MXPA98005698A - Derivados de 5h-tiazolo[3,2-a]pirimidina - Google Patents
Derivados de 5h-tiazolo[3,2-a]pirimidinaInfo
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Abstract
La invención se refiere a los derivados de la quinoleín-2-(1H)-ona, de fórmula I, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente H, Hal, A o OA, R4 representa H, -(CH2)m-NR6R7, R5 representa H, -(CH2)n-NR6R7, R6 representa H, A, o junto con R7 representa -(CH2)4- o -(CH2)5-;R7 representa H, A o -(CH2)m- con un enlace hacia el mismo anillo B o D, o bien hacia el anillo B o D vecino, o junto con R6 forma -(CH2)4- o -(CH2)5-, X representa -CHR5-, -NR5-, -O-, -S-, A representa alquilo de 1 a 6átomos de C, Hal representa F, Cl, Br, o I, m es un número del 1 al 3 y n es un número del 0 al 3, y en donde al menos uno de los radicales R4 o R5 significa -(CH2)m-, NR6R7 o -(CH2)n-NR6R7, a sus sales y productos de solvatación. La invención también se refiere a un procedimiento para preparar estos compuestos y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, a preparaciones farmacéuticas que los contienen y al empleo de los mismos para el tratamiento de las modificaciones neurodegenerativas de las funciones del sistema nervioso central.
Description
DERIVADOS DE 5-H-TIAZOLO [3,2-2] PIRIMIDINA
El presente invento se refiere a derivados de 5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidina de la fórmula general
en donde R1 significa hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o bencilo, R2 significa alquilo inferior, alcoxilo inferior, (CH2) nN (R13) (R14) , - (CH2) nN (R13) (R14) o -N(R15)- (CH2)nN(R13) (R14), R3-R12 significa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior, hidroxilo, nitro, ciano, -N(R13)2, fenilo, feniloxilo, bencilo o benciloxilo, o R6 y R7 juntos significan un anillo de benceno, R13-R15 significan hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo y n significa 1-5, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos y sus sales son nuevos y se distinguen por valiosas propiedades terapéuticas. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general I son antagonistas y/o agonistas de receptores de glutamato metabotrópico. En el sistema nervioso central (CNS) la transmisión de estímulos tiene lugar por la interacción de un neurotransmisor, que es enviada por una neurona, con un neurorreceptor. El ácido L-glutámico, el neurotransmisor que se encuentra mas comúnmente en el CNS, juega un papel crítico en un gran número de procedimientos fisiológicos. Los receptores de estímulo glutamato dependientes se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales de iones ligando controlados. Los receptores de glutamato metabotrápico (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de receptores G-proteina-acoplados . En la actualidad se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y de estos algunos aún tiene sub-tipos. En base de parámetros estructurales, las influencias diferentes sobre la síntesis de metabolitos secundarios y la diferente afinidad de compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores pueden sub-dividirse en tres sub-grupos: mGluRl y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III. Los receptores de glutamato metabotrópicos que pertenecen al segundo grupo pueden ser utilizados para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos tal como función cerebral limitada causada por operaciones de bypass o transplantes, pobre suministro sanguíneo al cerebro, lesiones de medula espinal, lesiones de cabeza, hipoxia causada por embarazo, paro cardiaco e hipoglicemia. Otras indicaciones tratables en esta conexión son enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, trastornos cognitivos, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos, así como condiciones que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, tal como, por ejemplo, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adición opiácea, ansiedad, vómitos, dolor crónico, disfinesia, depresiones y dolores. Objetos del presente invento son compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables per si y como sustancias farmacéuticamente activas, su preparación, medicamentos basados en un compuesto de conformidad con el invento y su producción, así como el empleo de los compuestos de conformidad con el invento en el control o prevención de enfermedades del tipo antes indicado y, respectivamente, para la producción de medicamentos correspondientes. Objetos del invento son, además, los nuevos compuestos de la fórmula
en donde R1-R7 tienen el significado antes indicado, que son intermedios en la preparación de los compuestos de fórmula I . El invento abarca todas las formas estereoisoméricas en adición a los racematos. El término "alquilo inferior" utilizado en la presente descripción denota radicales hidrocarbúricos saturados de cadena lineal o ramificada con 1-7 átomos de carbono, de preferencia con 1-4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y similares.
El término "cicloalquilo" denota radicales hidrocarbúricos saturados cíclicos con 3-7 átomos de carbono en el anillo, tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cilohexilo y similares. El término "alcoxilo inferior" denota un radical de alquilo inferior en el sentido de la definición anterior enlazado vía un átomo de oxígeno. El término "halógeno" abarca flúor, cloro, bromo e yodo . Los compuestos de la fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
con un alfa-bromo-acetaldehido de la fórmula
y, si se desea, convirtiendo un grupo funcional en un compuesto de la fórmula I en otro grupo funcional y, si se desea, convirtiendo un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. En particular grupos nitro de compuestos de fórmula I pueden hidrogenarse a grupos amino o grupos amino pueden alquilarse a grupos alquilamino inferior o di-alquilamino inferior o pueden alquilarse grupos hidroxilo. De conformidad con el invento se hace reaccionar un alfa-bromoacetaldehido apropiadamente sustituido de la fórmula III, por ejemplo alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido, con una tioxopiri idina apropiada de fórmula II, por ejemplo (RS) -1- [4- (4-metoxifenil) -6-metil-2-tioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il] etanona. La reacción tiene lugar a la temperatura ambiente dentro de 60-70 horas en un disolvente inerte, por ejemplo en tetrahidrofurano (THF), o en acetonítrilo. Después de enfriamiento de la mezcla reaccional hasta alrededor de 0°C se calienta el sólido separado con ácido acético concentrado durante varias horas y se purifica utilizando métodos conocidos. Grupos nitro presentes pueden hidrogenarse a grupos amino de conformidad con métodos de por sí conocidos. La hidrogenación se efectúa de preferencia con níquel Raney a temperatura ambiente bajo presión normal, cuando no está presente cloro en la molécula.
La alquilación de grupos amino pueden llevarse a cabo, convenientemente, como sigue: un compuesto de la fórmula general I que contiene un grupo amino se disuelve, por ejemplo, en acetonitrilo y se trata con formaldehido y NaBH3CN. Después de ajustar el pH a 6 con, por ejemplo, ácido acético glacial se repite este procedimiento, obteniéndose un compuesto de metilamino de la fórmula I que contiene un grupo amino con, por ejemplo, esteres de ácido fórmico y subsiguiente hidrogenación en una solución de BH3-THF. La alquilación de un grupo hidroxilo puede llevarse a cabo siguiendo métodos generalmente familiares. Puede utilizarse convenientemente dimetil sulfato como el agente alquilante para una metilación. Esta pueden llevarse a cabo disolviendo el compuesto que ha de alquilarse en un disolvente apropiado, por ejemplo tolueno, tratándose con dimetil sulfato, bisulfato de tetrabutilamonio y una solución de hidróxido sódico y agitando intensivamente. Las condiciones de reacción pueden variarse según el agente de alquilación y, respectivamente, el compuesto que ha de alquilarse. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse fácilmente de conformidad con métodos de por sí conocidos y teniendo en consideración la naturaleza del compuesto que ha de convertirse en una sal. Los ácidos inorgánicos u orgánicos tal como, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares son apropiados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I. Los compuestos que contienen los metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas básicas o aminoácidos básicos son apropiados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos acídicos. El esquema que sigue proporciona una visión de la preparación de los compuestos de fórmula I a partir de los compuestos de fórmulas IV, V y VI . Los intermedios de la fórmula II son nuevos. Los alfa-bromoacetildehidos pueden prepararse de conformidad con US 3.660.418. La preparación de compuestos representativos de la fórmula I se describe con detalle en los ejemplos 1-27.
Esquema 1
Los sustituyentes tienen los significados antes indicados. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son, como se ha indicado antes antagonistas receptores de glutamato metabotrópico y pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tal como función cerebral limitada causada por operaciones de bypass o transplantes, pobre riego sanguíneo al cerebro, lesiones de médula espinal, lesión de la cabeza, hipoxia causada por gestación, paro cardiaco e hipoglicemia. Otras indicaciones tratables son enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, ALS, demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, enfermedades cognitivas, parkinson idiopático o parkinson causado por medicamentos, así como condiciones que conducen a funciones glutamato-deficientes, tal como, por ejemplo, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción opiácea, ansiedad, vómitos, dolor crónico, diskinesia, depresiones y dolores . La ligazón de los compuestos de fórmula I de conformidad con el invento a los receptores de glutamato metabrotrópico del grupo II se determinó in vitro. Las preparaciones se investigaron de conformidad con la prueba dada a continuación.
Se utiliza la prueba GTP?35S para determinar la
afinidad de un compuesto al grupo II mGluR. Estos se
estimularon con 10 µM 1S,3R-ACPD.
Se ofrecen los valores Ki de los compuestos probados. El valor Ki se define con la fórmula siguiente:
I sn Ki = 1 + j ECso
en donde los valores IC50 son aquellas concentraciones de los
compuestos probados en µM con las que se antagoniza el 50%
del efecto de 1S,3R-ACPD. [L] es la concentración de 1S,3R- ACPD y el valor EC50 es la concentración de 1S,3R-ACPD en µM
que proporciona alrededor del 50% de estímulo. Los compuestos descritos en los ejemplos 1-27 tienen
actividades de Ki = 1-20 µM
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones de inyección. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con vehículos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparados farmacéuticos. Lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales y similares pueden utilizarse, por ejemplo, como tales vehículos para comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Vehículos apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares; no obstante dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa no se requieren usualmente vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Vehículos apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar de inversión, glucosa y similares. Adyuvantes, tal como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares pueden utilizarse para soluciones de inyección acuosas de sales acuosolubles de compuestos de fórmula I, pero como norma no son necesarios. Vehículos apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares.
En adición, los preparados farmacéuticos pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, salee para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascarado o antioxidantes. Pueden contener también todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas . Como se ha indicado antes medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva y un excipiente terapéuticamente inerte son también un objeto del presente invento, así como un procedimiento para la producción de estos medicamentos que comprende dar forma de administración galénica a uno o mas compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o mas sustancias terapéuticamente valiosas, junto con uno o mas vehículos terapéuticamente inertes. La dosis puede variar dentro de amplios limites y se ajustará, evidentemente, a las exigencias individuales de cada caso particular. En general la dosis efectiva para administración oral o parenteral se encuentra entre 0,01 - 20 mg/kg/día, prefiriéndose una dosis de 0,1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un humano adulto con un peso de 70 kg se encuentra por tanto entre 0,7-1400 mg por día, de preferencia entre 7 y 700 mg por día. Por último, como se ha indicado antes, el empleo de compuestos de fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de medicamentos, especialmente para el control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos del tipo antes indicado, constituye también un objeto del invento.
EJEMPLO 1 (RS) -1- [2- (2, 6-diclorofenil) -5- (4-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo[3, 2-a]pirimidin-6-il] etanona a) Una solución de 12,1 ml (0,1 mol) de 4-metoxibenzaldehido, 10,3 ml (0,1 mol) de acetilacetona y 9,13 g (0,12 mol) de tiourea en 30 ml de etanol se trató con 10 gotas de ácido clorhídrico concentrado y se hirvió bajo reflujo mientras se agitaba durante 4 horas. Se concentró la mezcla reaccional y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorómetaño-metanol 98:2). La subsiguiente cristalización en etanol dió 6,2 g (22%) de (RS) -1- [4- (4-metoxifenil) -6-metil-2-tioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il] etanona en forma de un sólido rojo parduzco con punto de fusión 175°C. b) Una mezcla de 1,9 g (7,09 mmol) de alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido y 1,78 g (6,45 mmol) de (RS)-l-[4-(4-metoxifenil) -6-metil-2-tioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidropirimidin-5-il] etanona en 50 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas. A continuación se enfrió la mezcla hasta 0°C y se separó por filtración el sólido precipitado se disolvió en 75 ml de ácido acético concentrado y se calentó en reflujo mientras se agitaba durante 8 horas. Se concentró la mezcla reaccionar y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5). Se obtuvo 1,95 g (68%) de (RS)-l-[2- (2, 6diclorofenil) -5- (4-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-il] etanona en forma de una espuma amarilla. c) Se disolvió 1,95 g (4,38 mmol) de (RS) -1- [2- (2, 6-diclorofenil) -5- (4-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]piri midin-6-il] etanona en 20 ml de solución de ácido clorhídrico metanólico (2,6 N) mientras se agita y trata con 100 ml de éter dietílico. Después de 1 hora se separaron por filtración los cristales. Se obtuvo 1,54 g (73%) de clorhidrato de (RS)-1- [2- (2, 6-diclorofenil) -5- (4-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo- [3, 2-a]pirimidin-6-il] etanona en forma de un sólido beige con punto de fusión 165°C.
EJEMPLO 2 (RS) -1- [2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-il] etanona De modo análogo al ejemplo la-c, a partir de 2-metoxibenzaldehido, tiourea, acetilacetona y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, bromhidrato de (RS) -1- [2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a] -pirimidin-6-il] etanona en forma de un sólido blanco con punto de fusión 290°C.
EJEMPLO 3 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo a) Una mezcla de 2,0 g (7,5 mmol) de alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido y 2,08 g (6,8 mmol) de (RS)-4-(2-metoxifenil) -6-metil-2-tioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-carboxilato de etilo en 40 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A continuación se enfrió la mezcla hasta 0°C y se separó por filtración el precipitado sólido, se disolvió en 75 ml de ácido acético concentrado y se calentó en reflujo mientras se agitaba durante 24 horas, se concentró la mezcla reaccionar y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) . Se obtuvo 1, 82 g (51%) de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7- etil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato en forma de una espuma amarilla . b) 1,82 g (3,83 mmol) de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-alpirimidin-6-carboxilato de etilo se disolvieron en 20 ml de solución clorhídrica metanólica (2,6 N) mientras se agitaba y trataba con 100 ml de éter dietílico. Después de 15 horas se separaron por filtración los crietales. Se obtuvo 1,55 g (79%) de clorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato en forma de un sólido amarillo claro con punto de fusión 233°C.
EJEMPLO 4 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (4-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo[3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato De modo análogo al ejemplo 3a-b, a partir de (RS)-4-(4-metoxifenil) -6-metil-2-tioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-carboxilato de etilo y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, despuée de formación de sal y cristalización, (RS) -2 (2, 6-diclorofenil) -5- (4-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco con punto de fusión 201°C.
EJEMPLO 5 2-dimetilamino-etil (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- ( 4-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato a) Una solución de 3,0 g (17,3 mmol) de 2-dimetilaminoetil 3-oxo-butanoato, 2,1 ml (17,3 mmol) de 4-metoxibenzaldehido y 1,58 g (20,8 mmol) de tiourea en 15 ml de ácido acético concentrado bajo reflujo durante 4 horas. Se concentró la mezcla reaccionar y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/-solución de hidróxido amónico 8:1:0,1). Se obtuvo 2,76 g (46%) de 2-dimetil-amino-etil (RS) -4- (4-metoxifenil) -6-metil-2-tioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-carboxilato en forma de un sólido amarillo claro con punto de fusión 80°C. b) 0,9 g (2,6 mmol) de 2-dimetilamino-metil (RS)-4-(4-metoxifenil) -6-metil-2-tioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-carboxilato se disolvió en 10 ml de solución de ácido clorhídrico metanólico y se concentró. El clorhidrato obtenido y 0,77 g (2,86 mmol) de alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido disuelto en 50 ml de acetonitrilo se hirvieron bajo reflujo mientras se agitaba durante 16 horas. Se concentró la mezcla reaccionar y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol/-solución de hidróxido amónico 8:1:0,1). Se obtuvieron 0,83 g (61%) de 2-dimetilamino-etil (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (4-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato en forma de una espuma verduzca. c) Se disolvieron 0,83 g (1,6 mmol) de 2-dimetilamino-etil (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (4-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato en 10 ml de solución de ácido clorhídrico metanólico (2,6 N) mientras se agitaba y trataba con 50 ml de éter dietílico. Después de 3 horas se separaron por filtración los cristales. Se obtuvo 0,87 g (79%) de diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-dicloro-fenil) -5- (4-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo, en forma de un sólido beige con punto de fusión >240°C.
EJEMPLO 6 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazo-lo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-metoxibenzaldehido, 2-dimetilaminoetil 3-oxo-butanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2 (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido amarillo con punto de fusión 237°C.
EJEMPLO 7 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7- etil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirinidin-6-carboxilato de 3-dimetilamino-propilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-metoxibenzaldehido, 3-dimetilamino-propil 3-oxo-butanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 3-dimetilamino-propilo en forma de un sólido beige con punto de fusión 175°C (desc. )
EJEMPLO 8 (RS) -2- (4-clorofenil) -5- (2-etoxifenil) -7- etil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo
De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-metoxibenzaldehido, 2-dimetilamino-etil 3-oxo-butanoato, tiourea y alfa-bromo-4-clorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (4-clorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo- [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido verde pálido con punto de fusión 178°C.
EJEMPLO 9 (RS) -2- (2, 4-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-metoxibenzaldehido, 2-dimetilamino-etil 3-oxo-butanoato tiourea y alfa-bromo-2, 4-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, -diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido amarillo pálido con punto de fusión 191°C.
EJEMPLO 10 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (3-metoxifenil) -7- etil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo
De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 3- etoxibenzaldehido, 2-dimetilamino-etil 3-oxo-butanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS)-2- (2, 6-diclorofenil) -5- (3-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido beige con punto de fusión 155°C (desc. ) .
EJEMPLO 11 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (4-clorofenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 4-clorobenzaldehido, 2-dimetilamino-etil 3-oxo-butanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, despuée de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (4-clorofenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-alpirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido beige con punto de fusión 190°C.
EJEMPLO 12 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-clorofenil) -7- etil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-clorobenzaldehido, 2-dimetilamino-etil 3-oxo-butanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-clorofenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido beige con punto de fusión 169°C.
EJEMPLO 13 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-iso-propil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2- etoxibenzaldehido, 2-dimetilamino-etil 3-oxo-pentanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-iso-propil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido beige con punto de fueión 165°C.
EJEMPLO 14 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-etil-5H-tiazolo (3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-metoxibenzaldehido, 2-dimetilamino-etil 3-oxo-pentanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo- [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido beige con punto de fusión 167°C (desc. ) .
EJEMPLO 15 (RS) -2- (2, 6-d?clorofen?l) -5- (2-metox?fen?l) -7-benc?l-5H-tiazolo [3, 2-a]p?nm?d?n-6-carbox?lato de 2-d?met?lam?no-et?lo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-metoxibenzaldehido, 2-d?met?lammo-et?l 4-fen?l-3-oxo-butanato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-d?clorofen?l-acetaldeh?do ee obtuvo, deepués de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-d?clorofen?l) -5- (2-clorofen?l) -7-benc?l-5H- tiazolo [ 3, 2-a] p?pm?dm-6-carbox?lato de 2-dimetila mo-etilo en forma de un solido beige con punto de fusión 170°C (desc. ) .
EJEMPLO 16 N- (2-d?met?lam?no-et?l) amida del ácido (RS) -2- (2, 6-d?clorofe-mi) -5- (2-metox?fenil) -7-benc?l-5H-t?azolo [3, 2-alp?r?m?dm-6-carboxilico De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-metoxibenzaldehido, N- (2-d?met?lammo-et?l) -3-oxo-butanam?da, tiourea y alfa-bromo-2, 6-d?clorofen?l-acetaldeh?do se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de N- (2-d?met?lammo-et?l) amida del ácido (RS)-2-(2,6-diclorofenil) -5- (2-clorofenil) -7-benc?l-5H-t?azolo [3, 2-a] -p?pm?dm-6-carboxíl?co en forma de un sólido beige con punto de fusión 232°C.
EJEMPLO 17 N- (2-dimetilamino-etil-n-metil-amida del ácido (RS)-2-(2,6-diclorofenil) -5- (2-metoxifénil) -7-bencil-5H-tiazolo [3, 2-alpirimidin-6-carboxilico De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-metoxibenzaldehido, N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-3-oxobutanamida, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido ee obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-amida del ácido (RS) -2- (2, 6-dicloro-fenil) -5- (2-clorofenil) -7-benci1-5H-tiazolo [3, 2-a] piri idin-6-carboxílico en forma de un sólido beige con punto de fueión 170°C (desc. ) .
EJEMPLO 18 N- (2-dimetilamino-etil) amida del ácido (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (4-metoxifenil) -7-bencil-5H-tiazolo [3, 2-a] -pirimidin- 6-carboxílico De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 4-metoxibenzaldehido, N- (2-dimetilamino-etil) -3-oxo-butanamida, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de N- (2-dimetilamino-etil) amida del ácido (RS)-2-(2,6-diclorofenil) -5- (4-metoxifenil) -7-bencil-5H-tiazolo [3, 2-a] -pirimidin-6carboxílico en forma de un sólido amarillo claro con punto de fusión 180°C (desc.).
EJEMPLO 19 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2, 3-dimetoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2,3 di etoxibenzaldehido, 2-dimetilamino-etil-3-oxo-butanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2, 3-dimetoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido pardo claro con punto de fusión 144°C.
EJEMPLO 20 (RS) -2- (2, -diclorofenil) -5- (2, 6-dimetoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2,6-dimetoxibenzaldehido, 2-dimetilamino-etil-3-oxo-butanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2, 6-dimetoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido verde claro con punto de fusión 171°C (desc.) .
EJEMPLO 21 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-fluorofenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-fluorobenzaldehido, 2-dimetilamino-etil-3-oxo-butanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-fluorofenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido beige con punto de fusión 169°C (desc. ) .
EJEMPLO 22 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metilfenil) -7- etil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2- etilbenzaldehido, 2-dimetilamino-etil-3-oxo-butanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metilfenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido beige con punto de fusión 157°C (desc. ) .
EJEMPLO 23 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-etoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo
De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-etoxibenzaldehido, 2-dimetilamino-etil-3-oxo-butanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-etoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido blanco con punto de fusión 188°C
(desc. ) .
EJEMPLO 24 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-iso-propiloxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-iso propiloxibenzaldehido, 2-dimetilamino-etil-3-oxo-butanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-iso-propiloxifenil) -7-metil-5H-tiazolo- [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido pardo pálido con punto de fusión 172°C (desc.).
EJEMPLO 25 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxinaftil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-metoxinaftaldehido, 2-dimetilamino-etil-3-oxo-butanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2- etoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido pardo con punto de fusión 174°C (desc. ) .
EJEMPLO 26 (RS) -2- (2, 4-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-etil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxiIato de 2-dimetilamino-etilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-metoxibenzaldehido, 2-dimetilamino-etil-3-oxo-pentanoato, tiourea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-etil-5H-tiazolo- [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido amarillo con punto de fusión 199°C (desc.) .
EJEMPLO 27 (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-benciloxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo De modo análogo al ejemplo 5a-c, a partir de 2-benciloxibenzildehido, 2-dimetilamino-etil-3-oxo-butanoato, tio-urea y alfa-bromo-2, 6-diclorofenil-acetaldehido se obtuvo, después de formación de sal y cristalización, diclorhidrato de (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-benciloxifenil) -7-metil-5H-tiazolo- [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo-tiazolo- [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo en forma de un sólido pardo claro con punto de fusión 147°C (desc.).
EJEMPLO A De modo convencional se produjeron comprimidos de la compoeición eiguiente:
mg/comprimido Ingrediente activo 100 Lactosa en polvo 95 Almidón de maíz blanco 35 Polivinilpirrolidona 8 Carboximetilalmidón de Na 10 Estearato de agneeio 2 Peso del comprimido 250
EJEMPLO B
De modo convencional se produjeron comprimidos de la composición siguiente: mg/comprimi .do Ingrediente activo 200 Lactosa en polvo 100 Almidón de maíz blanco 64 Polivinilpirrolidona 12 Carboximetilalmidón de Na 20 Estearato de magnesio 4 Peso del comprimido 400 EJEMPLO C Se producen cápsulas de la composición siguiente: mg/cápsula Ingrediente activo 50 Lactosa cristalina 60 Celulosa microcristalina 34 Talco 5 Estearato de magneeio 1 Peeo del contenido de cápeula 150 Se mezcla entre si el ingrediente activo con un tamaño de partícula apropiado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina, se tamiza y luego se le combinan talco y estearato de magneeio. La mezcla final ee envasa en cápsulas de gelatina de tamaño apropiado.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la descripción de la presente invención.
Habiéndose descrito la presente invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (11)
1.- Compuestos de la fórmula general
caracterizados porque R1 significa hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o bencilo, R eignifica alquilo inferior, alcoxilo inferior,
0(CH2)nN(R13) (R 14 • -(CH2)nN(R 13, [R 14. o -N(R15)- (CH2)nN(R13) (R14), R3-R12 significa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior, hidroxilo, nitro, ciano, -N(R13)2, fenilo, feniloxilo, bencilo o benciloxilo, o R6 y R7 juntoe eignifican un anillo de benceno, R13-R15 eignifican hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo
Y n eignifica 1-5, aei como sus sales farmacéuticamente aceptables.
2.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 eignifica alquilo inferior o bencilo; R2 significa alquilo inferior, alcoxílo inferior, -0(CH2)2N(CH3)2, -0(CH2)3N(CH3)2, -NH (CH2) 2N (CH3) 2 o N(CH3) (CH2)2N(CH3)2; R3 significa hidrógeno, alcoxilo inferior, halógeno o benciloxilo; R4 significa hidrógeno o alcoxilo inferior; R5 significa hidrógeno, halógeno o alcoxilo inferior; R6 significa hidrógeno; R7 significa hidrógeno o alcoxilo inferior; o R6 y R7 juntos significan un anillo de benceno; y R8-R12 significan hidrógeno o halógeno.
3.- Compuestoe de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque R1 significa metilo o etilo; R2 significa -O (CH2) 2N (CH3) 2; R3 significa metoxilo, cloro o i-propoxilo; R4-R7 eignifica hidrógeno; y R8-R12 eignifica hidrógeno o cloro.
4.- Loe compuestoe siguientes de conformidad con la reivindicación 3: (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo (RS) -2- (2, 4-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-clorofenil) -7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-etil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo, (RS) -2- (2, 6-diclorofenil) -5- (2-isopropiloxifenil) - 7-metil-5H-tiazolo [3, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilaminoetilo y (RS) -2- (2, 4-diclorofenil) -5- (2-metoxifenil) -7-metil— 5H-tiazolo [3, 2-a]pirimidin-6-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo.
5.- Compuestoe de la fórmula general
caracterizados porque R1-R7 tienen el significado expuesto en la reivindicación 1. 6.- Un medicamento caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicación 1-4 y un excipiente terapéuticamente inerte. 1 . - Un medicamento, de conformidad con la reivindicación 6, para el control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tal como función cerebral limitada causada por operaciones de bypass o transplantes, pobre riego sanguíneo al cerebro, lesiones de médula espinal, lesión de la cabeza, hipoxia causada por gestación, paro cardiaco e hipoglicemia, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, ALS, demencia caueada por SIDA, lesionee oculares, retinopatía, enfermedades cognitivas, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos, así como condiciones que conducen a funciones glutamato-deficientes, tal como, por ejemplo, espasmos uscularee, convuleiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicoeie, adicción opiácea ansiedad, vómitos, dolor crónico, discinesia y depresionee. 8.- Un procedimiento para la preparación de compueetoe de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 - 4, aeí como de eue ealee farmacéuticamente aceptables, cuyo procedimiento está caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un alfa-bromo-acetaldehido de la fórmula
en donde R -R tienen el significado expuesto en la reivindicación 1.
9.- Compuestos, de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque se prepararon de conformidad con un procedimiento de conformidad con la reivindicación 8.
10.- Compuestos, de conformidad con las reivindicaciones 1-4 para el control o prevención de traetornoe neurológicoe agudoe y/o crónicoe.
11.- El empleo de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el control o prevención de enfermedades y, respectivamente, para la producción de medicamentos correspondientes.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
El invento se refiere a compuestos de la fórmula general
en donde R1 significa hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o bencilo, R2 significa alquilo inferior, alcoxilo inferior, -0(CH2)nN(R13) (R14), -(CH2)nN(R13) (R14) o -N(R15)- (CH2)nN(R13) (R14), R3-R12 significa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior, hidroxilo, nitro, ciano, -N(R13)2, fenilo, feniloxilo, bencilo o benciloxilo, o R6 y R7 juntos significan un anillo de benceno, R13-R15 significan hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo y n eignifica 1-5, aeí como sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos son apropiados para el control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tal como función cerebral limitada causada por operaciones de bypass o transplantes, pobre riego sanguíneo al cerebro, lesionee de médula eepinal, leeión de la cabeza, hipoxia caueada por gestación, paro cardiaco e hipoglicemia, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, ALS, demencia causada por SIDA, leeiones ocularee, retinopatía, enfermedadee cognitivae, parkinsonismo idiopático o parkinsonie o causado por medicamentos, así como condiciones que conducen a funciones glutamato-deficientes, tal como, por ejemplo, espasmos musculares, convulsionee, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción opiácea, ansiedad, vómitos, dolor crónico, diskineeia y depreeionee.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97112324.5 | 1997-07-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA98005698A true MXPA98005698A (es) | 1999-09-20 |
Family
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