilo inferior, un carbamoilo, un alcoxicarbonilo, un amino opcionalmente substituido por acilo o alquiltiocarbonilo inferior, un alcoxi inferior, un ariloxi o 5 un aralquiloxi, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente . 6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizada además porque consta de un derivado de ácido propiónico el cual es un miembro seleccionado d del grupo consistente de: ácido 2-metoxicarbonil-3- [4- [2- (5- metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] -propiónico, 2-carbamoil- 3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil-propionato de metilo, ácido 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxi] bencil] malónico, 2-metoxicarbonilcarbamoil-3- [4-5 [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] propionato de metilo, N- [3- [4- [2- (2-benzotiofen-2-il) -5-metil-4- - 0 146 oxazolil) etoxi] fenil] -propionil] urea, 3- [4- [2- (5 -metil-2-fenil- 4-oxazolil) etoxi] fenil] propionato de metilo, 3- [4- [2-.(5-metil- 2 -fenil-4 -oxazolil) etoxi] fenil] propionamida, N- [3- [4- [2- (5- metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] fenil] -propionil] carbamato de 5 metilo, S-metil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etoxi] fenil] propionil] -tiocarbamato, ácido 2- ^ carbamoil-2 -metil-3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] - ^j fenil] propiónico, 2- [4- [2- (5-metil-2-fenil--4-oxazolil) etoxi] - bencilidene] malonato de ter-butilmetilo, 2- [4- [2- (5-metil-2-0 fenil-4-oxazolil) etoxi] -bencil] -malonato de tert-butilmetilo,
4. 4- [2- (
5. 5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] bencilmalonato . de dietilo, o sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 7. -La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, la cual es un agente 5 terapéutico de diabetes.