MXPA98010605A - Inhibidor de produccion de citosina, compuesto detriazepina e intermediario para el mismo - Google Patents

Inhibidor de produccion de citosina, compuesto detriazepina e intermediario para el mismo

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MXPA98010605A
MXPA98010605A MXPA/A/1998/010605A MX9810605A MXPA98010605A MX PA98010605 A MXPA98010605 A MX PA98010605A MX 9810605 A MX9810605 A MX 9810605A MX PA98010605 A MXPA98010605 A MX PA98010605A
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methyl
azulene
chlorophenyl
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lob
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MXPA/A/1998/010605A
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Inventor
Yamamoto Yoshihisa
Shindo Masanori
Nakamura Takeshi
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Nakamura Takeshi
Shindo Msanori
Yamamoto Yoshihisa
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Abstract

La presente invención se refiere a un inhibidor de producción de citosina que comprende un compuesto de la fórmula [1], en donde R1 es arilo o heteroarilo;B es un grupo de la fórmula (a) o (b), en donde R2 es unátomo de hidrógeno, hidroxi,átomo de halógeno y similar, R4 es unátomo de hidrógeno oátomo de halógeno, o R2 y R4 en combinación forman carbonilo;R3 es alcoxi inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -X-Y y similares, en donde X es -(CH2)m-, -CO-, -COCH2-, -NHCH2-, -CH2NH-, -OCH2- y similares, Y esátomo de halógeno, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;R15 es -NHCONHR57 y similares;R52 esátomo de hidrógeno o COOR53, A es un anillo de benceno o un anillo de tiofeno, un compuesto de triazepina novedoso e intermediarios para la producción de esos compuestos de triazepina;los compuestos de la fórmula [1]suprimen la producción de citosina tales como IL-6, TNF-µ, IL-8, IFNá, IL-2, GM-CSF y similares, y sonútiles como inhibidores de producción de citosina o fármacos antiinflamatorios.

Description

INHIBIDOR DE PRODUCCIÓN DE CITOCINA, COMPUESTO DE TRIAZEPINA E INTERMEDIARIO PARA EL MISMO CAMPO TÉCNICO " 5 X* La presente invención se refiere a un inhibidor de producción de citocina que contiene un compuesto de triazepina o un compuesto de diazepina como ingrediente activo, particularmente a un medicamento que inhibe la producción de interleucina-6 (I -6) , el factor <ap de necrosis tumoral (FNT- <K) , interleucina-8 (IL-8) , interleucina-2 (I -2) , gamma- interferón (IFN-gamma) y el factor estimulador de colonia de macrofago de granulocitos (FEC-MG) . La presente invención se refiere también a un compuesto de triazepina novedoso que tiene acción inhibidora de la producción de citocina, y a un compuesto intermediario útil para producir dicho compuesto de triazepina.
LA TÉCNICA DE ANTECEDENTES 20 La citocina actúa sobre diversas células y ejerce diversas actividades fisiológicas. Por ejemplo, la citocina juega un papel importante en la biofilaxia, como en respuestas inmunológicas, respuestas inflamatorias y respuestas hematopoyéticas. Por otra parte, se ha informado una producción excesiva de citocina, que está íntimamente relacionada con la patogénesis o la formación de un estado de enfermedad, en enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunológicas , enfermedades virales y cáncer. "5 Por ejemplo, se ha documentado informes que, en diversas enfermedades inflamatorias, el IFN-gamma o IL-2 activa la célula T; IL-8 conduce los neutrófilos al sitio de inflamación; FNT-Á o IL-6 o FEC-MG activan las células inflamatorias; y estos fenómenos están única o integralmente involucrados en el avance del estado de enfermedad. De igual manera, muchas citocinas, que incluyen IFN- gamma e IL-2, son responsables del avance de los síntomas en las enfermedades autoinmunológicas . Por lo tanto, se considera que es critico un inhibidor de la producción de citocina, efectivo para el tratamiento y la profilaxia de enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunológicas . Bajo las circunstancias, la publicación no examinada de patente japonesa No. 6-192094, describe un derivado de carboestirilo de la siguiente fórmula, como compuesto que tiene acción inhibidora sobre la producción de IL-6 y de FNT- <*: R en donde R es benzoílo, que tiene opcionalmente alcoxi inferior en el anillo de fenilo, y la doble ligadura entre el carbono de la posición 3 y el carbono de la posición 4 del esqueleto de carboestirilo, es una ligadura simple o doble. Además, la publicación de patente japonesa no examinada No. 8-73453, describe un derivado de oxaquinolina que tiene la siguiente fórmula, como compuesto que tiene acción inhibidora sobre la producción de FNT-af, IL-6, IL-8 e IFN-gamma : donde cada uno de R y R es alquilo inferior y X es un átomo de halógeno. No obstante, esas publicaciones no describen un compuesto de triazepina o un compuesto de diazepina de la presente invención. Esos compuestos no son suficientes en su actividad para suprimir fuerte y ampliamente diversas clases de citocinas. Mientras tanto, los inventores de la presente habían presentado una solicitud de patente directamente para un medicamento para el tratamiento de osteoporosis, que comprende como ingrediente activo un compuesto de triazepina de 1¿ siguiente fórmula: en donde R , R2 , R , R , A, V y son cada se describe más adelante, o una sal del mismo (solicitud de patente japonesa No. 7-324080) . Ciertos compuestos que tienen un esqueleto de triazepina han sido informados con acción anticonvulsiva, acción reíaj adora muscular, sedación, acción antiansiedad y acción ataráctica (patentes estadounidenses Nos. 4,144,233; ,091,381; 3,891,666 y 3,880,878). Sin embargo, esas publicaciones no describen que el compuesto de triazepina de la presente invención tenga acción inhibidora de la producción de citocina. Además, los inventores de la presente presentaron previamente una solicitud de patente dirigida a un medicamento para tratar la osteoporosis, que comprende como un ingrediente activo un compuesto de diazepina que abarca los compuestos de la siguiente fórmula: R1 en donde R , R51, R52, A, V y W son como se define más adelante (WO 93/07129) . También se ha informado que cierto compuesto de triazolodiazepina tiene una acción inhibidora de la adherencia de células (publicación no examinada de patente japonesa No. 7-179417) , acción antagonista de PAF (publicación no examinada de patente japonesa No. 5-86067, publicación no examinada de patente japonesa No. 2-49787, publicación no examinada de patente japonesa No. 2-256681) , o acción vasodilatadora de las coronarias (publicación no examinada de patente japonesa NO. 64-79185) . Sin embargo, esas publicaciones no describen que un compuesto de diazepina como el de la presente invención tenga una acción inhibidora de la producción de citocina. Se ha informado que el compuesto de benzodiazepina de la fórmula siguiente tiene una actividad inhibidora de la producción de citocina (IL-1, IL-6, FNT-a) (F. Zavala y coautores, The Journal of Pharmacology- and Experimental Therapeutics, tomo 255, No. 2, 442-450 (1990)).
Esta publicación no describe un compuesto de diazepina como la presente invención ni tampoco el compuesto de benzodiazepina ahí descrito muestra suficiente actividad. En la actualidad, se ha utilizado para el tratamiento con fármacos de enfermedades inflamatorias, esteroides tales como la hormona adrenocórtica, agentes inflamatorios no esteroidales, tales como indometacín, preparaciones de oro tal como tiomalato áureo, agentes antirreumáticos, como D-penicilamina, agentes antipodágricos, tales como colquicina, agentes inmunosupresores, tales como ciclofosfamida y similares. Las enfermedades autoinmunológicas han sido tratadas principalmente con esteroides y agentes inmunosupresores . El cáncer ha sido tratado principalmente con fármacos anticáncer tales como 5-FU y adriamicina. En términos de la actividad inhibidora de citocina, los esteroides tienen una escala amplia de actividad inhibidora contra la producción de citocina. No obstante, los esteroides muestran toxicidad fuerte y no permiten un uso a largo plazo, debido a un fenómeno de rebote que ocurre después de la interrupción del uso. Otros fármacos mencionados arriba carecen de actividad inhibidora contra diversas clases de citocina como las mencionadas en la presente invención. Hay fuerte demanda, por lo tanto, por lo que respecta al desarrollo de un inhibidor de la producción de citocina que muestre efectos confiables, altamente seguro, fácil de usar en el método y con efectos superiores de profilaxia y tratamiento.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a proveer un inhibidor de producción de citocina, y un fármaco antiinflamatorio, novedoso.
La presente invención está dirigida también a proveer un compuesto novedoso, útil como ingrediente activo de un inhibidor de la producción de citocina. La presente invención se dirige además a proveer un compuesto intermediario para producir un compuesto útil como ingrediente activo de un inhibidor de la producción de citocina. Además, la presente invención se dirige a proveer un método para la profilaxia o el tratamiento de enfermedades provocadas por la producción anormal de citocina, y a un método para la profilaxia o tratamiento de inflamación. La presente invención también se dirige a proveer un uso novedoso de un compuesto de triazepina o un compuesto de diazepina. En vista de los problemas mencionados más arriba, los inventores de la presente han llevado a cabo estudios intensos en un intento para buscar un inhibidor de la producción de citocina útil, y encontraron que un compuesto de triazepina o un compuesto de diazepina de la fórmula siguiente (I) tiene acción inhibidora de la producción de citocina, notable, lo que dio por resultado la complementación de la presente invención. Consecuentemente, la presente invención se refiere a un inhibidor de producción de citocina que contiene un compuesto de la siguiente fórmula. (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo. La presente invención se refiere también a un compuesto novedoso de triazepina que tiene acción inhibidora de la producción de citocina. Además, la presente invención se refiere a un compuesto intermediario, útil para producir el compuesto de triazepina. Además, la presente invención se refiere a un método para la profilaxia o el tratamiento de enfermedades provocadas por la producción anormal de citocina o inflamación; que comprende administrar un compuesto de la fórmula siguiente (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la siguiente fórmula (I) para producir un inhibidor de la producción de citocina o un fármaco antiinflamatorio . Más en particular, la presente invención provee lo siguiente (1) - (38) . (1) Un inhibidor de producción de citocina que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula (I) : donde R1 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; B es un grupo de la fórmula: donde : n R es un átomo de hidrogeno, hidroxi, átomo de halógeno o alquilo inferior; R4 es átomo de hidrógeno o átomo de halógeno,- n A o R y RX en combinación forman carbonilo con el átomo de carbono al que están unidos; R es el átomo de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: donde R5, R6 y R7 son iguales o diferentes entre sí, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente sustituido; R es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno es el átomo de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, átomo de halógeno, nitro o amino; R es arilo opcionalmente sustituido; X es -(CH2)m-/ -CO-, -COCH2-, -NH-, -NHCH2-, -CH2NH- , -CH2NHC0-, -0CH2-, -(CH2)n0- o -CH2S-; Y es átomo de halógeno, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; m es un entero de 1 a 4 y n es un entero de 1 a 4; R51 es un átomo de hidrógeno, alquiló inferior, halogenoalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo o un grupo seleccionado de los grupos de las siguientes fórmulas: -(CH2)bN(R53) (R54) (1) -(CH2)b°R55 (2) (CH2)bN(R55)CN(R56) (R57) (3) (CH2)bN(R55)CORa56 (4) (CH2)bN(R55)S02R58) (5) (CH2)bN(R55)COOR59 * (6) -(CH2)bOCN(R56) (R57) (7) - (CH2)bOCOR60 (8) -(CH2)bCON(R61) (R62) (9) - (CH2)bOS02R59 (10) -(CH2)bCOR63 (11) -(CH2)bS(0)pR56 (12) -CON(R55)OR53 (13) Z -CON(R55)N(R55)CRa56 (14) -CON(R55)N(R55)S02Ra56 (15) Z -N(R55) CN(R55) CORa56 (16) -N(R55)CN(R55) S02Ra56 (17) -CON(R55)N(R55) (R56) (18) - (CH2)bN(R55) COCÓN (R56) (R57) (19) y - (CH2)bCOOR641 (20) donde b es 0 o un entero de 1 a 6; Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R53 y R54 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, arilo o aralquilo opcionalmente sustituidos; R55 es átomo de hidrógeno, alquilo inferior o aralquilo; R56 y R57 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; Ra5 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo; R es alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R59 es alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo; R es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo, inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo ; R61 y R°2 son iguales o diferentes y cada una es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo; R es alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo; p es 0 , 1 o 2; a es un entero de 1 a 6; y R64 es átomo de hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo; y R52 es átomo de hidrógeno o -COOR53 en donde R es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o _r -i EG aralquilo; o R y R en combinación forman, junto con el átomo de carbono al que están unido, un anillo espiro de la fórmula : donde b1 es 0 hidrógeno, alquilo inferior o aralquilo; y R57 es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo; y el anillo A es un anillo seleccionado de los siguientes anillos : donde R 11 y R1 _? son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo inferior; estando dicho alquilo inferior opcionalmente sustituido con átomo de halógeno, alcoxi inferior, nitro, amino, amino sustituido por un alquilo inferior, amino cíclico, hidroxi, aciloxi, ciano, carbamoílo, carbamoílo sustituido con alquilo inferior, aminocarbonilo cíclico, carboxi, alcoxicarbonilo inferior o aralquiloxicarbonilo, alquenilo inferior, aralquilo, aralquilo sustituido con un alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino, amino sustituido con un alquilo inferior, amino cíclico, hidroxi, aciloxi, ciano, carbamoílo, carbamoílo sustituido con un alquilo inferior, aminocarbonilo cíclico, carboxi, alcoxicarbonilo inferior o aralquiloxicarbonilo; y R 3 y R1 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halogenoalquilo, alcoxi inferior, nitro, amino, amino sustituido con alquilo inferior, amino cíclico, hidroxi, aciloxi, ciano, carbamoílo, carbamoílo sustituido con alquilo inferior, aminocarbonilo cíclico, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, aralquiloxicarbonilo, cicloalquilo o alquilcarbonilo inferior; y R19 H R15 donde R es alquilo inferior y R19 es átomo de hidrógeno o un alquilo inferior,-o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2) El inhibidor de producción de citocina de (1) que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula (I) donde B es R¿ \ N -R- / es decir, un compuesto de la fórmula (!') donde R1, R , R3 , R4, A, V y W son como se definió en (1) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (3) El inhibidor de producción de citocina de (2) en donde, en la fórmula (I1) el anillo A es: donde R11, R12, R13 y R14 son como se definió en (1) ; ¿15 donde R 5 es alquilo inferior; R es fenilo opcionalmente sustituido; y y R son ambos átomos de hidrógeno. (4) El inhibidor de producción de citocina de (2) que comprende, como ingrediente activo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste de : 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno,- 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 4-dimetoxibencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-metoxibencil) -1-metil-6-fenil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-metoxibencil) -1, 9-dimetil-6-fenil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno; • 5 8-cloro-4- (4-metox?benc?l) -l-met?l-6-fenil-4H-2 , 3,4,5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-metoxibencil) -1-metil-8-nitro-6-fenil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-metoxibencil) -l-metil-6- (4-metilfenil) -4H-2, 3,4,5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno; 10 8-cloro-6- (2 -clorofenil) -4- (4 -metoxibencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -1, 9-dimetil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-bromofenil) -4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno; 4- [4- (4-metoxibencil) -1-metil-4H-2 , 3, 4, 5, 10b-15 pentaazabenz [e] azulen-6-il] benzoato de ter-butilo; 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10, 10b- hexaazabenz [e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -6- (4 -metoxibencil) -2,3, 9-trimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -2-etil-6- (4-metoxibencil) -9-metil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 0 6- (4-metoxibencil) -2, 9-dimetil-4-fenil-6H-5 , 6, 7, 8, 9a- pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 6- (4-metoxibencil) -2,3, 9-trimetil-4-feniol-6H-5, 6, 7, 8, 9a- pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 2-etil-6- (4-metoxibencil) -9-metil-4-fenil-6H-5, 6,7,8, 9a- pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 5 6- (4-metoxibencil) -4- (4-metoxifenil) -2,3, 9-trimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (2-clorofenil) -2 , 3 , 9-trimetil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3-cianobencil) -1-metil-4H-2 , 3 ,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2-fluorobencil) -l-metil-4H-2, 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno,- 6- (4-clorofenil) -4- (3-fluorobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-fluorobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 4-difluorobencil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6r (4-clorofenil) -4- (2 , 5-difluorobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3, 5-difluorobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 4-difluorobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (2-trifluorometilbencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-trifluorometilbencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3-trifluorometilbencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-trifluorometoxibencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3-nitrobencil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (2-clorobencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 ,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (3-clorobencil) -6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-clorobencil) -6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2 , 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2-cianobencil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-cianobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2-metoxibencil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 -metoxibencil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno,- 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 5-dimetoxibencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 -metoxibencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3,4, 5-trimetoxibencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (5-acetil-2-metoxibencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno,- 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3 , 4-metilendioxibencil) -4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (2-cloro-4 , 5-metilendioxibencil) -6- (4-clorofenil) -1-metil- 4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2-rnetoxi-5-nitrobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxi-3-nitrobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (3-cloro-4-metoxibencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 5-dicloro-4-metoxibencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -1-metil--4- (2-metilbencil) -4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -1-metil--4- (3-metilbencil) -4H-2, 3, 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -1-metil--4- (4-metilbencil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-ter-butilbencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (naftalen-1-ilmetil) -4H-2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (naftalen-2-ilmetil) -4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-benciloxibencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno,- 4-bencil-6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-fenilbencil) -4H-2, 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-clorofenoximetil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-2 -ilmetil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno,- 6- (4-clorofenil) -4- [2- (indol-3-il) etil] -l-metil-4H-2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2-metil-l, 3-tiazol-4-ilmetil) -4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (5-clorotiofen-2-ilmetil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilmetil) -4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -1-metil-4-fenetil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3-fenilpropil) -4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 3-difenilpropil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4-ciclopropilmetil-l-metil-4H-2, 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4-ciclohexilmetil-l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2-ciclohexilmetil) -l-metil-4H-2 , 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3-fenil-2 -propenil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] az?leno; 4-alil-6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b-pentaazabenz [e] -azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (2-metil-2-propenil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 -cloro-2 -propenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno,- 4- (2 -bromo-2 -propenil) -6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 3 -dicloro-2-propenil) - 1-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 4-dibenciloxibencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno ; 4-benciloximetil-6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno,- 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3 -fenoxipropil) -4H-2, 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 3-dicloro-2 -propenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxi-3-metilbencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 4-diclorobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-piridin-4-ilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-metilsulfonilbencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2, 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2, 6-dicloropiridin-4-ilmetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3, 5-dinitrobencil) -l-metil-4H-2, 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 8-cloro-1-metil-6-fenil-4- (piridin-4-ilmetil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 8 -cloro-1-metil-6-fenil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 1-metil-6-fenil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 1-metil-6-fenil-4- (piridin-4-ilmetil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno,- 1, 9-dimetil-6-fenil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2 ,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 1, 9-dimetil-6-fenil-4- (piridin-4-ilmetil) -4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (3-cianobencil) -1, 9-dimetil-6-fenil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno ; 4- (4-cianobencil) -1, 9-dimetil-6-fenil-4H-2 , 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (3,4-diclorobencil) -1, 9-dimetil-6-fenil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 1-metil-8-nitro-6-fenil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2, 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 1-metil-8-nitro-6-fenil-4- (piridin-4-ilmetil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; l-metil-6- (4-metilfenil) -4- (piridin-4-ilmetil) -4H-2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; -4- (3-cianobencil) -l-metil-6- (4-metilfenil) -4H-2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 8-cloro-6- (2-clorofenil) -l-metil-4- (pirid-3 -ilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 8-cloro-6- (2-clorofenil) -l-metil-4- (pirid-4-ilmetil) -4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, lOb-pentaazabenz [e] -azulen-4-ilmetil] benzoato de metilo; 6- (4-clorofenil) -4- (4-cianobencil) -1, 9-dimetil-4H-2 , 3 ,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-bromobencil) -6- (4-bromofenil) -l-metil-4H-2, 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-cianobencil) -1-metil-6-fenil-4H-2 ,3,4,5, lOb-penta-azabenz [e] azuleno; ácido 4- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-4-ilmetil] benzoico; 4- (4-clorofenil) -2,3, 9-trimetil-6- (piridin-3-ilmetil) -6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -2,3, 9-trimetil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4 -clorofenil) -6- (cianobencil) -2,3, 9-trimetil-6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -6- (3 , 4-difluorobencil) -2,3, 9-trimetil-6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -2-etil-9-metil-6- (piridin-3 -ilmetil) -6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -2-etil-9-metil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -6- (4-cianobencil) -2-etil-9-metil-6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 2, 9-dimetil-4 -fenil-6- (piridin-3-ílmetil) -6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 2, 9-dimetil-4-fenil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 6- (4-cianobencil) -2, 9-dimetil-4-fenil-6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 6- (4-clorobencil) -2, 9-dimetil-4-fenil-6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 2,3, 9-trimetil-4-fenil-6- (piridin-3 -ilmetil) -6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 2,3, 9-trimetil-4-fenil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 2-etil-9-metil-4-fenil-6- (piridin-3 -ilmetil) -6H-5, 6, 7, 8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 2-etil-9-metil-4-fenil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H-5, 6, 7, 8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno ; 4- (4-metoxifenil) -2,3, 9-trimetil-6- (piridin-3-ilmetil) -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4-metoxifenil) -2,3, 9-trimetil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 6- (4 -cianobencil) -4- (4-metoxifenil) -2,3, 9-trimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -6- (4-fluorobencil) -2,3, 9-trimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno,- 6- (4-clorobencil) -4- (4-clorofenil) -2,3, 9-trimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -6- (3 , 4-diclorobencil) -2,3, 9-trimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -6- (3 , 4-diclorobencil) -2-etil-9-metil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (2-nitrobencil) -4H-2, 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6_ (4-clorofenil) -4-etoxicarbonilmetil-l-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; ácido [6- (4-clorofenil) -l-metil-4-fenilcarbonilmetil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azulen-4-il] acético; 6- (4-clorofenil) -1-metil-4-fenilcarbonilmetil-4H-2 , 3 , , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-metilfenilcarbonilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 -metoxifenilcarbamoilmetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 5-dimetoxifenilcarbamoilmetil) -1-metil- 4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-cloro-2 , 5-dimetoxifenilcarbamoilmetil) -6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2, 3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (naftalen-1-ilcarbamoilmetil) --4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-3-ilcarbamoilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (ciclohexilcarbamoilmetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4-n-propilcarbamoilmetil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4-bromoacetil-6- (4-clorofenil-l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 -metoxifenilaminoacetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4 -clorofenil) -1-metil-4-fenilaminoacetil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-metilfenilaminoacetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3-fluorofenilaminoacetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 5-dimetoxifenilaminoacetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -1-metil-4-feniltioacetil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -1-metil-4-fenilacetil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -1-metil-4-feniloxalil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4-etoximetil-1-metÜ-4H-2 , 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; N- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 4-bencilcarbamoil-6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3-metilfenilcarbamoil) -4H- 2,3,4,5, 10b-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-hidroxibencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 4-dihidroxibencil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-etoxibencil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-metilsulfonilfenil) hidroximetil- 4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 4- (4-aminobencil) -6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-formilaminobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 4- (4-acetilaminobencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4 -metilsulfonilaminobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 4- [4-bis (metilsulfonil) aminobencil] -6- (4-clorofenil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-dimetilaminobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 -hidroxi-2-feniletil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; g_ (4-clorofenil) -4- (2 -oxo-2-feniletil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- [3-fenil-2- (tetrahidropiran-2-iloxi) ropil] -4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- [2- (2-metoxifenil) -2- (tetrahidropiran-2-iloxi) etil] -l-metil-4H-2, 3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2-hidroxi-3-fenilpropil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 -oxo-3-fenilpropil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- [2- (4-clorofenil) -2-oxoetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- [2- (4-metilfenil) -2-oxoetil) -4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- [2- (2 -metoxifenil) -2-oxoetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- [2- (2 , 5-dimetoxifenil) -2-oxoetil) -1-metil- 4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- [3- (2 -metoxifenil) -2-oxopropil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- [3- (2 , 5-dimetoxifenil) -2-oxoetil) -1-metil- 4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 4-bencil-6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -4H-3 ,4,5, lOb-tetraazabenz- [e] azuleno; 1-óxido de 3- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2, 3,4, 5, lOb-penta-azabenz [e] azulen-4-ilmetil] -piridina; 1-óxido de 3- [8-cloro-6- (2 -clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-4-ilmetil] -piridina; 1-óxido de 4- [4- (4-clorofenil) -2,3, 9-trimetil-6H-l-tia-5,6,7,8, 9a-pentaazaciclopent [e] azulen-6-ilmetil] piridina; 1-óxido de 4- [4- (4-clorofenil) -2-etil-9-metil-6H-l-tia-5,6,7,8, 9a-pentaazaciclopent [e] azulen-6-ilmetil] piridina; 1-óxido de 4- [2 , 9-dimetil-4-fenil-6H-l-tia-5 , 6, 7, 8, 9a-pentaazaciclopent [e] azulen-6-ilmetil] piridina; 4- [4- (4-clorobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, lOb-pentaazabenz [e] -azulen-6-il] enzoato de metilo; 4- [4- (4-cianobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, lOb-pentaazabenz [e] -azulen-6-il] benzoato de metilo; 4- [l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-6-il] benzoato de metilo; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2,3,4,5, 10, 10b-hexaazabenz [e] -azuleno; ácido [4- (4-clorobencil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] benzoico; ácido [4- (4-cianobencil) -1-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] benzoico; ácido 4- [l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2,3,4,5, 10b-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] benzoico; 4- [4- (4-clorobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] fenilcarbamato de ter-butilo; 4- [4- (4-cianobencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] fenilcarbamato de ter-butilo; 4- [l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2,3,4, 5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] fenilcarbamato de ter-butilo; 4- [4- (4-clorobencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] fenilamina; 4- [4- (4-cianobencil) -1-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] fenilamina; 4- [l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz-[e] azulen-6-il] fenilamina; 4- (4-clorobencil) -l-metil-6- (4-nitrofenil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 2, 9-dimetil-4-fenil-6- [4- (lH-tetrazol-5-il) bencil] -6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno,- 2, 9-dimetil-4-fenil-6- [4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) bencil] -6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno,- 2, 9-dimetil-4-fenil-6- [4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) bencil] -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (5) El inhibidor de producción de citocina de (1) , que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula (I) en la que B es R51 \ / C es decir, un compuesto de la fórmula [!"] donde R , R51, R52, A, V y W con como se definió en (I) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (6) El inhibidor de producción de citocina de (5) en donde, en la fórmula [I " ] , el anillo A es: donde R11, R12 , R13 y R14 son como se definió en (I); ¿15 donde R es alquilo inferior. R51 es átomo de hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroarilalquilo o un grupo de la fórmula: (CH2)bN(R55)CN(R5 ) (R57) (3) (CH2)bN(Rb5)CORa56 (4) X-(CH2)bN'(R55)C0 R59 (6) O (CH2)bCON(R61) (R62) (9) en donde b, Z, R55, R56, Ra56, R57, R59, R61 y R62 son como se definió en (1) ; y R5 es átomo de hidrógeno o -COOR 3, en donde R es como se definió en (1) ,- o R51 y R52 en combinación forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo espiro de la fórmula: donde b', R y R son como se definió en (1) . (7) El inhibidor de producción de citocina de (5) , que comprende como ingrediente activo un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 2- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] -N-fenilacetamida; [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-espiro-5 ' - [3 ' - (2 , 5-dimetoxifenil) -2 ' , 4 ' -dioxoimidazolidina] ; [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4]benzodiazepin-4-espiro-5 ' (3 ' -fenil-2 ' , 4 ' -dioxoimidazolidina) ; 1- (3 -metilfenil) -3- [l-metil-6- (tiofen-2-il) -4H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il] urea; 1- [6- (4-clorofenil) -4-etoxicarbonil-l-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il] -3- (2,5-dimetoxifenil) urea,- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] carbamato de bencilo; 1- [6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] metil-3- (3-metilfenil) urea; 1- [6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1, 2 , 4] triazolo [4,3-a] [l,4]benzodiazepin-4-il] -3- (3-piridil) urea; 1- [6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il] -3-ciclohexilurea; 1- [6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4]benzodiazepin-4-il] -3- (2, 5-dimetoxifenil) urea; N- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] indol-2-carboxiamida; 6- (4-clorofenil) -4- (indol-3-ilmetil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] benzodiazepina; 2- [6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1, 2,4] triazolo [4, 3-a] [l,4]benzodiazepin-4-il] -N-piridin-2-il-acetamida; 2- [6- (4 -clorofenil) -1-metil-4H- [1, 2 , 4] triazolo [4, 3-a] [l,4]benzodiazepin-4-il] -N-piridin-3-il-acetamida; 2- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [l,4]benzodiazepin-4-il] -N-piridin-4-il-acetamida; y 2- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] -N- (2 , 5-dimetoxifenil) acetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (8) El inhibidor de producción de citocina de cualquiera de (1) a (7), donde la citocina es interleucina-6. (9) El inhibidor de producción de citocina de cualquiera de (1) a (7) , donde la citocina es FNT- °( (10) El inhibidor de producción de citocina de cualquiera de (1) a (7), donde la citocina es interleucina-8. (11) El inhibidor de producción de citocina de cualquiera de (1) a (7) , donde la citocina es interferón-gamma . (12) El inhibidor de producción de citocina de cualquiera de (1) a (7), donde la citocina es interleucina-2. (13) El inhibidor de producción de citocina de cualquiera de (1) a (7) , donde la citocina es FEC-MG. (14) Un agente antiinflamatorio que comprende un compuesto de cualquiera de (1) a (7) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo. (15) Un compuesto de triazepina de la fórmula [I"'] donde R ° es -COOR7 , donde R71 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior o -NHCOOR72, donde R 2 es alquilo inferior y R2, R3, R4, el anillo A, V y W son como se definió en (1) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (16) El compuesto de triazepina de (15) donde, en la fórmula [I'"3, el anillo A es: donde R11, R12, R13 y R14 son como se definió en (1) ¿15 donde R 5 es alquilo inferior y R2 y R4 son ambos átomos de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (17) El compuesto de triazepina de (15) , que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: 4- [4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-6-il] benzoato de ter-butilo; 4- [4- (4-clorobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-6-il] enzoato de metilo; 4- [4- (4-cianobencil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-6-il] enzoato de metilo; 4- [l-metil-4- (4-nitrobencil) -1-metil-4H-2 , 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-6-il] benzoato de metilo; ácido [4- (4-clorobencil) -1-metil-4H-2, 3, 4, 5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] benzoico; ácido [4- (4-cianobencil) -1-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] enzoico; ácido 4- [l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] benzoico; 4- [4- (4-clorobencil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] fenilcarbamato de ter-butilo; 4- [4- (4-cianobencil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] fenilcarbamato de ter-butilo,- y 4- [l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2 ,3,4,5, 1Ob-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] fenilcarbamato de ter-butilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (18) Un compuesto de triazepina de la fórmula [I""] donde R es 1-óxido de piridina o fenilo sustituido con tetrazolilo o alquiltetrazolilo; y R1, R2 , R3 , R4 , el anillo A, V y W son como se definió en (1) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (19) El compuesto de triazepina de (18) , donde, en la fórmula [I""] , el anillo A es : donde R11, R12, R13 y R14 son como se definió en (1) ; R15 donde R15 es alquilo inferior y R2 y R4 son ambos átomos de hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (20) El compuesto de triazepina de (18) , que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: 1-óxido de 3- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-4-ilmetil] -piridina; 1-óxido de 3- [8-cloro-6- (2-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-4-ilmetil] -piridina; 1-óxido de 4- [4- (4-cloforenil] -2 , 3 , 9-trimetil-6H-l-tia- 5,6,7,8, 9a-pentaazaciclopent [e] azulen-6-ilmetil] piridina; 1-óxido de 4- [4- (4-cloforenil] -2-etil-9-metil-6H-l-tia- 5,6,7,8, 9a-pentaazaciclopent [e] azulen-6-ilmetil] piridina; 1-óxido de 4- [2, 9-dimetil-4-fenil-6H-l-tia-5, 6, 7, 8, 9a-pentaazaciclopent [e] azulen-6-ilmetil] piridina; 2, 9-dimetil-4-fenil-6- [4- (1-metil-lH-tetrazol-5-il) bencil] -6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (21) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de triazepina de cualquiera de (15) a (17) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. (22) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de triazepina de cualquiera de (18) a (20) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. (23) Un [II1] : donde R hidrógeno o alquilo inferior, o -NHCOOR72, donde R72 es alquilo inferior, o ? y R , R , R y el anillo A, son como se definió en (1) ; o una sal del mismo. (24) El compuesto de triazepinotriona de (23) , en donde el anillo A es: donde R11, R12, R13 y R14 son como se definió en (1); y R2 Y R4 son ambos átomos de hidrógeno; o una sal del mismo. (25) Un compuesto de alquiltiotriazepina de la fórmula [III1]: donde R16 es alquilo inferior, R70 es -COOR71 donde R71 es átomo de hidrógeno o alquilo inferior, o -NHCOOR72 , en donde R72 es alquilo inferior, y R , R3 , R4 y el anillo A, son como se definió en (1) ; o una sal del mismo. (26) El compuesto de alquiltiotriazepina de (25) en donde el anillo A es: donde R11, R12 , R13 y R14 son como se definió en (1); y R2 R son ambos átomos de hidrógeno,-o una sal del mismo. (27) Un compuesto de triazepinotiona de la fórmula [II"] : I donde RJ es 1-óxido de piridina o fenilo sustituido con tetrazolilo o alquiltetrazolilo; y R , R3 , R4 y el anillo A, son como se definió en (1) ; o una sal del mismo. (28) El compuesto de triazepinotiona de (27) , donde el anillo A es : donde R1 , R1 , R 3 y R 4 son como se definió en (1); y R2 R4 son ambos átomos de hidrógeno; o una sal del mismo. (29) Un compuesto de alquiltiotriazepina de la fórmula [III11] donde R3° ' es 1-oxido de piridina o fenilo sustituido con tetrazolilo o alquiltetrazolilo; R1 es alquilo inferior y R1, Rr , R^ y el anillo A, son como se definió en (1) ; o una sal del mismo. (30) El compuesto de alquiltiotriazepina de (29) , donde el anillo A es : donde R11, R12, R13 y R14 son como se definió en (1) ; y R2 Y R son ambos átomos de hidrógeno; o una sal del mismo. (31) Un método para la profilaxia o el tratamiento de enfermedades provocadas por la producción anormal de citocina, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto [I] de (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (32) Un método para la profilaxia o el tratamiento de inflamación, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto [I] de (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (33) El uso del compuesto de la fórmula [I] de (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un inhibidor de producción de citocina. (34) El uso del compuesto de la fórmula [I] de (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un fármaco antiinflamatorio. (35) Una composición farmacéutica para inhibir la producción de citocina, que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula [I] de (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable . (36) Un paquete comercial que comprende la composición farmacéutica de (35) y un material escrito asociado con ella; señalando el material escrito que dicha composición puede o debe ser usada para suprimir la producción de citocina. (37) Una composición farmacéutica para tratar la inflamación, que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula [I] de (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. (38) Un paquete comercial que comprende la composición farmacéutica de (37) y un material escrito asociado con ella; señalando el material escrito que dicha composición puede o debe ser usada para tratar la inflamación. Las definiciones de los sustituyentes respectivos que van a ser usados en la presente descripción son las siguientes. Arilo opcionalmente sustituido significa fenilo, naftilo o bifenililo, que puede contener de 1 a 3 sustituyentes en el anillo. Los ejemplos del sustituyente incluyen átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor y yodo) , alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo y similares) , alcoxi inferior (por ejemplo, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi ,propoxi , isopropoxi, butoxi, ter-butoxi, hexiloxi y similares) , aralquiloxi (por ejemplo, benciloxi y similares) , carboxi, alcoxicarbonilo inferior (metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares, donde la porción alcoxi tiene de 1 a 6 átomos de carbono) , metilendioxi, halogenoalquilo (por ejemplo, halogenoalquilo donde la porción alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, como clorometilo, bromometilo, fluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, pentafluoropropilo, clorobutilo y similares) , halogenoalquiloxi (por ejemplo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi y similares) , halogenoalquilsulfonilami.no (por ejemplo, trifluorometansulfonilamino y similares), hidroxi, nitro, amino, amino mono o disustituido, tal como alquilamino (por ejemplo, metilamino, dimetilamino y similares) , acilamino (por ejemplo, acetilamino, formilamino y similares) , alcoxicarbonilamino (metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, ter-butoxicarbonilamino y similares, donde la porción alcoxi tiene de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilsulfonilamino (por ejemplo, metansulfonilamino y similares) y bis-alquilsulfonilamino (por ejemplo, bis-metansulfonilamino y similares) , ciano, alquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo y similares) , acilo (por ejemplo, acetilo, pr'opionilo, butirilo, pivaloílo y similares) , aciloxi donde la porción acilo es alcanoílo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloílo y similares) o aroílo, como benzoílo, que tiene opcionalmente en el anillo de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (iguales que anteriormente) , alquilo inferior (los mismos que antes) , alcoxi inferior (los mismos que antes) , halogenoalquilo (los mismos que antes) e hidroxi; que están ejemplificados por benzoílo, clorobenzoílo, metilbenzoílo, metoxibenzoílo y similares; tetrazolilo, alquiltetrazolilo (1-metil-lH-tetrazolilo, 2-metil-2H-tetrazolilo y similares) , aralquilo, como bencilo, 2-feniletilo, 3 -fenilpropilo y similares, donde la porcidn alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y que puede tener en el anillo de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (los mismos que antes) , alquilo inferior (los mismos que antes) , alcoxi inferior (los mismos que antes) e hidroxi, y similares. Se prefiere fenilo, bifenililo, naftilo, fenilo que tiene como sustituyente átomo de halógeno (los mismos que antes) , alquilo inferior (los mismos que antes) , alcoxi inferior (los mismos que antes) , aralquiloxi (los mismos que antes), carboxi, alcoxicarbonilo inferior (los mismos que antes) , halogenoalquilo (los mismos que antes) , halogenoalquiloxi (los mismos que antes) , halogenoalquilsulfonilamino (los mismos que antes) , nitro, amino, amino mono o disustituido (en particular, alcoxicarbonilamino que es el mismo que antes) , alquilsulfonilo (los mismos que antes) , aciloxi (los mismos que antes) , ciano, tetrazolilo, alquiltetrazolilo, hidroxi o similares; y similares. Se prefiere particularmente fenilo, 2 -metilfenilo, 3 -metilfenilo, 4-metilfenilo, 2 -metoxifenilo, 3 -metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2 , 5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3 , 4, 5-trimetoxifenilo, 5-acetil-2-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-carboxifenilo, 3 -carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3 -clorofenilo, 4-clorofenilo, 2 -bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3 -cloro-4 -metoxifenilo, 3,5-dicloro-4-metoxifenilo, 4-cloro-2 , 5-dimetoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2- (lH-tetrazol-5-il) fenilo, 3- (lH-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (lH-tetrazol-5-il) fenilo, 3- (1-metil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 2- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 3- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 2- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 2-metóxi-5-nitrofenilo, 4-metoxi-3-nitrofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-metoxicarbonilaminofenilo, 3-etoxicarbonilaminofenilo, 4-metoxicarbonilaminofenilo, 4-formilaminofenilo, 4-acetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-metansulfonilaminofenilo, 4-bismetansulfonilaminofenilo, 4-trifluorometansulfonilaminofenilo, 4 -metilsulfonilfenilo, 4-hidroxifenilo, 3 ,4-dihidroxifenilo, 4-benciloxifenilo, 3,4-dibenciloxifenilo, 3-benciloxi-4-metoxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 4-benciloxi-3-hidroxifenilo, 3 -benciloxi-4-hidroxifenilo, 4-benciloxi-3 -metoxifenilo, bifenililo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares. Heteroarilo opcionalmente sustituido significa, por ejemplo, piridilo, 1-óxido de piridina, tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, indolilo, quinolilo, furilo, benzofurilo, 1-H-bencimidazol-2-ilo, 2-benzotiazolilo o similares, que pueden tener 1 a 3 sustituyentes en el anillo. Los ejemplos de los sustituyentes incluyen átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor y yodo) , alquilo inferior (por e emplo, alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbón, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo y similares) , alcoxi inferior (por ejemplo, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ter-butoxi, hexiloxi y similares) , aralquiloxi (por ejemplo, benciloxi y similares) , metilendioxi, halogenoalquilo (por ejemplo, halogenoalquilo donde la porción alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, como clorometilo, bromometilo, fluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, pentafluoropropilo, clorobutilo y similares) , halogenoalquiloxi (por ejemplo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi y similares) , halogenoalquilsulfonilamino (por ejemplo, trifluorometan-sulfonilamino y similares) , hidroxi, nitro, amino, mono o amino mono o disustituido, como alquilamino (por ejemplo, metilamino, dimetilamino y similares) , acilamino (por ejemplo, acetilamino, formilamino y similares) , alquilsulfonilamino (por ejemplo, metansulfonilamino y similares) y bis-alquilsulfonilamino (por ejemplo, bis-metansulfonilamino y similares) , ciano, alquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo y similares) , acilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloílo y similares) , aciloxi en donde la porción acilo es alcanoílo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloílo y similares) o aroílo como benzoílo, que tiene opcionalmente en el anillo de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (los mismos que antes) , alquilo inferior (los mismos que antes) , alcoxi inferior (los mismos que antes) , halogenoalquilo (los mismos que antes) , e hidroxi, que está ejemplificado por benzoílo, clorobenzoílo, metilbenzoílo, metoxibenzoílo y similares, aralquilo como bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y similares, en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y tiene opcionalmente, en el anillo, de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (los mismos que antes) , alquilo inferior (los mismos que antes) , alcoxi inferior (los mismos que antes), e hidroxi, y similares. Se prefiere piridilo, 1-óxido de piridina, tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, indolilo y similares; y estos grupos heteroarilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (los mismos que antes) , alquilo inferior (los mismos que antes) , alcoxi inferior (los mismos que antes) , aralcoxi (los mismos que antes) , halogenoalquilo (los mismos que antes) , halogenoalquiloxi (los mismos que antes) , halogenoalquilsulfonilamino (los mismos que antes) , nitro, amino, amino mono o disustituido (los mismos que antes) , alquilsulfonilamino (los mismos que antes) , bis-alquilsulfonilamino (los mismos que antes) , alquilsulfonilo (los mismos que antes) , aciloxi (los mismos que antes) , ciano, hidroxi y similares. Más preferidos son piridilo, 1-óxido de pidirina, 2-metilpiridilo, 3-metilpiridilo, 4-metilpiridilo, 2 , 5-dimetilpiridilo, 2 , 6-dimetilpiridilo, 3 , 5-dimetilpiridilo, 2-metoxipiridilo, 3-metoxipiridilo, 4-metoxipiridilo, 2,5-dimetoxipiridilo, 2 , 6-dimetoxipiridilo, 3 , 5-dimetoxipiridilo, 2-fluoropiridilo, 3-fluoropiridilo, 4-fluoropiridilo, 2,5-difluoropiridilo, 2 , 6-difluoropiridilo, 3 , 5-difluoropiridilo, 2-cloropiridilo, 3-cloropiridilo, 4-cloropiridilo, 2,5-dicloropiridilo, 2 , 6-dicloropiridilo, 3 , 5-dicloropiridilo, 4-trifluorometilpiridilo, 4-trifluorometoxipiridilo, 2-nitropiridilo, 3-pitropiridilo, 4-nitropiridilo, 2-cianopiridilo, 3-cianopiridilo, 4-cianopiridilo, 4-aminopiridilo, 4-formilaminopiridilo, 4-acetilaminopiridilo, 4-dimetilaminopiridilo, 4-metansulfonilaminopiridilo, 4-bismetansulfonilaminopiridilo, 4-trifluorometansulfonilaminopiridilo, 2-hidroxipiridilo, 3-hidroxipiridilo, 4-hidroxipiridilo, 2-benciloxipiridilo, 3-benciloxipiridilo, 4-benciloxipiridilo, tienilo, 2-metiltienilo, 3-metiltienilo, 2 , 3-dimetiltienilo, 3,4-dimetiltienilo, 2-metoxitienilo, 3-metoxitienilo, 2-fluorotienilo, 3-fluorotienilo, 2 , 3-difluorotienilo, 3,4-difluorotienilo, 2-clorotienilo, 3-clorotienilo, 2,3-diclorotienilo, 3 , 4-diclorotienilo, 2-trifluorometiltienilo, 3-trifluorometiltienilo, 2-trifluorometoxitienilo, 3-trifluorometoxitienilo, 2-nitrotienilo, 3-nitrotienilo, 2-cianotienilo, 3-cianotienilo, 2-aminotienilo, 3-aminotienilo, 2-formilaminotienilo, 3-formilaminotienilo, 2-acetilaminotienilo, 3-acetilaminotienilo, 2-dimetilaminotienilo, 3-dimetilaminotienilo, 2-metansulfonilaminotienilo, 3 -metansulfonilaminotienilo, 2-bismetansulfonilaminotienilo, 3 -bismetansulfonilaminotienilo, 2-trifluorometansulfonilaminotienilo, 3-trifluorometansulfonilaminotienilo, 2 -hidroxitienilo, 3-hidroxitienilo, 2-benciloxitienilo, 3-benciloxitienilo, isoxazolilo, 3-metilisoxazolilo, 4-metilisoxazolilo, 5-metilisoxazolilo, 3 , 4-dimetilisoxazolilo, 3,5-dimetilisoxazolilo, 4, 5-dimetilisoxazolilo, 3-cloroisoxazolilo, 4-cloroisoxazolilo, 5-cloroisoxazolilo, 3,4-dicloroisoxazolilo, 3, 5-dicloroisoxazolilo, 4,5-dicloroisoxazolilo, tiazolilo, 2-metiltiazolilo, 4-metiltiazolilo, 5-metiltiazolilo, 2, 4-dimetiltiazolilo, 2,5-dimetiltiazolilo, 4, 5-dimetiltiazolilo, 2-clorotiazolilo, 4-clorotiazolilo, 5-clorotiazolilo, 2 , 4-diclorotiazolilo, 2,5-diclorotiazolilo, 4, 5-diclorotiazolilo, 2-indolilo, 3-indolilo y similares. Alquilo inferior significa alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, ter-pentilo, hexilo y similares, dándose preferencia a alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo y similares. El átomo de halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo, dándose preferencia a cloro y bromo. Aralquilo es arilalquilo, en donde arilo es fenilo y la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está ejemplificado por bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilhexilo y similares. En el anillo de fenilo puede tener de 1 a 3 sustituyente seleccionados, por ejemplo, de átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor y similares) , alquilo (por ejemplo, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo y similares) , alcoxi (por ejemplo, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ter-butoxi, hexiloxi y similares) , halogenoalquilo (por ejemplo, halogenoalquilo en donde la porción alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como clorometilo, bromometilo, fluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, pentafluoropropilo, clorobutilo y similares) , hidroxi, nitro, amino, ciano, aciloxi en donde la porción acilo es alcanoílo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloílo y similares) o aroílo, tal como benzoilo que tiene opcionalmente en el anillo de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (los mismos que antes) , alquilo (los mismos que antes) , alcoxi (los mismos halogenoalquilo (los mismos que antes) , que antes) e hidroxi, que está ejemplificado mediante benzoílo, clorobenzoílo, metilbenzoílo, metoxibenzoílo y similares, y similares. Se prefiere aralquilo que "tiene fenilo o fenilo que tiene sustituyente seleccionado de átomo de halógeno (los mismos que antes) , alquilo (los mismos que antes) , alcoxi (los mismos que antes) , halogenoalquilo (los mismos que antes) , hidroxi, nitro, amino, ciano y similares; y la porción alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere particularmente aralquilo que tiene fenilo o fenilo que tiene un sustituyente seleccionado de átomo de halógeno (los mismos que antes) , alquilo (los mismos que antes) , alcoxi (los mismos que antes) , y similares, y la porción alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Alcoxi inferior significa alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, ter-pentiloxi, hexiloxi y similares, dándose preferencia a alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ter-butoxi y similares; y dándose especial preferencia a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares. Cicloalquilo tiene de 3 a 10 átomos de carbono, y está ejemplificado por ciclopropilo, 2 , 3-dimetilciclopropilo, ciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclopentilo, 3,4-dimetilciclopentilo, ciciohexilo, 4-metilciclohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, norbornilo, adamantilo, biciclo [3.3.0] octan-1-ilo, biciclo [3.3.1] nonan-9-ilo y similares. Se prefiere, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares y se prefiere particularmente, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares. Amino sustituido con alquilo inferior es alquilamino mono o disustituido con alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y está ejemplificado por metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, diprspilamino y similares. Se prefiere metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino y similares. Amino cíclico está ejemplificado por pirrolidinilo, piperidino y morfolino, tiomorfolino, piperazinilo y similares, que tienen como heteroátomo oxígeno, azufre o nitrógeno, donde alquilo inferior, aralquilo y similares pueden estar sustituidos en el átomo de nitrógeno de la posición 4 de piperazinilo. Acilo significa, por ejemplo, alcanoílo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, como acetilo, propenilo, butirilo, pivaloílo y similares, o benzoílo. Se prefiere formilo, acetilo, propionilo, benzoílo y similares. Aciloxi es, por ejemplo, alcanoiloxi que tiene de 2 a 5 átomos de carbono como acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, pivaloiloxi y similares, o benzoiloxi. Se prefiere acetiloxi, propioniloxi, benzoiloxi y similares. Carbamoilo sustituido con alquilo inferior significa alquilcarbamoílo mono o disustituido con alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, como metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, propilcarbamoílo, dipropilcarbamoílo y similares. Se prefiere metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dietilcarbamoílo y similares. Aminocarbonilo cíclico significa que tiene la porción amino cíclico mencionado antes y está ejemplificado por pirrolidinilcarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperazinilcarbonilo, 4-metil-l-piperazinilcarbonilo y similares. Se prefiere pirrolidinilcarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo y piperazinilcarbonilo . Alcoxicarbonilo inferior es alcoxicarbonilo en donde la porción alcoxi tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y está ejemplificado por metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares. Se prefiere metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y similares . Aralquiloxicarbonilo es denilalcoxicarbonilo, en -5 donde la porción alcoxi tiene de 1 a 5 átomos de carbono, como benciloxicarbonilo, 2-feniletoxicarbonilo, 3- fenilpropoxicarbonilo y similares, que pueden tener, como sustituyente, átomo de halógeno, nitro, alquilo, alcoxi, trifluorometilo y similares. Alquenilo inferior significa alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono como etenilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 2 -butenilo, 3 -butenilo, 2 -metil-1-propenilo, 1-pentenilo, 2- pentenilo, 3-pentenilo, 2-metil-l-butenilo, 3-metil-l- butenilo, 1-hexenilo, 2 -hexenilo, 3 -hexenilo, 4-hexenilo, 5- hexenilo, 2 -metil-1-pentenilo, 3 -metil-1-pentenilo, 4-metil-1- pentenilo, 2 , 3-dimetil-l-butenilo, 3 , 3-dimetil-l-butenilo y similares, dándose preferencia a alquenilo que tiene de 2 a 4 15 átomos de carbono como etenilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 2- butenilo, 3 -butenilo, 2 -metil-1-propenilo y similares. Aralquilo sustituido con alquilo inferior es aquel en el que el aralquilo mencionado arriba está sustituido con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está ejemplificado por 4-metilbencilo, 4-etilbencilo, 4- propilbencilo, 4-isopropilbencilo, 4-metilfeniletilo, 4- etilfeniletilo, 4-propilfeniletilo y similares. Se prefiere 4-metilbencilo, 4-etilbencilo, 4-isopropilbencilo y similares. Alquinilo inferior significa alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, como etinilo, 1-propinilo, 1- butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3- pentinilo, 3 -metil-1-butinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-25 hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 3 -metil-1-pentinilo, 4- metil-1-pentinilo, 3 , 3-dimetil-l-butinilo y similares, dándose preferencia a alquinilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, tal como etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 2 -butinilo, 3-butinilo y similares. Halogenoalquilo es aquel en el que la porción alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono como clorometilo, bromometilo, fluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, trifluoroetilo, tricloroetilo, pentafluoropropilo, clorobutilo y similares, dándose preferencia a clorometilo, bromometilo, fluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo y similares. Alquilcarbonilo inferior es alquilcarbonilo en donde la porción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono y está ejemplificado por acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo y similares. Heteroarilalquilo puede tener en el anillo de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, amino, ciano e hidroxi, en donde la porción alquilo tiene de 1 a 4, de preferencia 1 o 2, átomos de carbono y el heteroátomo que constituye el anillo es nitrógeno, oxigeno o azufre. Por ejemplo, piridilmetilo (por ejemplo, 2-piridilmetilo, 3 -piridilmetilo, 4-piridilmetilo) , quinolilmetilo (por ejemplo, 2-quinolilmetilo, 3-quinolilmetilo y similares) , indolilmetilo (por ejemplo, 2-indolilmetilo, 3 -indolilmetilo y similares), tienilmetilo (por ejemplo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetil) , furilmetilo (por ejemplo, 2-furilmetilo, 3 -furilmetilo) , benzofurilmetilo (por ejemplo, 2-benzofurilmetilo, 3 -benzofurilmetilo y similares), lH-bencimidazol-2-ilmetilo, 2-benzotiazolilmetilo, 2- (2-tienil) etilo, 2- (2-furil) etilo, y similares. Cicloalquilalquilo es en el que la porción cicloalquilo tiene 3 a 10 átomos de carbono y la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia 1 a 3 átomos de carbono, y está ejemplificado por ciclopropilmetilo, 2, 3-dimetilciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 3-metilciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 3,4-dimetilciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 4-metilciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclooctilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 3-ciclohexilpropilo, norbornilmetilo, 1-adamantilmetilo, biciclo [3.3.0] octan-1-ilmetilo, biciclo [3.3.1] nonan-9-ilmetilo y similares. Alquiltetrazolilo es tetrazolilo sustituido con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está ejemplificado por 1-metil-lH-tetrazolilo, 1-etil-lH-tetrazolilo, 2-metil-2H-tetrazolilo y 2-etil-2H-tetrazolilo, dándose preferencia al 1-metil-lH-tetrazolilo y 2-metil-2H-tetrazolilo. El 1-óxido de piridina es un grupo seleccionado de los siguientes : Los ejemplos de sal farmacéuticamente aceptable incluyen, pero sin limitación a ellas, las sales de adición con diversos ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, nitrato y similares; las sales de adición con diversos ácidos orgánicos, tales como acetato, propionato, succinato, glicolato, lactato, malato, oxalato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, ascorbato y similares; y las sales con diversos aminoácidos, tales como aspartato, glutamato y similares. Puede haber un hidrato, cuando sea necesario. Se describirá ahora diversos sustituyentes con más detalla en lo siguiente: R significa arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde se prefiere fenilo, 2-metilfenilo, 3 -metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3 -metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2 -clorofenilo, 3 -clorofenilo, 4-clorofenilo, 2 -bromofenilo, 3 -bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2 -hidroxifenilo, 3 -hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-benciloxifenilo, 3-benciloxifenilo, 4-benciloxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2 -aminofenilo, 3 -aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-dimetilaminofenilo, 3 -dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-metoxicarbonilaminofenilo, 3-metoxicarbonilaminofenilo, 4-metoxicarbonilaminofenilo, piridilo, 2-metilpiridilo, 3-metilpiridilo, 4-metilpiridilo, 2-metoxipiridilo, 3-metoxipiridilo, 4-metoxipiridilo, 2-fluoropiridilo, 3-fluoropiridilo, 4-fluoropiridilo, 2-cloropiridilo, 3-cloropiridilo, 4-cloropiridilo, 2-trifluorometilpiridilo, 3-trifluorometilpiridilo, 4-trifluorometilpiridilo, 2-nitropiridilo, 3-nitropiridilo, 4-nitropiridilo, 2-hidroxipiridilo, 3-hidroxipiridilo, 4-hidroxxpirid lo, 2-benciloxipiridxlo, 3-benciloxipiridilo, 4-benciloxipiridilo, 2-cianopiridilo, 3-cianopiridilo, 4-cianopiridilo, 2-aminopiridilo, 3-aminopiridilo, 4-aminopiridilo, 2-dimetilaminopiridilo, 3-dimetilaminopiridilo, 4-dimetilaminopiridilo, 2-tienilo y similares; se prefiere más fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3 -metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3 -bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3 -trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2 -hidroxifenilo, 3 -hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-aminofenilo, 3 -aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-metoxicarbonilaminofenilo, 3-etoxicarbonilaminofenilo, 4-metoxicarbonilaminofenilo, 2 tienilo y similares; y son particularmente preferidos fenil, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2 -metoxifenilo, 3 -metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2 -clorofenilo, 3 -clorofenilo, 4-clorofenilo, 2 -bromofenilo, 3 -bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-metoxifenilo, 3 -metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2 -aminofenilo, 3 -aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-metoxicarbonilaminofenilo, 3-etoxicarbonilaminofenilo, 4-metoxicarbonilaminofenilo, 2-tienilo y similares. n R significa átomo de hidrogeno, hidroxi, átomo de halógeno o alquilo inferior; o R y R forman combinadamente entre sí carbonilo con el átomo de carbono al que están unidos; R de preferencia es el átomo de hidrogeno o hidroxi; o R y R forman combinadamente entre si carbonilo con el átomo de carbono al que están unidos . Se prefiere más que R2 sea tomo de hidrogeno o R^ y R formen combinadamente entre sí carbonilo con el átomo de carbono al que están unidos; y particularmente se prefiere que sea el átomo de hidrogeno. R 3 es á_•tomo de hidro A-geno, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: -CR5 donde R5 , R6° y R7 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo inferior o O arilo opcionalmente sustituido; R es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R y R son iguales o diferentes y cada uno es átomo de -5 hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, átomo de halógeno, nitro o amino; R 18 es arilo . opcionalmente sustituido; X es -(CH )m-, -CO-, -C0CH2-, -NH-, NHCH -, - CH2NH-, -CH2NHC0-, -0CH2-, -(CH2)n0- o -CH2S-; Y es átomo de halógeno, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; m es un entero de 1 a 4 0 y n es un entero de 1 a 4 , dándose preferencia a fenilo, 2- metilfenilo, 3 -metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3- etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-ter-butilfenilo, 3-ter- butilfenilo, 4-ter-butilfenilo, 2 -metoxifenilo, 3- metoxifenilo, 4 -metoxifenilo, 2 , 4-dimetoxifenilo, 2,5- dimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 3 , 5-dimetoxifenilo, 3,4,5- trimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 5 2-hidroxifenilo, 3 -hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,4- dihidroxifenilo, 2 , 5-dihidroxifenilo, 3 , 4-dihidroxifenilo, 3 , 5-dihidroxifenilo, 2 -carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4- carboxifenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4- fluorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 2 , 5-difluorofenilo, 3,4- difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 2 -clorofenilo, 3- 0 clorofenilo, 4-clorofenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 2,5- diclorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 2- bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2- trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4- trifluorometoxifenilo, 2-aminofenilo, 3 -aminofenilo, 4- aminofenilo, 2-metilaminofenilo, 3-metilaminofenilo, 4- 5 metilaminofenilo, 2 -dimetilaminofenilo, 3 -dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4- cianofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3 -cloro-5 -metoxifenilo, 4-cloro-5-metoxifenilo, 3 , 5 -dicloro-4 -metoxifenilo, 4-cloro-2,5-dimetoxifenilo, 2-metoxi-3-nitrofenilo, 2-metoxi-4-nitrofenilo, 2 -metoxi -5 -nitrofenilo, 3-metoxi-4-nitrofenilo, 3-metoxi-5-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 4-metoxi-3-nitrofenilo, 2-acetil-3-metoxifenilo, 2-acetil-4-metoxifenilo, 5-acetil-2-metoxifenilo, 3-acetil-4-metoxifenilo, 3-acetil-5-metoxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2-cloro-4,5-metilendioxifenilo, 3-cloro-4, 5-metilendioxifenilo, 2-benciloxifenilo, 3-benciloxifenilo, 4-benciloxifenilo, 3,4-dibenciloxifenilo, 3 , 5-dibenciloxifenilo, 2-formilaminofenilo, 3-formilaminofenilo, 4-formilaminofenilo, 2-acetilaminofenilo, 3-acetilaminofenilo, 4-acetilaminofenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3 -metilsulfonilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 2 -metilsulfonilaminofenilo, 3-metilsulfonilaminofenilo, 4 -metilsulfonilaminofenilo, 2-(bis (metilsulfonil) aminofenilo, 3- (bis (metilsulfonil) aminofenilo, 4- (bis (metilsulfonil) aminofenilo, 2- (lH-tetrazol-5-il) fenilo, 3- (lH-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (lH-tetrazol-5-il) fenilo, 2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 2- (1-etil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 3- (l-etil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (1-etil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 2- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 3- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 2-fenilfenilo, 3-fenilfenilo, 4-fenilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-óxido de piridina, 2-metilpiridilo, 3-metilpiridilo, 4-metilpiridilo, 2-metoxipiridilo, 3-metoxipiridilo, 4-metoxipiridilo, 2-hidroxipiridilo, 3-hidroxipiridilo, 4-hidroxipiridilo, 2-fluoropiridilo, 3-fluoropiridilo, 4-fluoropiridilo, 2-cloropiridilo, 3-cloropiridilo, 4-cloropiridilo, 2 , 5-dicloropiridilo, 2 , 6-dicloropiridilo, 3,5-dicloropiridilo, 4-trifluorometilpiridilo, 4-trifluorometoxipiridilo, 2-nitropiridilo, 3-nitropiridilo, 4-nitropiridilo, 2-cianopiridilo, 3-cianopiridilo, 4-cianopiridilo, 4-aminopiridilo, 4-dimetilaminopiridilo, 4-formilaminopiridilo, 4-acetilaminopiridilo, 4-metansulfonilaminopiridilo, 4-bismetansulfonilaminopiridilo, tienilo, 2-metiltienilo, 3-metiltienilo, 2 , 3-dimetiltienilo, 3 , 4-dimetiltienilo, 2-clorotienilo, 3-clorotienilo, 2,3-diclorotienilo, 3 , 4-diclorotienilo, isoxazolilo, 3-metilisoxazolilo, 4-metilisoxazolilo, 5-metilisoxazolilo, 3,4-dimetilisoxazolilo, 3, 5-dimetilisoxazolilo, 4,5-dimetilisoxazolilo, 3-cloroisoxazolilo, 4-cloroisoxazolilo, 5-cloroisoxazolilo, 3 , 4-dicloroisoxazolilo, 3,5-dicloroisoxazolilo, 4 , 5-dicloroisoxazolilo, tiazolilo, 2-metiltiazolilo, 4-metiltiazolilo, 5-metiltiazolilo, 2,4-dimetiltiazolilo, 2 , 5-dimetiltiazolilo, 4, 5-dimetiltiazolilo, 2-clorotiazolilo, 4-clorotiazolilo, 5-clorotiazolilo, 2,4-diclorotiazolilo, 2 , 5-diclorotiazolilo, 4 , 5-diclorotiazolilo, etenilo 1-metiletenilo, propenilo, 2-feniletenilo, 1-cloroetenilo, 2-cloroetenilo, 1, 2-dicloroetenilo, 2,2-dicloroetenilo, 1, 2 , 2-tricloroetenilo, 1-bromoetenilo, 2-bromoetenilo, fenilhidroximetilo, 2-fenil-l-hidroxietenilo, 1- (2 -metoxifenil) -1-hidroxietenilo, 2- (3 -metoxifenil) -1-hidroxietenilo, 2- (4-metoxifenil) -1-hidroxietenilo, benzoílo, 2-metilbenzoílo, 3-metilbenzoílo, 4-metilbenzoílo, 2-metoxibenzoílo, 3-metoxibenzoílo, 4-metoxibenzoílo, 2,3-dimetoxibenzoxlo, 2 , 4-dimetoxibenzoílo, 2 , 5-dimetoxibenzoílo, 3 , 5-dimetoxibenzoílo, 2-fluorobenzoílo, 3-fluorobenzoílo, 4-fluorobenzoílo, 2-clorobenzoílo, 3-clorobenzoílo, 4-clorobenzoílo, 2-fenil-1-oxoetilo, 2- (2 -metoxifenil) -1-oxoetilo, 2- (3-metoxifenil) -1-oxoetilo, 2- (4-metoxifenil) -1-oxoetilo, 2- (2, 3 -metoxifenil) -1-oxoetilo, 2- (2, 4-metoxifenil) -1-oxoetilo, 2- (2 , 5-metoxifenil) -1-oxoetilo, 2-(3,5-metoxifenil) -1-oxoetilo, (2 -metoxifenil) (2-tetrahidropiraniloxi) metilo, (3 -metoxifenil) (2-tetrahidropiraniloxi) metilo, (4-metoxifenil) (2-tetrahidropiraniloxi) metilo, 2-fenil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) etilo, 2, 2 -difeniletilo, 2, 2-bis (2-metilfenil) etilo, 2 , 2-bis (3-metilfenil) etilo, 2,2-bis(4-metilfenil) etilo, 2 , 2-bis (2-metoxifenil) etilo, 2, 2-bis (3-metoxifenil) etilo, 2, 2-bis (4-metoxifenil) etilo, 3-indolilmetilo, 4-metoxiindol-3-ilmetilo, 5-metoxiindol-3-ilmetilo, 6-metoxiindol-3-ilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, bencilo, fenetilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ter-butoxi, 2-clorofenoxi, 3 -clorofenoxi, 4-clorofenoxi, benciloxi, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, fenilaminocarbonilo, 2-metilfenilaminocarbonilo, 3-metilfenilaminocarbonilo, 4-metilfenilaminocarbonilo, 2 -metoxifenilaminocarbonilo, 3-metoxifenilaminocarbonilo, 4-metoxifenilaminocarbonilo, 2,3-dimetoxifenilaminocarbonilo, 2, 4-dimetoxifenilaminocarbonilo, 2 , 5-dimetoxifenilaminocarbonilo, 3,4,5-trimetoxifenilaminocarbonilo, 1-naftilaminocarbonilo, 2-naftilaminocarbonilo, 2-piridilaminocarbonilo, 3-piridilaminocarbonilo, 4-piridilaminocarbonilo, cicloporopilaminocarbonilo, ciclobutilaminocarbonilo, ciclopentilaminocarbonilo, ciclohexilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, ter-butilaminocarbonilo, fenilamino, bencilamino, fenilaminometilo, 2-metilfenilaminometilo, 3-metilfenil minometilo, 4-metilfenilaminometilo, 2-metoxifenilaminometilo, 3 -metoxifenilaminometilo, 4-metoxifenilaminometilo, 2 , 3 -dimetoxifenilaminometilo, 2,4-dimetoxifenilaminómetilo, 2 , 5-dimetoxifenilaminometilo, 2-fluorofenilaminometilo, 3 -fluorofenilaminometilo, 4-fluorofenilaminometilo, 2 -clorofenilaminometilo, 3-clorofenilaminometilo, 4-clorofenilaminometilo, 2-bromofenilaminometilo, 3 -bromofenilaminometilo, 4-bromofenilaminometilo, 2-fenoxietilo, 3-fenoxietilo, 4-fenoxieti-lo y feniltiometilo, dándose más preferencia a fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-ter-butilfenilo, 4-metoxifenilo, 2 , 4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 3, 4, 5-trimetoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3 , 4-dihidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3 -clorofenilo, 4-clorofenilo, 2 -bromofenilo, 3 -bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3 , 5-dicloro-4-metoxifenilo, 4-cloro-2,5-dimetoxifenilo, 2 -metoxi-5-nitrofenilo, 4-metoxi-3-nitrofenilo, 5-acetil-2-metoxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2-cloro-4, 5-metilendioxifenilo, 4-benciloxifenilo, 3,4-dibenciloxifenilo, 4-formilaminofenilo, 4-acetilaminofenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-metilsulfonilaminofenilo, 4-bis (metilsulfonil) aminofenilo, 2- (lH-tetrazol-5-il) fenilo, 3- (lH-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (lH-tetrazol-5-il) fenilo, 2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 2- (1-etil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 3- (l-etil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (1-etil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 2- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 3- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 4-fenilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-óxido de piridina, 2 , 6-dicloropiridin-4-ilo, 3 , 5-dimetilisoxazolin-3-ilo, 2-metil-l, 3-tiazolin-3-ilo; 2-cloro-4-tienilo, etenilo, 1-metiletenilo, 2-feniletenilo, 1-cloroetenilo, 1, 2-dicloroetenilo, 2,2-dicloroetenilo, 1-bromoetenilo, fenilhidroximetilo, 2-fenil-l-hidroxietilo, 2- (2-metoxifenil) -1-hidroxietilo, benzoílo, 2-metoxibenzoílo, 4-metoxibenzoílo, 4-metilbenzoílo, 2,5-dimetoxibenzoílo, 4-clorobenzoílo, 2-fenil-l-oxoetilo, 2- (2-metoxifenil) -1-oxoetilo, 2- (2 , 5-dimetoxifenil) -1-oxoetilo, (2-metoxifenil) (2-tetrahidropiraniloxi) metilo, 2-fenil-l- (2-tetrahidropiraniloxi) etilo, 2 , 2-difeniletilo, 3-indolilmetilo, ciclopropilo, ciciohexilo, ciclohexilmetilo, bencilo, fenetilo, etoxi, 4-clorofenoxi, benciloxi, bromometilo, carboxi, etoxicarbonilo, fenilaminocarbonilo, 4-metilfenilaminocarbonilo, 2 -metoxifenilaminocarbonilo, 2,5-dimetoxifenilaminocarbonilo, 3,4,5-trimetoxifenilaminocarbonilo, 1-naftilaminocarbonilo, 3-piridilaminocarbonilo, ciclohexilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, fenilamino, bencilamino, fenilaminometilo, 4-metilfenilaminometilo, 2-metoxifenilaminometilo, 2 , 5-dimetoxifenilaminometilo, 3-fluorofenilaminometilo, 2-fenoxietilo y feniltiometilo; y dándose particular preferencia a fenilo, 2 -metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 3 , 4, 5-trimetoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3 , 4-dihidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2 , 5-difluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3 -clorofenilo, 4-clorofenilo, 2 -bromofenilo, 3 -bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-formilaminofenilo, 4-acetilaminofenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-metilsulfonilaminofenilo, 4-bis (metilsulfonil) -aminofenilo, 2- (lH-tetrazol-5-fenilo) , 3- (lH-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (1H-tetrazol-5-il) fenilo, 2- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) fenilo, 2- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 3- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenilo, 2-piridilo, 3 -piridilo, 4-piridilo, 1-óxido de piridina, 2,6-dicloropiridin-4-ilo, etenilo, 1-metiletenilo, 2-feniletenilo, 1-cloroetenilo, 1-bromoetenilo, 1, 2-dicloroetenilo, 2,2-dicloroetenilo, fenilhidroximetilo, 2-fenil-1-hidroxietilo, 2-(2-metoxifenil) -1-hidroxietilo, benzoílo, 2-metoxibenzoílo, 4-metoxibenzoílo, 2 , 5-dimetoxibenzoílo, 4-clorobenzoílo, 2-fenil-1-oxoetilo, 2- (2 -metoxifenil) -1-oxoetilo, 2- (2,5-dimetoxifenil) -1-oxoetilo, 2 , 2-difeniletilo, 3 -indolilmetilo, ciclopropilo, ciciohexilo, ciclohexilmetilo, bencilo, fenetilo, etoxi, 4-clorofenoxi, benciloxi, bromometilo, carboxi, etoxicarbonilo, fenilaminocarbonilo, 4-metilfenilaminocarbonilo, 2 -metoxifenilaminocarbonilo, 2,5-dimetoxifenilaminocarbonilo, 3,4,5-trimetoxifenilaminocarbonilo, fenilamino, bencilamino, fenilaminometilo, 2 -metoxifenilaminometilo, 2,5-dimetoxifenilaminometilo, 3-fluorofenilaminometilo y feniltiometilo . R significa átomo de hidrógeno o átomo de halógeno, dándose preferencia a átomo de hidrógeno. El anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde R y R son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo inferior (dicho alquilo inferior puede estar sustituido con átomo de halógeno, alcoxi inferior, nitro, amino, amino sustituido con alquilo inferior, amino cíclico, hidroxi, aciloxi, ciano, carbamoílo, carbamoílo sustituido con alquilo inferior, aminocarbonilo cíclico, carboxi, alcoxicarbonilo inferior o aralquiloxicarbonilo) , alquenilo inferior, aralquilo, aralquilo sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino, amino sustituido con alquilo inferior, amino cíclico, hidroxi, aciloxi, ciano, carbamoílo, carbamoílo sustituido con alquilo inferior, aminocarbonilo cíclico, carboxi, alcoxicarbonilo inferior o aralquiloxicarbonilo; R13 y R son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo, inferior, halogenoalquilo, alcoxi inferior, nitro, amino, amino sustituido con alquilo inferior, amino cíclico, hidroxi, aciloxi, ciano, carbamoílo, carbamoílo sustituido con alquilo inferior, aminocarbonilo cíclico, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, aralquiloxicarbonilo, cicloalquilo o alquilcarbonilo inferior, dándose preferencia a los siguientes: . xc, PX ¿c NC . -x .
Me Me Me N Br " "NN ÓC- NIIzC SO dándose más 'pref erencia todavía a los siguientes : NHs x e. .
H.C MeOCO XX Se prefiere particularmente los siguientes: en donde R15 es alquilo inferior y R 9 es átomo de hidrógeno o alquilo inferior, y se prefiere particularmente: R15 R19 donde R15 y R19 son como se definió anteriormente, y se prefiere en particular: donde R es como se definió anteriormente. Con respecto a R51 y R52, R51 preferido es átomo de hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroarilalquilo o un grupo de la fórmula: (CH2)bN(R")CN(R56) (R57} (3) (CH2)bN(R")CORa^° (4) (CH2)bN(R LCOOR^ (6) o (CH2)bCON(R61) (R ) O) donde b, z, R55, R56, Ra56, R57, R59, R61 y R62 son como se definió anteriormente; R es átomo de hidrógeno o -COORb , donde R53 es como se definió anteriormente; o R51 y R52, forman combinadamente entre sí con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo espiro de la fórmula: donde b', R y R son como se definió anteriormente. Los métodos para producir los compuestos de triazepina de la fórmula [I1] de la presente invención están explicados en lo que sigue.
PRODUCCIÓN 1 El método para producir los compuestos de la fórmula [I1], el compuesto objetivo [I '-!], donde: V *"*— es C a___- N R15 donde R15 es como se definió antes y R2 y R4 son ambos átomos de hidrógeno, está mostrado a continuación. t-BuOCONHNH_ Cv) Paso 1' or +• CHO-R3 NH_NHCH2-R3 NH_NH_ -__20 (V ) (vi) (vü) [r-ibi PASO 1 Se hace reaccionar un compuesto de cetona (viii) donde R y A son respectivamente como se definió anteriormente, que es obtenido mediante el método conocido o descrito en la publicación de patente japonesa no examinada No. 2-356681, patente estadounidense No. 4,144,233, Journal of Organometallic Chemistry, 215, 139-150 (1981) , J. Org. Chem. 56, 3750 (1991) , Synthesis 677 (1980) y la publicación citada allí; la publicación de patente japonesa no examinada No. 53-121791, Heterocycles, 31, 1241 (1990) , publicación de patente japonesa no examinada No. 64-85978, con tiofósgeno, tiocarbanildiimidazol, tiocarbonato de di-2-piridilo, cloruro de dietiltiocarbamilo o disulfuro de carbono, en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, tolueno y agua; o un solvente mixto de ellos, para dar el compuesto (ix) donde R y A son respectivamente como se definió con anterioridad. La reacción efectuada aquí puede ser ' reemplazada por la síntesis de isotiocianato generalmente empleada.
PASO 1' Este paso está dirigido a la preparación del compuesto de hidrazina (vii) que se va a usar en el paso 2.
Se somete una base de Schiff, preparada haciendo reaccionar carbazato de ter-butilo (ter-butoxicarbonilhidrazina) (v) , y compuesto de aldehido (vi) , donde R3 es como se definió anteriormente, a reducción catalítica usando un catalizador como paladio sobre carbón, negro de paladio, hidróxido de paladio sobre carbón y níquel Raney. Luego se desprotege el ter-butoxicarbonilo utilizando un ácido tal como ácido clorhídrico, para dar el compuesto de hidrazina deseado (vii) en donde R es como se definió anteriormente, o su sal. El solvente que se va a usar para esas reacciones puede ser cualquiera siempre y cuando no participe en la reacción, y está ejemplificado por metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, agua, ácido acético y una mezcla de solventes. El grupo protector puede ser cualquiera, además del ter-butoxicarbonilo, siempre y cuando sea utilizado convencionalmente como grupo protector para amino, y el método para desproteger puede ser usado convencionalmente para eliminar la protección de dicho grupo protector. Además, se puede utilizar monohidrato de hidrazina (V) en lugar de hidrazina protegida, tal como ter-butoxicarbonilhidrazina. En ese caso, no es necesario quitar la protección.
PASO 2 Se hace reaccionar el compuesto (ix) obtenido en el paso 1 con el compuesto de hidrazina (vii) obtenido en el paso 1', o su sal en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, acetato de etilo y agua, o una mezcla de esos solventes, bajo enfriamiento con hielo hasta bajo calentamiento, de preferencia, bajo enfriamiento con hielo hasta la temperatura ambiente, para dar el compuesto (x) , en donde R , R3 y A son respectivamente como se definió anteriormente . Cuando se usa una sal de un compuesto de hidrazina, se añade de preferencia una base orgánica tal como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina o una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio.
PASO 3 Se calienta el compuesto (x) obtenido en el paso 2 en un solvente tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benceno, tolueno o una mezcla de esos solventes, en presencia de un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico, o un ácido orgánico tal como ácido p-toluensulfónico y ácido trifluoroacético, para dar el compuesto [II] , donde R , RJ y A son como se definió anteriormente o su sal . Alternativamente se puede someter el compuesto obtenido en el paso 2, al paso 3, sin aislamiento.
PASO 4 Se hace reaccionar el compuesto [II] obtenido en el paso 3 con hidrazina o su hidrato en un solvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, n-propanol e isopropanol o una mezcla de esos solventes, a la temperatura ambiente, bajo calentamiento, para dar el compuesto (xi) donde R , R3 y A son respectivamente como se definió antes . PASO 5 Se hace reaccionar el compuesto (xi) obtenido en el paso 4 con ortoéster de la fórmula R -C(OEt)3, donde R15 es como se definió anteriormente, en un solvente tal como benceno, tolueno y N, N-dimetilformamida, o una mezcla de esos solventes, bajo calentamiento, de preferencia con reflujo bajo calentamiento, para dar el compuesto buscado [I'-l] donde R1, R3 , R1 J5 y A son respectivamente como se definió antes. En esa reacción, algunas veces es preferible la adición de un ácido tal como ácido acético y ácido p-toluensulfónico o gel de sílice. PASO 6 Este paso y el siguiente están dirigidos a la preparación del compuesto buscado [I'-l] a partir del compuesto [II], a través de una ruta diferente. el paso 3, en un solvente tal como N, N-dimetilformamida y tetrahidrofurano y se añade hidruro de sodio. Luego se hace reaccionar la mezcla con halogenuro de alquilo de la fórmula R -Hal, donde R16 es alquilo inferior y Hal es el átomo de halógeno, para dar el compuesto [III] donde R , R3 , R16 y A son respectivamente como se definió antes. Alternativamente se hace reaccionar el compuesto [II] con R -Hal o: 0 donde R y Hal son respectivamente como se definió antes, en un solvente tal como acetona, metiletilcetona y tolueno, en un solvente tal como metanol y etanol o una mezcla de metanol o etanol y agua, en presencia de una base como una solución acuosa de carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio. PASO 7 Se disuelve o suspende el compuesto [III] obtenido en el paso 6 en un solvente como etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tolueno o una mezcla de esos solventes, el compuesto [III] obtenido en el paso 6, y se le añade: O donde R15 es como se definió anteriormente. Se calienta la mezcla de preferencia al reflujo con calentamiento para dar el compuesto [IV] donde R , R3 , R15 y A son respectivamente como se definió antes. En este caso, es preferible algunas veces la adición de un ácido tal como ácido acético, ácido p-toluensulfónico y ácido acético.
PASO 7 ' Se disuelve o suspende el compuesto [III] obtenido en el paso 6, en un solvente tal como etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tolueno y similares, y se le añade: O donde R15 es como se definió anteriormente, que a continuación se calienta de preferencia a 90-110°C o a una temperatura mayor que esa para dar el compuesto buscado [I'-l], donde R , R3 , R15 y A son respectivamente como se definió antes . En este caso, nuevamente, algunas veces es preferible la adición de un ácido como ácido acético, ácido p-toluensulfónico y ácido trifluoroacético. Cuando se añaden estos ácidos en no menos que un equivalente con respecto al compuesto [III] , se puede obtener directamente una sal del compuesto [I'-l] . * 5 PASO 7" _» Este paso está dirigido a la preparación del compuesto (xi) mediante un método diferente. Se hace reaccionar el compuesto [III] con hidrazina 10 en lugar de: O R15 - C - NHNH2 mostrado en el paso 7, en un solvente como metanol, etanol, n- propano, isopropanol, n-butanol o un solvente mixto de ellos, para dar el compuesto (xi) .
PASO 8 20 Se calienta el compuesto [IV] obtenido en el paso 7 o de preferencia se deja al reflujo bajo calentamiento en un solvente, tal como benceno y tolueno, para dar el compuesto buscado [I'-l]. En esta reacción algunas veces es preferible 25 la adición de un ácido como ácido acético, ácido p- toluensulfónico y ácido clorhídrico.
PASO 9 Este paso y el siguiente están dirigidos a la sustitución de una posición de un compuesto donde R y R son átomos de hidrogeno y R° es 4-metoxifenilo o 3 , 4-dimetoxifenilo. De los compuestos [I'-l], se hace reaccionar un compuesto [I'-la] (en el diagrama de reacción, R1 es átomo de hidrógeno o metoxi y R 1 , RI ^ y A son como se definió anteriormente) donde R y R son átomos de hidrógeno y R es 4-metoxifenilo o 3 , 4 -dimetoxifenilo, en un solvente tal como cloroformo, 1,4-dioxano, ácido acético y ácido trifluoroacético, o un solvente mixto de los mismos, en presencia de un ácido fuerte tal como ácido metansulfónico, ácido sulfúrico, ácidos clorhídrico y ácido bromhídrico, para dar el compuesto (xii) donde R , R y A son como se definió con anterioridad. En esta reacción, algunas veces es preferible la adición de un agente atrapador de catión bencilo, como fenol, anisol y tioanisol . En este paso se puede eliminar concurrentemente un grupo protector inestable al ácido. Por ejemplo, se puede convertir el compuesto carboxilato de ter-butilo, donde el sustituyente en el grupo arilo R es ter-butoxicarbonilo, al compuesto ácido carboxílico donde el sustituyente en el grupo arilo R es arilo. La adición de alcohol en este paso da por resultado la conversión del compuesto de ácido carboxílico resultante a un éster con el alcohol usado para la reacción.
PASO 10-1 Se hace reaccionar el compuesto (xii) obtenido en el paso 9 con Hal- C - R- R4 9 "3 A en donde Hal es el átomo de halógeno y R , R y R son respectivamente como se definió con anterioridad, en un solvente tal como N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, acetona, metiletilcetona, diclorometano, cloroformo y agua, o un solvente mixto de los mismos, en presencia de una base como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, bis (trimetilsilil) amida de litio, diisopropilamida de litio y amida de sodio, bajo enfriamiento con hielo hasta calentamiento, de preferencia bajo enfriamiento con hielo hasta la temperatura ambiente, para dar el compuesto buscado [I '-Ib] donde R , R , R3 , R4 , R y A son respectivamente como se definió anteriormente. En esta reacción, la base que va a ser usada es seleccionada apropiadamente dependiendo de la reactividad y la estabilidad del compuesto R2 I 3 Hal- C - R-3 R4 que se va a hace reaccionar. Estas bases pueden ser usadas en una combinación apropiada, si el caso lo exige.
PASO 10-2 Cuando se lleva a cabo una reacción utilizando un compuesto : R' Hal- C I R~ que se muestra en el paso 10-1, donde R_? y R A son átomos de hidrógeno, el uso del mismo solvente y la misma base que en el paso 10-1, en presencia de aire (oxígeno) puede dar por resultado la producción del compuesto buscado [I'-lb] donde R es hidroxi y R es EL átomo de hidrógeno .
PASO 10-3 De acuerdo con el método de Eward y coautores [Tetrahedron Lett. 31, 3417 (1990)] se hace reaccionar el compuesto (xii) con un compuesto alcohólico de la fórmula: R3R4CHOH donde R3 y R4 son como se definió anteriormente y trifenilfosfina en un solvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano y N, -dimetilformamida. Luego se añade azodicarboxilato de dialquilo al sistema de reacción y se hace reaccionar la mezcla bajo enfriamiento con hielo a 40°C, de preferencia a la temperatura ambiente o 25°C, para dar el compuesto buscado [I'-lb] donde R es un átomo de hidrógeno.
PASO 10-4 Se hace reaccionar el compuesto (xii) en un solvente como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, utilizando una -> I! solución acuosa de formaldehido y el solvente usado (RJ CH2OH, donde R 3 p es alquilo inferior) como reactivos; o con una solución acuosa de formaldehído y Y'NH2 donde Y1 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido hasta la temperatura ambiente o la temperatura de reflujo con calor para dar el compuesto objetivo [I'-lb] donde R _? y R A^ son ambos átomos de hidrogeno y R3 es un alcoxi inferior o -NHY' donde Y' es como se definió anteriormente.
PASO 10-5 Se hace reaccionar el compuesto (xii) con un compuesto isocianato de la fórmula Y'NCO, donde Y' es como se definió arriba, en un solvente como diclorometano, cloroformo, N, -dimetilformamida, tetrahidrofurano y acetonitrilo anhidro, en presencia de una base inorgánica, cuando sea necesario, tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, o una base orgánica, tal como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, para dar el compuesto buscado [I '-Ib] en donde R2 y R4 forman carbonilo, junto con el átomo de carbono al que se unen R y R , y R es -NHY', donde Y' es como se definió con anterioridad .
PASO 10-6 Se hace reaccionar el compuesto (xii) con un compuesto de oxirano de la fórmula: o / V _ R8 donde R es como se definió anteriormente, en un solvente como N,N, -dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y tetrahidrofurano, en presencia de una base como hidruro de sodio e hidruro de potasio para dar el compuesto buscado [I1-lb] donde tanto R _. como R A son átomos de hidrógeno y R-^ tiene la fórmula : OH CH Rc donde R es como se definió con anterioridad.
PASO 10-7 De los compuestos obtenidos en el paso 10-1, se elimina la protección de un compuesto en el que R está expresado por la fórmula: donde R17 es un grupo protector para hidroxi e Y es como se definió anteriormente, para dar el compuesto buscado [I'-lb] donde R es: donde Y es como se definió anteriormente . El grupo protector para hidroxi puede ser cualquiera siempre y cuando se usado convenientemente para ese fin, y cuando se utiliza tetrahidropiranilo, por ejemplo, el solvente puede ser cualquiera siempre y cuando no participe en la reacción, como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano y cloroformo, y el reactivo puede ser un ácido orgánico como ácido p-toluensulfónico, ácido piridinio-p-toluensulfónico y ácido trifluoroacético, o un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico.
PASO 10-8 Se somete el compuesto obtenido en el paso 10-6 o' -7, donde R3 es: OH OH - C IH - Y o - CIH - CH2 - Y a una oxidación con un agente oxidante, tal como trióxido de cromo, clorocromato de piridinio, cromato de piridinio, reactivo de Jones (mezcla de trióxido de cromo y ácido sulfúrico) y un agente oxidante, preparado a partir de sulfóxido de dimetilo y cloruro de oxalilo, en un solvente tal como ácido acético, piridina, diclorometano y agua, o en un solvente mixto para el mismo, a fin de dar el compuesto buscado [I'-lb] donde R3 es: donde Y es como se definió anteriormente.
PASO 10-9 De los compuestos obtenidos en el paso 10-1, se hace reaccionar un compuesto donde R es -C02Et con una base tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, en un solvente tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y agua, o un solvente mixto para -_> dar el compuesto buscado [I'-lb] donde R es -C0 H.
PASO 10-10 Se hace reaccionar el compuesto obtenido en el paso -_¡ 10-9 donde R es -C02H, con halocarbonato de alquilo, por ejemplo, clorocarbonato de etilo y clorocarbonato de Q Q isobutilo, y R°NH , donde R° es como se definió anteriormente, en un solvente tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, acetona y diclorometano, o un solvente mixto de ellos, en presencia de una base tal como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, para dar el compuesto buscado [I'-lb], donde R3 es -CONR , donde R8 es como se definió arriba. Alternativamente, la formación de la ligadura péptido convencional es seguida para dar el compuesto buscado [I'-lb] donde R3 es -CONHR8 [Nobuo Izumiya, Pepuchido Goseino Kiso to Jikken, Maruzen (1985) ] .
PASO 10-11 De los compuestos obtenidos en el paso 10-1, se hace reaccionar un compuesto donde R es -CH -Hal, donde Hal es el átomo de halógeno, con Y'NH2, donde Y' es como se definió arriba o Y'SH, donde Y' es como se definió antes, en un solvente como etanol, diclorometano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano y agua, o un solvente mixto de ellos, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, anisidina y piridina, para dar el compuesto buscado [I* -IB], donde R3 es -CH2NHY' , donde Y' es como se definió anteriormente o -CH2SY' , donde Y' es como se definió antes .
PASO 10-12 De los compuestos obtenidos en el paso 10-1, se somete a reducción catalítica un compuesto en el que R3 es arilo sustituido o heteroarilo sustituido y el sustituyentes es nitro, utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón, hidróxido de paladio sobre carbón, negro de paladio y níquel Raney, o reducción catalítica usando ácido fórmico, formiato de amonio, ciciohexeno o ciclohexadieno, en presencia del catalizador mencionado antes, en un solvente tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, 1,4-dioxano, ácido acético y agua, o un solvente mixto de ellos. Alternativamente, se lleva a cabo la reducción utilizando un agente reductor como borohidruro de sodio y borohidruro de litio en el solvente mencionado arriba, para dar el compuesto buscado [I'-lb], donde R es arilo sustituido o heteroarilo sustituido y el sustituyente es amino, o el compuesto buscado [I'-lb] donde R es arilo sustituido o heteroarilo sustituido, y el sustituyente es formilamino. Se puede obtener una mezcla de ellos, la cual se separa mediante un método convencional .
PASO 10-13 Se hace reaccionar el compuesto obtenido en el paso 10-12, donde R es arilo sustituido o heteroaplo sustituido y el sustituyente es amino, con un agente acilante, tal como anhidrido acético o anhidrido acético y ácido fórmico, o cloruro de acetilo, o halogenuro de alquilsulfonilo, tal como cloruro de metansulfonilo, en un solvente como diclorometano, cloroformo, piridina, etanol, acetona y tetrahidrofurano para -o dar el compuesto buscado [I '-Ib] donde es arilo sustituido o heteroarilo sustituido y el sustituyente es acilamino, alquilsulfonilamino o bis (alquilsulfonil) amino. Puede ser preferible la adición de una base como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, si el caso así lo exige.
PASO 10-14 Se somete a reducción el compuesto obtenido en el paso 10-12, donde R es arilo sustituido o heteroarilo sustituido y el sustituyente es amino, bajo una atmósfera de hidrógeno utilizando un catalizador como paladio sobre carbón, hidróxido de paladio sobre carbón y negro de paladio, en un solvente como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y agua, o un solvente mixto de ellos, en presencia de una solución acuosa de formaldehído, para dar el compuesto buscado [I'-lb], donde R es arilo sustituido o heteroarilo sustituido y el sustituyente es metilamino o dimetilamino. Se puede obtener una mezcla de ellos, la cual se separa mediante métodos convencionales . PASO 10-15 De los compuestos obtenidos en el paso 10-1, se o somete a reducción un compuesto donde R es arilo sustituido o heteroarilo sustituido y el sustituyente es benciloxi, bajo una atmósfera de hidrógeno, utilizando un catalizador como paladio sobre carbón, hidróxido de paladio sobre carbón, negro de paladio y níquel Raney, o una reducción catalítica utilizando ácido fórmico, formiato de amonio, ciciohexeno o ciclohexadieno, en presencia de un catalizador como paladio sobre carbón, hidróxido de paladio sobre carbón, negro de paladio y níquel Raney, en un solvente como metanol, etano, n-propanol, isopropanol, 1,4-dioxano y ácido acético, o un solvente mixto de ellos, para dar el compuesto buscado [I ' -lb] > donde R3 es arilo sustituido o heteroarilo sustituido y el sustituyente es hidroxi. Cuando el sustituyente es dibenciloxi, se obtiene mediante la reacción anterior un compuesto de catecol correspondiente.
PASO 10-16 Se hace reaccionar el compuesto obtenido en el paso -15, donde RJ es arilo sustituido o heteroarilo sustituido y el sustituyente es hidroxi, con diazoalcano, como diazometano y diazoetano, en un solvente como tetrahidrofurano, éter dietílico y 1,4-dioxano, para dar el compuesto buscado [I1-lb] , donde R es arilo sustituido o heteroarilo sustituido y el sustituyente es alcoxi inferior.
PASO 10-17 De los compuestos obtenidos en el paso 10-1, se somete un compuesto donde R es piridilo a oxidación en un solvente como diclorometano, benceno, tolueno, cloroformo, dicloroetano, acetato de etilo, hexano y dioxano, o una mezcla de ellos, con un perácido, como ácido m-cloroperbenzoico y ácido peracético o peróxido de hidrógeno, para dar el compuesto buscado [I'-lb], donde R3 es 1-óxido de piridina.
PASO 10-18 De los compuestos obtenidos en el paso 10-1, se hace reacción un compuesto donde R es arilo sustituido y el sustituyente es alcoxicarbonilo inferior, para quitar la protección, en un solvente tal como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2 -dimetoxietano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamidá, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, propanol y butanol, en presencia de una base como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio a 0°C-100°C, de preferencia de 0°C hasta la temperatura ambiente, de acuerdo al método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley __ Sons Inc. (1991) ) , de manera que se convierta el alcoxicarbonilo a carboxi, para dar el compuesto buscado [I'-lb] donde R1 es arilo sustituido y el sustituyente es carboxi. Alternativamente, se puede eliminar la protección del compuesto eliminando un ácido inorgánico como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico en los solventes mencionados arriba, de acuerdo con el método descrito, en la publicación mencionada anteriormente . PASO 10-19 Se somete el compuesto obtenido en el paso 10-18, donde R es arilo sustituido y el sustituyentes es carboxi, a una- reacción de Curtius mejorada en un solvente como metanol, etanol, propano y ter-butanol, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, mediante el uso de azida difenilfosforílica, de acuerdo con el método de T. Shioiri [Journal of American Chemical Society, 94, 6203 (1972)] para dar el compuesto buscado [I'-lb], donde R es arilo sustituido y el sustituyente es alcoxicarbonilamino.
PASO 10-20 Se somete el compuesto obtenido en el paso 10-19, donde R es arilo sustituido y el sustituyente es alcoxicarbonilamino, a eliminación de protector en un solvente como metanol, etanol, propanol, butanol, 1,4-dioxano, éter dietílico, 1, 2 -dimetoxietano y tetrahidrofurano, o un solvente mixto de ellos con agua, en presencia de un ácido como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido p-toluensulfónico, a la temperatura ambiente hasta bajo calentamiento, de acuerdo con el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons Inc. (1991)), para dar el compuesto buscado [I'-lb], donde R es arilo sustituido y el sustituyente es amino . PASO 10-21 Se somete el compuesto obtenido en el paso 10-20, donde R es arilo sustituido y el sustituyente es amino, a oxidación en un solvente como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y ácido acético, utilizando un agente oxidante como peroxoborato de sodio, de acuerdo con el método descrito en Oxidations in Organic Chemistry [American Chemistry Society (1990)], para dar el compuesto buscado [I'-lb] donde R1 es arilo sustituido y el sustituyente es nitro.
PASO 10-22 De los compuestos obtenidos en el paso 10-1, se hace reaccionar un compuesto en donde R_? y R A son átomos de hidrógeno, R es fenilo sustituido y el sustituyente es ciano, con azida de sodio en un solvente como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1, 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, propanol y butanol, en presencia de un ácido tal como cloruro de amonio, ácido clorhídrico y ácido acético, de acuerdo con el método descrito en Journal of Medicinal Chemistry, 27, 1565 (1984) o el método de K. Raman [J. Heterocycl. Chem. 17, 1137 (1980)] para dar el compuesto buscado [I'-lb], donde R3 es fenilo sustituido y el sustituyente es tetrazolilo.
PASO 10-23 Se hace reaccionar el compuesto obtenido en el paso 10-22, donde R3 es fenilo sustituido y el sustituyente es tetrazolilo, con diazoalcano como diazometano, en un solvente como éter dietílico, tetrahidrofurano, metanol, etanol y propanol, para dar el compuesto buscado [I '-Ib], donde R3 es fenilo sustituido y el sustituyente es alquiltetrazolilo.
PASO 10-24 De los compuestos obtenidos en el paso 10-1, se hace reaccionar un compuesto donde R y R A son átomos de hidrógeno y RJ es fenilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y butoxicarbonilo) , con una base como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio, en un solvente tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1, -dioxano y agua, o un solvente mixto de ellos, para dar el compuesto buscado [I'-lb], donde R2 y R4 son átomos de hidrógeno y R3 es fenilo sustituido con carboxi .
PRODUCCIÓN 2 En esta sección se muestra un método para producir el compuesto buscado [I '-2] por medio de un método de producción diferente al de la producción 1.
PASO 11 Se hace reaccionar el compuesto (viii) con hidrazina en un solvente como dietilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, sulfóxido de dimetilo y N,N-dimetilformamida, bajo calentamiento, de preferencia a una temperatura no menor de 150°C, para dar el compuesto (xiii) donde R y A son respectivamente como se definió con anterioridad.
PASO 12 Se hace reaccionar el compuesto (xiii) obtenido en el paso 11 en un solvente como dietilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, sulfóxido de dimetilo y N,N-dimetilformamida, en presencia de una base como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio, bajo calentamiento, de preferencia entre 80°C y 150°C, para dar el compuesto (xiv) donde R y A son respectivamente como se definió antes.
PASO 13 Se hace reaccionar el compuesto (xiv) obtenido en el paso 12 y ortoformiato de tri (alquilo) inferior como ortoformiato de trietilo, bajo calentamiento, de preferencia de 100°C a 150°C. Luego se hace reaccionar la mezcla con un compuesto de acilhidrazida de la fórmula: R15CONHNH2, donde R15 es como se definió antes, en un solvente como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, de preferencia a la temperatura ambiente, para dar el compuesto (xv) donde R1, R15 y A son respectivamente como se definió anteriormente.
PASO 14 Se hace reaccionar el compuesto (xv) obtenido en el paso 13 en un solvente como éter dimetílico de dietilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, piridina y agua, o un solvente mixto de los mismos, bajo calentamiento, de preferencia con reflujo bajo calentamiento, para dar el compuesto (xvi) donde R , R15 y A son respectivamente como se definió anteriormente.
PASO 15 Se somete el compuesto (xvi) obtenido en el paso 14 a oxidación, con un agente oxidante, como trióxido de cromo, clorocromato de piridinio y reactivo de Jones en un solvente como ácido acético, piridina, diclorometano y agua, o un solvente mixto de los mismos, para dar el compuesto (xvii) donde R 1 , RI y A son respectivamente como se definió ante iormente .
PASO 16 Se halógena el compuesto (xvii) con un agente halogenante, como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida y tetrabromuro de carbono, en un solvente como tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano y 1,2-dicloroetano, bajo calentamiento, de preferencia con reflujo bajo calentamiento, para dar el compuesto (xviii) , donde R , R 15 y A son respectivamente como se definió anteriormente, y Hal significa halógeno.
PASO 17 Se hace reaccionar el compuesto (xviii) con sulfato de hidrazina en un solvente como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol o una mezcla de ellos, en presencia de una base débil tal como acetato de sodio, acetato de potasio y acetato de litio, bajo calentamiento, de preferencia con reflujo bajo calentamiento, para dar el compuesto (xii) , donde R , R y A son respectivamente como se definió anteriormente. Se puede introducir este compuesto en el compuesto buscado [-í'-2], donde R , R , R , R , R y A son respectivamente como se definió anteriormente, mediante el método mostrado en el paso 10.
PRODUCCIÓN 3 Se muestra un método novedoso para producir el * compuesto buscado [I '-3] mediante un método de producción diferente al método de producción mostrado en la producción 1 y la producción 2, de la siguiente manera: PASO 18 Se hace reaccionar el compuesto . íyiii) con carbazato de metilo, en un solvente como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, o un solvente mixto de los mismos, en presencia de ácido p-toluensulfónico, bajo calentamiento, de preferencia con reflujo bajo calentamiento, para dar el compuesto (xix) , donde R1 y A son respectivamente como se definió anteriormente .
PASO 19 Se hace reaccionar el compuesto (xix) obtenido en el paso 18 en un solvente como sulfóxido de dimetilo y N,N-dimetilformamida, bajo calentamiento, de preferencia con reflujo bajo calentamiento, para dar el compuesto (xx) donde R y A son respectivamente como se definió anteriormente.
PASO 18 Este paso es para efectuar el paso 18 y el paso 19 en un solo paso . Se hace reaccionar el compuesto (viii) con carbazato de metilo en un solvente como sulfóxido de dimetilo y N,N-dimetilformamida, bajo calentamiento, de preferencia con reflujo bajo calentamiento, para dar el compuesto (xx) .
PASO 20 Este paso es para protección selectiva del átomo de nitrógeno en la posición 1 del anillo de triazepina del compuesto (xx) , donde el grupo protector puede ser cualquiera, siempre y cuando se proteja selectivamente, y está ejemplificado por metoximetilo, y se explica de la siguiente manera . Se hace reaccionar el compuesto (xx) obtenido en el paso 19 o en el paso 18 ' con éter metílico de clorometilo en un solvente tal como N, N-dimetilformamida y tetrahidrofurano, en presencia de una base como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio, para dar el compuesto (xxi) , donde R y A son respectivamente como se definió arriba.
PASO 21 Se hace reaccionar el compuesto (xxi) obtenida en el paso 20 con R' i Hal C R^ donde R , R3 , R y Hal son respectivamente como se definió anteriormente, de acuerdo al método del paso 10-1, para dar el compuesto (xxii) , donde R1, R2 , R3 , R4 y A son respectivamente como se definió anteriormente .
PASO 22 Este paso está dirigido a eliminar el grupo protector del átomo de nitrógeno en la posición 1 del anillo de triazepina del compuesto (xxii) , y se lleva a cabo mediante el método convencional para eliminar dicho grupo protector. Ejemplos de ellos incluyen la eliminación de protector de metoximetilo, que se describe en lo que sigue. Se hace reaccionar el compuesto (xxii) obtenido en el paso 21 en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético y ácido trifluorometansulfónico, en un solvente tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y agua, o un solvente mixto de los mismos, para dar el compuesto (xxiii) , donde R1, R2 , R3 , R4 y A son respectivamente como se definió anteriormente.
PASO 23 Se hace reaccionar el compuesto (xxiii) obtenido en el paso 22, con un agente para convertir el compuesto a tiona, tal como pentasulfuro de difósforo y reactivo de Lawesson, en un solvente como dietilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, sulfóxido de dimetilo y N,N-dimetilformamida, en presencia o ausencia de carbonato de sodio y bicarbonato de potasio, para dar el compuesto [II] , donde R1, R2 , R3 , R4 y A son respectivamente como se definió anteriormente. Este compuesto [II] puede ser introducido en el compuesto buscado [I' -3], donde R , R2, R3, R4, R15 y A son respectivamente como se . definió anteriormente, de acuerdo con el método del paso 4 y el paso 5 o el paso 6, el paso 7 y el paso 8, y de ser necesario, el paso 9 y el paso 10.
PRODUCCIÓN 4 Se muestra en lo que sigue un método de producción de los compuestos de la fórmula [I*], el compuesto buscado [I ' -4] en el que: PASO 24 Se hace reaccionar el compuesto [III] obtenido en el paso 6 con un hidrazina o un hidrato de la misma, en un solvente como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, de la temperatura ambiente hasta reflujo con calor para dar el compuesto (xxiv) donde R1, R2, R3 , R4 y A son respectivamente como se definió anteriormente .
PASO 25 Se hace reaccionar el compuesto (xxiv) obtenido en el paso 24 o una sal del mismo, con nitrito de sodio en un solvente como agua, en presencia de un ácido como ácido clorhídrico o ácido acético, bajo enfriamiento con hielo hasta la temperatura ambiente, de preferencia de 0°C a 10°C, para dar el compuesto buscado [I '-4] donde R1, R2, R3 , R4 y A son respectivamente como se definió anteriormente.
PRODUCCIÓN 5 Se muestra en lo que sigue un método de producción de los compuestos de la fórmula [I1], el compuesto buscado [I ' -5] en el que : R19 donde R es como se definió anteriormente: [T-5I PASO 26 Se hace reaccionar un compuesto [III] obtenido en el paso 6 o una sal del mismo, con aminocetonadialquilacetal, como aminoacetaldehído de dimetilacetal en un solvente como dietilenglicol, éter monometílico de etilenglicol y 2-etoxietanol, bajo calentamiento, de preferencia con reflujo bajo calentamiento, para dar el compuesto (xxv) donde R ^- es alquilo inferior y R1, R2 , R3 , Re4, R19 y A son respectivamente como se definió antes. En esta reacción, algunas veces es preferible la adición de un ácido como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico y ácido trifluoroacético .
PASO 27 Se hace reaccionar el compuesto (xxv) obtenido en el paso 26 o una sal del mismo, con un ácido fuerte como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico, en un solvente como 1,4-dioxano, ácido acético y agua, o un solvente mixto de ellos, bajo calentamiento, de preferencia con reflujo con calentamiento, para dar el compuesto buscado [l1 -5], donde R , R , R3 , Re4 , R19 y A son respectivamente como se definió antes . Se puede producir el compuesto de diazepina de la fórmula [I"] de la presente invención de acuerdo con el método de WO 93/07129. El compuesto de la presente invención de la fórmula [I] así obtenido tiene acción inhibidora de la producción de citocina y es útil como un inhibidor de la producción de citocina, en particular un inhibidor de la producción de IL-6, FNT-^, IL-8, IFN-gamma, IL-2 y FEC-MG. En particular, el compuesto de la fórmula [I] de la presente invención exhibe acción antiinflamatoria superior y es útil como fármaco antiinflamatorio. Cuando se usa el compuesto de la presente invención como inhibidor de la producción de citocina o como agente antiinflamatorio, es administrado generalmente de manera sistémica o tópica mediante administración oral o parenteral . En la presente invención, citocina incluye IL-6, FNT-o , IL-8, IFN-gamma, IL-2, FEC-MG y similares. Los ejemplos de las enfermedades causadas por la producción anormal de citocina incluyen las enfermedades inflamatorias crónicas, las enfermedades autoinmunológicas, las enfermedades virales, el cáncer y similares. Los ejemplos específicos incluyen las enfermedades autoinmunológicas, como la artritis reumatoide crónica y SLE, mixoma atrial, mal de Castleman, mieloma, linfoma T de Lennert, nefritis proliferante mesangial, caquexia provocada por cáncer terminal o SIDA, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (SDRA) , infecciones virales como hepatitis viral, infarto agudo al miocardio, gota, soriaris, asma, hepatitis fulminante, tumor maligno y similares, el inhibidor de producción de citocina de la presente invención puede ser usado para la profilaxia y/o el tratamiento de las enfermedades mencionadas arriba, provocadas por la producción anormal de citocina. Si bien la dosis varía dependiendo de la edad, del peso del cuerpo, de los síntomas, del efecto terapéutico, de la ruta de administración, del tiempo de tratamiento y similares, en general es de 0.01 mg a 100 mg para un adulto, administrados por vía oral o parenteral, en una o varias dosis al día. Cuando se formula el compuesto de la presente invención en una composición sólida para administración oral, se la puede preparar en una forma de dosis como tableta, pildora, polvo, granulos y similares. Para una composición sólida, se mezcla una o más sustancias activas con al menos un diluyente inerte, un agente dispersante o un adsorbente, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, aluminometasilicato de magnesio y polvo de anhidrido silícico. Además, la composición puede comprender aditivos diferentes del diluyente, mediante cualquier método convencional. Cuando se formula el compuesto a una tableta o pildora, se puede aplicar un revestimiento gástrico o un revestimiento entérico, por ejemplo, de sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilcelulosa, o se puede formar dos o más capas para revestimiento. Ádicionalmente se puede utilizar una cápsula hecha de una sustancia como gelatina y etilcelulosa. Cuando se desea una composición líquida para administración oral , se puede formular el compuesto en una forma de dosis, por ejemplo, emulsión, solución, suspensión, jarabe, elixir y similares, farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de diluyente para uso incluyen agua purificada, etanol, aceite vegetal y emulsificante. Esta composición también puede comprender, además del diluyente, agentes auxiliares como agente humectante, agente suspendedor, edulcorante, saborizante, aromáticos y conservadores. Cuando se prepara el compuesto en una inyección para administración oral, se usa un solvente acuoso o no acuoso estéril, solubilizador, agente de suspensión o emulsificante. Los ejemplos de solvente acuoso, solubilizador y agente de suspensión incluyen agua para inyección, salina fisiológica, ciclodextrina y sus derivados, aminas orgánicas como trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina y trietilamina, y solución alcalina inorgánica. Los ejemplos de solvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglico, y aceites vegetales, tales como aceite de oliva y alcoholes como etanol. Como solubilizante, por ejemplo, se puede usar polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado, agentes tensioactivos como éster de ácido graso de sacarosa (que forma micelios mixtos) , lecitina y lecitina hidrogenada (que forma liposomas) . Además, se puede producir una preparación en emulsión que comprende un solvente no acuoso, como un aceite vegetal y lecitina y aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno o polioxietilen-polioxipropilenglicol . Como otras composiciones para administración parenteral, se puede emplear un linimento líquido, externo, por ejemplo, ungüento, supositorio o pesario, que comprende uno o más ingredientes activos que pueden ser formulados mediante un método conocido per se.
EJEMPLOS Los compuestos de la presente invención que están expresados por la fórmula [I] y los métodos para producirlos están explicados detalladamente mediante ejemplos de preparación ilustrativos, ejemplos de síntesis y ejemplos en lo que sigue. Los símbolos usados en los ejemplos de preparación, ejemplos de síntesis y ejemplos, y en los cuadros, significan lo siguiente: Me metilo Et etilo Pr propilo t-Bu ter-butilo Ac acetilo EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 (paso 1 ' ) CLORHIDRATO DE 3 , 4-DIMETOXIBENCILHIDRAZINA t-BuO Se disolvió en 1.3 litros de etanol 59.65 g de carbazato de ter-butilo y 75 g de 3 , 4-dimetoxibenzaldehído. Se añadió a la solución 77 ml de ácido acético y 1.5 g de paladio al 10% sobre carbón, y se sometió la mezcla a reducción catalítica bajo atmósfera de hidrógeno a 1 atmósfera durante 2 días, con agitación vigorosa. Se eliminó por filtración el catalizador y se concentró el filtrado a presión reducida para dar un aceite. Se añadió al aceite 54 ml de anisol y 100 ml de 1,4 -dioxano. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se añadió 360 ml de solución 4N de cloruro de hidrógeno en dioxano. Se agitó la mezcla mientras se enfriaba con hielo, durante 1 hora, y a la temperatura ambiente durante 4 horas . Después que se completó la reacción se añadió gradualmente a la mezcla 800 ml de éter dietílico y se recogió el sólido viscoso precipitado mediante filtración. Se disolvió el sólido en 1.5 litros de metanol, se calentó a 50°C y se concentró la solución aproximadamente a la mitad del volumen para precipitar los cristales . Se recogió por filtración los cristales, se los lavó sucesivamente con metanol frío y con éter dietílico y se los secó para dar 57.8 g del compuesto del título como agujas incoloras. Punto de fusión: 178-180°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2 (paso 1 ' ) DICLORHIDRATO DE 3 -PIRIDILMETILHIDRAZINA t-BuO Se disolvió en 230 ml de metanol 13.22 g de carbazato de ter-butilo, 9.44 ml de 3-piridinocarboxialdehído y 11.5 ml de ácido acético, mientras se enfriaba con hielo, y se agitó la solución a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se reemplazó el aire del reactor con gas argón y se añadió bajo atmósfera de gas argón 1.0 g de paladio al 10% sobre carbón, suspendido en una cantidad adecuada de metanol. Se reemplazó el aire dentro del reactor por hidrógeno y se sometió la mezcla a reducción catalítica durante dos días con agitación vigorosa. Se eliminó por filtración el catalizador, se mezcló 1.7 litros de filtrado (alrededor de 0.93 mol inclusive) y 101 ml, 0.93 mol) de anisol, y se enfrió con hielo la mezcla. Se añadió 0.93 litro de una solución 4N de ácido clorhídrico/dioxano a la mezcla con agitación, mientras se enfriaba con hielo, y se agitó la mezcla a 50°C durante una hora y a 60°C durante tres horas. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente. Se recogió por filtración los cristales precipitados, se lavó con etanol y se secó a presión reducida para dar 8.68 g del compuesto del título, como agujas de color amarillo pálido. Punto de fusión: 189-191°C. RMN con ^-H (300 MHz, d ppm, DMSO-d6) 4.27 (2H, s) , 8.03 (1H, dd, J= 7.8 y 5.7 Hz) , 8.55 (ÍH, d, J=7.8 Hz) , 8.86 (ÍH, d, J=5.7 Hz) , 8.91 (ÍH, s) .
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN 3 Y 4 (paso 1 ' ) De la misma manera que en el ejemplo de preparación 1, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 3 a partir de carbazato de ter-butilo y 4-metoxibenzaldehído; y de la misma manera que en el ejemplo de preparación 2, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 4 a partir de carbazato de ter-butilo y 4-piridinocarboxialdehído. Los compuestos están mostrados en el cuadro 1.
CUADRO 1 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5 (paso 1) ISOTIOCIANATO DE 2- (4-CLOROBENZOIL) FENILO De acuerdo con el método descrito en la patente estadounidense No. 4,144,233, se obtuvo 74.1 g del compuesto del título, como cristales amarillos, a partir de 22.6 ml de tiofósgeno y 62.6 ml de 2 -aminofenil -4-clorofenilcetona (Tokyo Kasei Kogyo) . Punto de fusión: 80-82°C Espectro de masa (baja resolución): 274.1 EJEMPLOS DE PREPARACIÓN 6-15 (paso 1) De la misma manera que en el ejemplo de preparación , se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 6 a partir de 2 -aminofenilfenilcetona, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 7 a partir de 2 -amino-5-clorofenilfenilcetona, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 8 a partir de 2-amino-4-metilfenilfenilcetona, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 9 a partir de 2-amino-5-nitrofenilfenilcetona, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 10 a partir de 2-aminofenil-4-metilfenilcetona, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 11 a partir de 2-amino-5-clorofenil-2-clorofenilcetona, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 12 a partir de 2-amino-4-metilfenil-4-clorofenilcetona, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 13 a partir de 2-aminofenil-4-bromofenilcetona, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 14 a partir de 4- (2 -aminobenzoil) benzoato de ter-butilo y se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 15 a partir de 2-aminopiridin-3-il-4-clorofenilcetona. Los compuestos están mostrados en los cuadros 2 y 3.
CUADRO 2 CUADRO 3 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 16 (paso 1) 4 , 5 -DIMETILTIOFEN-2 -ISOCIANATO DE 3 - ( 4 - CLOROBENZOILO ) De la misma manera que en el ejemplo de preparación , se obtuvo 1.16 g del compuesto del título, como un aceite crudo, a partir de 2-amino-3- (4-clorobenzoil) -4 , 5-dimetiltiofeno (1 g) obtenido mediante el método descrito en la publicación de patente japonesa no examinada No. 256681/1990 y 316 µl de tiofósgeno.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN 17-22 De la misma manera que en el ejemplo de preparación 16, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 17 a partir de 2-amino-3- (4-clorobenzoil) -5-etiltiofeno, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 18 a partir de 2-amino-3-benzoil-5-metiltiofeno, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 19 a partir de 2-amino-3-benzoil-4, 5-dimetiltiofeno, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 20 a partir de 2-amino-3-benzoil-5-etiltiofeno, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 21 a partir de 2-amino-3- (4-metoxibenzoil) -4, 5-dimetiltiofeno y se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 22 a partir de 2-amino-3- (2-clorobenzoil) -4 , 5-dimetiltiofeno. Los compuestos están mostrados en los cuadros 4 y 5.
CUADRO 4 CUADRO 5 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 23 (paso 2) N- [2- (4-CLOROBENZOlDFENIL] -1- (3,4- DIMETOXIBENCIL) HIDRAZINOCARBOTIOAMIDA Se disolvió 22.99 g de clorhidrato de 3,4- dimetoxibencilhidrazina, obtenidos en el ejemplo de preparación 1, en 460 ml de metanol, se enfrió con hielo la solución y se añadió a gotas 14.8 ml de trietilamina, durante 5 minutos. Se añadió una solución de 24.2 g de isotiocianato de 2- (4-clorobenzoil) fenilo, obtenidos en el ejemplo de preparación 5, en 240 ml de tetrahidrofurano, a la mezcla de reacción mientras se enfriaba con hielo. Se agitó la mezcla con enfriamiento con hielo durante 15 minutos y a la temperatura ambiente durante 40 minutos. Después que se completó la reacción se destiló el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en 500 ml de diclorometano y se lavó dos veces con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se cristalizó el residuo en éter dietílico para dar 34.7 g del compuesto del título como agujas de color amarillo pálido. Punto de fusión: 162-166°C.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN 24-33 (paso 2) De la misma manera que en el ejemplo de preparación 23, se obtuvo el ejemplo de preparación 24 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 6, se obtuvo el ejemplo de preparación 25 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 5, se obtuvo el ejemplo de preparación 26 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 7, se obtuvo el ejemplo de preparación 27 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 9, se obtuvo el ejemplo de preparación 28 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 10, se obtuvo el ejemplo de preparación 29 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 11, se obtuvo el ejemplo de preparación 30 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 12 , se obtuvo el ejemplo de preparación 31 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 13, se obtuvo el ejemplo de preparación 32 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 14 y se obtuvo el ejemplo de preparación 33 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 11. Los compuestos están mostrados en los cuadros 6 a 9.
CUADRO 6 CUADRO^ XL CUADRO 8 CUADRO 9 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 34 (paso 2) N- [2- (4-CLOROBENZOlDFENIL-l- (PIR DIN-3- ILMETIL) HIDRAZINOCARBOTIOAMIDA Se disolvió en 25 ml de agua 11.8 g de diclorhidrato de 3-piridilmetilhidrazina, obtenidos en el ejemplo de preparación 2, y se añadió 10.08 g de bicarbonato de sodio. Se enfrió con hielo la solución. Se enfrió con hielo 16.4 g de una solución de isotiocianato de 2- (4-clorobenzoil) fenilo, obtenido en el ejemplo de preparación 5, en 30 ml de tetrahidrofurano, y se le añadió a la solución previamente preparada. Se agitó mientras se enfriaba con hielo la mezcla durante 30 minutos. Se elevó la temperatura de la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se le añadió 30 ml de etanol. Se recogió por filtración los cristales precipitados, se los lavó con un solvente mixto de etanol :agua (80:20) y se secó bajo presión reducida para dar 19.9 g del compuesto del título, como cristales incoloros. Punto de fusión: 165-166°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 35 (paso 2) N- 13- (4-CLOROBENZOIL) -4 , 5-DIMETILTIOFEN-2-IL1 -1- (4- METOXIBENCIL) HIDRAZINOCARBOTIAMIDA Se disolvió en 10 ml de metanol 745 mg de clorhidrato de 4-metoxibencilhidrazina, obtenida en el ejemplo de preparación 3. Se enfrió con hielo la solución y se añadió a gotas 550 µl de trietilamina. Se enfrió con hielo una solución de 1.16 g de 4 , 5-dimetiltiofen-2-isotiocianato de 3-(4-clorobenzoílo) , obtenido en el ejemplo de preparación 16. en 10 ml de tetrahidrofurano, y se añadió a la mezcla de reacción previamente preparada. Se agitó la mezcla mientras se enfriaba con hielo durante 30 minutos y a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Después que se completó la reacción se eliminó por destilación el solvente a presión reducida y se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice. Se obtuvo por concentración un producto de las fracciones eluidas con hexano :acetato de etilo (3:1) que se cristalizó en éter dietílico para dar 830 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
Punto de fusión: 157-160°C.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN 36-41 (paso 2) De la misma manera que en ejemplo de preparación 35, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 36 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 17, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 37 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 18, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 38 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 19, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 39 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 20, se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 40 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 21 y se obtuvo el compuesto del ejemplo de preparación 41 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 3 y 22. Los compuestos están mostrados en los cuadros 10 y 11.
CUADRO 10 CUADRO 11 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 42 (paso 3) 5- (4-CLOROFENIL) -3- (3 , 4-DIMETOXIBENCIL) -1,3- DIHIDROBENZO [e] [1,2,41 TRIAZEPINO-2-TIONA Se suspendió en 360 ml de etanol 35.75 g de N-[2-(4-clorobenzoil) fenil] -1- (3 , 4-dimetoxibencil) hidrazinocarbotio-amida, obtenida en el ejemplo de preparación 23. Se añadió 0.45 g de monohidrato de ácido p-toluensulfónico y se dejó al reflujo la mezcla mientras se calentaba durante 1 hora. Después que se completó la reacción se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo en 500 ml de éter dietílico y se lavó sucesivamente con agua, con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua. Se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró, y se recogió por filtración los cristales precipitados para dar 28.6 g del compuesto del título, como cristales amarillos. Punto de fusión: 136-137°C.
Ejemplo de preparación 43 (paso 3) 3- (4-metoxibencil) -5-fenil-1,3- dihidrobenzo [e] [1,2,4] triazepino-2 -tiona Ei -implo de preparación 44 (paso 3) 5- (4-clorofenil) -3- (4-metoxibencil) -1,3- dihidrobenzo [e] [1,2,4] -triazepino-2-tiona Ejemplo de preparación 45 (paso 3) 7 -cloro-3- (4 -metoxibencil) -5-fenil-l, 3 -dihidrobenzo [e] [1,2,4] triazepino-2 -tiona Ejemplo de preparación 46 (paso 3) 3- (4 -metoxibencil) -7-n_Ltro-5-fenil-1, 3 -dihidrobenzo [e] [1,2,4] triazepino-2 -tiona .
Ejemplo de preparación 47 (paso 3) 3- (4 -metoxibencil) -5- (4-metilfenil) -1,3- dihidrobenzo [e] [1,2,4] -triazepino-2 -tiona Ejemplo de preparación 48 (paso 3) 7 -cloro-5- (2 -clorofenil) -3- (4-metoxibencil) -1, 3 -dihidrobenzo- [e] [1,2,4] -triazepino-2 -tiona.
Ejemplo de preparación 49 (paso 3) 5- (4-clorofenil) -3- (4-metoxibencil) -8-metil-1,3-dihidrobenzo- [e] [1, 2 ,4] -triazepino-2- iona.
Ejemplo de preparación 50 (paso 3) 5- (4-bromofenil) -3- (4-metoxibencil) -1,3- dihidrobenzo [e] [1,2,4] -triazepino-2-tiona.
Ejemplo de preparación 51 (paso 3) 4- [3- (4-metoxibencil) -2 , 3 -dihidro-lH-benzo [e] [1, 2 ,4] triazepino-2-tioxo-5-il] benzoato de ter-butilo.
Ejemplo de preparación 52 (paso 3) 5- (4-clorofenil) -3- (4-metoxibencil) -1, 3-dihidropirido [2,3- e] [1, 2 ,4] -triazepino-2-tiona.
De la misma manera que en el ejemplo de preparación 42, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de preparación 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 y 52, a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 y 33, respectivamente. Los compuestos están mostrados en los cuadros 12-14.
CUADRO 12 CUADRO 13 CUADRO 14 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 53 (paso 3) CLORHIDRATO DE 5- (4-CLOROFENIL) -3- (PIRIDIN-3-ILMETIL) -1, 3- DIHIDROBENZO [e] [1,2,41 TRIAZEPINO-2 -TIONA Se suspendió en 2-propanol 1.0 g de N- [2- (4-clorobenzoil) fenil] -1- (piridin-3 -ilmetil) hidrazinocarbotio-amida, obtenida en el ejemplo de preparación 34, se añadió 0.63 ml de ácido clorhídrico 4N/1, 4-dioxano y se agitó la mezcla a 60°C durante una hora. Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla de reacción, se le añadió 20 ml de éter dietílico y se dejó reposar durante 2 horas. Se recogió por filtración los cristales resultantes y se lavó con éter dietílico para dar 985 mg del compuesto del título como cristales de color amarillo. Punto de fusión: 136-137°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 54 (paso 3) P-TOLUENSULFONATO DE 5- (4-CLOROFENIL) -3 - (PIRIDIN-3 -ILMETIL) - l,3-DIHIDROBENZO[e] [1, 2 , 4] TRIAZEPINO-2-TIONA De la misma manera que el ejemplo de preparación 54, se obtuvo el compuesto del título. El compuesto está mostrado en el cuadro 15.
CUADRO 15 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 55 (paso 3) 4- (4-CLOROFENIL) -6- (4-METOXIBENCIL) -2 , 3 -DIMETIL-6, 8-DIHIDRO-l- TÍA-5.6 , 8-TIAZAAZULEN-7-TIONA Se suspendió en 15 ml de etanol 750 mg de N-[3-(4-clorobenzoil) -4, 5-dimetiltiofen-2-il] -1- (4-metoxibencil) -hidrazinocarbotioamida, obtenida en el ejemplo de preparación 35, y se le añadió 31 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico. Se dejó al reflujo la mezcla bajo calentamiento durante una hora. Después que se completó la reacción se concentró a presión reducida la mezcla de reacción. Se disolvió el residuo en cloroformo y se lavó sucesivamente con agua, con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 3:1) para dar 530 mg del compuesto del título, como cristales amarillos. Punto de fusión: 108-110°C.
Ejemplo de preparación 56 (paso 3) 4- (4-clorofenil) -2 -etil-6- (4-metoxibencil) -6, 8-dihidro-1-tia- 5,6, 8-triazaazulen-7-tiona.
Ejemplo de preparación 57 (paso 3) < 6- (4-metoxibencil) -2-metil-4-fenil-6 , 8-dihidro-l-tia-5 , 6,8- triazaazulen-7-tiona.
Ejemplo de preparación 58 (paso 3) 10 6- (4-metoxibencil) -2 , 3 -dimetil-4-fenil-6 , 8-dihidro-1-tia- 5,6,8-triazaazulen-7-tiona.
* Ejemplo de preparación 59 (paso 3) - 2-etil-6- (4-metoxibencil) -4-fenil-6, 8-dihidro-l-tia-5, 6,8- 15 triazaazulen-7-tiona.
Ejemplo de preparación 60 (paso 3) 6- (4-metoxibencil) -4- (4-metoxifenil) -2 , 3 -dimetil-4-fenil-6, 8- dihidro-l-tia-5 , 6 , 8-triazaazulen-7-tiona. 20 Ejemplo de preparación 61 (paso 3) 4- (2-clorofenil) -2, 3 -dimetil-6- (piridin-4-ilmetil) -6,8- dihidro-l-tia-5, 6, 8-triazaazulen-7-tiona.
De la misma manera que en el ejemplo de preparación 55, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de preparación 56, 57, 58, 59, 60 y 61 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 36, 37, 38, 39, 40 y 41, respectivamente. Los compuestos están mostrados en los cuadros 16 y 17.
CUADRO 16 CUADRO 17 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 62 (paso 2, paso 3) 3- (4-METOXIBENCIL) -8-METIL-5-FENIL-1, 3- DIHIDROBENZO [e] [1,2,4] TRIAZEPINO- -TIONA De la misma manera que en el ejemplo de preparación 23, se hizo reaccionar 4.2 g de isotiocianato de 2 -benzoil-5- metil-fenilo, obtenido en el ejemplo de preparación 4, 3.3 g de clorhidrato de 8, 4-metoxibencilhidrazina, obtenido en el ejemplo de preparación 3, y 2.44 ml de trietilamina. Se eliminó por destilación el solvente de reacción y se calentó el residuo aceitoso a 50°C, durante 2 horas. Se extrajo la mezcla de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1 y se cristalizó en cloroformo-éter dietílico para dar 1.78 g del compuesto del título, como cristales amarillos. Punto de fusión: 190-191°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 63 (paso 4) 5- (4-CLOROFENIL) -3- (4-METOXIBENCIL) -3H- BENZO [el [1,2,41 TRIAZEPINO-2-ILHIDRAZINA Se disolvió en 0.4 ml de tetrahidrofurano, 41 mg de 5- (4-clorofenil) -3- (4-metoxibencil) -1,3- dihidrobenzo [e] [1, 2, 4] -triazepino-2-tiona, obtenida en el ejemplo de preparación 44, y se añadió 49 µl de monohidrato de hidrazina. Se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas la mezcla. Después que se completó la reacción se concentró a presión reducida la mezcla de reacción. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó tres veces con agua. Se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía preparatoria de capa delgada (cloroformo:metanol = 20:1) para dar 27 mg del compuesto del título, como un polvo amarillo pálido. RMN con E (300 MHz, d ppm, CDC13) 25 3.78 (3H, s) , 4.71 (2H, s) , 6.82 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.00 (3H, m) , 7.15-7.28 (6H, m) , 7.41 (1H, m) .
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 64 (paso 6) 5- (4-CLOROFENIL) -3- (3 , 4-DIMETOXIBENCIL) -2-METILTIO-3H- BENZO [el [1.2 , 41 TRIAZEPINA Se disolvió en 200 ml de N,N-dimetilformamida anhidra 41 g de 5- (4-clorofenil) -3- (3, 4-dimetoxibencil) -1,3-dihidrobenzo [e] [1, 2 , 4] triazepino-2-tiona, obtenida en el ejemplo de preparación 42, y se añadió 3.51 g de hidruro de sodio al 60% en aceite. Se agitó a la temperatura ambiente la mezcla durante 30 minutos, bajo atmósfera de gas argón, y se enfrió con hielo. Se añadió 5.47 ml de yoduro de metilo y se agitó la mezcla mediante enfriamiento con hielo durante 30 minutos y a la temperatura ambiente durante una hora. Después que se completó la reacción se enfrió con hielo la mezcla de reacción, se añadió 1.67 ml de ácido acético y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con solución acuosa al 5% de ácido cítrico, con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua. Se secó la capa de acetato de etilo, se filtró y concentró a presión reducida. El aceite resultante fue cristalizado en éter dietílico-n-hexano para dar 30.43 g del compuesto del título, como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 136-137°C.
Ejemplo de preparación 65 (paso 6) 3- (4-metoxibencil) -2-metiltio-5-fenil-3H-benzo [el [1,2,4] - triazepina.
Ejemplo de preparación 66 (paso 6) 7-cloro-3- (4-metoxibencil) -2-metiltio-5-fenil-3H-benzo [el [1,2,4] triazepina. l Ejemplo de preparación 67 (paso 6) 3- (4-metoxibencil) -8-metil-2-metiltio-5-fenil-3H-benzo [e] [1,2,4] riazepina.
Ejemplo de preparación 68 (paso 6) 3- (4-metoxibencil) -2-metiltio-7-nitro-5-fenil-3H-benzo [e] [1,2,4] triazepina.
Ejemplo de preparación 69 (paso 6) 3- (4-metoxibencil) -5- (4-metxlfenil) -2-metxltio-3H-benzo- [e] [1,2,4] triazepina.
Ejemplo de preparación 70 (paso 6) 7-cloro-5- (2-clorofenil) -3- (4-metoxibencil) -2-metiltio-3H- benzo [e] [1, 2 ,4] triazepina.
• Ejemplo de preparación 71 (paso 6) 5- (4-clorofenil) 3- (4-metoxibencil) -8-metil-2-metiltio-3H- benzo [e] [1, 2 ,4] triazepina.
Ejemplo de preparación 72 (paso 6) 5- (4-bromofenil) -3- (4-metoxibencil) -2-metiltio-3H-benzo [e] [1,2,4] triazepina.
Ejemplo de preparación 73 (paso 6) 4- [3- (4-metoxibencil) -2-metiltio-5-fenil-3H-benzo [e] [1,2,4] - triazepin-5-il] benzoato de ter-butilo.
Ejemplo de preparación 74 (paso 6) 5- (4-clorofenil) -3- (4-metoxibencil) -2-metiltio-3H-pirido [2,3- el [1,2,4] -triazepina.
De la misma manera que en el ejemplo de preparación 64, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de preparación 65, 66 , 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73 y 74 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 43, 45, 62, 46, 47, 48, 49, 50, 51 y 52, respectivamente. Los compuestos están mostrados en los cuadros 18-20.
CUADRO 18 CUADRO 19 CUADRO 20 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 75 (paso 6) 5- (4-CLOROFENIL) -2-METILTIO-3- (PIRIDIN-3-ILMETIL) -3H- BENZQ[e] [1, 2 , 1 TRIAZEPINA Se disolvió en 20 ml de N,N-dimetilformamida 1.97 g de clorhidrato de 5- (4-clorofenil) -3- (piridin-3 -ilmetil) -1, 3-dihidrobenzo [e] [1, 2 , 4] triazepino-2-tiona, obtenido en el ejemplo de preparación 53, y se le añadió 380 mg de hidruro de sodio mientras se enfriaba con hielo con agitación. Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se volvió a enfriar con hielo la mezcla, se añadió 296 µl de yoduro de metilo a la mezcla. Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en 50 ml de agua y se neutralizó con ácido cítrico. Se extrajo la mezcla de reacción con 50 ml de acetato de etilo, se lavó con agua cinco veces, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para dar 1.79 g del compuesto del título como un aceite amarillo. RMN con ^-H (300 MHz, 6 ppm, CDC13) 2.56 (3H, s) , 4.77 (2H, s) , 6.92-7.02 (2H, m) , 7.15-7.32 (6H, m) , 7.43 (ÍH, m) , 7.61 (ÍH, m) , 8.50 (ÍH, dd, J=4.8 y 1.7 Hz) , 8.59 (ÍH, d, J=1.7 Hz) .
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 76 (paso 6) 5- (4-CLOROFENIL) -2-METILTIO-3- (PIRIDIN-3-ILMETIL) -3H- BENZO [e] [1 , 2 , 41 TRIAZEPINA De la misma manera que en el ejemplo de preparación 75, se obtuvo el compuesto del título como un compuesto amorfo a partir de p-toluensulfonato de 5- (4-clorofenil) -3- (piridin-3 -ilmetil) -1, 3 -dihidrobenzo [e] [1,2,4] triazepino-2 -tiona, obtenido en el ejemplo 54. Los datos de resonancia magnética nuclear del compuesto fueron consistentes con los del ejemplo de preparación 75.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 77 (paso 6) 4- (4-CLOROFENIL) -6- (4-METOXIBENCIL) -2.3-DIMETIL-7-METILTIO-6H- l-TIA-5 , 6 , 8-TRIAZAAZULENO Se disolvió en 5 ml de acetona 442 mg de 4- (4-clorofenil) -6- (4-metoxibencil) -2, 3 -dimetil-6, 8 -dihidro-1-tia-5, 6, 8-triazaazuleno-7-tiona, obtenida en el ejemplo de preparación 55, y se le añadió 1.38 g de carbonato de potasio anhidro y 74.7 µl de yoduro de metilo. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora. Se eliminó mediante filtración el carbonato de potasio y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar 430 mg del compuesto del título, como un compuesto amorfo.
Ejemplo de preparación 78 (paso 6) 4- (4-clorofenil) -2-etil-6- (4-metoxibencil) -7-metiltio-6H-l- tia-5 ,6,8-triazaazuleno .
Ejemplo de preparación 79 (paso 6) 6- (4-metoxibencil) -2-metil-7-metiltio-4-fenil-6H-l-tia-5, 6,8- triazaazuleno .
Ejemplo de preparación 80 (paso 6) ' 6- (4-metoxibencil) -2 , 3 -di___etil-7-metiltio-4-fenil-6H-l-tia- 5,6,8-triazaazuleno .
Ejemplo de preparación 81 (paso 6) 10 2-etil-6- ( -metoxibencil) -7-metiltio-4-fenil-6H-l-tia-5, 6, 8- triazaazuleno .
* Ejemplo de preparación 82 (paso 6) 6- (4-metoxibencil) -4- (4-metoxifenil) -2 , 3-dimetil-7-metiltio-15 6H-l-tia-5 , 6 , 8- riazaazuleno .
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 83 (paso 6) 4- (2-CLOROFENIL) -2 , 3 -DIMETIL-7-METILTIO-6- (PIRIDIN-4-ILMETIL) - 6H-l-TIA-5,6,8-TRIAZAAZULENO 20 De la misma manera que en el ejemplo de preparación 77, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de preparación 78, 79, 80, 81, 82 y 83 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 56, 57, 58, 59, 60 y 61, respectivamente. Los compuestos obtenidos están mostrados en los cuadros 21 y 22.
CUADRO 21 CUADRO 22 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 84 (paso 6) 5- (4-CLOROFENIL) -3- (4-METOXIBENCIL) -2-METILTIO-3H- BENZO [e] [1 , 2 , 4] TRIAZEPINA Se disolvió en 1 ml de acetona, 100 mg de 5- (4-clorofenil) -3- (4-metoxibencil) -1, 3 -dihidrobenzo [e] [1,2,4]-triazepino-2 -tiona, obtenido en el ejemplo 44, y se añadió 339 mg de carbonato de potasio anhidro y 18 µl de yoduro de metilo. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó por filtración el carbonato de potasio y se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en éter dietílico y se lavó sucesivamente con agua, con solución acuosa al 5% de ácido cítrico y con agua. Se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía preparatoria de capa delgada (n-hexano: acetato de etilo = 3:1) para dar 97 mg del compuesto del título. RMN con ^-H (300 MHz, d ppm, CDC13) 2.53 (3H, s) , 3.78 (3H, s) , 4.70 (2H, s) , 6.82 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.96 (2H, m) , 7.15 (ÍH, d, J=7.9 Hz) , 7.21-7.28 (6H, m) , 7 .40 ( ÍH, m) .
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 85 (paso 7 " ) 5 - (4 -CLOROFENIL ) - 3 - (4 -METOXIBENCIL) - 3H- BENZO [e] [1 , 2 , 41 TRIAZEPIN- 2 - ILHIDRAZINA Se disolvió en 0.4 ml de etanol, 42.2 mg de 5- ( -clorofenil) -3- (4-metoxibencil) -2 -metiltio-3H-benzo [e] - [1, 2 , 4] triazepina, obtenida en el ejemplo de preparación 84, y 10 µl de msnohidrato de hidrazina; y se agitó la solución bajo calentamiento a 70°C durante 24 horas. Después que se completó la reacción se concentró la mezcla a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo y se lavó tres veces con agua. Se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía preparatoria de capa delgada (cloroformo:metanol = 20:1) para dar 10.8 mg del compuesto del título. Los datos de espectro del compuesto fueron consistentes con los del ejemplo de preparación 63.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 86 (paso 7 ) N' - [5- (4-CLOROFENIL) -3 - (3 , 4-DIMETOXIBENCIL) -3H- BENZO [e] [l , 2 , 4] TRIAZEPIN-2 -ILHIDRAZIDA DE ACIDO ACÉTICO NHAc Se disolvió en 110 ml de n-butanol, 51.5 g de 5- (4-clorofenil) -3 - (3 , 4-dimetoxibencil) -2-metiltio-3H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazepina, obtenida en el ejemplo de preparación 64, y se añadió 16.89 g de acetilhidrazina. Se agitó la mezcla a 110 °C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se recogió por filtración el precipitado sólido y se lavó sucesivamente con éter dietílico y agua. Se disolvió el sólido en 1 litro de diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente secador y se concentró el filtrado. Se añadió éter dietílico al filtrado concentrado para dar 48.1 g del compuesto del título, como cristales. Punto de fusión: 145-146°C.
Ejemplo de preparación 87 (paso 7) N' - [3- (4-metoxibencil) -5-fenil-3H-benzo [e] [1,2,4] triazepin-2- il] hidrazida de ácido acético Ejemplo de preparación 88 (paso 7) N' - [3- (4 -metoxibencil) -8-metil-5-fenil-3H- benzo [e] [1,2 , 4] triazepin-2-il] hidrazida de ácido acético De la misma manera que el ejemplo de preparación 86, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de preparación 87 y 88, a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 65 y 67, respectivamente. Los compuestos están mostrados en el cuadro 23.
CUADRO 23 EJEMPLO DE SÍNTESIS 1 (paso 5) 6-(4-CLOROFENIL) -4- (4-METOXIBENCIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10B- PENTAAZABEN [e] AZULENO Se suspendió en 0.5 ml de tolueno 23 mg de 5- (4-clorofenil) -3- (4-metoxibencil) -3H-benzo [e] [1,2,4] triazepin-2-ilhidrazina, obtenida en el ejemplo de preparación 63 o en el ejemplo de preparación 85, 15 µl de ortoacetato de trietilo y 2.4 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico. De puso al reflujo la suspensión bajo calentamiento durante 3 horas y se enfrió. Se añadió acetato de etilo y se lavó sucesivamente la capa orgánico con solución acuosa de bicarbonato de sodio y agua. Se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró a presión reducida. Se cristalizó el residuo en acetato de etilo-éter dietílico para dar 16 mg del compuesto del título como agujas incoloras. Punto de fusión: 192-193°C. RMN con ^-H (300 MHz, 5 ppm, CDC13) 2.60 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.89-5.04 (2H, m) , 6.83-6.85 (2H, m) , 6.96 (2H, m) , 7.18-7.37 (9H, m) , 7.59-7.64 (ÍH, m) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 2 (paso 8) 6- (4-CLOROFENIL) -4- (3 , 4-DIMETOXIBENCIL) -1-METIL-4H- 2,3,4,5, 10B-PENTAAZABEN [el AZULENO Se suspendió en tolueno 48 g de N'-[5-(4-metoxibencil) -3- (3 , 4-dimetoxibencil) -3H-benzo [e] [1,2,4]-triazepin-2-il] hidrazida de ácido acético, obtenida en el ejemplo 86, y 2.1 g de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, y se agitó la suspensión bajo calentamiento a 110°C durante 30 minutos. Después que se completó la reacción se destiló el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua. Se secó la capa de diclorometano, se filtró y se concentró. Se cristalizó el residuo en éter dietílico para dar 42.4 g del compuesto del título como cristales incoloros . Punto de fusión: 235-237°C.
Ejemplo de síntesis 3 (paso 8) 4- (4-metoxibencil) -l-metil-6-fenil-4H-2, 3 ,4, 5, 10b- pentaazabenz- [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 4 (paso 8) 4- (4-metoxibencil) -1, 9-dimetil-6-fenil-4H-2 , 3 ,4, 5, 10b- pentaazabenz- [e] zuleno.
De la misma manera que en ejemplo de síntesis 2, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 3 y 4 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 87 y 88, respectivamente. Los compuestos están mostrados en el cuadro 24.
CUADRO 24 EJEMPLO DE SÍNTESIS 5 (paso 7') 8-CLORO-4- (4-METOXIBENCIL) -1-METIL-6-FENIL-4H-2 , 3.4 , 5 , 10B- PENTAAZABEN [e] AZULENO se disolvió en 6 ml de n-butanol 600 mg de 7-cloro-3- (4-metoxibencil) -2-metiltio-5-fenil-3H-benzo [e] [1,2,4] -triazepina, obtenida en el ejemplo de preparación 66 , 220 mg de acetilhidrazina y 80 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, y se agitó la solución con calentamiento a 90°C durante 2 horas y a 110°C durante 1.5 horas. Después que se completó la reacción, se eliminó por destilación el solvente a presión reducida, se disolvió el residuo en acetato de etilo, y se lavó sucesivamente con agua, con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua. Se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró a presión reducida. Se aplicó el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se cristalizó un producto obtenido de la fracción eluida con cloroformo: acetona = 5:1, en éter dietílico para dar 100.7 mg del compuesto del título como cristales. Punto de fusión: 116-118°C.
Ejemplo de síntesis 6 (paso 7') 4- (4-metoxibencil) -1-metil-8-nitro-6-fenil-4H-2 , 3 ,4 , 5 , 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 7 (paso 7') - (4-metoxibencil) -l-metil-6- (4-metilfenil) -4H-2 , 3 ,4, 5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 8 (paso 7') 8-cloro-6- (2 -clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 9 (paso 7') 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -1, 9-dimetil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 10 (paso 7') 6- (4-bromofenil) -4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz [el azuleno.
Ejemplo de síntesis 11 (paso 7') - [4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H-2, 3,4,5, 10b-pentaazabenz [el azulen-6-il] benzoato de ter-butilo.
Ejemplo de síntesis 12 (paso 7') 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H-2, 3 ,4, 5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
De la misma manera que en el ejemplo de síntesis 5, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12, a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 68, 69, 70, 71, 72, 73 y 74, respectivamente. Los compuestos están mostrados en los cuadros 25 y 26.
CUADRO 25 CUADRO 26 EJEMPLO DE SÍNTESIS 13 (paso 7') 4- (4-CLOROFENIL) -6- (4-METOXIBENCIL) -2 , 3 , 9-TRIMETIL-6H- 5,6,7,8, 9A-PENTAAZATIENO [2 , 3 -el AZULENO Se disolvió en 13.5 ml de n-butanol 350 mg de 4- (4-clorofenil) -6- (metoxibencil) -2 , 3-dimetil-7-metiltio-6H-l-tia-5, 6, 8 -triazaazuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 77, 114 mg de acetilhidrazina y 14.6 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico y se agitó la solución con calentamiento a 110°C durante 12 horas. Después que se completó la reacción se el eliminó por destilación el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua. Se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró a presión reducida. Se aplicó el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo un producto de la fracción eluida con cloroformo:metanol = 5:1, y se cristalizó en un solvente mixto de acetato de etilo y éter dietílico (1:3) para dar 160 mg del compuesto del título, como cristales incoloros.
Punto de fusión: 214-216°C. RMN con ^-H (300 MHz, o ppm, CDC13) 1.26 (3H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.65 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.95 (2H, m) , 6.86 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.23-7.31 (4H, m) , 7.35 (2H, d, J= 8.7 Hz) .
Ejemplo de síntesis 14 (paso 7 ' ) 4- (4-clorofenil) -2-etil-6- (4-metoxibencil) -9-metil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 15 (paso 7 ' ) 6- (4-metoxibencil) -2 , 9-dimetil-4-fenil-6H-5, 6, 7, 8, 9a- pentaazatieno [2 , 3 -el azuleno .
Ejemplo de síntesis 16 (paso 7 ' ) 6- (4-metoxibencil) -2,3, 9-trimetil-4-fenil-6H-5, 6,7,8, 9a- pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 17 (paso 7 ' ) 2-etil-6- (4-metoxibencil) -9-metil-4-fenil-6H-5 , 6,7,8, 9a- pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 18 (paso 7 ' ) 6- (4-metoxibencxl) -4- (4-metoxifenil) -2,3, 9-trimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno.
De la misma manera que en el ejemplo de síntesis 13, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 14, 15, 16, 17 y 18 a partir de los compuestos de los ejemplos de preparación 78, 79, 80, 81 y 82, respectivamente. Los compuestos están mostrados en los cuadros 27 y 28.
CUADRO 27 CUADRO 28 EJEMPLO DE SÍNTESIS 19 (paso 7') - (4-CLOROFENIL) -l-METIL-4- (PIRIDIN-3-ILMETIL) -4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10B- PENTAAZABEN [e] AZULENO Se disolvió en 4 ml de 1-butanol 800 mg de 5- (4-clorofenil) -2-metiltio-3- (piridin-3-ilmetil) -3H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazepina, obtenida en el ejemplo de preparación 75, y se añadió 151 mg de acetilhidrazina y 19.4 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico. Se agitó la mezcla a 100°C durante 3 horas en un baño de agua. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadió gradualmente 10 ml de éter dietílico y se dejó reposar durante una hora. Se recogió por filtración los cristales precipitados y se lavó con éter dietílico para dar 488 mg del compuesto del título como cristales incoloros. Punto de fusión: 240-243°C. RMN con 1H (300 MHz, S ppm, CDC13) 2.62 (3H, s) , 4.98 (ÍH, m) , 5.11 (ÍH, m) , 7.18-7.40 (8H, m) , 7.64 (1H, dt, J=7.8 y 1.4 Hz) , 7.72 (ÍH, dt , J= y 1.9 Hz) , 8.51 (1H, dd, J=4.8 y a.6 Hz) , 8.65 (1H, d, J=1.6 Hz) . También se puede preparar el compuesto del título de acuerdo a un método similar al del ejemplo de síntesis 21 (véase el ejemplo de síntesis 63) .
Ejemplo de síntesis 20 (paso 7 ' ) 4- (2 -clorofenil-2, 3, 9 -trimetil-6- (piridin-4 -ilmetil) -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno .
De igual manera que en el ejemplo de síntesis 19, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto del ejemplo de preparación 83. Se muestra el compuesto en el cuadro 29.
CUADRO 29 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 89 (paso 9) 6- (4-CLOROFENIL) -1-METIL-4H-2 , 3,4,5, 10b-PENTAA.ZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 8 ml de ácido trifluoroacético 2.02 g de 6- (4-clorofenil-4- (3 ,4-dimetoxibencil) -l-metil-4H- 2, 3,4, 5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 2 y 1.4 ml de anisol, y se añadió 1.3 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió 3.9 ml de ácido sulfúrico concentrado y se agitó la mezcla durante 45 minutos. Se añadió a la mezcla 1.3 ml de ácido sulfúrico concentrado y se agitó durante 1.5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en 300 ml de agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y con agua, se secó, se filtró y se concentró. Se cristalizó el residuo en éter dietílico para dar 748 mg del compuesto del título, como cristales incoloros. Punto de fusión: 231-233°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 90 (paso 9) l-METIL-6- (4-METILFEN L) -4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 8 ml de una solución al 25% de ácido bromhídrico/ácido acético, 800 mg de 4- (4-metoxibencil) -1-metil-6- (4-metilfenil) ~4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno, obtenidos en el ejemplo de síntesis 7, y se le añadió 0.22 ml de anisol. Se agitó la temperatura con calentamiento a 40°C durante 3 horas. Se añadió a la mezcla de reacción 200 ml de éter diisopropílico y se recogió por filtración los cristales resultantes. Se disolvió en 10 ml de agua os cristales y se añadió bicarbonato de sodio para neutralizar la solución. Se recogió por filtración los cristales precipitados, se los disolvió en 30 ml de cloruro de metileno, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, se concentró el filtrado y se cristalizó el residuo en acetato de etilo para dar 345 mg del compuesto del título. Punto de fusión: 259-261°C.
Ejemplo de preparación 91 (paso 9) 7-ni ro-l-metil-6-fenil-4H-2 ,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de preparación 92 (paso 9) 8-cloro-6- (2-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 1Qb-pentaazabenz- [e] azuleno.
De la misma manera que en el ejemplo de preparación 89, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de preparación 91 y 92 , a partir de los compuestos de los ejemplos de síntesis 6 y 8, respectivamente. Los compuestos están mostrados en el cuadro 30.
CUADRO 30 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 93 (paso 9) 1-METIL-6-FENIL-4H-2 ,3,4,5, 10B-PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 6.9 ml de solución al 25% de ácido bromhídrico/ácido acético, 94 mg de 4- (4-metoxibencil) -1-metil-6-fenil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 3, y 20 µ de anisol, y se agitó la solución a la temperatura ambiente durante 32 horas. Se concentró a presión reducida la mezcla de reacción y se añadió al residuo acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con agua, se' secó, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía preparatoria de capa delgada (cloroformo :metanol = 20:1) y se cristalizó en éter dietílico para dar 48.5 mg del compuesto del título como agujas incoloras. Punto de fusión: 227-230°C.
Ejemplo de preparación 94 (paso 9) 1, 9-dimetil-6-fenil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de preparación 95 (paso 9) 6- (4-clorofenil) -1, 9-dimetil-4H-2 , 3 ,4 , 5, lOb-pentaazabenz [e] - azuleno .
Ejemplo de preparación 96 (paso 9) 6- (4-bromofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] - azuleno .
Ejemplo de preparación 97 (paso 9) 6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 ,4, 5, 10, lOb-hexaazabenz [el - azuleno .
De la misma manera que en el ejemplo de preparación 93, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de preparación 94, 95, 96 y 97, a partir de los compuestos de los ejemplos de síntesis 4, 9, 10 y 12, respectivamente. Los compuestos están mostrados en el cuadro 31.
CUADRO 31 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 98 (paso 9 ) BROMHIDRATO DE 8 -CLORO- 1 -METIL- 6- FENIL -4H- 2 , 3 , 4 , 5 , 10B- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se hizo reaccionar 105 mg de 8-cloro-4- (4-metoxibencil) -1-metil-6-fenil -4H-2, 3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 5, de acuerdo a un método similar al del ejemplo de preparación 93, y se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para dar cristales. Se lavó los cristales con éter dietílico y se los secó para dar 108.2 mg del compuesto del título. Punto de fusión: 191-192°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 99 (paso 9) 8-CLORO-l-METIL- 6 -FENIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10B-PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se extrajo 102 mg de bromhidrato de 8-cloro-l-metil-6-fenil-4H-2 , 3 , 4 , 5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 98, de acuerdo con el método del ejemplo de preparación 98, y se cristalizó el extracto en éter dietílico para dar el compuesto del título como cristales. Punto de fusión: 140-142°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 100 (paso 9) 4-(4-CLOROFENIL)-2,3,9-TRIMETIL-6H-5,6,7,8,9a- PENTAAZATIENO [2 , 3 , -e] AZULENO Se disolvió en 1 ml de solución al 25% de ácido bromhídrico/ácido acético, 100 mg de 4- (4-clorofenil) -6- (4-metoxibencil) -2,3, 9-trimetíl-6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2,3-b] azuleno, obtenidos en el ejemplo de síntesis 13 y 24 µl de anisol, y se agitó la solución a 40°C durante 5 horas. Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla de reacción y se añadió 30 ml de éter diisopropílico. Se separó el aceite precipitado en la pared del reactor del solvente orgánico. Se disolvió el aceite en cloroformo, se lavó sucesivamente con agua, con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, se concentró el filtrado a presión reducida y se cristalizó el residuo en éter dietílico para dar 68 mg del compuesto del título como cristales amarillos. Punto de fusión: 247°C. RMN con 1H (300 MHz, o ppm, CDC13) 1.58 (3H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.62 (3H, s) , 7.35 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.43 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.83 (ÍH, s) .
Ejemplo de preparación 101 (paso 9) 4- (4-clorofenil) -2-etil-9-metil-6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno- [2 , 3 -e] azuleno .
Ejemplo de preparación 102 (paso 9) 2, 9-dimetil-4-fenil-6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno- [2,3- e] azuleno.
Ejemplo de preparación 103 (paso 9) 2,3,9-trimetil-4-fenil-6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno.
Ejemplo de preparación 104 (paso 9) 2-etil-9-metil-4-fenil-6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno .
Ejemplo de preparación 105 (paso 9) 4- (4-metoxifenil) -2,3, 9-trimetil-6H-5, 6,7,8, 9a-pentaaza ieno- [2 , 3-e] azuleno .
De la misma manera que en el ejemplo de preparación 100, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de preparación 101, 102, 103, 104 y 105, a partir de los compuestos de los ejemplos de síntesis 14, 15, 16, 17 y 18, respectivamente. Los compuestos están mostrados en los cuadros 32 y 33.
CUADRO 32 CUADRO 33 EJEMPLO DE SÍNTESIS 21 (paso 10-1) - (4-CLOROFENIL) -4- (3-CIANOBENCIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 0.4 ml de N, N-dimetilformamida, bajo atmósfera de gas argón, 20 mg de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, lOb-pentaazabenz [e] zuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 89, y se enfrió la solución en hielo. Se añadió a la solución de una sola vez 13 mg de hidróxido de potasio pulverizado en un mortero. Se añadió 15.2 mg de 3-(clorometil) benzonitrilo y se- agitó la mezcla durante 10 minutos, mientras se enfriaba con hielo, y a la temperatura ambiente durante una hora. Después que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción con hielo y se le añadió una solución acuosa al 5% de ácido cítrico y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua. Se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró a presión reducida. Se cristalizó el residuo resultante en éter dietílico para dar 8.4 mg del compuesto del título. Punto de fusión: 140-141°C. RMN con XH (300 MHz, d ppm, CDC13) 2.62 (3H, s) , 4.92-5.16 (2H, m) , 7.24-7.69 (12H, m) .
Ejemplo de síntesis 22-85 (paso 10-1) De la misma manera que en el ejemplo de síntesis 21, se obtuvo los siguientes compuestos de los ejemplos 22-85 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 89. Los compuestos están mostrados en los cuadros 34-38.
Ejemplo de síntesis 22 6- (4-clorofenil) -4- (2-fluorobencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz [el azuleno.
Ejemplo de síntesis 23 6- (4-clorofenil) -4- (3-fluorobencil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 1.0b- pentaazabenz [el azuleno .
Ejemplo de síntesis 24 6- (4-clorofenil) -4- (4-fluorobencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz [el azuleno .
Ejemplo de síntesis 25 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 4-difluorobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [el azuleno .
Ejemplo de síntesis 26 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 5-difluorobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno.
Ejemplo de síntesis 27 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 5-difluorobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 28 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 4-difluorobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
E emplo de síntesis 29 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (2-trifluorometilbencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 30 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-trifluorometilbencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz Te] azuleno .
Ejemplo de síntesis 31 6-- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3-trifluorometilbencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 32 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-trifluorometoxibencil) -4H- 2.3,4,5, lOb-pentaazabenz [el azuleno .
Ejemplo de síntesis 33 - (4-clorofenil) -l-metil-4- (3-nitrobencil) -4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz [el azuleno.
Ejemplo de síntesis 34 - (2-clorobencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 35 - (3-clorobencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 36 - (4-clorobencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz [el azuleno.
Ejemplo de síntesis 37 - (4-clorofenil) -4- (2-cianobencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz fe! azuleno.
Ejemplo de síntesis 38 - (4-clorofenil) -4- (3 -cianobencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz [el azuleno.
Ejemplo de síntesis 39 - (4-clorofenil) -4- (4-cianobencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz [el azuleno .
Ejemplo de síntesis 40 6- (4-clorofenil) -4- (2 -metoxibencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 41 6- (4-clorofenil) -4- (3 -metoxibencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz Te] azuleno.
Ejemplo de síntesis 42 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz Te] azuleno.
Ejemplo de síntesis 43 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 5-dimetoxibencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [el azuleno .
Ejemplo de síntesis 44 - (4 -clorofenil) -l-metil-4- (3,4, 5-trimetoxibencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 45 4- (5-acetil-2-metoxibencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fel azuleno .
Ejemplo de síntesis 46 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3 , 4-metilendioxibencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 47 - (2-cloro-4 , 5-metilendioxibencil) -6- ( -clorofenil) -1-metil- 4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 48 6- (4-clorofenil) -4- (2-metoxi-5-nitrobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 49 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxi-3-nitrobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz Te] azuleno .
Ejemplo de síntesis 50 4- (3 -cloro-4-metoxibencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 51 - (4-clorofenil) -4- (3 , 5-dicloro-4-metoxibencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 52 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (2-metilbencil) -4H-2, 3,4,5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 53 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3-metilbencil) -4H-2 , 3 ,4 , 5 , 10b- pentaazabenz fe] azuleno.
Ejemplo de síntesis 54 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-metilbencil) -4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 55 - (4-ter-butilbencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz fe] azuleno.
Ejemplo de síntesis 56 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (naftalen-1-ilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 57 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (naftalen-2-ilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 58 - (4-benciloxibencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 59 -bencil-6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, IQb-pentaazabenz- [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 60 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-fenilbencil) -4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- pentaazabenz fe] azuleno.
Ejemplo de síntesis 61 4- (4-clorofenoximetil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fel azuleno .
Ejemplo de síntesis 62 - (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-2-ilmetil) -4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz fel azuleno.
Ejemplo de síntesis 63 - (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 64 6- (4-clorofenil) -4- f2- (indol-3-il) etil] -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 65 - (4-clorofenil) -4- (2-metil-l , 3 -tiazol-4-ilmetil) -1-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 66 6- (4-clorofenil) -4- (5-clorotiofen-2-ilmetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 67 - (4-clorofenil) -l-metil-4- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 68 6- (4-clorofenil) -l-metil-4-feniletil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 69 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3-fenilpropil) -4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz fe] azuleno.
Ejemplo de síntesis 70 - (4-clorofenil) -4- (3 , 3 -difenilpropil) -1-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b- pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 71 6- (4-clorofenil) -4-ciclopropilmetil-l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz fe] azuleno.
Ejemplo de síntesis 72 6- (4-clorofenil) -4-ciclohexilmetil-l-meti_L-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz fel azuleno.
Ejemplo de síntesis 73 - (4-clorofenil) -4- (2-ciclohexiletil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz fe] azuleno.
Ejemplo de síntesis 74 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3 -fenil-2-propenil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 75 4-alil-6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- pentaazabenz fe] -azuleno.
Ejemplo de síntesis 76 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (2 -metil -2 -propenil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 77 6- (4-clorofenil) -4- (2 -cloro-2 -propenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 78 4- (2-bromo-2-propenil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fel azuleno .
Ejemplo de síntesis 79 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 3 -dicloro-2 -propenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 80 6- (4-clorofenil) -4- (4 , 3-dibenciloxibencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 81 -benciloximetil-6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz fel azuleno .
Ejemplo de síntesis 82 6- (4-clorofeniÍ) -l-metil-4- (3-fenoxipropil) -4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz fe] azuleno.
Ejemplo de síntesis 83 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 3 -dicloro-2-propenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 84 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxi-3 -metilbencil) -1-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz fe] azuleno .
Ejemplo de síntesis 85 - (4-clorofenil) -4- (3 , 4-diclorobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- pentaazabenz fe] azuleno .
CUADRO 37 CUADRO 38 EJEMPLO DE SÍNTESIS 86 (paso 10-1) 6- (4-CLOROFENIL) -l-METIL-4- (PIRIDIN-4-ILMETIL) -4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 8 ml de N, N-dimetilformamida anhidra, bajo una atmósfera de gas argón 783 mg de 6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5 , lOb-pentaazabenz [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 89, mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se le añadió 120 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agitó la mezcla mientras se enfriaba con hielo durante 5 minutos y luego a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción otra vez en un baño de hielo y se le añadió 415 mg de clorhidrato de cloruro de 4-picolilo en estado sólido, a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 25 minutos, mientras se enfriaba con hielo. Al completarse la reacción se añadió 50 ml de agua helada y 40 ml de acetato de etilo y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica tres veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se obtuvo un aceite que se cristalizó en éter dietílico para dar 760 mg del compuesto del título. Punto de fusión: 223-225°C. RMN con 1H (300 MHz, d ppm, CDC13) 2.63 (3H, s) , 4.98-5.14 (2H, m) , 7.25-7.70 (10H, m) , 8.54 (2H, dd, J=4.5 y 3.0 Hz) .
EJEMPLOS DE SÍNTESIS 87 A 108 (paso 10-1) De la misma manera que el ejemplo de síntesis 86 se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 87 a 91 y 107 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 99; se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 92 y 93 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 99: se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 94 y 95 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 93; se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 96, 97, 98, 99 y 100 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 94; se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 101 y 102 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 91; se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 103 y 104 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 90; se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 105 y 106 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 92; y se obtuvo el compuesto del ejemplo de síntesis 108 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 95. Estos compuestos están mostrados en los cuadros 39 a 43.
Ejemplo de síntesis 87 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-?ttetilsulfonilbencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 88 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2 , 3 , 4, 5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 89 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 6-dicloropiridin-4-ilmetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 90 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 91 6- (4-clorofenil) -4- (3, 5-dinitrobencil) -l-metil-4H-2 , 3 ,4 , 5 , 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 92 8-cloro-l-metil-6- fenil-4- (piridin-4-ilmetil) -4H-2 , 3 , , 5 , 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 93 -cloro-l-metil-6-fenil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2 , 3 ,4, 5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 94 l-metil-6 -fenil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2 , 3 ,4, 5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 95 l-metil-6- fenil -4- (piridin-4-ilmetil) -4H-2,3,4, 5,10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 96 1, 9-dimetil-6-fenil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 97 1, 9-dimetil-6-fenil-4- (piridin-4- ilmetil) -4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 98 4- (3 -cianobencil) -1, 9-dimetil-6-fenil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 99 4- (4 -cianobencil) -1, 9-dimetil-6-fenil-4H-2 , 3 ,4 , 5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 100 4- (3,4-diclorobencil) -1, 9-dimetil-6-fenil-4H-2 , 3 , , 5,10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 101 l-p_etil-8-nitro-6-fenil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2,3,4,5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 102 1-metil- 8-nitro-6-fenil-4- (piridin-4- ilmetil) -4H-2 , 3,4,5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 103 l-metil-6- (4 -metilfenil) -4- (piridin-4-ilmetil) -4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 104 4- (3 -cianobencil) -l-metil-6- (4 -metilfenil) -4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 105 8-cloro-6- (2-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H- 2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 106 8-cloro-6- (2-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-4-ilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 107 4- [6- (4-clorofenil) -l-metil--4H-2, 3 , 4, 5 , lOb-pentaazabenz [e] - azulen-4-ilmetil] benzoato de metilo.
Ejemplo de síntesis 108 - (4-clorofenil) -4- (4-cianobencil) -1, 9-dimetil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz [e] azuleno.
CUADRO 39 R1 CUADRO 40 R1 CUADRO 41 CUADRO 42 RJ CUADRO 43 EJEMPLO DE SÍNTESIS 109 (paso 10-1) 4- (4-BROMOBENCIL) -6- (4-BROMOFENIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 37 ml de N, N-dimetilformamida anhidra 2.13 g de 6- (4-bromofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b-pentaazabenzo [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 96, bajo atmósfera de gas argón, mientras se enfriaba con hielo. Se le añadió 258 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agitó la mezcla mientras se enfriaba con hielo, durante 5 minutos, y a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se enfrió otra vez en hielo la mezcla de reacción y se le añadió 1.57 g de bromuro de 4-bromobencilo sólido. Se agitó la mezcla durante 15 minutos mientras se enfriaba con hielo. Después que se completó la reacción, se añadió agua helada y cloroformo y se separó la capa orgánica. ,Se lavó con agua cuatro veces la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado y se volvió a cristalizar los cristales resultantes (2.96 g) en una mezcla de solvente de cloroformo :metanol (10:1) para dar 2.62 g del compuesto del título, como cristales incoloros. Punto de fusión: 248.5-249.5°C. RMN con ^-H (300 MHz, 5 ppm, CDC13) 2.60 (3H, s) , 4.89 (ÍH, m) , 5.05 (ÍH, m) , 7.20-7.48 (11H, m) , 7.61-7.66 (ÍH, m) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 111 (paso 10-1) 4- (4-CIANOBENCIL) -1-METIL-6-FENIL-4H-2 ,3,4,5, 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 3.4 ml de N,N-dimetilformamida anhidra 200 mg de l-metil-6-fenil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenzo [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 93, bajo atmósfera de gas argón, mientras se enfriaba con hielo. Se le añadió 47 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agitó la mezcla mientras se enfriaba con hielo, durante 5 minutos, y a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrió otra vez en hielo la mezcla de reacción y se le añadió 228 mg de Á-bromo-p-tolunitrilo sólido. Se agitó la mezcla durante 2 horas a la temperatura ambiente. Después que se completó la reacción, se añadió acetato de etilo y agua helada y se separó la capa orgánica. Se lavó tres veces la capa orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 97:3). Se recogió las fracciones puras y las concentró. Se cristalizó el residuo obtenido a partir de una mezcla de solvente de cloroformo : éter dietílico para dar 145 mg del compuesto del título, como cristales incoloros. Punto de fusión: 215-216.5°C. RMN con ^-H (300 MHz, d ppm, CDC13) 2.62 (3H, s) , 5.02 (ÍH, m) , 5.17 (ÍH, m) , 7.26-7.68 (13H, m) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 112 (paso 10-24) ACIDO 4- [6- (4-CLOROFENIL) -1-METIL-4H-2.3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULEN-4-ILMETIL] BENZOICO A una solución de 1 ml de 171 mg de 4- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azulen-4-ilmetil] benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo de síntesis 107 en etanol, se añadió 0.37 ml de una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 5 horas y a 45°C durante 4 horas. Después que se completó la reacción, se evaporó el solvente a presión reducida y se añadió al residuo acetato de etilo y agua. Se separó la capa acuosa y se ajustó el pH a 3 con ácido clorhídrico ÍN, mientras se enfriaba con hielo. Se extrajo con acetato de etilo el residuo resultante y se lavó la capa orgánica tres veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se cristalizó el residuo resultante en una mezcla de cloroformo : acetato de etilo para dar 105.6 mg del compuesto del título como cristales incoloros .
Punto de fusión: 190-193°C.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 113 (paso 10-1) 4- (4-CLOROFENIL) -2 , 3 , 9-TRIMETIL-6- (PIRIDIN-3-ILMETIL) -6H- 5,6,7,8, 9a-PENTAAZATIENO [2 , 3-e] AZULENO Se disolvió en 10 ml de N, N-dimetilformamida anhidra 1 g de 4- (4-clorofenil) -2,3, 9-trimetil-6H-5, 6, 7, 8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 100, bajo atmósfera de gas argón y se enfrió en un baño de hielo. Se le añadió 244 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agitó la mezcla mientras se enfriaba con hielo, durante 5 minutos, y a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción nuevamente en un baño de hielo y se le añadió 525 mg de clorhidrato de cloruro de 3-picolilo a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla con enfriamiento con hielo durante 4 horas . Después que se completó la reacción se añadió 50 ml de una solución acuosa al 1% de ácido cítrico y 50 ml de acetato de etilo, y se separó la capa orgánica. Se lavó con agua la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se sometió el residuo obtenido a cromatografía en columna de gel de sílice. Se eluyó el sólido obtenido mediante concentración de las fracciones, con acetato de etilo:metanol (95:5), se cristalizó en acetato de etilo: éter dietílico (1:3) para dar 936 mg del compuesto del título, como cristales incoloros. Punto de fusión: 195-196°C. RMN con 1H (300 MHz, 5 ppm, CDCl3) 1.53 (3H, s) , 2.37 (3H, s) , 2.62 (3H, s) , 5.03 (2H, s) , 7.23-7.32 (5H, m) , 7.77 (ÍH, m) , 8.54 (ÍH, dd, J=5.0 y 1.7 Hz) , 8.70 (ÍH, d, J=2.0 Hz) .
EJEMPLOS DE SÍNTESIS 114 A 121, 123 A 130 (paso 10-1) De la misma manera que en el ejemplo de síntesis 113, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 114, 115 y 116 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 100; se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 117, 118 y 119, a partir del compuesto de preparación del ejemplo 101; se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 120, 121 y 123 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 102; se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 124 y 125 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 103; se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 126 y 127 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 104; y se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 128, 129 y 130 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 105. Estos compuestos están mostrados en los cuadros 44-46.
Ejemplo de síntesis 114 4- (4-clorofenil) -2,3, 9-trimetil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 115 4- (4-clorofenil) -6- (4-cianobencil) -2,3, 9-trimetil--6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 116 4- (4-clorofenil) -6- (3 , 4-difluorobencil) -2,3, 9- rimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 117 4- (4-clorofenil) -2-etil-9-metil-6- (piridin-3 -ilmetil) -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 118 4- (4-clorofenil) -2-etil-9-metil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 119 4- (4-clorofenil) -6- (4-cianobencil) -2-etil-9-metil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 120 2, 9-dimetil-4-fenil-6- (piridin-3 -ilmetil) -6H-5,6,7, 8,9a- pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 121 2, 9 -dimetil-4-fenil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H-5, 6,7,8, 9a- pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 123 6- (4-clorobencil) -2 , 9 -dimetil-4-fenil-6H-5 , 6, 7, 8, 9a- pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 124 ,3,9-trimetil-4-fenil-6- (piridin-3 -ilmetil) -6H-5, 6 , 7 , 8, 9a- pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 125 ,3, 9-trimetil-4-fenil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H-5, 6,7,8, 9a- pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 126 -etil- 9 -metil-4-fenil- 6- (piridin-3 -ilmetil) -6H-5, 6,7, 8, 9a- pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 127 -etil-9-metil-4-fenil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H-5 , 6 , 7 , 8 , 9a- pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 128 4- (4-metoxifenil) -2,3, 9-trimetil-6- (piridin-3 -ilmetil) -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 129 4- (4-metoxifenil) -2,3, 9-trimetil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 130 6- (4 -cianobencil) -4- (4-metoxifenil) -2,3, 9 -trimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
CUADRO 44 CUADRO 45 R1 CUADRO 46 EJEMPLO DE SÍNTESIS 122 (paso 10-1) 6- (4-CIANOBENCIL) -2 , 9-DIMETIL-4-FENIL-6H-5 , 6 , 7 , 8 , 9a- PENTAAZATIENO [2 , 3 -el AZULENO Se disolvió en 20 ml de N, N-dimetilformamida anhidra, 1.26 g de 2 , 9-dimetil-4-fenil-6H-5 , 6, 7, 8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-b] azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 102, bajo atmósfera de gas argón y mientras se enfriaba con hielo. Se le añadió 176 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agitó la mezcla mientras se enfriaba con hielo durante 15 minutos y a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se volvió a enfriar con hielo la mezcla de reacción y se le añadió a la mezcla de reacción 823 mg de c__-bromo-p-toluonitrilo . Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió adicionalmente 14 mg de hidruro de sodio y 30 mg de _t-bromo-p-toluonitrilo, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 15 minutos. Se añadió acetato de etilo y agua con hielo y se separó la capa orgánica. Se lavó cuatro veces con agua la capa orgánica; se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para dar una solución espesa.
Se le añadió éter dietílico para dar 1.28 g del compuesto del título, como cristales amarillos. Punto de fusión: 192-195°C. RMN con 1H (300 MHz, d ppm, CDC13) 2.49 (3H, s) , 2.62 (3H, s) , 5.09 (2H, s) , 6.45 (ÍH, m) , 7.31- 7.46 (5H, m) , 7.54 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.62 (2H, d, J=8.3 Hz) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 131 (paso 10-1) 4 - (4 -CLOROFENIL) - 6 - (4 -FLUOROBENC L) - 2 , 3 , 9 -TRIMETIL- 6H- 5 , 6 , 7 , 8 , 9a-PENTAAZATIENO [2 , 3 -e] AZULENO A una solución de 68.8 mg de 4- (4-clorofenil-2 , 3 , 9-trimetil-6H-5, 6, 7, 8 , 9a-pentaazatieno [2 , 3-b] azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 100, en 1 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se añadió bajo atmósfera de gas argón 34 mg de un polvo de hidróxido de potasio, pulverizado en mortero. Se enfrió con hielo la mezcla roja resultante y se añadió 20 µl de bromuro de 4-fluorobencilo que fue seguida por agitación durante 20 minutos bajo las mismas condiciones.
Se añadió acetato de etilo y agua a la mezcla y se lavó cinco veces la capa orgánica con agua. Se secó y se concentró la capa orgánica. Se cristalizó el residuo obtenido en éter para dar 78 mg del compuesto del título, como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 242-243°,C- EJEMPLOS DE SÍNTESIS 132-134 (paso 10-1) De la misma manera que en el ejemplo 131, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 132 y 133, a partir del compuesto del ejemplo de preparación 100; y se obtuvo el compuesto del ejemplo de síntesis 134 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 101. Los compuestos están mostrados en el cuadro 47.
Ejemplo de síntesis 132 6- (4-clorobencil) -4- (4 -clorofenil) -2,3, 9 -trimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 133 4- (4-clorofenil) -6- (3 , 4-diclorobencil) -2 , 3 , 9 -trimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 134 4- (4-clorofenil) -6- (3 , 4-diclorobencil) -2-etil-9-metil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno .
CUADRO 47 R1 EJEMPLO DE SÍNTESIS 135 MONOHIDRATO DE MONOCLORHIDRATO DE 6- (4-CLOROFENIL) -l-METIL-4- (PIRIDIN-3 -ILMETIL) -4H-2 ,3,4,5, 10b- -PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se suspendió en 10 ml de etanol 501 mg de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 19 o 63 , y se le añadió 0.4 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo. Se concentró la solución a 3 ml y se recogió por filtración los cristales suspendidos. Se suspendió los cristales en 10 ml de etanol. Se calentó la suspensión y se dejó reposar a la temperatura ambiente para dar 395 mg del compuesto del título, como agujas incoloras. Punto de fusión: 238-240°C RMN con XH (300 MHz, d ppm, DMSO-d6) 2.49 (3H, s) , 4.98 (ÍH, m) , 5.08 (ÍH, m) , 7.15 (ÍH, d, J=7.2 Hz) , 7.33-7.47 (5H, m) , 7.69 (2H, m) , 7.84 (ÍH, dd, J=7.2 y 4.8 Hz) , 8.38 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 8.72 (ÍH, d, J=4.8 Hz) , 8.87 (ÍH, s) .
EJEMPLOS DE SÍNTESIS 136 A 141 De la misma manera que en el ejemplo de síntesis 135 se obtuvo el compuesto del ejemplo de síntesis 126 a partir del compuesto del ejemplo de síntesis 19 o 63 y monohidrato de ácido p-toluensulfónico; se obtuvo el compuesto del ejemplo de síntesis 137 a partir del compuesto del ejemplo de síntesis 19 o 63 y ácido metansulfónico; se obtuvo el compuesto del ejemplo de síntesis 138 a partir del compuesto del ejemplo de síntesis 19 o 63 y ácido bencensulfónico; se obtuvo el compuesto del ejemplo de síntesis 139 a partir del compuesto del ejemplo de síntesis 92 y una solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo; se obtuvo el compuesto del ejemplo de síntesis 140 a partir del compuesto del ejemplo de síntesis 120 y monohidrato de ácido p-toluensulfónico; y se obtuvo el compuesto del ejemplo de síntesis 141 a partir del compuesto del ejemplo de síntesis 92 y monohidrato de ácido p-toluensulfónico. Estos compuestos están mostrados en los cuadros 48 y 49.
Ejemplo de síntesis 136 p-toluensulfonato de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-3- ilmetil) -4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 137 2 -metansulfonato de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-3- ilmetil) -4H-2 ,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 138 1, 5-bencensulfonato de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-3 - ilmetil) -4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 139 clorhidrato de l-metil-6-fenil-4- (piridin-4-ilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 140 p-toluensulfonato de 2 , 9-dimetil-4-fenil-6- (piridin-3- ilmetil) -6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 141 p-toluensulfonato de 8-cloro-l-metil-6-fenil-4- (piridin-4- ilmetil) -4H-2 ,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno.
CUADRO 48 CUADRO 49 EJEMPLO DE SÍNTESIS 142 CITRATO DE 6- (4-CLOROFENIL) -l-METIL-4- (PIRIDIN-3-ILMETIL) -4H- 2,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se suspendió en 20 ml de etanol 401 mg de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 19 o 63. Se añadió a la suspensión 192 g de ácido cítrico anhidro y se calentó la mezcla. Se concentró la solución resultante a 10 ml y se le añadió 7 ml de éter dietílico. Se dejó reposar la mezcla a la temperatura ambiente y se recogió por filtración los cristales precipitados. Se suspendió los cristales en 20 ml de etanol. Se calentó la suspensión y se dejó reposar a la temperatura ambiente para dar 395 mg del compuesto del título como agujas incoloras. Punto de fusión: 208-209°C. RMN con 1H (300 MHz, d ppm, DMSO-d6) 2.53 (3H, s) , 2.66 (2H, d, J=15.3 Hz) , 2.75 (2]H, d, J=15.3 Hz) , 4.86 (ÍH, m) , 5.01 (ÍH, m) , 7.20 (ÍH, d, J=7.8 Hz) , 7.35-7.53 (6H, m) , 7.69-7.81 (3H, m) , 8.48 (ÍH, dd, J=4.7 y 1.4 Hz) , 8.60 (ÍH, d, J=1.4 Hz) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 143 (paso 10-1) 6-(4-CLOROFENIL) -l-METIL-4- (2-NITROBENCIL) -4H-2 , 3.4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 3 ml de N, N-dimetilformamida anhidra, bajo atmósfera de gas argón, 217 mg de 6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5 , lOb-pentaazabenz [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 89. Se le añadió 756 mg de bromuro de 2 -nitrobencilo y 967 mg de carbonato de potasio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 3 horas . Después que se completó la reacción se separó por filtración la sustancia insoluble. Se añadió 50 ml de acetato de etilo y 40 ml de agua al filtrado y se separó la capa orgánica. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con solución acuosa al 5% de ácido cítrico y con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. Luego se sometió el residuo obtenido a cromatografía en columna de gel de sílice. El residuo obtenido por concentración de las fracciones eluyó con cloroformo : acetona (10:1) y fue cristalizado en éter dietílico para dar 46 mg del compuesto del título como cristales amarillos . Punto de fusión: 204-205°C.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 144 (paso 10-1) 6- (4-CLOROFENIL) -4-ETOXICARBONILMETIL-1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO De la misma manera que en el ejemplo de síntesis 143, se obtuvo el compuesto del ejemplo de síntesis 144 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 89. El compuesto está mostrado en el cuadro 50.
CUADRO 50 EJEMPLO DE SÍNTESIS 145 (paso 10-9) ACIDO [6- (4-CLOROFENIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULEN-4-IL] ACÉTICO Se disolvió en 1.5 ml de etanol 151 mg de 6- (4-clorofenil) -4-etoxicarbonilmetil-l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 144, y se enfrió en un baño de hielo. Se le añadió una solución acuosa de 0.37 ml de hidróxido de sodio ÍN y se agitó la mezcla mientras se enfriaba con hielo durante 1 hora, y a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción nuevamente en un baño de hielo y se le añadió ácido clorhídrico ÍN. Se agitó la mezcla durante un rato. Se le añadió 10 ml de acetato de etilo y 5 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se separó la capa orgánica. Se lavó adicionalmente la capa orgánica tres veces con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se cristalizó el residuo obtenido en éter dietílico para dar 129 g del compuesto del título, como cristales.
Punto de fusión: 272-275°C.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 146 (paso 10-10) 6- (4-CLOROFENIL) -1-METIL-4-FENILCARBAMOILMETIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 2.2 ml de N, N-dimetilformamida anhidra 114 mg de ácido [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno] acético, obtenido en el ejemplo de síntesis 145, y se le añadió 0.05 ml de trietilamina. Se enfrió la mezcla a -15°C en un baño de hielo seco-acetona y se le añadió 0.4 ml de clorocarbonato de isobutilo durante un minuto. Se agitó la mezcla durante 40 minutos manteniendo la temperatura interna a -15°C hasta -10°C, y luego se le añadió 0.34 ml de anilina. Se elevó la temperatura interna a 0°C durante 30 minutos y se agitó la mezcla de reacción durante otros 30 minutos. Se añadió 15 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido en una cantidad pequeña de cloroformo y se añadió éter dietílico para cristalizar, obteniéndose 111 mg del compuesto del título como cristales . Punto de fusión: 249-252 °C.
EJEMPLOS DE SÍNTESIS 147 A 154 (paso 10-10) De la misma manera que en ejemplo de síntesis 146, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 147 a 154, a partir del compuesto del ejemplo de síntesis 145. Los compuestos están mostrados en el cuadro 51.
Ejemplo de síntesis 147 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-metilfenilcarbamoilmetil) -4H- 2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 148 6- (4-clorofenil) -4- (2 -metoxifenilcarbamoilmetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 149 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 5-dimetoxifenilcarbamoilmetil) -1-metil- 4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 150 - (4-cloro-2 , 5-dimetoxifenilcarbamoilmetil) -6- (4-clorofenil) l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 151 - (4-clorofenil) -l-metil-4- (naf alen- 1-ilcarbamoilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 152 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-3 -ilcarbamoilmetil) -4H- 2,3,4,5, lQb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 153 6- (4-clorofenil) -4- (ciclohexilcarbamoilmetil) -l-_t_etil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 154 6- (4-clorofenil) -l-metil-4-n-propilcarbamoilmetil-4H- 2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno .
CUADRO 51 EJEMPLO DE SÍNTESIS 155 (paso 10-1) 4-BROMOACETIL-6-(4-CLOROFENIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 1 ml de diclorometano anhidro, 100 mg de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 89, y se le añadió 52 µl de piridina anhidra. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se le añadió 42 µl de bromuro de bromoacetilo. Se agitó la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos y a la temperatura ambiente durante 1.5 horas. Luego se vertió agua en la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con solución acuosa al 5% de ácido cítrico y con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 70 mg del compuesto del título como cristales blancos. RMN con 1H (300 MHz, d ppm, CDC13) 2.70 (3H, s) , 4.23-4.42 (2H, m) , 7.36-7.52 (5H, m) , 7.62-7.65 (2H, m) , 7.72-7.78 (1H, m) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 156 (paso 10-11) 6- (4-CLOROFENIL) -4- (2-METOXIFENILAMINOACETIL) -1-METIL-4H- 2,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se suspendió en etanol 8 mg de 4-bromoacetil-6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 155, y se le añadió 12.5 µl de 2-anisidina. Se agitó la mezcla a 80 °C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. Se añadió 20 ml de agua al residuo y se extrajo la mezcla con 20 ml de acetato de etilo. Se lavó adicionalmente la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía preparatoria de capa delgada para dar 2.4 mg del compuesto del título, como un aceite. RMN con XH (300 MHz, 5 ppm, CDC13) 2.67 (3H, s) , 3.82 (3H, s), 4.35 (2H, m) , 6.37 (ÍH, m) , 6.60- 2 (3H,'m), 7.29-7.43 (6H, m) , 7.61-7.64 (3H, m) .
EJEMPLOS DE SÍNTESIS 157 A 160 (paso 10-11) De la misma manera que en el ejemplo de síntesis 6, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 157 160, a partir del compuesto del ejemplo de síntesis 155. s compuestos están mostrados en el cuadro 52.
Ejemplo de síntesis 157 - (4-clorofenil) -1-metil-4-fenilaminoacetil-4H-2 ,3,4,5, 10b- pentaazabenz [e] -azuleno.
Ejemplo de síntesis 158 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-metilfenilaminoacetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno .
Ejemplo de síntesis 159 6- (4-clorofenil) -4- (3 -fluorofenilaminoacetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno .
Ejemplo de síntesis 160 - (4-clorofenil) -4- (2 , 5-dimetoxifenilaminoacetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno .
CUADRO 52 EJEMPLO DE SÍNTESIS 161 (paso 10-11) 6- (4-CLOROFENIL) -1-METIL-4-FENILTIOACETIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 0.8 ml de diclorometano anhidro 8 mg de 4-bromoacetil-6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 155, y se le añadió 2 µl de tiofeno y 2.8 µl de trietilamina. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después que se completó la reacción, se añadió 20 ml de agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con 20 ml de acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con solución acuosa al 5% de ácido cítrico y con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía preparatoria de capa delgada para dar 2.1 mg del compuesto del título, como un sólido amorfo. RMN con ^-H (300 MHz, 5 ppm, CDC13) 2.69 (3H, s) , 3.96-4.12 (2H, m) , 7.03-7.76 (13H, m) EJEMPLO DE SÍNTESIS 162 (paso 10-1) 6- (4-CLOROFENIL) -1-METIL-4-FENILACETIL-4H-2.3,4,5, 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 0.2 ml de diclorometano anhidro 20 mg de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 89. Se añadió 21 µl de piridina, 1.5 mg de 4-dimetilaminopiridina y 25.6 µl de cloruro de fenilacetilo, y se agitó la mezcla mientras se enfriaba con hielo durante 30 minutos y a la temperatura ambiente durante 16 horas. Después que se completó la reacción se añadió a la mezcla de reacción 30 ml de agua y se extrajo la mezcla con 30 ml de diclorometano. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con una solución acuosa al 5% de ácido cítrico y con agua. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía preparatoria de capa delgada y se cristalizó en éter dietílico .para dar 6 mg del compuesto del título, como cristales incoloros. Punto de fusión: 89-90°C EJEMPLO DE SÍNTESIS 163 (paso 10-1) 6- (4-CLOROFENIL) -1-METIL-4-FENILOXALIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO De la misma manera que en el ejemplo de síntesis 162, se obtuvo el compuesto del ejemplo de síntesis 163, a partir del ejemplo de preparación 89. El compuesto se muestra en el cuadro 53.
CUADRO 53 EJEMPLO DE SÍNTESIS 164 (paso 10-4) 6- (4-CLOROFENIL) -4-ETOXIMETIL-1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 1 ml de . etanol 84 mg de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 89, y se añadió 0.12 ml de solución acuosa al 37% de formaldehído. Se dejó al reflujo la mezlca bajo calentamiento durante 3 días. Se eliminó por destilación el solvente de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía preparatoria de capa delgada y se cristalizó en acetato de etilo/éter dietílico para dar 70 mg del compuesto del título, como cristales incoloros. Punto de fusión: 98-100°C EJEMPLO DE SÍNTESIS 165 (paso 10-4) N- [6- (4-CLOROFENIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULEN-4-ILMERTIL] -N-FENILAMINA Se disolvió en 0.1 ml de etanol 20 mg de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 89, y se le añadió 6 µl de una solución acuosa al 37% de formaldehído y 7.6 µl de anilina. Se agitó la mezcla con calentamiento durante 2 horas . Se enfrió la mezcla de reacción y se recogió por filtración los cristales precipitados para dar 13.8 mg del compuesto del título, como cristales incoloros. Punto de fusión: 223 -224 °C.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 166 (paso 10-5) 4-BENCILCARBAMOIL-6- (4-CLOROFENI ) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se suspendió en acetonitrilo 206 mg de 6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 89. Se añadió a la suspensión 52 mg de hidróxido de sodio pulverizado en un mortero y 100 µl de isocianato de bencilo, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas y a 50°C durante 2 horas . Después que se completó la reacción se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió 30 ml de agua al residuo y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se cristalizó en acetato de etilo-éter dietílico para dar 80 mg del compuesto del título. Punto de fusión: 146-149DC EJEMPLO DE SÍNTESIS 167 (paso 10-5) 6- (4-CLOROFENIL) -l-METIL-4- (3-METILFENILCARBAMOIL) -4H- 2,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULENO De la misma manera que el ejemplo de síntesis 166, se obtuvo el compuesto del ejemplo de síntesis 167 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 89. El compuesto está mostrado en el cuadro 54.
CUADRO 54 EJEMPLO DE SÍNTESIS 168 (paso 10-5) 6- (4-CLOROFENIL) -4- (4-HIDROXIBENCIL) -1-METIL-4H-2 , 3 ,4 , 5, 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 1 ml de etanol 80 ml de 4- (4-benciloxibencil) -6- (4 -clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5 , 10b-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 58. Se añadió 4 mg de negro de paladio y se agitó la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno, a presión de 3 atmósferas, durante 2 días. Se filtró el catalizador y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía preparatoria de capa delgada (cloroformo: metanol = 20:1) y se cristalizó en acetato de etilo-éter dietílico para dar 29 mg del compuesto del título. Punto de fusión: 254-257°C.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 169 (paso 10-5) 6- (4-CLOROFENIL) -4- (3 , 4-DIHIDROXIBENCIL) -1-METIL-4H- 2,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULENO De la misma manera que en el ejemplo de síntesis 168, se obtuvo el compuesto del ejemplo de síntesis 169 a partir del compuesto del ejemplo de síntesis 80. El compuesto está mostrado en el cuadro 55.
CUADRO 55 EJEMPLO DE SÍNTESIS 170 (paso 10-16) 6- (4-CLOROFENIL) -4- (4-ETOXIBENCIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 2 ml de tetrahidrofurano 15 mg de 6-(4-clorofenil) -4- (4-hidroxibencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 168 y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se le añadió una solución de diazoetano y se agitó la mezcla a 0°C durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía preparatoria de capa delgada para dar 12 mg del compuesto del título. RMN con 1H (300 MHz, d ppm, CDC13) 1.40 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.60 (3H, s) , 4.02 (2H, c, J=7.2 Hz) , 4.88-5.03 (2H, m) , 6.83 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.18-7.64 (10H, m) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 171 (paso 10-2) 6- (4-CLOROFENIL) -l-METIL-4- (4-METILSULFONILFENIL) HIDROXIMETIL• 4H-2 ,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 1 ml de N, N-dimetilformamida 93 mg de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 89. Se añadió a la solución 100 mg de hidróxido de sodio pulverizado y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 5 minutos bajo aire seco. Luego se añadió 68 mg de cloruro de p-metilsulfonilbencilo y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 5 minutos . Después que se completó la reacción se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo y se añadió una solución acuosa al 5% de ácido cítrico y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, se secó y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía preparatoria de capa delgada y se cristalizó en acetato de etilo-éter dietílico para dar 34 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 142-144°C.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 172 (paso 10-12) 4- (4-AMINOBENCIL) -6- (4-CLOROFENIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4, 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Y 6- (4-CLOROFENIL) -4- (4- FORMILAMINOBENCIL) -1-METIL-4H-2 ,3,4,5, 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO NHCHO Se disolvió en 20 ml de metanol y 6 ml de ácido fórmico, 680 mg de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2, 3,4, 5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 88. Se añadió 69 mg de negro de paladio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró el catalizador y se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se añadió agua. Se separó la capa orgánica y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, se secó y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se cristalizó en éter dietílico para dar 120 mg de 4- (4-aminobencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno (punto de fusión 234-237°C) y 340 mg de 6- (4-clorofenil) -4- (4-formilaminobencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno (punto de fusión 215-216°C) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 173 (paso 10-13) 4- (4-ACETILAMINOBENCIL) -6- (4-CLOROFENIL) -1-METIL-4H- 2,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULENO j NHAc Se disolvió en 1 ml de diclorometano 12.4 mg de 4- (4-aminobencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaaza-benz [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 172, y se enfrió la mezcla con hielo. Se añadió 2.4 µl de cloruro de acetilo y se agitó la mezcla a dicha temperatura durante 10 minutos y a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Después que se completó la reacción, se eliminó por destilación el diclorometano a presión reducida. Se cristalizó el residuo obtenido en acetato de etilo-éter dietílico para dar ll.l mg del compuesto del título. Punto de fusión: 245-249°C EJEMPLO DE SÍNTESIS 174 (paso 10-13) 6- (4-CLOROFENIL) -4- (4-METILSULFONILAMINOBENCIL) -1-METIL-4H- 2, 3, 4, 5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULENO Y 4- [4- BIS(METILSULFONIL)AMINOBENCIL] -6- (4-CLOROFENIL) -4H- 2,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULENO NÍSOgMek Se disolvió en 2 ml de diclorometano 24.8 mg de 4-(4-aminobencil) -6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, lOb-penta-azabenz [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 172, y se añadió 30 µl de trietilamina. Se enfrió con hielo la mezcla y se le añadió 7 µl de cloruro de metansulfonilo. Se agitó la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 10 minutos y a la temperatura ambiente durante 2 horas . Se concentró a presión reducida la mezcla de reacción y se añadió una solución acuosa al 5% de ácido cítrico y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua. Se secó la capa orgánica, se filtró y concentró a presión reducida. Se separó el residuo obtenido y se purificó mediante cromatografía preparatoria de capa delgada. Se cristalizó individualmente ambos compuestos en acetato de etilo-éter dietílico para dar 8 mg de 6- (4-clorofenil) -4- (4-metilsulfonilaminobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno (punto de fusión 273-275°C) y 16 mg de 4- [4-bis (metilsulfonil) aminobencil] -6- (4-clorofenil) -4H-2, 3,4, 5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno (punto de fusión 220-221°C) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 175 (paso 10-14) CLORHIDRATO DE 6- (4-CLOROFENIL) -4- (4-DIMETILAMINOBENCIL) -1- METIL-4H-2,3,4,5,10b-PENTAAZABENZ[e]AZULENO Y 4- [4- Se disolvió en 5 ml de etanol 124 mg de 4- (4-aminobencil) -6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-penta-azabenz [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 172. Se añadió 0.15 ml de solución acuosa al 25% de formaldehído y 10 mg de negro de paladio y se agitó la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 días. Se separó por filtración el catalizador y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía preparatoria de capa delgada (cloroformo:acetona = 3:1) y se disolvió el sólido obtenido en éter dietílico. Se añadió 0.1 ml de una solución de cloruro de hidrógeno lN-éter dietílico para permitir la precipitación de los cristales . Se recogió por filtración los cristales y se los lavó con éter dietílico para dar 34 mg del compuesto del título. Punto de fusión: 169-175°C.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 176 (paso 10-6) 6- (4-CLOROFENIL) -4- (2 -HIDROXI-2-FENILETIL) -1-METIL-4H- 2,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 10 ml de N, N-dimetilformamida 103 mg de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 89, y se enfrió con hielo la mezcla. Se añadió 15.9 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agitó la mezcla mientras se enfriaba con hielo durante 5 minutos y a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se añadió 46 µl de óxido de estireno y se agitó la mezcla a 50 °C durante una hora. Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla de reacción y se añadió agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice dio 62 mg del compuesto del título, como un sólido amorfo. RMN con ^-H (300 MHz, d ppm, CDC13) 2.61 (3H, s) , 4.08 (2H, m) , 5.34 (ÍH, m) , 7.27-7.72 (13H, m) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 177 (paso 10-8) 6- (4-CLOROFENIL) -4- (2-OXO-2-FENILETIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b- PENTAAZABENZ [e]AZULENO Se disolvió en 0.3 ml de diclorometano anhidro 31 mg de 6- (4-clorofenil) -4- (2 -hidroxi-2-feniletil) -l-metil-4H-2 , 3 , , 5 , lOb-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 176, y se le añadió 54.4 mg de dicromato de piridinio, seguido por agitación a la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo obtenido por concentración a presión reducida fue purificado mediante cromatografía preparatoria de capa delgada para dar 2.0 mg del compuesto del título, como un sólido amorfo. RMN con 1H (300 MHz, d ppm', CDCl3) 2.63 (3H, s) , 5.40 (2H, s) , 7.28-7.67 (11H, m) , 8.03-8.07 (2H, m) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 178 (paso 10-8) 6- (4-CLOROFENIL) -l-METIL-4- [3-FENIL-2- (TETRAHIDROPIRAN-2- ILOXI) PROPIL] -4H-2 ,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULENO De la misma manera que en el ejemplo de síntesis 21, se obtuvo 156 mg del compuesto del título a partir de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azuleno, obtenido en el ejemplo de preparación 89. Nótese que se usó 2- (1-bencil-2 -bromoetoxi) tetrahidropirano en lugar de 3-(clorometil) benzonitrilo. RMN con ^-H (300 MHz, S ppm, CDC13) 0.96-1.66 (7H, m) , 2.57 (3H, s) , 2.88-3.47 (3H, m) , 3.95-4.78 (4H, m) , 7.13-7.65 (13H, m) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 179 (paso 10-1) 6- (4-CLOROFENIL) -4- [2- (2-METOXIFENIL) -2- (TETRAHIDROPIRAN-2- LOXI) ETIL] -1-METIL-4H-2 ,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULENO De la misma manera que en el ejemplo de síntesis 178, se obtuvo el compuesto del ejemplo de síntesis 179 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 89. El compuesto está mostrado en el cuadro 56.
CUADRO 56 EJEMPLO DE SÍNTESIS 180 (paso 10-7) 6- (4-CLOROFENIL) -4- (2-HIDROXI-3-FENILPROPIL) -1-METIL-4H- 2,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 0.7 ml de etanol 146 mg de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- [3-fenil-2- (tetrahidropiran-2-iloxi) -propil] -4H-2, 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 178, y se añadió 218 mg de ácido piridinio-p-toluensullfónico, seguido por agitación durante 18 horas a 55°C. Se dejó enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se añadió 30 ml de agua. Se extrajo la mezcla con 30 ml de acetato de etilo. Se lavó con agua la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se purificó el residuo obtenido mediante concentración a presión reducida, mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 112 mg del compuesto del título como un sólido amorfo. RMN con ^-H (300 MHz, 6 ppm, CDC13) 2.59 (3H, s) , 2.73-2.88 (2H, m) , 3.81-3.98 (2H, m) , 4.44-4.61 (1H, m) , 7.22-7.44 (12H, m) , 7.60-7.65 (ÍH, t, J=7.5 Hz) EJEMPLO DE SÍNTESIS 181 (paso 10-8) 6- (4-CLOROFENIL) -4- (2 -OXO-3 -FENILPROPIL) -1-METIL-4H- 2,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 1 ml de diclorometano anhidro 89 mg de 6- (4-clorofenil) -4- (2-hidroxi-3-fenilpropil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 180, y se añadió 130 mg de clorocromato de piridinio, seguido por agitación a la temperatura ambiente durante 12 horas . Después que se completó la reacción se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se cristalizó en éter dietílico para dar 23 mg del compuesto del título, como cristales blancos. Punto de fusión: 81-84°C.
EJEMPLOS DE SÍNTESIS 182-187 (paso 10-8) De la misma manera que en los ejemplos de síntesis 176 a 181, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 182-187 a partir del compuesto del ejemplo de preparación 89, que están mostrados en el cuadro 57.
Ejemplo de síntesis 182 6- (4-clorofenil) -4- [2- (4-clorofenil) -2-oxoetil] -l-metil-4H- 2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 183 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- [2- (4-metilfeni ) -2-oxoetil] -4H- 2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno.
Ejemplo de síntesis 184 6- (4-clorofenil) -4- [2- (2-metoxifenil) -2-oxoetil] -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 185 6- (4-clorofenil) -4- [2- (2 , 5-dimetoxifenil) -2-oxoetil] -1-metil- 4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 186 6- (4-clorofenil) -4- [3- (2-metoxifenil) -2-oxopropil] -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno .
Ejemplo de síntesis 187 6- (4-clorofenil) -4- [3- (2, 5 -dimetoxifenil) -2 -oxopropil] -1- metil-4H-2 ,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 106 (paso 11) 2- [ (4-CLOROFENIL) HIDRAZONOMETIL] FENILAMINA Se suspendió en 170 ml de dietilenglicol 27.2 g de 2-aminofenil-4-clorofenilcetona y se añadió 23 ml de hidrato de hidrazina al 100%, lo que fue seguido- por reflujo con calentamiento durante 7 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se añadió 400 ml de agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar se sometió el residuo obtenido por concentración a presión reducida a cromatografía en columna de gel de sílice. Se cristalizó el sólido obtenido en éter de petróleo-éter etílico para dar 20.25 g del compuesto del título. Punto de fusión: 85-86°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 107 (paso 12) 2- (4-CLOROBENCIL) FENILAMINA Se disolvió 12.15 g de hidróxido de potasio en 120 ml de dietilenglicol y se destiló la sustancia volátil hasta que la mezcla alcanzó 200 °C. Se dejó enfriar esta solución a la temperatura ambiente y se añadió 20.25 g de 2-[(4-clorofenil) hidrazonometil] fenilamina, obtenida en el ejemplo de preparación 106, que fue seguida por calentamiento gradual hasta 150°C. Se calentó la mezcla durante 90 minutos a esa temperatura hasta que se detuvo la generación de gas. Se enfrió la solución a 120°C, se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con agua la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar se sometió el residuo obtenido por concentración a presión reducida, a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 17 g del compuesto del título, como un aceite. RMN con 1H (300 MHz, d ppm, CDC13) 3.47 (2H, s) , 3.86 (2H, s) , 6.66-7.27 (8H, m) .
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 108 (paso 13) [2- (4-CLOROBENCIL)FENILAMINOMETILEN]HIDRAZIDA DE ACIDO ACÉTICO Se dejó al reflujo bajo calentamiento, durante 5 horas, una mezcla de 17 g de 2- (4-clorobencil) fenilamina, obtenida en el ejemplo de preparación 107, y 27.9 g de ortoformiato de trietilo. Se dejó enfriar a la temperatura ambiente la mezcla de reacción y se añadió 160 ml de etanol absoluto y 11.6 g de acetohidrazida, lo que fue seguido por agitación durante 13 horas. Se recogió por filtración los cristales precipitados, se los lavó con hexano-etanol y se secó para dar 25 g del compuesto del título, como cristales incoloros . Punto de fusión: 163-165°C EJEMPLO DE PREPARACIÓN 109 (paso 14 ) 4 - [2 - (4 -CLOROBENCID FENIL] - 3 -METIL-4H- [1 , 2 , 4 ] TRIAZOL Se disolvió en 250 ml de éter dimetílico de dietilenglicol 11.6 g de [2- (4-clorobencil) fenilaminometilen] -hidrazida de ácido acético, obtenida en el ejemplo 108, y se dejó al reflujo la mezcla con calentamiento durante 14 horas. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se eliminó por destilación el solvente a presión reducida. Se recogió por filtración los cristales, se los lavó con éter etílico y se secó para dar 6 g del compuesto del título, como cristales incoloros . Punto de fusión: 137-139°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 110 (paso 15) 4-CLOROFENIL 2- (3-METIL [1, 2 , 4] TRIAZOL-4-IL) FENILCETONA Se disolvió en 1 ml de ácido acético glacial 290 mg de 4- [2- (4-clorobencil) fenil] -3-metil-4H- [1,2,4] triazol, obtenido en el ejemplo de preparación 109, y se añadió a gotas 1.2 ml de reactivo de Jones, mientras se enfriaba con hielo, lo cual fue seguido con reflujo, con calentamiento, durante 4 horas. Se añadió adicionalmente otros 0.2 ml de reactivo de Jones y se dejó al reflujo la mezcla de reacción, con calentamiento, durante 2 horas. Después que se completó la reacción se vertió en una solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio y se extrajo con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar se sometió el residuo obtenido mediante concentración a presión reducida, a cromatografía en columna de gel de sílice, para dar 185 mg del compuesto del título, como cristales. Punto de fusión: 140-141°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 111 (paso 16) 2- (3 -BROMO-5-METIL [1,2,4] TRIAZOL-4-IL) FENIL-4-CLOROFENILCETONA Se disolvió en tetracloruro de carbono 165 mg de 4-clorofenil-2- (3-metil [1,2,4] triazol-4-il) fenilcetona, obtenida en el ejemplo de preparación 110, y se añadió 110 mg de N-bromosuccinimida, que fue seguida por reflujo bajo calentamiento, bajo atmósfera de nitrógeno, durante 3 horas. Después que se completó la reacción se dejó enfriar la mezcla a la temperatura ambiente y se añadió cloroformo para disolver el aceite insoluble, y luego se lavó con agua. Se secó la capa orgánica lavada sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar se sometió el residuo obtenido mediante concentración a presión reducida, a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 65 mg del compuesto del título, como cristales. Punto de fusión: 177-179°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 112 (paso 17) 6- (4-CLOROFENIL) -1-METIL-4H-2 ,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e]AZULENO Se disolvió en 30 ml de etanol absoluto 1.55 g de 2- (3 -bromo-5-metil [1,2,4] triazol-4-il) fenil-4-clorofenilcetona, obtenida en el ejemplo de preparación 111, y se añadió 1.95 g de sulfato de hidrazina y 2.87 g de acetato de sodio, lo cual fue seguido por reflujo con calentamiento bajo atmósfera de nitrógeno, durante 160 horas. Después que se completó la reacción se dejó enfriar la mezcla a la temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se añadió una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio, la que fue seguida por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se sometió el residuo obtenido mediante concentración a presión reducida, a cx-omatografía en columna de gel de sílice. Se cristalizó el producto resultante en éter dietílico para dar 670 mg del compuesto del título, como cristales en forma de aguja.
Punto de fusión: 231-233°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 113 (paso 18) 2- [ (4-CLOROFENIL) CARBOMETOXIHIDRAZONOMETIL] FENILAMINA Se disolvió 25 g de 2-aminofenil-4-clorofenilcetona en 300 ml de etanol y se añadió 19.44 g de carbazato de metilo y 6.16 g de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, lo cual fue seguido por reflujo con calentamiento durante 12 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, y se recogió por filtración los cristales resultantes, lavándolos con etanol, para dar 32 g del compuesto del título, como cristales blancos. Punto de fusión: 217-218°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 114 (paso 19) 5- (4-CLOROFENIL) -1, 3-DIHIDROBENZO [e] [1.2 , 4] TRIAZEPIN-2-ONA Se disolvió en 100 ml de sulfóxido de dimetilo, 32 g de 2- [ (4-clorofenil) carbometoxihidrazonometil] fenilamina, obtenida en el ejemplo de preparación 113, y se calentó la mezcla a 180°C durante 1.5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se vertió en 1 litro de agua. Se recogió los cristales resultantes mediante filtración y se los lavó con agua para dar 26 g del compuesto del título, como cristales amarillos. Punto de fusión.- 257-259°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 115 (paso 18 ' ) 5- ( -CLOROFENIL) -1, 3 -DIHIDROBENZO [e] [1,2,4] TRIAZEPIN-2-ONA Se disolvió en 100 ml de sulfóxido de dimetilo 25 g de 2-amino-4-clorofenilcetona y se añadió 22.4 g de carbazato de metilo, lo cual fue seguido por calentamiento con agitación a 180°C durante 18 horas. Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla de reacción y se vertió en 3 litros de agua. Se recogió por filtración los cristales resultantes y se los lavó con agua para dar 24 g del compuesto del título, como cristales amarillos. El punto de fusión de esta compuesto fue idéntico al obtenido en el ejemplo de preparación 95.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 116 (paso 20) 5- (4-CLOROFENIL) -1-METOXIMETIL-1,3- DIHIDROBENZO [e] [1,2,4] TRIAZEPIN-2-ONA Se suspendió en 20 ml de N,N-dimetilformamida 1 g de 5- (4-clorofenil) -1, 3 -dihidrobenzo [e] [1,2,4] triazepin-2-ona, obtenida en el ejemplo de preparación 114 o el ejemplo de preparación 115, y se añadió 413 mg de hidróxido de potasio, lo que fue seguido por agitación a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción 419 µl de éter clorometilmetílico y se agitó a la temperatura ambiente la mezcla durante 30 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en 50 ml de agua y se ex. ajo con agua. Se lavó con agua la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar se cristalizó el residuo obtenido mediante concentración a presión reducida, en acetato de etilo-éter dietílico, para dar 350 mg del compuesto del título, como cristales amarillos. Punto de fusión: 177-180°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 117 (paso 21) 3-BENCIL-5- (4-CLOROFENIL) -1-METOXIMETIL-l, 3- DIHIDROBENZO [e] [1,2,4] TRIAZEPIN-2-ONA Se disolvió en 3.5 ml de sulfóxido de dimetilo 350 mg de 5- (4-clorofenil) -1-metoximetil-l, 3-dihidrobenzo [e] [1,2,4] -triazepin-2-ona, obtenida en el ejemplo de preparación 116, y se añadió 53.2 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite, lo cual fue seguido por agitación a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 158 µl de bromuro de bencilo y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se vertió en agua la mezcla de reacción, se neutralizó con ácido acético glacial y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar se sometió el residuo obtenido mediante concentración a presión reducida a cromatografía en columna de gel de sílice, para dar 374 mg del compuesto del título, como un aceite. RMN con ^-H (300 MHz, £ ppm, CDC13) 3.47 (3H, s) , 4.62-5.17 (4H, m) , 7.04-7.57 (13H, m) .
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 118 (paso 22) 3-BENCIL-5- ( -CLOROFENIL) -1, 3 -DIHIDROBENZO [e] [1, 2 , 4] TRIAZEPIN- 2-ONA Se disolvió en 1 ml de etanol 370 mg de 3-bencil-5- (4-clorofenil) -1-metoximetil-l, 3 -dihidrobenzo [e] [1,2,4] -triazepin-2-ona, obtenida en el ejemplo de preparación 117, y se añadió 2 ml de ácido clorhídrico 5N, lo que fue seguido por reflujo bajo calentamiento durante 3 horas. Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla de reacción, se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente el extracto con solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar, el residuo obtenido mediante concentración a presión reducida, se lavó con éter dietílico para dar 260 mg del compuesto del título, como cristales blancos. Punto de fusión: 200-202°C EJEMPLO DE PREPARACIÓN 119 (paso 23) 3-BENCIL-5- (4-CLOROFENIL) -1, 3 -DIHIDROBENZO [e] [1, 2 , 4] TRIAZEPIN- 2 -TIONA Se suspendió en 2 ml de éter dimetílico de dietilenglicol 100 mg de 3-bencil-5- (4-clorofenil) -1, 3-dihidrobenzo [e] [1, 2 , 4] triazepin-2-ona, obtenida en el ejemplo de preparación 118, y se añadió 74 mg de pentasulfuro de difósforo y 74 mg de bicarbonato de sodio, lo cual fue seguido por agitación bajo calentamiento a 100°C durante 22 horas. Se añadió 64 mg de pentasulfuro de difósforo y se agitó la mezcla con calentamiento a 100°C durante 24 horas. Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla de reacción y se vertió en una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía preparatoria de capa delgada para dar 60 mg del compuesto del título, como cristales amarillos. Punto de fusión: 159~160°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 120 (paso 4) 3-BENCIL-5- (4-CLOROFENIL) -3H-BENZO[e] [1, 2 , 4] TRIAZEPIN-2- ILHIDRAZINA Se disolvió en 0.4 ml de tetrahidrofurano anhidro 40 mg de 3-bencil-5- (4-clorofenil) -1,3 -dihidrobenzo [e] [1,2,4] -triazepin-2-tiona, obtenida en el ejemplo de preparación 119, y se añadió 10 µl de hidrato de hidrazina al 100%, lo cual fue seguido por agitación a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se calentó a 40°C la mezcla de reacción y se agitó durante 4 horas . Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla y se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se extrajo la capa orgánica con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar se purificó el residuo obtenido mediante concentración a presión reducida, por medio de cromatografía preparatoria de capa delgada, para dar 17 mg del compuesto del título, como un polvo amarillo. RMN con ^-H (300 MHz, d ppm, CDC13) 4.79 (2H, s) , 6.99-7.50 (16H, m) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 188 (paso 5) 4-BENCIL-6- (4-CLOROF?NIL) -1-METIL-4H-2 ,3,4,5, 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió en 1 ml de tolueno 14 mg de 3 -bencil-5- (4-clorofenil) -3H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazepin-2-ilhidrazina, obtenida en el ejemplo de preparación 120, y se añadió 14 µl de ortoacetato de etilo, lo cual fue seguido por reflujo bajo calentamiento durante 2 días . Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla de reacción, se vertió en 10 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar se purificó el residuo obtenido mediante concentración a presión reducida, por medio de cromatografía preparatoria de capa delgada, para dar 5 mg del compuesto del título, como cristales blancos. Punto de fusión: 234-238°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 121 (paso 26) 5- (4-CLOROFENIL) -2- (2 , 2 -DIMETIOXIETILAMINO) -3-{4- METOXIBENCIL) -3H-BENZO [e] [1, 2 , 4] TRIAZEPINA Se disolvió en 1 ml de 2-etoxietanol 300 mg de 5- (4-clorofenil) -3- (4-metoxibencil) -2-metiltio-3H-benzo [e] [1,2,4] -triazepina, obtenida en el ejemplo de preparación 84, y se añadió 85.2 µl de aminoacetaldehído dimetilacetal y 14 mg de ácido p-toluensulfónico. Se calentó a 80°C hasta la temperatura de reflujo la mezcla de reacción durante 3 horas y se dejó al reflujo bajo calentamiento durante 1 hora. Después que se completó la reacción se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente y se añadió 20 ml de agua, lo cual fue seguido por extracción con 30 ml de acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con agua, son solución al 5% de bicarbonato de sodio y con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar se cristalizó el residuo obtenido por concentración a presión reducida en 5:1 de n-hexano: éter dietílico como solvente, para dar 160 mg del compuesto del título, como cristales blancos. Punto de fusión 114-115°C EJEMPLO DE SÍNTESIS 189 (paso 27) 6- (4-CLOROFENIL) -4- (4-METOXIBENCIL) -4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- TETRAAZABENZ [e] AZULENO Se disolvió 100 mg de 5- (4-clorofenil) -2- (2,2, dimetoxietilamino) -3- (4-metoxibencil) -3H-benzo[e] [1,2,4] -triazepina, obtenida en el ejemplo de preparación 121, en una solución de ácido clorhídrico lN-ácido acético y se dejó al reflujo bajo calentamiento durante 7 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se añadió 20 ml de agua y se extrajo la mezcla con 20 ml de acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar se purificó el residuo obtenido por concentración a presión reducida, por medio de cromatografía preparatoria de capa delgada, para dar 32 mg del compuesto del título, como un sólido amorfo. RMN con ^-H (300 MHz, 6 ppm, CDC13) 3.79 (3H, s) , 4.92 (2H, s) , 6.83-6.87 (2H, m) , 6.97 (ÍH, d, J=1.8 Hz) , 7.06-7.41 (9H, m) , 7.51-7.57 (ÍH, m) .
EJEMPLO 1 (paso 10-17) 1-OXIDO DE 3- [6- (4-CLOROFENIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4, 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULEN-4-ILMETIL] PIRIDINA Se disolvió en 300 ml de diclorometano anhidro 20.06 g de 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-3-ilmetil) -4H-2, 3, 4, 5, lOb-pentaazabenzo [e] azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 63, y se añadió 9.07 g de ácido m-cloroperbenzoico, mientras se enfriaba con hielo. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se enfrió con hielo la mezcla de reacción y se añadió 1.5 g y 0.8 g de ácido m-cloroperbenzoico, en dos porciones. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el solvente a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo el residuo obtenido. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua, con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente secante y se evaporó el solvente a presión reducida. Se sometió el residuo obtenido a cromatografía en columna de gel de sílice. Se disolvió el residuo obtenido de la fracción mediante elución con cloroformo:metanol = 50:1 - 20:1 con 50 ml de etanol y se añadió gradualmente 2 x 50 ml de éter dietílico para permitir la cristalización, con lo que se obtuvo 7.94 g del compuesto del título, como agujas incoloras. Punto de fusión: 239-240°C. RMN con 1H (300 MHz, d ppm, CDC13) 2.62 (3H, s) , 4.91 (11H, m) , 5.11 (ÍH, m) , 7.20-7.44 (9H, m) , 7.67 (ÍH, m) , 8.19 (ÍH, d, J=6.3 Hz) , 8.23 (1H, s) .
EJEMPLOS 2 A 5 (paso 10-17) De la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo los compuestos de los ejemplos 2, 3, 4 y 5, a partir de los compuestos de los ejemplos de síntesis 105, 114, 118 y 121, respectivamente, donde los compuestos de los ejemplos 2, 3 y 4 fueron cristalizados en acetato de etilo/éter dietílico. Los compuestos están mostrados en el cuadro 58.
Ejemplo 2 1-óxido de 3- [8-cloro-6- (2-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 ,4, 5, 10b- pentaazabenz [e] azulen-4-ilmetil] piridina.
Ejemplo 3 1-óxido de 4- [4- (4-clorofenil) -2 , 3 , 9-trimetil-6H--l-tia- 5,6,7,8, 9a-pentaazaciclopent [e] azulen- 6-ilmetil] piridina.
Ejemplo 4 1-óxido de 4- [4- (4-clorofenil) -2-etil-9-metil-6H--l-tia- 5,6,7,8, 9a-pentaazaciclopent [e] azulen-6-ilmetil] piridina.
Ejemplo 5 1-óxido de 4- [2, 9-dimetil-4-fenil) -6H-l-tia-5, 6,7, 8, 9a- pentaazaciclopent [e] azulen-6-ilmetil] piridina.
CUADRO 58 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 122 (paso 9) ACIDO 4- (1-METIL-4H-2 ,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULEN-6- IL1 BENZOICO Una solución de 100 mg de 4- [4- (4-metoxibencil) -1-metil-4H-2, 3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azulen-6-il] benzoato de ter-butilo, obtenido en el ejemplo de síntesis 11, en 223 µl de ácido metansulfónico se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días y a 70°C durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se añadió 2 ml de agua, lo cual fue seguido por agitación vigorosa durante 1 hora. Se recogió por filtración el precipitado resultante y se lavó con agua y con éter dietílico, y se secó bajo presión reducida para dar 60 mg del compuesto del título, como un sólido amorfo. RMN con ^-H (300 MHz, d ppm, DMSO-d6) 2.56 (3H, s) , 7.15 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 7.45 (ÍH, t, J=7.1 Hz) , 7.63 (2H, d, J=8.1 Hz) , 7.68-7.72 (2H, m) , 7.90 (2H, d, J-8.1 Hz) , 10.1 (1H, s) .
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 123 (paso 9) 4- (1-METIL-4H-2 ,3,4,5, 10b-PENTAAZABENZ [e] AZULEN-6-IL] BENZOATO DE METILO Se agitó a 70°C durante una hora una solución' de 300 mg de 4- [4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H-2, 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-6-il] benzoato de ter-butilo, obtenido en el ejemplo de síntesis 11, en 0.6 ml de ácido metansulfónico. Se añadió a la mezcla de reacción 1 ml de metanol y se dejó al reflujo con calentamiento la mezcla durante 1 hora. Después de enfriar se añadió a la mezcla de reacción 25 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 25 ml de cloroformo. Se lavó sucesivamente la capa clorofórmica separada con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, y se secó. Se evaporó la solución a presión reducida para dar un residuo, que se cristalizó en cloroformo-éter dietílico para dar 134 mg del compuesto del título, como cristales incoloros . Punto de fusión: 245.4-247°C.
EJEMPLO 6 (paso 10-1) 4- [4- (4-CLOROBENCIL) -1-METIL-4H-2 , 3 ,4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [el AZULEN-6-IL] BENZOATO DE METILO Se hizo reaccionar el 4- (l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-6-il] benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo de preparación 123, de la misma manera que en el ejemplo de síntesis 86, para dar el compuesto del título. Punto de fusión: 186-187.5°C.
EJEMPLO 7 (paso 10-1) 4- [4- (4-CLOROBENCIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULEN-6-IL] BENZOATO DE METILO De la misma manera que en el ejemplo 6, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de preparación 123. Está mostrado este compuesto en el cuadro 59.
CUADRO 59 EJEMPLO 8 (paso 10-1) 4- [l-METIL-4- (4-N TROBENC L) -4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULEN-6-IL] BENZOATO DE METILO Se disolvió 1.20 g de 4- (l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-6-il] benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo de preparación 123, en 20 ml de N,N-dimetilformamida, y se enfrió con hielo. Se le añadió 3.78 ml de una solución 1 molar de bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano, y se agitó la mezcla a 0°C durante 40 minutos, bajo atmósfera de argón. Luego se añadió 855 mg de bromuro de p-nitrobencilo y se agitó la mezcla a 0°C durante 2.5 horas, bajo atmósfera de argón. Se dividió la solución entre acetato de etilo y solución acuosa al 5% de bisulfato de potasio. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó y se concentró. Se recristalizó el residuo en acetato de etilo/éter dietílico para dar 1.22 g del compuesto del título, como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 205-206°C. RMN con 1H (300 MHz, S ppm, CDC13) 2.64 (3H, s) , 4.98-5.18 (ÍH, m) , 5.18-5.34 (ÍH, m) , 7.20-7.24 (ÍH, m) , 7.35-7.50 (4H, m) , 7.56 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.65-7.75 (ÍH, m) , 8.00 (2H,' d, J=8.5 Hz) , 8.18 (2H, d, J=8.8 Hz) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 190 (paso 10-1) 6- (4-CLOROFENIL) -l-METIL-4- (4-NITROBENCIL) -4H-2 , 3 , 4 , 5-10 , 10b- HEXAAZABENZ [e] AZULENO De la misma manera que en el ejemplo 8, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto del ejemplo de preparación 97. Este compuesto está mostrado en el cuadro 60.
CUADRO 60 EJEMPLO 9 (paso 10-18) ACIDO [4- (4-CLOROBENCIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULEN-6-IL] BENZOICO De la misma manera que en Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Inc. (1991)), se añadió 9.8 ml de solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio a una suspensión de 2.24 g de 4- [4- (4-clorobencil) -l-metil-4H-2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-6-il] benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo 6, en 45 ml de metanol. Se agitó la mezcla a 50°C durante 1.5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se evaporó el solvente a presión reducida. Se añadió éter dietílico y agua al residuo y se separó la capa acuosa. Se acidificó la capa acuosa obtenida (pH = 2) con 50 ml de solución acuosa al 5% de bisulfato de potasio y se extrajo dos veces el precipitado con cloroformo. Se lavó tres veces la capa clorofórmica con salmuera semisaturada y se secó. Se evaporó el solvente a presión reducida y se cristalizó el residuo obtenido en cloroformo-éter dietílico para dar 2.09 g del compuesto del título como cristales incoloros . Punto de fusión: 247-248°C.
EJEMPLO 10 (paso 10-18) ACIDO [4- (4-CIANOBENCIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ Ce] AZULEN-6-IL] BENZOICO De la misma manera que en el ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto del ejemplo 7. Este compuesto está mostrado en el cuadro 61.
CUADRO 61 EJEMPLO 11 (paso 10-18) ACIDO [l-METIL-4- (4-NITROBENCIL) -4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULEN-6-IL] BENZOICO De la misma manera que en Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley __ Sons, Inc. (1991)), se disolvió 97.1 mg de 4- [l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2,3,4, 5, lOb-pentaazabenz [e] azulen-6-il] benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo 8, en 0.5 ml de 1,4-dioxano y se añadió 0.8 ml de ácido clorhídrico, lo cual fue seguido por calentamiento a 100°C, durante 7 horas. Se evaporó el solvente a presión reducida, se añadió al residuo una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio para dar una solución acuosa básica, la cual fue lavada con acetato de etilo. Se acidificó la solución básica con ácido clorhídrico ÍN para dar un sólido insoluble. Se recristalizó este sólido en metanol/acetato de etilo/éter dietílico para dar 79.4 mg del compuesto del título, como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 290 °C. RMN con ^-H (300 MHz, d ppm, DMSO-d6) 2.54 (3H, s) , 4.97 (ÍH, d, J=15.6 Hz) , 5.17 (ÍH, d, J=15.6 Hz) , 7.19 (ÍH, d, J=7.8 Hz) , 7.40-7.60 (3H, m) , 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.70-7.80 (2H, m) , 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz) , 8.19 (2H, d, J=8.7 Hz) , 13.10 (ÍH, s) .
EJEMPLO 12 (paso 10-19) 4- [4-(4-CLOROBENCIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULEN-6-IL] FENILCARBAMATO DE TER-BUTILO De la misma manera que en T-Shioiri y coautores [Journal of American Chemical Society, 94, 6203 (1972)], se dejó al reflujo con calentamiento durante 18 horas, una solución de 350 mg de ácido [4- (4-clorobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, lOb-pentaazabenz [e] azulen-6-il] benzoico, obtenido en el ejemplo 9, 0.18 ml de azida de difenilfosforilo (DPPA) y 0.12 ml de trietilamina en 7 ml de alcohol ter-butílico. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se evaporó el solvente a presión reducida. Luego se añadió una solución acuosa al 5% de bisulfato de potasio y acetato de etilo al residuo obtenido y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, y se secó. Se concentró esto a presión reducida y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol = 50:1) . Se concentró la fracción que contenía el compuesto buscado, bajo presión reducida, para dar 395 mg del compuesto del título como un sólido amorfo, amarillo pálido. RMN con ^-H (300 MHz, d ppm, CDC13) 1.52 (9H, s) , 2.61 (3H, s) , 4.86-5.09 (2H, m) , 6.63 (ÍH, s) , 7.24-7.38 (11H, m) , 7.59-7.62 (ÍH, m) .
EJEMPLOS 13 Y 14 (paso 10-19) De la misma manera que en el ejemplo 12, se obtuvo el compuesto del ejemplo 13 a partir del compuesto del ejemplo 10; y se obtuvo el compuesto del ejemplo 14 a partir del compuesto del ejemplo 11. Los compuestos están mostrados en el cuadro 62.
Ejemplo 13 4- [4- (4-cianobencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] - azulen-6-ill fenilcarbamato de ter-butilo.
E j emplo 14 4- fl-metil-4- (4-nitrobencil) -l-metil-4H-2 , 3.4,5, 10b- pentaazabenz [el -azulen-6-ill fenilcarbamato de ter-butilo.
CUADRO 62 EJEMPLO DE SÍNTESIS 191 (paso 10-20) CLORHIDRATO DE 4- [4- (4-CLOROBENCIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULEN-6-IL] FENILAMINA De la misma manera que en Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley _¿ Sons, Inc. (1991)) se disolvió 100 mg de 4- [4- (4-cianobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-6-il] fenilcarbamato de ter-butilo, obtenido en el ejemplo 12, en 1.5 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N/1, -dioxano; y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el solvente a presión reducida y se cristalizó el residuo obtenido en etanol para dar 62 mg del compuesto del título como cristales pálidos . Punto de fusión: 183-185°C.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 192 (paso 10-20) CLORHIDRATO DE 4- [4- (4-CLOROBENCIL) -1-METIL-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULEN-6-IL] ENILAMINA Se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 4N/1, 4-dioxano 73 mg de 4- [4- (4-cianobencil) -l-metil-4H-2,3,4, 5, lOb-pentaazabenz [e] azulen-6-il] fenilcarbamato de terbutilo, obtenido en el ejemplo 13, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas . Se evaporó el solvente a presión reducida y se cristalizó el residuo obtenido en una mezcla de solventes de isopropanol/etanol para dar 55 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 180-190°C (descomposición) RMN con ^-H (300 MHz, d ppm, DMSO-d6) 2.61 (3H, s) , 4.86-5.10 (2H, m) , 7.04 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.26-7.33 (3H, m) , 7.50-7.55 (3H, m) , 7.74-7.81 (4H, m) .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 193 (paso 10-20) CLORHIDRATO DE 4- [l-METIL-4- (4-NITROBENCIL) -4H-2 , 3 ,4, 5, 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULEN-6-IL] FENILAMINA Se disolvió en 3.0 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N/1, 4-dioxano 88.5 mg de 4- [l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azulen-6-il] fenilcarbamato de ter-butilo, obtenido en el ejemplo 14, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y se cristalizó el residuo obtenido en metanol/éter dietílico para dar 69.6 mg del compuesto del título como cristales amarillos. Punto de fusión: 236-237°C RMN con 1H (300 MHz, 6 ppm, DMSO-d6) 2.58 (3H, s) , 4.91 (ÍH, d, J=15.0 Hz) , 5.10 (ÍH, d, J=15.0 Hz) , 5.80 (2H, m) , 6.92 (2H, d, J=8.1 Hz) , 7.20-7.34 (3H, m) , 7.44-7.56 (ÍH, m) , 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.70-7.'80 (2H, m) , 8.18 (2H, d, J=8.4 Hz) , EJEMPLO DE SÍNTESIS 194 (paso 10-21) 4- (4-CLOROBENCIL) -l-METIL-6- (NITROFENIL) -4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b- PENTAAZABENZ [e] AZULENO Se dividió 135 mg de clorhidrato de 4- (4-clorobencil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azulen-6-il] fenilamina, obtenido en el ejemplo de síntesis 191, entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó. Se concentró el solvente a presión reducida y se disolvió 100 mg del residuo obtenido en 2 ml de ácido acético. De la misma manera que en Oxidations in Organic Chemistry (American Chemical Society (1990)) , se añadió 185 mg de tetrahidrato de peroxoborato de sodio y se agitó la mezcla a 50°C durante 7 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se añadió 20 ml de agua y 20 ml de cloroformo. Se lavó la capa acuosa saturada con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, y se secó. Se evaporó el solvente a presión reducida y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) . Se recogió las fracciones puras y se las concentró a presión reducida. El sólido resultante fue cristalizado en acetato de etilo para dar 68 mg del compuesto del título, como un sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 240-242°C.
EJEMPLO 15 (paso 10-22) 2,9-DIMETIL-4-FENIL-6- [4- (1H-TETRAZ0L-5-IL) BENCIL] -6H- 5,6,7,8, 9a-PENTAAZATIENO [2 , 3 -e] AZULENO De la misma manera que en Journal of Medicinal Chemistry 27, 1565 (1984), se disolvió en 2.4 ml de N,N-dimetilformamida, una mezcla de 243 mg de 6- (4-cianobencil) -2, 9-dimetil-4-fenil-6H-5,6,7, 8, 9a-pentaaza-tieno [2,3-e] azuleno, obtenido en el ejemplo de síntesis 122, 116 mg de azida de sodio y 97 mg de cloruro de amonio, y se calentó la mezcla a 150°C durante 3 horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y se disolvió el residuo en 5 ml de tetrahidrofurano. Se lavó con salmuera la capa orgánica y se secó. Se le añadió acetato de etilo para dar 242 mg del compuesto del título, como cristales amarillos. Punto de fusión: 264-265°C (descomposición) RMN con ^-H (300 MHz, cS ppm, DMSO-d6) 2.47 (3H, s) , 2.55 (3H, s) , 4.99 (2H, s) , 6.57 (ÍH, m) , 7.35- 7.48 (5H, m) , 7.65 (2H, d, J=8.3 Hz) , 8.02 (2H, d, J=8.3 Hz) .
EJEMPLOS 16, 17 (paso 10-23) 2,9-DIMETIL-4-FENIL-6- [4- (1-METIL-1H-TETRAZOL-5-IL) BENCIL] -6H- 5.6,7,8,9a-PENTAAZATIENO[2,3-e]AZULENO (EJEMPLO 16) Y 2,9-DIMETIL-4-FENIL-6- [4- (2-METIL-2H-TETRAZOL-5-IL) BENCIL] -6H- 5,6,7,8,9a-PENTAAZATIENQ[2,3-e]AZULENO (EJEMPLO 17) Se disolvió 183 mg de 2 , 9-dimetil-4-fenil-6- [4- (ÍH-tetrazol-5-il) bencil] -6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] -azuleno, obtenido en el ejemplo 15, en una mezcla de solvente de 5 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de metanol , y se enfrió con hielo la mezcla. Se le añadió una solución de diazometano en éter dietílico hasta que la mezcla de reacción se volvió amarilla. Se evaporó el solvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de revelado cloroformo : acetona = 10:1). Se recogió las fracciones que eluyeron antes y se las concentró hasta sequedad. Se cristalizó el residuo obtenido en una mezcla solvente de acetato de etilo/éter dietílico para dar 123 mg de 2 , 9-dimetil-4-fenil-6- [4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) bencil] -6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] -azuleno como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 199.5-200.5°C . RMN con 1H (300 MHz, S ppm, CDC13) 2.49 (3H, s) , 2.63 (3H, s) , 4.39 (3H, s) , 5.10 (2H, s) , 6.44 (ÍH, s) , 7.26-7.25 (5H, m) , 7.58 (2H, m) , 8.10 (2H, m) . Las fracciones que eluyeron posteriormente fueron recogidas y concentradas hasta sequedad. Se cristalizó el residuo obtenido en una mezcla solvente de acetato de etilo/éter dietílico para dar 17 mg de 2 , 9-dimetil-4-fenil-6- [4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)bencil] -6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] -azuleno como cristales amarillos. Punto de fusión: 180-182 °C.
EJEMPLOS DE SÍNTESIS 195-210 De la misma manera que en WO 93/07129, se obtuvo los compuestos de los ejemplos de síntesis 195-210. Estos compuestos están mostrados en los cuadros 63 y 64.
Ejemplo de síntesis 195 2- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4, 3- a] [l, 4] benzo-diazepin-4-il] -N-f enilacetamida.
Ejemplo de síntesis 196 6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [l,4]benzo- diazepin-4-espiro-5 ' - [3 ' - (2 , 5-dimetoxifenil) -2 ' , 4 ' -dioxo- i idazolidina] .
Ejemplo de síntesis 197 6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [l,4]benzo- diazepin-4-espiro-5 ' - [3 ' -fenil-2 ' , 4 ' -dioxoimidazolidina] .
Ejemplo de síntesis 198 1- (3 -metilfenil) -3- [l-metil-6- (tiofen-2-il) -4H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il] urea.
Ejemplo de síntesis 199 1- [6- (4-clorofenil) -4-etoxicarbonil-l-metil-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il] -3- (2,5- dimetoxifeni1) urea .
Ejemplo de síntesis 200 [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3- a] [1,4] benzo-diazepin-4-il] carbamato de bencilo.
Ejemplo de síntesis 201 - [6- (4-clorofenil)-l-metil-4H- [1,2 ,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il]metil-3- (3 -metilfenil) urea.
Ejemplo de síntesis 202 - [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il] -3- (3-piridil)urea.
Ejemplo de síntesis 203 - [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il] ciclohexilurea.
Ejemplo de síntesis 204 - [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1, 2,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il] -3- (2 , 5 -dimetoxifenil) urea Ejemplo de síntesis 205 N- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il] indol-2 -carboxiamida.
Ejemplo de síntesis 206 6- (4-clorofenil) --4- (indol-3 -ilmetil) -l-metil-4H- [1,2,41 - triazolo [4, 3-a] [1,43 benzodiazepina.
Ejemplo de síntesis 207 2- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il] -N-piridin-2 -il-acetamida.
Ejemplo de síntesis 208 2- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il] -N-piridin-3 -il-acetamida.
Ejemplo de síntesis 209 2- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il] -N-piridin- -il-acetamida.
Ejemplo de síntesis 210 2- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il] -N- (2 , 5-dimetoxifenil) acetamida.
CUADRO 63 Los compuestos de formulación para usar el compuesto de la presente invención como un medicamento están mostrados en lo que sigue: EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 (ejemplo de tableta) (1) Compuesto del ejemplo de síntesis 1 10 g (2) Lactosa 50 g (3) Almidón de maíz 15 g (4) Carboximetilcelulosa de sodio 44 g (5) Estearato de magnesio 1 g Se amasa con agua las cantidades totales de (1) , (2) , y (3) y (4) (30 g) ; se seca al vacío y se granula. Se mezclan los granulos con 14 g de (4) y 1 g de (5) , y se forman las tabletas a partir de la mezcla para dar 1000 tabletas que contienen 10 mg por tableta.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 (ejemplo de inyección) Se disolvió 5 g de manitol en 100 ml de agua para inyección y se disolvió en ellos 100 mg del compuesto del ejemplo de síntesis 1. Después de esterilizar mediante filtración a través de un filtro de 0.22 mieras, se empacó 1 ml de la solución en ampolletas estériles para dar una inyección que contenía 1 mg por ampolleta.
EJEMPLOS EXPERIMENTALES Los resultados de las pruebas con respecto a la acción inhibidora de la producción de citocina, de los compuestos de la fórmula [I] de la invención mencionada anteriormente, están dados en lo que sigue: EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 Actividad inhibidora sobre la producción de citocina a partir de CMSP (célula mononuclear de sangre periférica) . (1) Aislamiento y cultivo de CMSP humana Se aisló fracciones de CMSP de sangre humana utilizando un medio de resolución mono-poli. Se cultivó las células (CMSP) en FCS al 5% (suero de ternera fetal) /RPMI1640.
Posteriormente se añadió el compuesto de prueba a la concentración final de 0.001 a 10 µmoles y se añadió LPS (lipopolisacárido) a la concentración final de 10 µg/ml.
Después de incubar durante 24 horas se separó el sobrenadante y se almacenó por congelación a -80 °C. (2) Análisis de citocina. El día del experimento se descongeló el sobrenadante y se midió mediante ELISA la cantidad de producción de citocina. Se analizó IL-6 utilizando [ (h) IL-6] humano, sistema ELISA (Amersham); se analizó FNT- ¿c utilizando [ (h) FNT-T] humano, sistema ELISA (Amersham) ; se analizó FEC-MG utilizando inmunoanálisis de FEC-MG (sistemas R&D) ; y se analizó IL-8 utilizando inmunoanálisis de IL-8 humana (sistemas R&D) . El método de determinación siguió el método para cada equipo. Los resultados están expresados en CI50. Como se muestra en el cuadro 65 a cuadro 68, los compuestos de la presente invención suprimieron la producción de IL-6, FNT-cí, FEC-MG e IL-8.
CUADRO 65 Compuesto No . IL-6 FNT- a_ (Ejemplo de síntesis) CI50 (MM) Cl 50 (µM) 1 1.3 0.1 4 0.03 5 1.5 1.9 7 0.23 0.5 13 0.02 <0.01 14 0.02 <0.01 16 0.6 0.08 17 0.12 18 0.008 <0.01 20 0.8 0.06 39 <0.01 <0.01 54 0.01 0.02 86 0.08 0.01 92 0.15 0.007 95 0.034 0.03 97 0.22 0.007 102 1.15 0.05 103 0.11 0.001 108 <0.01 <0.01 109 <0.01 0.07 111 0.4 0.07 CUADRO 66 Compuesto No. IL-6 FNT- <X (Ejemplo de síntesis) CI50 (µM) Cl50 (^M) 114 0.01 <0.01 115 0.06 0.01 119 <0.01 <0.01 121 0.04 <0.01 122 <0.01 <0.01 125 0.02 <0.01 127 0.08 <0.01 129 0.06 0.014 195 3.4 0.6 196 2.5 0.09 197 >10 0.3 198 >10 0.08 199 1.6 0.01 200 1.0 <0.01 201 >10 0.3 202 >10 0.09 203 5.7 0.2 204 >10 0.4 205 3.9 0.01 206 6.7 0.3 CUADRO 67 Compuesto No. IL-6 FNT-ec CI50 (µM) CI50 (µM) Ejemplo 1 0.62 0.13 Ejemplo 3 0.2 0.05 Ejemplo 4 2 <0.01 Ejemplo 5 0.3 0.3 Ejemplo de síntesis 191 0.001 0.001 Ejemplo de síntesis 192 0.03 0.02 Ejemplo de síntesis 193 <0.001 0.001 Ejemplo 16 0.3 0.06 CUADRO 68 Compuesto No.. IL-6 FNT- PG (Ejemplo de síntesis) CI50 (µM) CI50 (µM) 19 0.26 0.05 EJEMPLO EXPERIMENTAL 2 ACTIVIDAD INHIBIDORA SOBRE LA PRODUCCIÓN DE IL-6 JN VIVO MEDIANTE ESTIMULACIÓN CON LPS Se administró intravenosamente 0.3 mg/kg de LPS a ratones ICR machos (de seis semanas de edad) dejados en ayunas durante 24 horas. Al mismo tiempo se suspendió el compuesto de prueba en 0.5% de CMC-Na (carboximetilcelulosa sódica), administrado oralmente a la dosis de 10 mg/kg. Dos horas después se tomó sangre de la región ocular.
Se centrifugó la sangre y se diluyó la fracción de plasma y se analizó cuantitativamente para IL-6 en la sangre mediante ELISA (EM-IL6 endógeno) . Se expresó el porcentaje de inhibición del grupo al que se administró el compuesto de prueba con respecto a la cantidad de IL-6 en la sangre del grupo al que se administró 0.5% de CMC-Na. Los resultados están mostrados en el cuadro 69. Como se muestra en el cuadro 69, los compuestos de la presente invención suprimieron la producción in vivo de IL-6.
CUADRO 69 Inhibición (%) de la producción de IL-6 en el plas- Compuesto No. ma (10 mg/kg, oral) Ejemplo de síntesis 54 56 Ejemplo de síntesis 54 56 Ejemplo de síntesis 86 89 Ejemplo de síntesis 95 78 Ejemplo de síntesis 97 98 Ejemplo de síntesis 102 78 Ejemplo de síntesis 103 75 Ejemplo de síntesis 108 70 Ejemplo de síntesis 109 51 Ejemplo de síntesis 111 62 Ejemplo de síntesis 115 75 Ejemplo de síntesis 118 75 Ej emplo de síntesis 121 91 Ejemplo de síntesis 122 71 Ejemplo de síntesis 125 84 Ej emplo de síntesis 127 83 Ej emplo 1 73 Ej emplo de síntesis 191 62 Ejemplo de síntesis 193 67 Ejemplo 16 84 EJEMPLO EXPERIMENTAL 3 ACTIVIDAD INHIBIDORA SOBRE LA PRODUCCIÓN DE FNT-Á IN VIVO MEDIANTE ESTIMULACIÓN CON LPS Se administró oralmente el compuesto de prueba suspendido en 0.5% de CMC-Na (carboximetilcelulosa sódica) a una dosis de 30 mg/kg a ratones ICR machos (de seis semanas de edad) dejados en ayunas durante 24 horas. A los 30 minutos después de la administración oral, se administró intravenosamente LPS a una dosis de 0.3 mg/kg. na hora después de la administración de LPS, se tomó sangre del corazón. Se analizó el FNT-ac en el plasma mediante ELISA (Genzyme) . La producción de la producción de FNT-cX del grupo administrado con los compuestos de prueba se calculó mediante la siguiente fórmula : Inhibición (%) x 100 Los resultados están mostrados en el cuadro 70. Como se muestra en el cuadro 70, el compuesto de la presente invención suprimió la producción de FNT-Á in vivo.
CUADRO 70 Compuesto No. Inhibición (%) de la producción (Ejemplo de síntesis) de FNT-Á en plasma (30 mg/kg, oral) 19 51 EJEMPLO EXPERIMENTAL 4 ACTIVIDAD INHIBIDORA SOBRE LA PRODUCCIÓN DE IL-2 E IFN-GAMMA Se suspendió las células de bazo obtenidas de ratones Balb/c de 9 semanas de edad (Charles River Japan, Inc) en medio RPMI-1640, complementado con 10% de FCS a 4 x 106 células/mililitro. Se incubó las células suspendidas en una placa de 96 concavidades (0.25 ml por concavidad), en presencia de 5 µg/ml de concanavalina A. Se cultivó las células con o sin adición de diversas concentraciones de compuestos de prueba. Después de incubar durante 24 horas se tomó el caldo de cultivo para análisis de citocina y se mantuvo a -80°C. Se midió las concentraciones de IL-2 y de IFN-gamma en el caldo de cultivo utilizando un equipo EIA (PerSeptive Diagnostic) de acuerdo con el protocolo anexo. Los resultados están expresados en CI50. Como se muestra en el cuadro 71, el compuesto de la presente invención suprimió la producción de IL-2 y de IFN-gamma .
CUADRO 71 Compuesto No. IL-2 IFN-gamma (Ejemplo de síntesis) CI50 (µM) CI50 (µM) 19 0.24 0.12 EJEMPLO EXPERIMENTAL 5 EFECTOS SOBRE ARTRITIS ADYUVANTE EN RATAS Se utilizó ratas Lewis (5 semanas de edad, Charles River Japan, Inc.) para la prueba. Se indujo la artritis adyuvante (AIA) mediante inyección (0.5 mg) de Micobacterium butyricum (Difco) suspendido en aceite de parafina, desde la raíz de la cola, en el día cero. Se midió el volumen de la pata delantera en el tiempo después de la inyección del adyuvante. Se suspendió el compuesto de prueba en 0.5% de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) y se administró oralmente a dosis de 10 mg/kg una vez al día durante 28 días, desde el día cero. Se calculó la supresión del edema en la pata delantera en el día 28 de la siguiente manera: e control Supresión (%) = 100 x o de control AIA Los resultados están mostrados como la media ± error de norma y fueron probados mediante la prueba de Student . Fue significativo el resultado cuando el valor p fue menor que 0.05. Como se muestra en el cuadro 72 , el compuesto de la presente invención suprimió significativamente el edema de la pata delantera. CUADRO 72 Compuesto No. Supresión (%) (Ejemplo de síntesis) del edema 19 72.7+3.3** ** p < 10.01 APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los compuestos de la fórmula [I] mencionada arriba de la presente invención, tienen acción superior inhibidora sobre la producción de citocina y son de baja toxicidad. En particular los compuestos de la presente invención tienen acción antiinflamatoria superior. Por lo tanto, estos compuestos son útiles como inhibidores de la producción de citocina, particularmente para la supresión de la producción de IL-6, FNT-Á, IL-8, IFN-gamma, IL-2 y FEC-MG, y como fármaco antiinflamatorio. El inhibidor de producción de citocina de la presente invención puede ser usado para la profilaxia y/o el tratamiento de enfermedades en las que la citocina es responsable de la patogénesis o la formación del estado de enfermedad. Las enfermedades en las que la citocina es responsable de la patogénesis o la formación del estado de enfermedad están ejemplificadas por la inflamación crónica, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades virales y cáncer. Los ejemplos específicos incluyen enfermedades autoinmunológicas, tales como la artritis reumatoide crónica y SLE, mixoma atrial, mal de Castlemán, mieloma, linfoma T de Lennert, nefritis proliferante mesangial, caquexia provocada por cáncer terminal o SIDA, SDRA, infecciones virales tales como hepatitis viral, infarto agudo al miocardio, gota, soriaris, asma, hepatitis fulminante, tumor maligno y similares . Los compuestos de las fórmula [II1] y [III1] son útiles como intermediarios para la producción del compuesto de triazepina de la fórmula [I"1]. Los compuestos de las fórmulas [I"] y [III"] de la presente invención son útiles como intermediarios . para la producción del compuesto de triazepina de la fórmula [I""]. El uso de los intermediarios y el seguimiento de los métodos de producción explicados aquí con anterioridad, puede producir, respectivamente, los compuestos buscados de las fórmulas [I111] y [I""]. Esta solicitud está basada en las solicitudes Nos. 174268/1996 y 95237/1997, presentadas en Japón, cuyos contenidos quedan incorporados en la presente mediante la referencia .

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un inhibidor de producción de citocina, caracterizado porque comprende como ingrediente activo un compuesto de la fórmula [I]
donde: R es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Bes un grupo de la fórmula :
/ \ RJ ,52 donde: R es un átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno o alquilo inferior; R es átomo de hidrógeno o átomo de halógeno; o R y R en combinación forman carbonilo con el átomo de carbono al que están unidos; R es el átomo de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula:
donde R , R° y R son iguales o diferentes entre sí, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente sustituido; R8 es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido,-R y R ? son iguales o diferentes y cada uno es el átomo de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, átomo de halógeno, nitro o amino; R18 es arilo opcionalmente sustituido; X es -(CH2)m-, -CO-, -COCH2-, -NH- , -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHC0-, -OCH2-, -(CH2)n0- o -CH2S-; Y es átomo de halógeno, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; m es un EG -I entero de 1 a 4 y n es un entero de 1 a 4; R es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo o un grupo seleccionado de los grupos de las siguientes fórmulas:
-(CH2)bN(R; ) (R54) ( 1 ) -(CH2)b0R ( 2 ) Z -CON(R55)N(R^5) CRa56 ( 14 ) -CON(R55)N(R55)S02Ra56 ( 15 ) Z -N(R55)CN(R55)CORa56 (16) -N(R55)CN(R55)S02Ra56 (17) -CON(R55)N(R55) (R56) (18) - (CH2)bN(R5 lCOCON(R56) (R57) (19) y - (CH2)bCOOR641 (20)
donde b es 0 o un entero de 1 a 6; Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R53 y R54 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, arilo o aralquilo opcionalmente sustituidos; R55 es átomo de hidrógeno, alquilo inferior o aralquilo; R56 y R57 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; Ra ° es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo; R58 es alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R59 es alquilo inferior, /-(-) aplo opcionalmente sustituido o aralquilo; Rou es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo, inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo ; R y R son iguales o diferentes y cada una es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo; R es alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo; p es 0, 1 o 2; a es un entero de 1 a 6; y R°^ es átomo de hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo; y R52 es átomo de hidrógeno o -COOR53 en donde R53 es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo; o R51 y R5 en combinación forman, junto con el átomo de carbono al que están unido, un anillo espiro de la fórmula: _r _r donde b1 es 0 o 1; R es átomo de hidrógeno, alquilo inferior o aralquilo; y R es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo; y el anillo A es un anillo seleccionado de los siguientes anillos:
donde R , 1J 1 y R 12 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo inferior; estando dicho alquilo inferior opcionalmente sustituido con átomo de halógeno, alcoxi inferior, nitro, amino, amino sustituido por un alquilo inferior, amino cíclico, hidroxi, aciloxi, ciano, carbamoílo, carbamoílo sustituido con alquilo inferior, aminocarbonilo cíclico, carboxi, alcoxicarbonilo inferior o aralquiloxicarbonilo, alquenilo inferior, aralquilo, aralquilo sustituido con un alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino, amino sustituido con un alquilo inferior, amino cíclico, hidroxi, aciloxi, ciano, carbamoílo, carbamoílo sustituido con un alquilo inferior, aminocarbonilo cíclico, carboxi, alcoxicarbonilo inferior o aralquiloxicarbonilo; y R y R son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halogenoalquilo, alcoxi inferior, nitro, amino, amino sustituido con alquilo inferior, amino cíclico, hidroxi, aciloxi, ciano, carbamoílo, carbamoílo sustituido con alquilo inferior, aminocarbonilo cíclico, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, aralquiloxicarbonilo, cicloalquilo o alquilcarbonilo inferior; y
___. _ — es — -____. _ , — _____ — o — — ¿19 ¿15
donde R es alquilo inferior y R19 es átomo de hidrógeno o alquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
2. - El inhibidor de producción de citocina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula [I] en la que B es
R¿- es decir, un compuesto de la fórmula (I1)
donde R1, R , R
3 , R , A, V y W son como se definió en (1) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. - El inhibidor de producción de citocina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque, en la fórmula [I1], el anillo A es: donde R , R , R y R son como se definió en (1); V W es C =_=. N ¿15 donde: R es alquilo inferior; R es fenilo opcionalmente sustituido; y R -y y R A son ambos átomos de hidrogeno. 4. - El inhibidor de producción de citocina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque comprende, como ingrediente activo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 4-dimetoxibencil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-metoxibencil) -1-metil-6-fenil-4H-2 , 3 ,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-metoxibencil) -1, 9-dimetil-6-fenil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 8-cloro-4- (4-metoxibencil) -1-metil-6-fenil-4H-2 , 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-metoxibencil) -1-metil-8-nitro-6-fenil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-metoxibencil) -l-metil-6- (4-metilfenil) -4H-2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 8-cloro-6- (2-clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -1, 9-dimetil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-bromofenil) -4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H-2 , 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno;
4- [4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-6-il] benzoato de ter-butilo; 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10, 10b-hexaazabenz [e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -6- (4-metoxibencil) -2,3, 9-trimetil-6H-5 , 6,.7 , 8 , 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -2-etil-6- (4-metoxibencil) -9-metil-6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 6- (4-metoxibencil) -2, 9-dimetil-4-fenil-6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 6- (4-metoxibencil) -2,3, 9-trimetil-4-feniol-6H-5 , 6, 7, 8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 2-etil-6- (4-metoxibencil) -9-metil-4-fenil-6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 6- (4-metoxibencil) -4- (4-metoxifenil) -2,3, 9-trimetil-6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2, 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (2-clorofenil) -2,3, 9-trimetil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 -cianobencil) -1-metil-4H-2, 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2-fluorobencil) -1-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4 -clorofenil) -4- (3-fluorobencil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-fluorobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno ,- 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 4-difluorobencil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2, 5-difluorobencil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 5-difluorobencil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 4-difluorobencil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (2-trifluorometilbencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-trifluorometilbencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3-trifluorometilbencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-trifluorometoxibencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3-nitrobencil) -4H-2, 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (2-clorobencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (3-clorobencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-clorobencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2-cianobencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-cianobencil) -1-metil-4H-2 , 3, 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 -metoxibencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 -metoxibencil) -1-metil -4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -1-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] zuleno; 6- (4 -clorofenil) -4- (2, 5-dimetoxibencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 -metoxibencil) -1-metil-4H-2 , 3 ,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3,4, 5-trimetoxibencil) -4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (5-acetil-2-metoxibencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno;
6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3 , 4-metilendioxibencil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (2-cloro-4, 5-metilendioxibencil) -6- (4-clorofenil) -1-metil- 4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2-metoxi-5-nitrobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxi-3-nitrobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (3 -cloro-4-metoxibencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 5-dicloro-4-metoxibencil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -1-metil--4- (2 -metilbencil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -1-metil--4- (3 -metilbencil) -4H-2, 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -1-metil--4- (4-metilbencil) -4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-ter-butilbencil) -6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (naftalen-1-ilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (naftalen-2 -ilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-benciloxibencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4-bencil-6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-fenilbencil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-clorofenoximetil) -6- (4 -clorofenil) -1-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-2 -ilmetil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- [2- (indol-3-il) etil] -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno,- 6- (4-clorofenil) -4- (2-metil-l, 3 -tiazol-4-ilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (5-clorotiofen-2-ilmetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -1-metil -4 -fenetil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; -6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3-fenilpropil) -4H-2, 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 3 -difenilpropil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4-ciclopropilmetil-l-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4-ciclohexilmetil-l-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2-ciclohexilmetil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3 -fenil-2-propenil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4-alil-6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5 , 10b-pentaazabenz [e] -azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (2-metil-2-propenil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 -cloro-2 -propenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (2-bromo-2 -propenil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 3-dicloro-2-propenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3, 4-dibenciloxibencil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] zuleno; 4-benciloximetil-6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno;
6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3-fenoxipropil) -4H-2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 3-dicloro-2 -propenil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxi-3 -metilbencil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 4-diclorobencil) -1-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-piridin-4-ilmetil) -4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-metilsulfonilbencil) -4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2, 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 6-dicloropiridin-4-ilmetil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -l-metil-4H-2,3,4,5,1Ob-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 5-dinitrobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 8 -cloro-1-metil -6-fenil-4- (piridin-4-ilmetil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 8 -cloro-1-metil -6-fenil -4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2, 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 1-metil-6-fenil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; l-metil-6-fenil-4- (piridin-4-ilmetil) -4H-2, 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 1, 9-dimetil-6-fenil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 1,9-dimetil-6-fenil-4- (piridin-4-ilmetil) -4H-2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (3 -cianobencil) -1, 9-dimetil-6-fenil-4H-2 , 3, 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-cianobencil) -1, 9-dimetil-6-fenil-4H-2 , 3 , , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (3,4-diclorobencil) -1, 9-dimetil-6-fenil-4H-2, 3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; l-metil-8-nitro-6-fenil-4- (piridin-3 -ilmetil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno ,- 1-metil-8 -nitro-6-fenil -4- (piridin-4-ilmetil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; l-metil-6- (4-metilfenil) -4- (piridin-4-ilmetil) -4H-2, 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; -4- (3 -cianobencil) -l-metil-6- (4-metilfenil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 8-cloro-6- (2-clorofenil) -l-metil-4- (pirid-3-ilmetil) -4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 8-cloro-6- (2-clorofenil) -l-metil-4- (pirid-4-ilmetil) -4H- 2,3/4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azulen-4-ilmetil] benzoato de metilo; 6- (4-clorofenil) -4- (4-cianobencil) -1, 9-dimetil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] zuleno; 4- (4-bromobencil) -6- (4-bromofenil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 4- (4-cianobencil) -l-metil-6-fenil-4H-2 ,3,4,5, lOb-penta-azabenz [e] azuleno; ácido 4- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-4-ilmetil] benzoico; 4- (4-clorofenil) -2,3, 9-trimetil-6- (piridin-3-ilmetil) -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -2,3, 9-trimetil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -6- (cianobencil) -2,3, 9-trimetil-6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -6- (3 , 4-difluorobencil) -2,3, 9-trimetil-6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -2-etil-9-metil-6- (piridin-3-ilmetil) -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno;
4- (4-clorofenil) -2-etil-9-metil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -6- (4 -cianobencil) -2-etil-9-metil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 2, 9-dimetil-4-fenil-6- (piridin-3-ilmetil) -6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 2, 9-dimetil-4-fenil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno,- 6- (4-cianobencil) -2, 9-dimetil-4-fenil-6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3 -e] azuleno; 6- (4-clorobencil) -2, 9-dimetil-4-fenil-6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 2,3, 9-trimetil-4 -fenil-6- (piridin-3 -ilmetil) -6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 2,3, 9-trimetil-4-fenil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 2-etil-9-metil-4-fenil-6- (piridin-3-ilmetil) -6H-5, 6,7, 8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 2-etil-9-metil-4-fenil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H-5, 6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4-metoxifenil) -2,3, 9-trimetil -6- (piridin-3 -ilmetil) -6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4 - ( -metoxifenil) -2,3, 9-trimetil-6- (piridin-4-ilmetil) -6H- 5,6,7,8, a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 6- (4-cianobencil) -4- (4-metoxifenil) -2,3, 9-trimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -6- (4-fluorobencil) -2,3, 9-trimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 6- (4-clorobencil) -4- (4-clorofenil) -2,3, 9-trimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -6- (3 , 4-diclorobencil) -2,3, 9-trimetil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 4- (4-clorofenil) -6- (3 , 4-diclorobencil) -2-etil-9-metil-6H- 5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2, 3-e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (2-nitrobencil) -4H-2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4-etoxicarbonilmetil-l-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; ácido [6- (4-clorofenil) -1-metil-4-fenilcarbonilmetil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azulen-4-il] acético; 6- ( -clorofenil) -l-metil-4-fenilcarbonilmetil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-metilfenilcarbonilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 -metoxifenilcarbamoilmetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2, 5-dimetoxifenilcarbamoilmetil) -1-metil- 4H-2 ,3,4,5, lOb-penfaazabenz [e] azuleno; 4- (4-cloro-2 , 5-dimetoxifenilcarbamoilmetil) -6- (4-clorofenil) - 1-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (naftalen-1-ilcarbamoilmetil) --4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (piridin-3 -ilcarbamoilmetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] zuleno; g_ (4-clorofenil) -4- (ciclohexilcarbamoil etil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4-n-propilcarbamoilmetil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 4-bromoacetil-6- (4-clorofenil-1-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 -metoxifenilaminoacetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -1-metil-4-fenilaminoacetil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-metilfenilaminoacetil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3-fluorofenilaminoacetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 , 5-dimetoxifenilaminoacetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno;
6- (4-clorofenil) -1-metil-4 -feniltioacetil-4H-2, 3,4, 5, lOb-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -1-metil-4-fenilacetil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -1-metil-4-feniloxalil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4-etoximetil-1-metÜ-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; N- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 4-bencilcarbamoil-6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (3-metilfenilcarbamoil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-hidroxibencil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, 10b-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (3 , 4-dihidroxibencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-etoxibencil) -l-metil-4H-2 , 3, 4, 5, 10b-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-metilsulfonilfenil) hidroximetil- 4H-2,3,4, 5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 4- (4-aminobencil) -6- (4-clorofenil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-formilaminotoencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 4- (4-acetilaminobencil) -6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-metilsulfonilaminobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 4- [4-bis (metilsulfonil) aminobencil] -6- (4-clorofenil) -4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (4-dimetilaminobencil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 -hidroxi-2-feniletil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2 -oxo-2-feniletil) -1-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, 10b-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- [3-fenil-2- (tetrahidropiran-2-iloxi) propil] -4H-2,3,4, 5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- [2- (2 -metoxifenil) -2- (tetrahidropiran-2-iloxi) etil] -l-metil-4H-2, 3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno;
6- (4-clorofenil) -4- (2-hidroxi-3-fenilpropil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- (2-oxo-3-fenilpropil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- [2- (4-clorofenil) -2-oxoetil) -l-metil-4H-2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- [2- (4-metilfenil) -2-oxoetil) -4H- 2,3,4,5, 10b-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- [2- (2 -metoxifenil) -2-oxoetil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, 10b-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- [2- (2 , 5-dimetoxifenil) -2-oxoetil) -1-metil- 4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- [3- (2 -metoxifenil) -2-oxopropil) -l-metil-4H- 2,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 6- (4-clorofenil) -4- [3- (2 , 5-dimetoxifenil) -2-oxoetil) -1-metil- 4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno; 4 -bencil-6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azuleno,- 6- (4-clorofenil) -4- (4-metoxibencil) -4H-3, 4,5, lOb-tetraazabenz- [e] azuleno,- 1-óxido de 3- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H-2, 3 ,4, 5, lOb-penta-azabenz [e] azulen-4-ilmetil] -piridina; 1-óxido de 3- [8-cloro-6- (2 -clorofenil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-4-ilmetil] -piridina; 1-óxido de 4- [4- (4-clorofenil) -2 , 3 , 9-trimetil-6H-l-tia-5,6,7,8, 9a-pentaazaciclopent [e] azulen-6-ilmetil] piridina; 1-óxido de 4- [4- ( -clorofenil) -2-etil-9-metil-6H-l-tia- 5,6,7,8, 9a-pentaazaciclopent [e] azulen-6-ilmetil] piridina;
1-óxido de 4- [2 , 9-dimetil-4-fenil-6H-l-tia-5, 6, 7, 8 , 9a-pentaazaciclopent [e] azulen-6-ilmetil] piridina; 4- [4- (4-clorobencil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz [e] -azulen-6-il] benzoato de metilo,- 4- [4- (4-cianobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, lOb-pentaazabenz [e] -azulen-6-il] benzoato de metilo; 4- [l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2,3,4,5, 10b-pentaazabenz [e] azulen-6-il] benzoato de metilo; 6- (4-clorofenil) -l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2 , 3 , 4, 5, 10, 10b-hexaazabenz [e] -azuleno; ácido [4- (4-clorobencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] benzoico; ácido [4- (4-cianobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4, 5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] benzoico; ácido 4- [l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2,3,4,5, 10b-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] benzoico; 4- [4- (4-clorobencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] fenilcarbamato de ter-butilo; 4- [4- (4-cianobencil) -l-metil-4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] fenilcarbamato de ter-butilo; 4- [l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2 ,3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] fenilcarbamato de ter-butilo; 4- [4- (4-clorobencil) -l-metil-4H-2 , 3 , 4 , 5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] fenilamina; 4- [4- (4-cianobencil) -l-metil-4H-2 , 3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] fenilamina; 4- [l-metil-4- (4-nitrobencil) -4H-2, 3,4,5, lOb-pentaazabenz- [e] azulen-6-il] fenilamina; 4- (4-clorobencil) -l-metil-6- (4-nitrofenil) -4H-2,3,4, 5, 10b-pentaazabenz [e] azuleno; 2, 9-dimetil-4-fenil-6- [4- (lH-tetrazol-5-il) bencil] -6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 2, 9-dimetil-4-fenil-6- [4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) bencil] -6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; 2,9-dimetil-4-fenil-6- [4- (2 -metil-2H-tetrazol-5-il) bencil] -6H-5,6,7,8, 9a-pentaazatieno [2 , 3-e] azuleno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. - El inhibidor de producción de citocina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula [I] en el que B es:
es decir, un compuesto de la fórmula [I"] :
en la que R1, R51, R52, A, V y W son como se definió en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. - El inhibidor de producción de citocina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque, en la fórmula [I"], el anillo A es:
donde R11, R12, R13 y R14 son como se definió en la reivindicación 1;
V W
donde R15 es alquilo inferior, R51 es átomo de hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo o un grupo de la fórmula:
-(CH2)bN(RS5)CN(R56) (R57} (3) -(CH2)bN(R5 )CORab° (4) -(CH2)bC0N(R°l) (R62) (6) o -(CH2)bCON(R61) (R62) (9)
en donde b, Z, R55, R56, Ra56, R57, R59, R61 y R62 son como se definió en la reivindicación 1; y R52 es átomo de hidrógeno o -COOR53, en donde R53 es como se definió en la reivindicación 1; o R y R en combinación forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo espiro de la fórmula:
donde b', R5 y R son como se definió en la reivindicación
1.
7. - El inhibidor de producción de citocina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque comprende, como ingrediente activo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 2- [6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] -N-fenilacetamida; [6- (4-clorofenil) -1-metil -4H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] benzodiazepin-4-espiro-5 ' - [3 ' - (2 , 5-dimetoxifenil) - 2 ' , 4 ' -dioxoimidazolidina] ; [6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-espiro-5 ' (3 ' -fenil-2 ' , 4 ' -dioxoimidazolidina) ; 1- (3-metilfenil) -3- [l-metil-6- (tiofen-2-il) -4H-[1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] urea; 1- [6- (4-clorofenil) -4-etoxicarbonil-l-metil-4H-[1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] -3- (2 , 5-dimetoxifenil) urea;
[6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] carbamato de bencilo; 1- [6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] metil-3- (3-metilfenil) urea; 1- [6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] -3- (3 -piridil) urea,-1- [6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] -3-ciclohexilurea; 1- [6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] -3- (2 , 5-dimetoxifenil) urea; N- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [l,4]benzodiazepin-4-il] indol-2-carboxiamida; 6- (4-clorofenil) -4- (indol -3 -ilmetil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepina; 2- [6- (4-clorofenil) -l-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] -N-piridin-2-il-acetamida; 2- [6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] -N-piridin-3-il-acetamida,-2- [6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1, 2 , 4] triazolo [4, 3-a] [1, 4]benzodiazepin-4-il] -N-piridin-4-il-acetamida; y 2- [6- (4-clorofenil) -1-metil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] -N- (2 , 5-dimetoxifenil) acetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
8. - El inhibidor de producción de citocina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la citocina es interleucina 6.
9. - El inhibidor de producción de citocina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la citocina es NFT- crio.- El inhibidor de producción de citocina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la citocina es interleucina 8. 11.- El inhibidor de producción de citocina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la citocina es interferón-gamma. 12.- El inhibidor de producción de citocina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la citocina es interleucina 2. 13. - El inhibidor de producción de citocina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la citocina es FEC-MG. 14.- Un agente antiinflamatorio, caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo. 15.- Un compuesto de triazepina de la fórmula [I"1] :
en la que R ° es -COOR , donde R es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior o -NHCOOR72, donde R72 es alquilo inferior; Y
R2, R3, R4, el anillo A, V y W son como se definió en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16.- El compuesto de triazepina de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque, en la fórmula [I"'], el anillo A es:
en la que R 11 , R1 , R1 "3 y R14 son como se definió en la reivindicación 1; __ .____.._ es _ c__._
donde R 5 es alquilo inferior y R2 y R4 son ambos átomos de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17.- Un compuesto de triazepina de la fórmula [I""] :
-3 t en la que RJ es 1-oxido de piridina o fenilo sustituido con tetrazolilo o alquiltetrazolilo; y R , R2 , R , R , el anillo A, V y W son como se definió en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18.- El compuesto de triazepina de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque, en la fórmula [I""], el anillo A es:
donde R11, R12, R13 y R14 son como se definió en la reivindicación 1;
¿15
donde R15 es alquilo inferior y R2 y R4 son ambos átomos de hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de triazepina de la reivindicación 15 o 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. 20.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de triazepina de la reivindicación 17 o' 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. 21.- Un compuesto de triazepinotiona de la fórmula
en la que R 70? es -COOR71 , donde R71 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, o -NHCOOR 7 _? , donde R71. es alquilo inferior, y R , R3 , R A y el anillo A, son como se definió en la reivindicación 1; o una sal del mismo. 22. - El compuesto de triazepinotiona de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque el anillo A es:
en donde R11, R12, R13 y R14 son como se definió en la reivindicació A-n 1; y R^ y R A^ son ambos átomos de hidrogeno; o una sal del mismo. 23. - Un compuesto de alquiltiiotriazepina de la fórmula [III 1 ]
en la que R16 es alquilo inferior, R70 es -COOR71 donde R71 es átomo de hidrógeno o alquilo inferior, o -NHCOOR72, en donde R es alquilo inferior, y R2 , R3 , R4 y el anillo A, son como se definió en la reivindicación 1; o una sal del mismo. 24. - El compuesto de alquiltiotriazepina de la conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el anillo a es:
donde R11, R12 , R13 y R14 son como se definió en la reivindicación 1; y R2 y R4 son ambos átomos de hidrógeno; o una sal del mismo. 25.- Un compuesto de triazepinotiona de la fórmula [II"] :
en la que R 3° i es 1-óxido de piridina o fenilo sustituido con tetrazolilo o alquiltetrazolilo; y R , R3 , R y el anillo A, son como se definió en la reivindicación 1; o una sal del mismo. 26.- El compuesto de triazepinotiona de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el anillo A es:
donde R , R1 , R13 y R14 son como se definió en la reivindicación 1; y R2 y R4 son ambos átomos de hidrógeno; o una sal del mismo. 27.- Un compuesto de alquiltiotriazepina, caracterizado porque tiene la fórmula [III"] :
en la que R 3 i es 1-oxido de piridina o fenilo sustituido con tetrazolilo o alquiltetrazolilo; R ° es alquilo inferior y R , R , R4 y el anillo A, son como se definió en la reivindicación 1; o una sal del mismo. 28.- El compuesto de alquiltiotriazepina de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el anillo A es:
donde R11, R12, R13 y R14 son como se definió en la reivindicación 1; y R^ y R^ son ambos átomos de hidrógeno; o una sal del mismo.
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