MXPA98008521A - Granulados de celulosa hidrolizada para productos farmaceuticos - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un método de preparación de una formulación granular secada por pulverización, comprimible, para la preparación de tabletas de producto farmacéutico en el que la celulosa hidrolizada se utiliza como auxiliar de granulación, los granulados resultantes, y las tabletas de producto farmacéutico comprimidas a partir de estos gránulos. En estas formulaciones se emplea de 1 a 97%en peso de compuesto farmacéutico activo, de aproximadamente 3 a 99%en peso de celulosa hidrolizada, basado en el peso seco del granulado, y opcionalmente, aditivos convencionales de granulación y/o troquelado de tabletas tales como agentes tensioactivos, disgregantes y auxiliares de antiadherencia/flujo.

Description

GRANULADOS DE CELULOSA HIDROLIZADA PARA PRODUCTOS FARMACÉUTICOS La presente invención se refiere a un método para granulación de compuestos farmacéuticos activos, a las formulaciones granulares de los mismos, y a las tabletas de productos farmacéuticos hechas a partir de estas formulaciones granulares. Más específicamente, la invención se refiere a secado por pulverización de una suspensión acuosa espesa de celulosa hidrolizada y uno o más compuestos farmacéuticos activos para obtener formulaciones granulares para su utilización en la manufactura de tabletas de productos farmacéuticos. Los métodos y composiciones de esta invención son particularmente útiles para compuestos farmacéuticos activos que no se comprimen fácilmente para formar tabletas, seguido de mezclado en seco de excipientes y compuesto farmacéutico activo, tal como ibuprofeno y acetaminofen. Ni el ibuprofeno ni el acetaminofen son fácilmente comprimibles para formar tabletas satisfactorias a partir de una mezcla seca con los excipientes hasta ahora utilizados en la técnica. Para conseguir la compresión de estos compuestos farmacéuticos difíciles de procesar hasta obtener tabletas aceptables, se han utilizado varias técnicas con distintos grados de éxito. Tal como se ha indicado antes, es convencional mezclar en seco el principio activo con varios aditivos de troquelado de tabletas, entre los que se incluye celulosa microcristalina y comprimir luego la mezcla resultante para formar las tabletas . Las tabletas resultantes tienden a desmenuzarse y son difíciles de procesar comercialmente debido sobre todo a una dureza insuficiente de la tableta. En un esfuerzo de superación de este problema, ha sido necesario recurrir a técnicas de granulación más complejas tales como el secado por pulverización. Por ejemplo, la Patente estadounidense No. 4.904.477 describe el secado por pulverización de ibuprofeno desde una suspensión espesa que contiene almidón pregelatinizado, un disgregante y un agente humectante. Otro ejemplo es la Patente estadounidense No. 4.710.519, que describe un procedimiento de secado por pulverización de una suspensión espesa de acetaminofen y un aglutinante, en que el aglutinante puede ser, entre otros, celulosa microcristalina o una mezcla de celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa. Según esto, los esfuerzos de técnicas anteriores se han enfocado hacia el uso de celulosa microcristalina como auxiliar de granulación. Además, la Patente estadounidense No. 4.744.498 describe el secado por pulverización de una suspensión espesa que contiene carbonato de calcio finamente dividido y celulosa micro-cristalina o la torta húmeda precursora de la celulosa microcristalina. El producto resultante se emplea como excipiente en vitaminas u otras formulaciones farmacéuticas utilizando técnicas de mezcla en seco convencionales. Según la presente invención, se proporciona un método para granulación de compuestos farmacéuticos activos que comprende secado por pulverización de una suspensión espesa acuosa de celulosa hidrolizada y un principio farmacéutico activo. El método produce una formulación granular, que fluye libremente, es sustancialmente esférica y relativamente porosa, que se puede comprimir fácilmente para formar tabletas de producto farmacéutico que tienen mayor dureza, menor friabilidad, y excelentes características de disolución. En otro aspecto, la invención proporciona una composición granular que comprende partículas secas de compuesto farmacéutico activo y celulosa hidrolizada en la que la celulosa hidrolizada está firmemente unida a las partículas del material farmacéutico activo y lo envuelve sustancialmente. Aún en otro aspecto, la invención proporciona tabletas farmacéuticas fabricadas por compresión de la composición granular de esta invención. En un aspecto del procedimiento de esta invención, se emplea una suspensión acuosa espesa de celulosa hidrolizada, que es en gran medida responsable de la mejora de las propiedades de las formulaciones granulares de esta invención y de las tabletas mejoradas hechas a partir de ellas. En este aspecto, la invención proporciona un procedimiento de preparación de una composición granular para producción de formas de dosificación de un producto farmacéutico en tabletas que comprende las etapas de (a) mezclar íntimamente las partículas del compuesto farmacéutico activo con una suspensión acuosa espesa, uniforme, suave, de celulosa hidrolizada para formar una suspensión acuosa uniforme suave que consiste esencialmente en celulosa hidrolizada y compuesto farmacéutico activo; y (b) secar por pulverización la suspensión espesa resultante a una temperatura por debajo de la temperatura de carbonización de la celulosa hidrolizada y el punto de fusión del compuesto farmacéutico activo, medida por la temperatura del tubo de escape de la secadora de pulverización. Las ventajas y beneficios de esta invención se consiguen de la manera más fácil cuando se seleccionan las condiciones para secar por pulverización para producir partículas secadas por pulverización que son relativamente porosas y sustancialmente esféricas, en las que el 90 por ciento de los granulos son mayores de aproximadamente 50 mieras y más pequeños de aproximadamente 500 mieras y el tamaño medio del granulo está en el intervalo de aproximadamente 150 a 300 mieras. Es también una ventaja de la presente invención incluir en la suspensión espesa granulado adicional y aditivos de formación de tableta, tales como aglutinantes, cargas, disgregantes, auxiliares de flujo, agentes antiadherentes y/o agentes tensioactivos, de manera que los granulos, resultantes se pueden comprimir directamente para formar tabletas nada más que con la adición de un lubricante. Tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el término celulosa hidrolizada significa un material celulósico preparado por hidrólisis acida de celulosa.

Aunque existen diferentes caminos para llevar a cabo la hidrólisis, un método típico de preparación de celulosa hidrolizada comprende el tratamiento de material celulósico original, por ejemplo pulpa derivada de la madera, con un ácido inorgánico tal como solución 2,5 N de ácido clorhídrico durante 15 minutos a la temperatura de ebullición. Este tratamiento tiene el efecto de reducir el grado de polimerización (DP) a un nivel relativamente constante. Un DP de 125 significa que la cadena de celulosa está compuesta de 125 unidades de anhidroglucosa. Los valores de DP más altos representan longitudes de la cadena de celulosa más largas, y los valores más bajos representan longitudes de cadena más cortas. La celulosa hidrolizada en las suspensiones espesas aquí utilizadas deberá tener un mínimo de 85% del material con un DP no menos de 50 ni más de 550. Más preferiblemente, el 90% de este material deberá tener un DP real dentro del intervalo de 75 a 500. Aún más preferiblemente, el 95% del material deberá tener un DP de 75 a 450. El nivel medio de DP, es decir el DP medio de la muestra de celulosa hidrolizada total que se consigue de forma consistente para un tipo particular de pulpa deberá estar en el intervalo de 125 a 374, preferiblemente en el intervalo de 200 a 300. La fuente de pulpa que se hidroliza da lugar a variaciones del nivel de DP. La celulosa hidrolizada tal como se utiliza en esta invención es una composición conocida que está descrita más completamente en cuanto a nivel de DP en las Patentes estadounidenses 2.978.446 y 3.111.513, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia . La etapa de hidrólisis antes descrita destruye eficazmente los componentes no celulósicos del material de partida así como la estructura fibrosa, amorfa, de la celulosa dejando el material de cristalitos descrito antes. Por lo tanto, la práctica habitual ha sido secar este material después de haber sido lavado con agua para separar el ácido y todos los residuos solubles de la hidrólisis. Un método común de secado es el secado por pulverización, el método que se utiliza en general para la preparación de celulosa microcristalina. Se ha encontrado que el secado por pulverización de los cristalitos antes de la granulación y la incorporación a tabletas da por resultado partículas de celulosa más densas, difíciles de comprimir en tabletas, y produce tabletas que son muy variables, tienden a desmenuzarse y carecen de la suficiente dureza para un procesado conveniente. Inesperadamente, la utilización de los cristalitos que han sido previamente secados, es decir la celulosa hidrolizada, da por resultado una capacidad de compresión mejorada de la composición granular cuando se seca por pulverización. El secado por pulverización de las suspensiones espesas de celulosa hidrolizada en combinación con ingredientes farmacéuticos activos y, opcionalmente, un agente tensioactivo, un disgregante, y un auxiliar de flujo, es la esencia de la invención y proporciona los beneficios aquí descritos . El procedimiento de preparación de los granulados de esta invención comienza con una suspensión espesa de celulosa hidrolizada en agua. El término suspensión espesa tal como aquí se utiliza significa una suspensión acuosa de partículas de celulosa hidrolizada que no se han secado previamente por aplicación de calor u otro medio de evaporación. Se incluye, sin embargo, una suspensión espesa de celulosa hidrolizada de la que se ha separado una porción significativa _del agua por medios mecánicos tales como filtración. El contenido de agua se puede reducir desde aproximadamente 90% a 55-65% para producir un material de partida del que se ha separado el agua que es adecuado para su utilización en la presente invención. La reconstitución utilizada en este proceso se realiza por simple adición de agua al material, seguido de mezclado a fondo. Preferiblemente, la suspensión espesa utilizada como material de partida en el procedimiento contendrá entre un 15% y aproximadamente un 25% en peso de sólidos. El agente farmacéutico activo se añade entonces a esta suspensión espesa de celulosa hidrolizada y la suspensión espesa resultante se mezcla a fondo. La relación de compuesto farmacéutico activo a sólidos celulósicos en la suspensión espesa es directamente proporcional a la relación y niveles de estos componentes deseados en la formulación granular acabada y en último lugar en el producto farmacéutico en tabletas . Tal como se indica después esto puede variar en un amplio intervalo en que el granulo acabado puede contener de aproximadamente 1 a 97% de compuesto farmacéutico activo y de aproximadamente 3 a 99% de sólidos celulósicos, consistiendo el resto en aditivos convencionales de granulación y formación de tabletas, tales como aglutinantes, cargas, disgregantes, auxiliares de flujo, agentes antiadherentes y/o tensioactivos, cuando los hay. Por último se añade suficiente agua, si es necesario, para proporcionar una suspensión espesa con la cantidad máxima de sólidos que permita que esta suspensión espesa se pueda bombear hasta una secadora de pulverización. Al hacer máximo el contenido de sólidos se reduce la energía requerida para la granulación, teniendo además un efecto beneficioso sobre el tamaño de las partículas y la distribución de tamaños de los granulos resultantes. Es ventajoso también homogeneizar la suspensión espesa para proporcionar una suspensión homogénea suave antes de suministrarla a la secadora de pulverización. En general, la suspensión espesa puede comprender aproximadamente 10-75% en peso de sólidos totales, entre los que se incluyen compuestos farmacéuticos activos y aditivos. Los especialistas en secado por pulverización saben que la viscosidad de la suspensión espesa depende del porcentaje de sólidos en la suspensión espesa que se va a secar por pulverización y que la viscosidad puede depender directamente, al menos en parte, de la naturaleza y cantidad (carga de fármaco) del compuesto farmacéutico activo. Por ejemplo, el ibuprofeno, que es esencialmente insoluble en agua, cuando se combina con la suspensión espesa de celulosa hidrolizada, forma una suspensión espesa viscosa y exige que los sólidos en esta suspensión espesa, incluyendo el compuesto farmacéutico activo, no sobrepasen el 35% en peso. Un intervalo ventajoso de sólidos para ibuprofeno es el de aproximadamente 15-35%, preferiblemente de aproximadamente 20-35%, más preferiblemente de aproximadamente 28-33%. El acetaminofen y el hidrocloruro de pseudoefedrina, por otra parte, son respectivamente difícil y fácilmente soluble en agua, lo que permite que la suspensión espesa contenga hasta aproximadamente 55% en peso de sólidos, contando ambos, el acetaminofen y el hidrocloruro de pseudoefedrina como sólidos. Un intervalo ventajoso de sólidos para estos compuestos activos es de aproximadamente 35-55%, preferiblemente 40-50%, más preferiblemente aproximadamente 43-47%. Como los especialistas comprenderán también, el tipo de secadora empleado no es crítico para el éxito de la invención. Se puede realizar el secado, por ejemplo, con una secadora de disco o una torre secadora. Si se utiliza una secadora de disco, se prefiere una secadora de gran diámetro, ya que las secadoras por pulverización más pequeñas tienen tendencia a producir granulos más pequeños y más densos, los cuales son útiles pero no son los preferidos. Un tipo de secadora preferido es una torre de secado, en particular equipada con una tobera de alta presión que se adapta para producir la distribución de tamaños de partícula deseables y las características de flujo que caracterizan los granulados producidos según esta invención. Con uno y otro tipo de secadora, se obtienen fácilmente altas tasas de productividad debido a la capacidad operativa de las secadoras por pulverización de una manera continua, en lugar de discontinua. Hay que señalar también que es importante el método de atomización en la secadora y puede afectar al tamaño y carácter de los granulos resultantes, independientemente de cual sea el tipo de secadora que se utilice. A este respecto, se puede necesitar experimentación con el fin de hacer óptimo el proceso para una mezcla particular de celulosa hidrolizada y compuesto farmacéutico activo .

En el secado por pulverización de la suspensión espesa resultante, un aspecto importante del procedimiento es el control de la temperatura dentro de la secadora de pulverización. La temperatura de la salida de la secadora debe controlarse cuidadosamente para evitar la carbonización de la celulosa hidrolizada y/o la fusión del compuesto farmacéutico activo. Una temperatura de salida por encima de aproximadamente 120°C carbonizará la celulosa, haciéndose necesario que la temperatura de salida no sobrepase este valor. Cuando se secan compuestos activos de bajo punto de fusión, tales como ibuprofeno, la temperatura de salida deberá mantenerse por debajo del punto de fusión del ingrediente activo. En el caso del ibuprofeno, la temperatura máxima deberá ser preferiblemente de aproximadamente 70°C, mientras que el acetaminofen tolerará temperaturas de salida de hasta aproximadamente 90°C. La temperatura de salida del secador debe seleccionarse por lo tanto para cada ingrediente farmacéutico activo. Son ventajosas temperaturas dentro del intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 105°C, siendo las temperaturas preferidas las que están en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 95°C. El producto granular secado por pulverización contendrá normalmente menos de un 10% en peso de humedad después de la etapa de secado por pulverización. Para obtener materiales granulares con la humedad preferida del 5% o el contenido en humedad más preferido de un 2,5% o más bajo, puede resultar ventajoso colocar una secadora de lecho fluido en serie con la secadora por pulverización. Tanto las secadoras de lecho fluido vibratorio como no-vibratorio resultan igualmente apropiadas para esta etapa final de secado, que no altera la estructura ni tamaño de las partículas granulares, sino que simplemente separa el agua adicional de ellas. De acuerdo con un segundo aspecto de esta invención, la composición granular resultante comprende (a) de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 97 por ciento (preferiblemente 5 a 95%) en peso de partículas de un compuesto farmacéutico activo y (b) de aproximadamente 3 por ciento a 99 por ciento (preferiblemente 5 a 90%) en peso de celulosa hidrolizada unida íntimamente a las partículas del compuesto farmacéutico activo y envolviéndolas sustancialmente. Resulta ventajoso que la composición sea tal que aproximadamente el 90 por ciento de los granulos sean mayores de aproximadamente 50 mieras y más pequeños de aproximadamente 500 mieras, y el tamaño medio de granulo esté en el intervalo de aproximadamente 150 a 300 mieras . Las composiciones granulares de la invención secadas por pulverización y el procedimiento para fabricarlas es aplicable virtualmente a todos los agentes farmacéuticos activos, incluyendo combinaciones de los mismos, independientemente de que estos agentes activos sean solubles en agua o insolubles en agua. Son típicos entre estos agentes activos: analgésicos tales como acetaminofen, ibuprofeno, cetoprofeno, indometacina, naproxeno, acetaminofen con codeína y acetaminofen con napsilato de propoxifeno; antibióticos tales como eritromicina, cefalosporinas, e hidrocloruro de aminociclina; antiepilépticos tales como fensuximida, fenitoina sodio y valproato sodio; antihistaminas tales como maleato de clorfeniramina, hidrocloruro de difenhidramina, e hidrocloruro de triprolidina; fármacos para la tos y el resfriado tales como hidrobromuro de dextrometorfan, sulfato de efedrina, guiafenesina, hidrocloruro de feñilpropanolamina, hidrocloruro de prometazina, e hidrocloruro de pseudoefedrina; fármacos cardiovasculares tales como captopril, clortiazida, hidroclortiazida, diltiazem, nadolol, hidrocloruro de papaverina, hidrocloruro de procainamida, hidrocloruro de propanolol, gluconato de quinidina, sulfato de quinidina y nifedipina; fármacos gastrointestinales tales como cimetidina, hidrocloruro de loperamida, ranitidina y famotadina; y fármacos respiratorios tales como sulfato de albuterol, aminofilina y teofilina. Con el fin de producir granulados que se puedan comprimir directamente para formar tabletas, las composiciones granulares de la invención y la suspensión espesa a partir de la cual se forman, se pueden formular ventajosamente de manera que contengan cantidades menores de aditivos convencionales de granulación y/o formación de tabletas, tales como agentes tensioactivos, aglutinantes, cargas, disgregantes, auxiliares de antiadherencia y/o flujo. Entre los agentes tensioactivos adecuados se incluyen lauril sulfato de sodio, sulfosuccinato de sodio dioctilo, esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano, tales como polisorbatos TWEEN, y esteres de ácido graso de sorbitano, tales como esteres de sorbitano SPANR. El lauril sulfato sódico se ha empleado ventajosamente en el procedimiento de la invención. El agente tensioactivo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01-1%, preferiblemente 0,15-025%, más preferiblemente aproximadamente 0,15-0,22% en peso de la composición sobre base seca. Entre los disgregantes adecuados se incluyen croscarmelosa sodio, crospovidona, glicolato de almidón sodio, goma guar, silicato alumínico magnésico, copolímeros de ácido metacrílico con divinilbenceno, alginato de potasio, almidón, almidón pregelatinizado, o mezclas de dos o más de los disgregantes anteriores. Las cantidades adecuadas para utilizarlas en la invención varían ampliamente dentro del intervalo de aproximadamente 0,1% a 5%, ventajosamente aproximadamente 0,25% a aproximadamente 3% en peso de la composición sobre la base seca. Los disgregantes preferidos son croscarmelosa sodio, crospovidona, y glicolato de almidón sodio o combinaciones de estos materiales. También se puede incorporar un auxiliar de flujo o un auxiliar de flujo con propiedades antiadherentes, tal como sílice coloidal, al método y a la composición granular, a un nivel adecuado en el intervalo de aproximadamente 0,1-3%, ventajosamente de 0,5-1%, preferiblemente de 0,7-0,8%. Estos aditivos convencionales se pueden _añadir simplemente a la suspensión espesa a partir de la cual derivan las formulaciones" de esta invención. Sin embargo, los especialistas en el área se darán cuenta de que el orden de adición y el nivel al que cada uno de estos aditivos es más beneficioso en una formulación particular puede requerir mejora para llegar a un óptimo dentro de las variables señaladas antes. Por ejemplo, para granulaciones de aditivos insolubles en agua o ligeramente solubles en agua, es normalmente beneficioso añadir un agente tensioactivo antes de la adición del material activo. Las formulaciones de ibuprofeno y las combinaciones de acetaminofen e hidrocloruro de pseudoefedrina sirven como agentes activos representativos que presentan problemas de una difícil formulación, bastante diferentes en uno y otro caso.

Estos son extremos que indican la amplitud de aplicabilidad de las técnicas descritas aquí para una amplia variedad de agentes activos. En los párrafos que siguen, todos los porcentajes son en peso de los componentes sólidos de la composición. Para las formulaciones granulares comprimibles de ibuprofeno de esta invención, el contenido de ibuprofeno puede variar entre 40 y 90%, preferiblemente entre 60 y 70%, y más preferiblemente entre 63 y 67%, dependiendo del peso de la tableta que se produce . Las combinaciones de acetaminofen con hidrocloruro de pseudoefedrina puede contener 40-90%, preferiblemente 60-90%, y más preferiblemente 75-85% del primero, y 2-10%, más preferiblemente 3-8%, y más preferiblemente 4-5% del agente activo último. Debido a estas diferencias en el contenido de ingrediente farmacéutico activo, el contenido de celulosa hidrolizada varía inversamente con el contenido del ingrediente activo. Para ibuprofeno, la celulosa hidrolizada puede estar presente en un 20-45%, más preferiblemente 30-36%, lo más preferiblemente 30-33%. Por otra parte, para tabletas que comprenden la combinación de acetaminofen e hidrocloruro de pseudoefedrina, el contenido de celulosa hidrolizada es de aproximadamente 5-50%, más preferiblemente 10-40%, y lo más preferible 11-13%. Para otros ingredientes farmacéuticos activos el intervalo de celulosa hidrolizada será de aproximadamente 3-99% de los sólidos. El porcentaje de los otros compuestos farmacéuticos activos puede variar entre aproximadamente 1-97%, dependiendo de las propiedades del material específico, y de la dosis del agente activo que se administra, y de si se emplean o no aditivos en la formulación. Las composiciones en tabletas de esta invención comprenden las anteriores composiciones granulares y de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 3% en peso de un lubricante farmacéuticamente aceptable, compatible, que constituye ventajosamente aproximadamente 0,75-2%, preferiblemente aproximadamente 1-1,5% en peso de las tabletas. Los lubricantes reducen el desgaste y el arañado de las máquinas de hacer tabletas y hacen mínima la adherencia del material a las superficies de la herramienta. Entre los lubricantes adecuados que se pueden emplear están ácido esteárico, estearato magnésico, estearato de calcio, aceites vegetales hidrogenados, talco, fumarato de sodio estearilo y combinaciones de ellos. Los ejemplos que se dan a continuación tienen propósitos ilustrativos y no limitan el marco de la invención. Los ejemplos ilustran el mejor modo de llevar a la práctica la invención incluyendo las propiedades de las composiciones granulares, los métodos por los que se hacen estas composiciones, la incorporación a las composiciones granulares de aditivos de granulación y formación de tabletas tales como agentes tensioactivos, disgregantes y auxiliares de antiadherencia/flujo, y el uso de torres secadoras de pulverización. En los ejemplos se consideran dos ingredientes farmacéuticos activos muy diferentes para ilustrar los diversos materiales que pueden formularse con éxito en granulados comprimibles secados por pulverización de esta invención. Se cree que este método es ventajoso para muchos otros ingredientes activos, incluso aunque ellos puedan comprimirse directamente a partir de las mezclas de polvo u otras técnicas conocidas. Las ventajas que lo hacen deseable para compuestos farmacéuticos activos que se pueden comprimir fácilmente son la elevada productividad del proceso de secado por pulverización y la alta productividad resultante de tabletas que poseen un grado inusualmente alto de uniformidad en propiedades, tal como se demuestra en los Ejemplos 1-3 dados a continuación para ibuprofeno y combinaciones de acetaminofen e hidrocloruro de pseudoefedrina. Este método ofrece la ventaja adicional potencial ie condiciones menos severas de troquelado de tabletas lo que, a su vez, reduce el desgaste de las máquinas de troquelado de las tabletas, herramientas y troqueles. Con propósito comparativo, el Ejemplo 4 se corresponde directamente con el Ej emplo 2 , excepto en que el Ej emplo 4 se prepara de una fuente alternativa de celulosa, es decir, celulosa microcristalina. Este material se ha de distinguir de la celulosa hidrolizada de esta invención por el hecho de que ha sido ya secado por pulverización y se reconstituye en la suspensión espesa. El empleo de este material secado previamente por pulverización da lugar a una formulación granular que no es comprimible como la granulación de celulosa hidrolizada de la invención. Esto puede deducirse fácilmente de la dureza reducida uniformemente de las tabletas preparadas a fuerzas de compresión equivalentes en los Ejemplos 2 y 4. En los ejemplos todos los porcentajes son en peso a menos que se indique de otra manera. En estos ejemplos, los materiales utilizados, a menos que se indique de otra manera son los siguientes: sílice coloidal (Cab-0-SilR, Cabot Corp., Cab-O-Sil Div. Tuscola, Illinois) ; croscarmelosa sodio (Ac-D-SolR, FMC Corporation, Filadelfia, PA) ; ibuprofeno (Albemarle Corp., Baton Rouge, LA) ; acetaminofen (Hoechst-Celanese, Bishop, TX) ; hidrocloruro de pseudoefedrina (Ganes Chemical, Carlstadt, NJ) ; torre secadora fabricada por NIRO, Inc., Colombia, MD) .

EJEMPLO 1 En una cubeta de 208 litros agitada con una mezcladora LightninR se colocaron 58,400 kilogramos de una suspensión acuosa de celulosa hidrolizada (21% de sólidos) . Se preparó una solución de 0,064 kilogramos de lauril sulfato de sodio en agua desionizada y se añadió a la suspensión espesa. Se añadieron sucesivamente a la cubeta 0,31 kilogramos de sílice coloidal, 1,100 kilogramos de croscarmelosa y 26,264 kilogramos de ibuprofeno. Se añadió a la cubeta suficiente agua desionizada para llevar la cantidad total de agua añadida a 47,20 kilogramos. Esto reducía los sólidos en la suspensión espesa a 27,09%. Después de mezclar la suspensión espesa durante un corto período de tiempo, se cambió la mezcladora a mezcladora de alto efecto de cizalla hasta que la suspensión espesa se hizo suave y uniforme. Se midió una viscosidad media de 4611 centipoises a 18°C utilizando un viscosímetro Brookfield LVT. Esta suspensión espesa se secó por pulverización utilizando una torre secadora de 5,94 m (19,5 pies) de altura y 2,44 metros (8 pies) de anchura. La secadora estaba equipada con una tobera de alta presión con una inserción de 2,0 mm en la tobera. Se introdujo la suspensión espesa en la secadora como alimentación mediante una bomba Moyno de nueve escalones a una presión de 6550 kPa. La temperatura de salida de la secadora era de 69,5°C. Situada en serie con la salida de la secadora de torre estaba una secadora de lecho fluido vibratorio que se había instalado para aumentar la sequedad del producto. Esta secadora se hizo funcionar a una temperatura media de 68°C, lo que dio lugar a un producto con un contenido en humedad de 2,28%. El secado por pulverización de esta suspensión espesa requirió 16 minutos. La distribución de tamaños de partícula determinada por un instrumento MicrotracR mostró que el 90% de las partículas tenía un tamaño <482,19 mieras; siendo el tamaño medio de partícula de 274,21 mieras; y el 10% de las partículas eran <162,71 mieras. La composición de los granulos sobre la base de peso seco era 65,66% ibuprofeno, 30,66% celulosa hidrolizada, 0,16% lauril sulfato de sodio, 2,75% croscarmelosa sodio, y 0,77% sílice coloidal. Se colocó una mezcla de 990 gramos del material granular secado y 10 gramos de lubricante (SterotexR K, una mezcla hidrogenada de aceites de soja y de ricino, Karlshamns Co., División de Abitec, Columbus, Ohio) en una mezcladora Patterson-Kelly tipo "V" y se mezcló durante 10 minutos. Previamente se había hecho pasar el Sterotex K por un tamiz convencional #60 U.S. Se trabajó con una herramienta cóncava especial de 9,5 mm. Las propiedades de 10 tabletas determinadas en un ensayador Erweka Multi-check Tester se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1 Propiedades medias de las tabletas Peso Desviación Dureza Desviación Fuerza de de la típica de la típica compresión tableta relativa tableta relativa (Kg) (mg) (%) (kP) (%) 206 308 0,5 9,4 3,2 418 309 0,4 16,7 2,1 630 310 0,6 11,4 10,2 823 311 0,5 9 , 6 10,3 1046 311 0,5 8,3 17,1 1251 311 0,6 9,1 11,3 EJEMPLO 2 Se introdujeron en una mezcladora doble planetaria Ross de 264,8 litros 45,790 kilogramos de una suspensión acuosa espesa de celulosa hidrolizada (21% de sólidos) . Se añadieron después 0,160 kilogramos de lauril sulfato sódico directamente a la suspensión espesa que se diluyó a continuación con agua desionizada. Se añadieron de forma sucesiva 0,584 kilogramos de sílice coloidal, 0,560 kilogramos de croscarmelosa sodio, 65,168 kilogramos de acetaminofen, y 3,192 kilogramos de hidrocloruro de pseudoefedrina, a la mezcladora. Se añadió agua desionizada adicional a la mezcladora para llevar la cantidad total de agua añadida a 61,603 kilogramos. La suspensión espesa resultante contenía 43,72% de sólidos. Una vez mezclados a fondo todos los componentes, se hizo pasar la suspensión espesa por una homogeneizador Ross una vez, antes de introducirla en un depósito de mantenimiento. A 23°C, la viscosidad era de 1312 centipoises medida por el viscosímetro Brookfield LVT. Esta suspensión espesa se bombeó desde el depósito de mantenimiento a una torre secadora de 5,94 metros (19,5 pies) de alto que tenia una anchura de 2,44 metros (8 pies) . La secadora estaba equipada con una tobera de alta presión que llevaba una inserción de 2,0 mm y se trabajó a una presión de 4482 kPa. Esta operación de secado necesitó 28 minutos y produjo 36,97 kilogramos de producto granular seco. El contenido en humedad de este material granular era del 0,54%. Su distribución de tamaño de partículas medida en un instrumento MicrotracR mostró que un 90% de los granulos eran <359,99 mieras, el tamaño medio de partícula era 171,56 mieras y el 10% de las" partículas era <18,67 mieras. La composición de los granulos sobre base seca era: acetaminofen 81,46%, hidrocloruro de pseudoefedrina 4,89%, celulosa hidrolizada 12,02%, lauril sulfato de sodio 0,2%, croscarmelosa sodio 0,7% y sílice coloidal 0,73%. En una mezcladora Patterson-Kelly tipo "V" se mezclaron 990 gramos del producto granular y 10 gramos de ácido esteárico (J.T. Baker) durante 5 minutos antes de preparar las tabletas sobre una prensa de tabletas Stokes B2 utilizando herramienta redonda convencional de 12,7 mm. En la Tabla 2 se muestran las propiedades de 10 tabletas determinadas con el aparato de ensayo Erweka Multi-check Tester.

TABLA 2 Propiedades medias de las tabletas Peso Desviación Dureza Desviación Fuerza de de la típica de la típica compresión tableta relativa tableta relativa (Kg) (mg) (%) (kP) (%) 600 615 0,4 7,3 3,2 783 613 0,3 8,6 2,8 1003 616 0,5 11,4 5,8 1172 612 0,4 10,0 8,2 1384 616 0,3 12,7 12,8 1613 617 0,3 12,7 21,9 1800 612 0,3 10,6 22,2 2009 613 0,3 9,2 11,5 EJEMPLO 3 En una mezcladora doble planetaria Ross de 264,8 litros se introdujeron 87,600 kilogramos de una suspensión acuosa espesa de celulosa hidrolizada (21% de sólidos) . Se añadieron entonces 0,096 kilogramos de lauril sulfato de sodio directamente a la suspensión espesa que se diluyó a continuación con agua desionizada. Se añadieron en forma sucesiva 0,462 kilogramos de sílice coloidal, 1,65 kilogramos de croscarmelosa sodio y 39,396 kilogramos de ibuprofeno a la mezcladora. Se añadió agua desionizada adicional a la mezcladora para llevar la cantidad total de agua añadida a 70,796 kilogramos. La suspensión espesa resultante contenía 29,8% de sólidos. Una vez que todos los componentes se hubieron mezclado a fondo, se hizo pasar la solución espesa _por un homogeneizador Ross una vez, antes de introducirla en un depósito de mantenimiento. A 20°C la viscosidad era de 2038 centipoises medida por un viscosímetro Brookfield LVT. Esta suspensión espesa se bombeó desde el depósito de mantenimiento a una torre secadora de 5,94 metros (19,5 pies) de altura y 2,44 metros (8 pies) de ancho. La secadora estaba equipada con una tobera de alta presión y una inserción de 2,0 mm en la tobera y trabajaba a una presión de 3447 kPa. Esta operación de secado necesitó aproximadamente 4 horas . Se colocó una secadora de lecho fluido vibratorio en serie con la torre secadora. El contenido en humedad del material granular que salía de la secadora de lecho fluido era de 3,80%. Su distribución de tamaño de partícula, medida con un instrumento Microtrac , mostraba que el 90% de los granulos era de <535,80 mieras, el tamaño medio de partícula era de 298,91 mieras, y el 10% de las partículas eran <149,38 mieras. Se hizo una determinación más completa de la distribución de tamaño de partículas utilizando un Tamiz Sónico durante 2 minutos a una amplitud de 3. Se hizo pasar la muestra a través de un tamiz de 30 mallas antes de esta determinación. La distribución de tamaños de partícula determinada de esta forma era: 1,89% (30-50 mallas, 297-590 mieras); 18,87% (50-60 mallas, 250-297 mieras); 32,08% (60-80 mallas, 177-250 mieras); 16,98% (80-100 mallas, 149-177 mieras); 7,55% (100-120 mallas, 125-149 mieras); 16,98% (120-170 mallas, 88-125 mieras) y 5,66% (<170 mallas, 88 mieras) . La composición de los granulos sobre base seca era la misma del Ejemplo 1. En una mezcladora Patterson-Kelly tipo "V" se mezclaron 990 gramos del producto granular y 10 gramos de Sterotex K (una mezcla hidrogenada de aceites de soja y de ricino, vendida por Karlshamms Co., Div. de Abitec, Columbus, Ohio) durante 5 minutos antes de preparar las tabletas en una prensa de tabletas Stokes B2 utilizando una herramienta redonda cóncava especial de 9,5 mm. En la Tabla 3 se dan las propiedades de 10 tabletas determinadas con un aparato de ensayo Er eka Multi-check Tester.

TABLA 3 Propiedades medias de las tabletas Peso Desviación Dureza Desviación Fuerza de de la típica de la típica compresión tableta relativa tableta relativa (Kg) (mg) (%) (kP) (%) 209 313 1,2 7,6 5,8 399 313 0,9 14, 0 2,4 598 314 0,8 9,4 7,8 827 311 1,0 8,4 8,9 1017 312 0,9 8, 0 11, 8 EJEMPLO 4 En un depósito de 208,2 litros agitado con mezcladora Co les se introdujeron 28,848 kilogramos de agua desionizada y 7,212 kilogramos de celulosa microcristalina (AvicelR PH-101, FMC Corporation, Filadelfia, PA) . Se dispersó la celulosa microcristalina en el agua, creando una suspensión espesa suave. Se añadieron después 0,120 kilogramos de lauril sulfato sódico directamente a la suspensión espesa que se diluyó a continuación con agua desionizada. Se añadieron de forma sucesiva 0,438 kilogramos de sílice coloidal, 0,420 kilogramos de croscarmelosa sodio, 48,876 kilogramos de acetaminofen, y 2,934 kilogramos de hidrocloruro de pseudóefedrina al depósito. Se añadió agua desionizada adicional al depósito para llevar la cantidad de agua añadida a 44,485 kilogramos. La suspensión espesa resultante contenía 44,48% de sólidos. Una vez mezclados a fondo todos los componentes, se introdujo la suspensión espesa en un depósito de ~ mantenimiento. A 22°C la viscosidad era de 1319 centipoises medida por un viscosímetro Brookfield LVT. Esta suspensión espesa se bombeó desde el depósito de mantenimiento a una torre secadora de 5,94 (19,5 pies) de alto por 2,44 metros (8 pies) de ancho (fabricada por Niro, Inc. Columbia, MD) . La secadora estaba equipada con una tobera de alta presión que se hizo funcionar a una presión de 4826 kPa. Esta operación de secado necesitó 15 minutos y produjo 28,12 kilogramos de producto granular seco . El contenido de humedad de este material granular era de 1,21%. Su distribución de tamaños de partícula medida con el instrumento MicrotracR mostró que un 90% de los granulos era <573,20 mieras, el tamaño medio de partícula era de 282,52 mieras y el 10% de las partículas era <156,37 mieras. La composición de los granulos sobre base seca era la misma que en el Ejemplo 2, excepto en que el contenido de celulosa provenía del empleo de celulosa microcristalina en lugar de la celulosa hidrolizada de esta invención. En una mezcladora Patterson-Kelly tipo "V" se mezclaron 990 gramos del producto granular y 10 gramos de ácido esteárico (J.T. Baker) durante 5 minutos antes de preparar las tabletas sobre una prensa de hacer tabletas Stokes B2 utilizando herramienta redonda convencional de 12,7 mm. En la Tabla 4 se dan las propiedades de 10 tabletas determinadas por un aparato de ensayo Erweka Multi-check Tester.

TABLA 4 Propiedades medias de las tabletas Peso Desviación Dureza Desviación Fuerza de de la típica de la típica compresión tableta relativa tableta relativa (Kg) (mg) (%) (kP) (%) 313 620 0,3 3,2 5, 0 631 623 0,4 6, 8 3, 8 888 623 0,2 9,4 3,2 1163 615 0,2 8,5 33,8 1496 620 0,2 6,2 10,4 1806 610 0,7 7,1 14,4 2146 627 0,9 8,5 13,3

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para la preparación de una formulación granular para comprimir en forma de tabletas de compuestos farmacéuticos, que comprende las etapas de (a) mezclar íntimamente las partículas de un compuesto farmacéutico activo con una suspensión acuosa espesa suave y uniforme de celulosa hidrolizada para formar una suspensión acuosa espesa suave y uniforme que consiste esencialmente en celulosa hidrolizada y compuesto farmacéutico activo y (b) secar por pulverización la suspensión espesa resultante a una temperatura por debajo de la temperatura de carbonización de la celulosa hidrolizada y por debajo del punto de fusión del compuesto farmacéutico activo.
2. 2. El procedimiento según la reivindicación 1 que comprende la etapa adicional de recuperación de una composición granular sustancialmente esférica, porosa, en la que el 90% de los granulos son mayores de 50 mieras y menores de 500 mieras y el tamaño medio de granulo está en el intervalo de 150 a 300 mieras.
3. 3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2 en el que se emplea en la etapa de secado por pulverización una suspensión espesa acuosa que consiste esencialmente, sobre base seca, en 1 por ciento a 97 por ciento en peso de compuesto farmacéutico activo y 3 por ciento a 99 por ciento en peso de celulosa hidrolizada.
4. 4. El procedimiento según la reivindicación 3 en el que el compuesto farmacéutico activo se selecciona del grupo que consiste en analgésicos, antibióticos, fármacos para la tos y el constipado, antiepilépticos, antihistaminas, fármacos cardiovasculares, fármacos gastrointestinales, fármacos respiratorios, vitaminas y combinaciones de dos o más de esta clase de fármacos .
5. 5. El procedimiento según la reivindicación 4 en el que el compuesto farmacéutico activo se selecciona del grupo que consiste en ibuprofeno, acetaminofen e hidrocloruro de pseudoefedrina .
6. 6. El procedimiento según la reivindicación 5 en el que la suspensión espesa resultante contiene uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables compatibles seleccionados del grupo que consiste en 0,01 a 1 por ciento en peso de un agente tensioactivo, de 0,1 a 5 por ciento en peso de un disgregante, y de 0,1 a 3 por ciento en peso de un auxiliar de antiadherencia/flujo.
7. 7. Una composición granular sustancialmente esférica porosa para ser comprimida como tabletas farmacéuticas que consiste esencialmente en 1 por ciento a 97 por ciento en peso de compuesto farmacéutico activo y 3 por ciento a 99 por ciento en peso de celulosa hidrolizada.
8. 8. La composición según la reivindicación 7 que comprende partículas secadas por pulverización que consisten esencialmente en compuesto farmacéutico activo y celulosa hidrolizada, en la que la celulosa hidrolizada está firmemente unida a las partículas del material farmacéutico activo y las envuelve sustancialmente .
9. 9. La composición según la reivindicación 7 en la que el 90 por ciento de los granulos son mayores de 50 mieras y menores de 500 mieras y el tamaño medio de granulo está en el intervalo de 150 a 300 mieras. 10. La composición según la reivindicación 7, 8 ó 9 en la que el compuesto farmacéutico activo se selecciona del grupo que consiste en analgésicos, antibióticos, fármacos para la tos y el constipado, antiepilépticos, antihistaminas, fármacos cardiovasculares, fármacos gastrointestinales, fármacos respiratorios, vitaminas y combinaciones de dos o más de esta clase de fármacos . 11. La composición según la reivindicación 10 en la que el compuesto farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en ibuprofeno, acetaminofen e hidrocloruro de pseudoefedrina. 12. La composición según la reivindicación 7, 8 ó 9 que contiene adicionalmente uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables compatibles seleccionados del grupo que consiste en 0,01 a 1 por ciento en peso de un agente tensioactivo, de 0,1 a 5 por ciento en peso de un disgregante, y de 0,1 a 3 por ciento en peso de un auxiliar de flujo. 13. Tabletas farmacéuticas comprimidas que comprenden un lubricante farmacéuticamente aceptable, compatible, y la composición de la reivindicación 7, 8, 9 u 11. 14. Tabletas farmacéuticas comprimidas que comprenden un lubricante farmacéuticamente aceptable compatible y la composición de la reivindicación
10. 10.