MXPA98002238A - Derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilos y composicion medicinal de los mismos - Google Patents

Abstract

Derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilos representados por la fórmula general (I):o sus sales que sirven como medicamentos, en particular, un inhibidor del intercambiador de Na+/H+ y que sonútiles como un medicamento preventivo, de remedio o diagnóstico para varias enfermedades en las cuales participa el intercambiador de Na+/H+, por ejemplo, hipertensión, arritmia, angina de pecho, arterioesclerosis y complicaciones de diabetes, en donde el anillo A representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente substituidos, el cual puede ser fusionado con uno o dos anillos de benceno;el anillo B representa un arilo opcionalmente substituido;y R1 representa hidrógeno, halógeno alquilo inferior opcionalmente halogenado.

Description

DERIVADOS DE ACRILOILGUANIDI NA SU BSTITUI DOS CON HETEROARILOS Y COMPOSICIÓN MEDICINAL DE LOS MISMOS CAMPO TÉCN ICO La presente invención se refiere a medicamentos, especialmente a derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilos y sus sales que inhiben la acción del intercambio Na+/H+.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA Varias reacciones intracelulares son influenciadas por el pH en las células, y el gradiente de concentración de H+ en las células produce la fuerza motriz para la síntesis de ATP en las mismas. En consecuencia, con el fin de hacer que las células exhiban sus funciones normales, el pH en las células debe ser controlado de manera normal. El intercambiador de Na+/H+ exhibe algunas funciones para controlar el pH en las células. Recientemente, se ha clarificado que el intercambiador de Na+/H+ tiene una relación cercana a la activación de células mediante varias substancias fisiológicamente activas. Además, se ha encontrado y específicamente se ha notado que la activación promovida del intercambiador de Na+/H+ tiene relación con la presentación, la continuación e incluso el empeoramiento de los síntomas de algunas enfermedades. Por ejemplo, varios reportes han sido descritos hasta ahora, refiriéndose a la relación entre las actividades del intercambiador de Na+/H+ y los síntomas de varias enfermedades y actividades fisiológicas, tal como lesión miocardial de reperfusión isquémica y arritmia de reperfusión (ver Scholtz, W. , et al. , Br. J. Pharmacol. , 109, 562 (1993)), hipertensión (ver Rosskof, D. , et al. , Hypertens. 21, 607 (1993)), hipertrofia cardiaca (ver de la Sierra, A., et al., Circulation, 88, 1628 (1993)), hipertrofia vascular (ver Kranzhofer, R. , et al. , Circ. Res. 73, 246 (1993)), complicaciones diabéticas (ver Canessa, M., et al. , Hypertens. H, 823 (1993)), broncoconstricción por endotelin (ver Battistini, B. , et al. , Biochem. Biopys. Res. Commun. , 175, 583 (1991 )), muerte inducida por ácido glutámico de neurocitos (ver Manev, H. , et al. , Neuropharmacol. , 29, 1 103 (1990)), y resorción de huesos (ver Hall, T.J., et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun., 188. 1097 (1992)). Como un ejemplo de los inhibidores de intercambio de Na+/H+, se ha conocido durante un periodo grande de tiempo la amilorida, la cual es un tipo de diurético que retiene K+. Se ha reportado que la amilorida tiene una acción antiarrítmica (ver Mol. Pharmacol. , 25, 131 -136 (1984)). Sin embargo, la amilorida es problemática en la especificidad de esta acción. La amilorida tiene tal acción antiarrítmica pero tiene una acción depresora de la presión sanguínea y también una acción excretadora de sal. Las últimas dos son acciones secundarias desfavorables para tratar la arritmia con amilorida. Por otra parte, se ha reportado que los derivados de amilorida tienen una actividad para inhibir el intercambio de Na+/H+ y una acción antiarrítmica (por ejemplo, ver J . Membrane Biol. , 105, 1 -21 (1988)). Recientemente, además, se ha reportado que los derivados de benzoilguanidina tienen una actividad para inhibir el intercambio de Na+/H+ y una acción antiarrítmica (por ejemplo, ver solicitud de la patente japonesa dejada abierta No. 3-106858). De los derivados de acriloilguanidina, un derivado de acriloilguanidina substituido con difenil de la siguiente fórmula ha sido reportado en una reciente publicación (ver Am. J. Physiol. , 260, C271 (1991 )). En la publicación, se dice que el compuesto tiene una baja reactividad con anticuerpos anti-amilorida y en consecuencia insatisfactoria como un epitope para la amilorida. Sin embargo, no hay una descripción en la publicación que relacione no solo la actividad intercambio-inhibición de Na+/H+ para el compuesto ni tampoco el uso del compuesto en medicina.

DESCRI PCIÓN DE LA INVENCIÓN Nosotros, los inventores de la presente invención hemos estudiado asiduamente varios compuestos, los cuales se espera que tengan una actividad de intercambio-inhibición de Na+/H+ y, como un resultado, hemos encontrado que los derivados de acriloilguanidina que tienen un substituyente heteroarilo en la posición 2 tienen una buena actividad de intercambio-inhibición de Na+/H+ y son útiles en la prevención, tratamiento y diagnósitico de los desórdenes a ser provocados por el intercambio de Na+/H+. En base a estos hallazgos, hemos completado la presente invención. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilos de la siguiente fórmula general (I) y sus sales. en donde el anillo A representa un grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros, el cual puede opcionalmente ser substituido y puede opcionalmente ser condensado con uno o dos anillos de benceno; el anillo B representa un grupo arilo substituido opcionalmente; y Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno. De los compuestos de fórmula (I) y sus sales, los preferidos son los derivados de acriloilbenzoguanidina substituidos con heteroarilos y sus sales, donde el anillo A es un grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros, el cual puede opcionalmente ser substituido por uno o más substituyentes seleccionados de los miembros del siguiente grupo D, y que puede opcionalmente ser condensado con uno o dos anillos de benceno, y el anillo B es un grupo arilo, el cual puede opcionalmente ser substituido por uno o más substituyentes seleccionados de los miembros del siguiente grupo E.

Grupo D, Grupo E: Un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquílo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, un grupo carboxilo-alcoxi inferior, un grupo amino-alcoxi inferior, un grupo mono- o di-alquilamino inferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior substituido con un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcanoilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior-alquilamino inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo aminosulfonilo, un grupo mono- o di-alquilaminosulfonilo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior-mono-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilaminocarbonilo inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, un grupo propilendioxi, un grupo arilo opcionalmente substituido, un grupo aralquilo opcionalmente substituido, un grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros, un grupo ariloxi opcionalmente substituido, y un grupo aralquiloxi opcionalmente substituido. Más preferidos son los derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilo de fórmula (I) y sus sales, donde el grupo D consiste de un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinílo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcanoilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior-alquilamino inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo aminosulfonilo, un grupo mono- o di-alquilaminosulfonilo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior-mono-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, y un grupo mono- o di-alquilaminocarbonilo inferior, y el grupo E consiste de un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, un grupo carboxi-alcoxi inferior, un grupo aminno-alcoxí inferior, un grupo mono- o di-alquilamino inferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior substituido con un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcanoilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior-alquilamino inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo amínosulfonilo, un grupo mono- o di-alquilaminosulfonil inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior-mono-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilaminocarbonilo inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, un grupo propilendioxí, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros, un grupo ariloxi, y un grupo aralquiloxi. Aún más preferidos son los derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilos de fórmula (I) y sus sales, donde R es un átomo de hidrógeno; los derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilos de fórmula (I) y sus sales donde el anillo A es un grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros, el cual puede opcionalmente ser substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilamino inferior y el cual puede opcionalmente ser condensado con anillos de benceno; un anillo B es un grupo fenilo, el cual puede opcionalmente ser substituido por uno o más substituyentes seleccionados de un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior substituido con un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo arilo, un grupo ariloxí y un grupo aralquiloxi, o es un grupo naftilo no substituido; derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilo de fórmula (I) y sus sales, donde el anillo A es un grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros seleccionado de un grupo piridilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirrolilo, un grupo benzimidazolilo y un grupo pirazinilo; y derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilo de fórmula (I) y sus sales, donde el anillo A y el anillo B son configurados cis. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado de acriloilguanidina substituido con heteroarilo de fórmula (I) o su sal, y un portador farmacéuticamente aceptable, especialmente a aquél para los inhibidores de intercambio de Na+/H+. En particular, se refiere a una composición farmacéutica que comprende tales ingredientes, la cual es usable en la prevención, tratamiento y diagnóstico de desórdenes a ser causados por la promoción de las actividades del intercambio de Na+/H + , tal como hipertensión, arritmia, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, organopatia a ser inducida por re-perfusión isquémica, desórdenes a ser inducidos por la depresión de flujo sanguíneoen transplante de órganos, infarto miocardial, recurrencia de infarto miocardial, organopatia isquémica, desórdenes proliferativos de células, arterioesclerosis, complicaciones diabéticas, cáncer, hipertrofia vascular, tilosis e hipertrofia de tejidos y órganos, cardiofibrosis, pulmofibrosis, hepatofíbrosis, renofibrosis, glomeruloesclerosis renal, para protección de transplantes, edema, cerebredema, cardiopatia crónica, cardiomiopatía, embolia pulmonar, nefropatía aguda y crónica, infarto cerebral, desórdenes de cerebrocirculación crónica, desórdenes de nervios craniales, desórdenes causados por hiperglicemia, desórdenes como los asociados con resistencia a la insulina, choques, desórdenes inflamatorios, pneumonopatía, broncopatía, osteoporosis, y desórdenes de balance ácido-base. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son descritos en detalle de aquí en adelante. A menos de que se indique específicamente de otra manera, la terminología "inferior" como se refiere en la presente para las definiciones de las fórmulas químicas está dirigida a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Por lo tanto, el "grupo alquilo inferior" como se refiere en la presente incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tert-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo tert-pentilo, un grupo 1 -metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1 ,2-dimetílpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 1 -metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 1 , 1 -dimetílbutilo, un grupo 1 ,2-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 1 ,3-dimetilbutilo, un grupo 2,3-dimetilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 1 -etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 1 , 12-trimetilpropilo, un grupo 1 ,2,2-trimetilpropilo, un grupo 1 -etil-1 -metilpropilo, y un grup 1 ,-etil-2-metilpropilo. De preferencia, es un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo. El "grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros" como se refiere en la presente es un grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos hetero seleccionados de átomos de nitrógeno, azufre, y oxígeno e incluyen, por ejemplo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolílo, un grupo triazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo piridazinilo y un grupo pirazinilo. El "grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros" del "grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros el cual puede ser opcionalmente substituido y puede ser opcionalmente condensado con uno o dos anillos de benceno" para el anillo A puede ser cualquiera de los antes mencionados grupos heteroarilos de 5 miembros o de 6 miembros, y puede opcionalmente ser condensado con uno o dos anillos de benceno. El anillo condensado incluye, por ejemplo, un grupo indolilo, un grupo indazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo isobenzofuranilo, un grupo benzotienilo, un grupo isoindolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo cromenilo, un grupo quinolilo, un grupo quinazolinilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotriazolilo, un grupo benzoxadiazolilo, un grupo ftalazinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo cinolinilo, un grupo acridinilo, un grupo carbazolilo. La ligadura del anillo condensado a la posición 2 del grupo acriloilo de fórmula (I) puede extenderse desde cualquiera de los átomos de carbono y nitrógeno en el grupo heteroarilo o desde cualquiera de los átomos de carbono del o los anillos de benceno. El "grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros opcionalmente condensado con uno o dos anillos de benceno" para un anillo A es de preferencia un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazinilo, un grupo indolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotienilo, un grupo quinolilo, o un grupo bencimidazolilo, pero es más preferiblemente un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazinilo, o un grupo bencimidazolilo. El "grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros opcionalmente condensado con uno o dos anillos de benceno" puede ser substituido en cualquier posición deseada. Los substituyentes para el grupo pueden ser cualquier substituyentes, los cuales generalmente son usados como substituyentes para grupos heteroarilo, pero de preferencia aquéllos del grupo D mencionado anteriormente. Más preferiblemente, los substituyentes son seleccionados de un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcanoilamino inferior, un grupo alcanoilo infeiror-alquilamino inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo aminosulfonilo, un grupo mono- o di-alquílaminosulfonilo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior-mono-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, y un grupo mono- o di-alquilaminocarbonilo inferior. Especialmente preferible, son un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilamino inferior. El "grupo arilo" como se refiere en la presente significa un residuo de anillo de hidrocarburo aromático y es de preferencia un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Concretamente, incluye un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo indenilo, un grupo antrilo, y un grupo fenantrilo. Son preferidos un grupo fenilo y un grupo naftilo. El "grupo arilo" del "grupo arilo opcionalmente substituido" para el anillo B como se refiere en la presente puede ser cualquiera de los grupos arilo antes mencionados, el cual puede opcionalmente ser substituido por uno o más substituyentes deseados. Los substituyentes para el grupo puede se ser cualquier substituyente ordinario que generalmente son usados como substituyentes para grupos arilo. Son preferidos los substituyentes del grupo E como se refiere anteriormente. ;Más preferiblemente, los substituyentes son seleccionados de un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, un grupo carboxilo-alcoxi inferior, un grupo amino-alcoxi inferior, un grupo mono- o di-alquilamino inferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior substituido con anillo hetero saturado que contiene nitrógeno, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcanoilamino inferior, un grupo alcanoilo inferíor-alquilamino inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo aminosulfonilo, un grupo mono- o di-alquilaminosulfonilo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior-mono-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilaminocarbonilo inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, un grupo propilendioxi, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros, un grupo ariloxi, y un grupo aralquiloxi. Especialmente preferible, los substituyentes son seleccionados de un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior substituido con anillo hetero saturado que contiene nitrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsufonilo inferior, un grupo arilo, un grupo ariloxi, y un grupo aralquiloxi. El "átomo de halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.

El "grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno" incluye, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo clorofluorometilo, un grup clorofluorobromometilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo, un grupo 1 -fluoro-2-bromoetilo, y un grupo 1 ,2-dicloroetilo. Es preferido un grupo trifluorometilo. El "grupo alquenilo inferior" es un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono e incluye por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1 -propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1 -butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 2-metil-1 -propenilo, un grupo 2-metilalilo, un grupo 1 -metil-1 -propenilo, un grupo 1 -metilalilo, un grupo 1 , 1 -dimetilvinilo, un grupo 1 -pentilo, un grupo 2-pentilo, un grupo 3-pentenilo, un grupo 4-pentenilo, un grupo 3-metil-1 -butenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo, un grupo 3-metil-3-butenilo, un grupo 2-metil-1 -butenilo, un grupo 2-metil-2-butenilo, un grupo 2-metil-3-butenilo, un grupo 1 -metil-1 -butenilo, un grupo 1 -metil-2-butenilo, un grupo 1 -hexenilo, y un grupo 1 -metil-1 -pentenilo. El "grupo alquinilo inferior" es un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, un grupo etinílo, un grupo 1 -propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1 -butilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo 1 -metil-2-propinilo, un grupo 1 -pentinilo, un grupo 2-pentinilo, un grupo 3-pentinilo, un grupo 4-pentinilo, un grupo 3-metil-1 -butinilo, un grupo 2-metil-3-butinilo, un grupo 1 -metil-2-butinilo, un grupo 1 -metil-3-butínilo, un grupo 1 , 1 -dimetil-2-propinilo, un grupo 1 -hexinilo, un grupo 2-hexinilo, un grupo 3-hexinilo, un grupo 4-hexinilo, y un grupo 5-hexinilo. El "grupo cicloalquilo" es preferiblemente un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, y un grupo ciclo-octilo. El "grupo alcoxi inferior" significa un grupo a ser derivado de un grupo hidroxilo al substituir su átomo de hidrógeno con cualquiera de los grupos alquilo inferiores antes mencionados, y éste incluye, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo tert-butoxi, un grupo pentiloxi (amiloxi), un grupo isopentiloxi, un grupo tert-pentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo 1 ,2-dimetilpropoxi, un grupo etilpropoxi, y un grupo hexiloxi. De preferencia, es un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi. El "grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior", el "grupo alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior", el "grupo carboxilo-alcoxi inferior", el "grupo amino-alcoxi inferior", el "grupo "mono- o di-alquilamino inferior-alcoxi inferior" y el "grupo alcoxi inferior substituido con un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno", son substituidos con grupos alcoxi inferiores, los cuales son derivados de cualquiera de los grupos alcoxi antes mencionados al substituir su átomos de hidrógeno con cualquiera de un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, y un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, respectivamente. Concretamente, el "grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior" incluye, por ejemplo, un grupo metoximetoxi, un grupo etoximetoxi, un grupo propoximetoxi, un grupo isopropoximetoxi, un grupo butoximetoxi, un grupo isobutoximetoxi, un grupo pentiloximetoxi, un grupo hexiloximetoxi, un grupo metoxietoxi, un grupo etoxietoxi, y un grupo propoxietoxi. El "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" es un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 miembros a 8 miembros, que tiene una ligadura en su átomo de nitrógeno, el cual puede opcionalmente tener cualquiera de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un grupo de N-R2 (donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior). Concretamente, incluye, por ejemplo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo morfolinilo, un grupo piperazinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo imidazolidinilo, y un grupo homopiperazinilo. Este grupo piperazinilo, grupo pirazolidinilo, grupo imidazolidinilo y grupo homopiperazinilo pueden ser substituido opcionalmente por un grupo alquilo inferior en su átomo de nitrógeno. Es preferido un grupo piperidinílo. El "grupo alcoxicarbonilo inferior" es un grupo carbonilo como se substituyó por cualquiera de los grupos alcoxi inferiores antes mencionados, y esto incluye, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, y un grupo hexiloxicarbonilo. El "grupo mono- o di-alquilamino inferior" es un grupo amino, del cual uno o dos átomos de hidrógeno son substituidos por cualquiera de los grupos alquilo antes mencionados. En el grupo di-alquilamino inferior, los dos grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes. El grupo monoalquilamino inferior incluye, por ejemplo, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo sec-butilamino, un grupo tert-butilamino y un grupo pentilamino. El grupo di-alquilamino inferior incluye, por ejemplo, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo dipropilamino, un grupo metiletilamino, un grupo metilpropilamino, un grupo metilisopropilamino, un grupo metilbutilamino, un grupo metilisobutilamino, un grupo etilpropilamino y un grupo etilisopropilamino.

El "grupo alcanoilo inferior" incluye, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloilo y un grupo hexanoilo. El "grupo alcanoilamino inferior" incluye, por ejemplo, un grupo formilamino, un grupo acetilamino, un grupo propionílamino, un grupo butirilamino, un grupo isobutirilamino, un grupo valerilamino, un grupo isovalerialmino, un grupo pivaloilamino y un grupo hexanoilamino. El "grupo alcanoilo inferior-alquilamino inferior" es un grupo a ser derivado de cualquiera de los grupos alcanoilamino inferiores antes mencionados al substituir otro átomo de hidrógeno de su grupo amino con cualquiera de los grupos alquilo antes mencionados. Concretamente, esto incluye, por ejemplo, un grupo N-acetil-N-metilamino y un grupo N-acetil-N-etilamino. El "grupo alcanoiloxi inferior"incluye, por ejemplo, un grupo formiloxi, un grupo acetoxi, un grupo propioniloxi, un grupo butiriloxi, un grupo isobutiriloxi, un grupo valeriloxi, un grupo isovaleriloxi, un grupo pivaloiloxi, y un grupo hexanoiloxi. El grupo "alquiltio inferior", el "grupo alquilsulfinilo inferior" y el "grupo alquilsulfonilo inferior" son grupos a ser derivados de un grupo mercapto, un grupo sulfinilo y un grupo sulfonilo, respectivamente, al substituir su átomo de hidrógeno con cualquiera de los grupos alquilo inferiores antes mencionados. Concretamente, el grupo alquiltio inferior incluye, por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo sec-butiltio, un grupo tert-butiltio, un grupo pentiltio, un grupo isopentiltio, un grupo neopentiltio, un grupo tert-pentiltio, un grupo 1 -metilbutiltio, un grupo 2-metilbutiltio, y un grupo 1 ,2-dimetilpropiltio. El "grupo mono- o di-alquilaminosulfonilo inferior" significa un grupo como se derivó de un grupo aminosulfonilo al substituir uno o dos de sus átomos de hidrógeno con un grupo alquilo inferior, el cual es representado mediante una fórmula general -SO2-N RR' (donde R representa un grupo alquilo inferior, y R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior). En los grupos di-alquilamínosulfonilo inferiores, los dos grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes. El grupo mono-alquilaminosulfonilo inferior incluye, por ejemplo, un grupo N-metilaminosulfonilo, un grupo N-etilaminosulfonilo, un grupo N-propilaminosulfonilo, un grupo N-isopropilaminosulfonilo, y un grupo N-butilaminosulfonilo. El grupo di-alquilaminosulfonilo inferior incluye, por ejemplo, un grupo N, N-dimetilaminosulfonilo, un grupo N , N-dietilaminosulfonílo, un grupo N , N-dipropilaminosulfonilo, un grupo N-metil-N-etilaminosulfonilo, un grupo N-metil-N-propilaminosulfonilo, un grupo N-etil-N-isopropilaminosulfonilo, un grupo N-metil-N-butilaminosulfonilo, un grupo N-etil-N- propilaminosulfonilo, y un grupo N-etil-N-isopropilaminosulfonilo. El "grupo alquilsulfonilamino inferior" significa un grupo como se derivó de un grupo amino al substituir su átomo de hidrógeno con un grupo alquilsulfonilo inferior, y esto es representado por una fórmula general - NH-SO2-R (donde R representa un grupo alquilo infepor). Concretamente, esto incluye, por ejemplo, un grupo metilsulfonilamino, un grupo etilsulfonilamino, un grupo propilsulfonilamino, un grupo isopropilsulfonilamino, un grupo butilsulfonilamino, un grupo isobutilsulfonilamino, y un grupo pentilsulfonilamino. El "grupo alquilsulfonilo inferior-mono-alquilamino inferior" significa un grupo como se derivó de un grupo amino al substituir sus dos átomos de hidrógeno con un grupo alquilsulfonilo inferior y un grupo alquilo inferior, y esto es prepresentado mediante una fórmula general -N R-SO2-R (donde R y R' pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo inferior). Concretamente, esto incluye, por ejemplo, un grupo N-metilsulfonil-N-metilamino, un grupo N-etilsulfonil-N-metilamino, un grupo N-propilsulfonil-N-metilamino, un grupo N-metilsulfonil-N-etilamino, un grupo N-etilsulfonil-N-etilamino, un grupo N-propilsulfonil-N-etilamino, un grupo N-metilsulfonil-N-propilamino, y un grupo N-metilsulfonil-N-isopropilamino. El "grupo "mono- o di-alquilaminocarbonilo inferior" es un grupo a ser representado por una fórmula general -C(=O)NRR' (donde R representa un grupo alquilo inferior, y R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior). En el grupo di-alquilaminocarbonilo inferior, los dos grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes. Concretamente, el grupo mono-alquilaminocarbonilo inferior incluye, por ejemplo, un grupo N-metilaminocarbonilo, un grupo N-etilaminocarbonilo, un grupo N-propilamínocarbonilo, un grupo N-isopropilaminocarbonilo, un grupo N-butilaminocarbonilo, y un grupo N-isobutilaminocarbonilo; y el grupo di- alquilaminocarbonilo incluye, por ejemplo, un grupo N, N-dimetilaminocarbonilo, un grupo N, N-dietilaminocarbonilo, y un grupo N-metil-N-etilaminocarbonilo. El "grupo aralquilo" significa un grupo como se derivó de cualquiera de los grupos alquilo inferiores antes mencionados al substituir uno o más de sus átomos de hidrógeno con cualquiera de los grupos arilo antes mencionados. Haciendo referencia a un grupo fenilo como su porción de grupo arilo, el grupo aralquilo incluye, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo 1-feniletilo, un grupo 3-fenilpropilo, un grupo 1 -fenilpropilo, y un grupo 1 -metil-2-fenilpropilo. El "grupo ariloxi" y el "grupo aralquiloxi" son grupos como se derivó de un grupo hidroxilo al substituir su átomo de hidrógeno con cualquiera de los grupos arilo antes mencionados y grupos aralquilo, respectivamente. Concretamente, el grupo ariloxi incluye, por ejemplo, un grupo fenoxi, y un grupo naftiloxi; y el grupo aralquiloxi incluye, por ejemplo, un grupo benciloxi, un grupo fenetiloxi, y un grupo 1 -feniletoxi. Los substituyentes para el "grupo arilo opcionalmente substituido", el "grupo aralquilo opcionalmente substituido", el "grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros opcionalmente substituido", el "grupo ariloxi opcionalmente substituido", y el "grupo aralquilo opcionalmente substituido" en el grupo D y en el grupo E no están específicamente definidos pero pueden ser cualquiera ordinario que generalmente es empleado para los grupos. Concretamente, incluyen, por ejemplo, un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonílo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior, y un grupo alcanoilamino inferior. Los compuestos de la presente invención incluyen isómeros geométricos cis/trans (o (E)/(Z)), dependiendo de la doble ligadura del grupo acriloilo en el mismo. La presente invención abarca cualquiera de los isómeros (E) o (Z) separados, así como sus mezclas. De los compuestos de la presente invención, son especialmente preferidos aquéllos donde el anillo A y el anillo B son configurados cis. Además, los compuestos de la presente invención incluyen tautómeros, dependiendo del grupo guanidino carbonilo en los mismos. La presente invención también abarca cualquiera de los tautómeros separados y sus mezclas. También dependiendo de los substituyentes en los mismos, los compuestos de la presente invención pueden incluir otros diversos isómeros geométricos y tautómeros. Naturalmente, la presente invención abarca cualquiera de tales isómeros y tautómeros por separado así como sus mezclas. Los compuestos de la presente invención pueden tener un átomo de carbono asimétrico, y pueden incluir isómeros ópticos (R)/(S), dependiendo del átomo de carbono asimétrico, si existe. La presente invención abarca cualquiera de tales isómeros ópticos y también sus mezclas. Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de sus sales de adición de ácido. Las sales no están específicamente definidas, siempre que sean farmacéuticamente aceptables.

Concretamente, las sales incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido con cualquiera de los ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, o con cualquiera de los ácidos orgánicos, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico. Son especialmente preferidas las sales con ácido metanosulfónico. Además, la presente invención también abarca varios hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales, así como sus cristales polimórfícos. (Método de producción) Los compuestos y sus sales de la presente invención pueden ser producidos de acuerdo con varios métodos conocidos, mientras que se utilicen sus características basadas en sus estructuras básicas y substituyentes. Un ejemplo típico para producirlos es descrito abajo. en donde el anillo A, el anillo B y Ri tienen los mismos significados como aquéllos mencionados anteriormente; y X representa un grupo hidroxilo o un grupo que sale que puede ser fácilmente substituido con un reactivo nucleofílico. Como en los anteriores, los compuestos (I) de la presente invención pueden ser producidos al hacer reaccionar un ácido 3-aril-2-heteroaril-acrílico o su derivado reactivo de fórmula (I I) con guanidina. El grupo que sale X que puede ser fácilmente substituido con un reactivo nucleofílico incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior y un grupo aralquiloxi. Los derivados reactivos de ácidos carboxílicos que tienen tal grupo que sale incluye, por ejemplo, haluros ácidos, anhídridos ácidos, esteres activados, esteres de alquilo inferiores, y azidas acidas. Concretamente, por ejemplo, los haluros ácidos incluyen cloruros ácidos y bromuros ácidos. Los anhídridos ácidos incluyen, por ejemplo, anhídridos ácidos simétricos y anhídridos ácidos mezclados. Ejemplos específicos de anhídridos ácidos mezclados incluyen anhídridos ácidos mezclados con clorocarbonatos de alquilo tales como clorocarbonato de etilo y clorocarbonato de isobutilo, anhídridos ácidos mezclados con clorocarbonatos de aralquilo tales como clorocarbonato de bencilo; anhídridos ácidos mezclados con clorocarbonatos de arilo tal como clorocarbonato de fenilo; y anhídridos ácidos mezclados con ácidos alcanoicos tales como ácidos isovaléricos y ácido piválico. Los esteres activados incluyen, por ejemplo, esteres de p-nitrofenilo, esteres de N-hidroxisuccinimida, esteres de pentafluorofenilo, esteres de 2,4,5-triclorofenilo, esteres de pentaclorofenilo, esteres de cianometilo, esteres de N-hidroxiftalimida, esteres de N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboximida, esteres de N-hidroxipiperidina, esteres de 8-hidroxiquinolina, esteres de 2-hidroxifenilo, esteres de 2-hidroxi-4,5-diclorofenilo, esteres de 2-hidroxipiridina, esteres de 2-piridiltiol, y esteres de 1 -benzotriazolilo. Tales derivados activados de ácidos carboxílicos pueden ser fácilmente obtenidos de los ácidos carboxílicos correspondientes de acuerdo con los métodos conocidos ordinarios. La reacción con haluros ácidos o anhídridos ácidos puede ser conducida en la presencia de una base o de una cantidad en exceso de guanidina en un solvente, mientras se enfría o a temperatura ambiente. La base incluye, por ejemplo, bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio, así como bases orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolína, piridina y 4-dimetilaminopiriclina. El solvente incluye, por ejemplo, solventes de hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno; solventes de éter tal como tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano; solventes de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo y 1 ,2-dicloroetano; solventes de amida tal como dimetilformamida y dimetilacetamida; y solventes básicos tal como piridina. Estos solventes pueden ser usados solos o combinados. El solvente debe ser seleccionado adecuadamente, dependiendo de los compuestos de inicio a ser reaccionados en el mismo.

La reacción con derivados de éster puede ser conducida en la presencia de una cantidad en exceso o equimolar de guanidina en un solvente, mientras se enfría o calienta o a temperatura ambiente. Según sea el caso, el sistema de reacción puede ser calentado a aproximadamente 130°C durante un periodo corto de tiempo, después de que el solvente usado ha sido removido del mismo a través de destilación.

El solvente incluye, por ejemplo, solventes de éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y 1 ,4-dioxano; y solventes de amida tal como dimetilformamida y dimetailacetamida. Estos solventes pueden ser usados ya sea solos o combinados. Para la reacción con otros esteres, por ejemplo, se pueden usar los solventes de alcohol tal como metanol, etanol e isopropanol; solventes de éster tal como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y 1 ,4-dioxano; y solventes de amida tal como dimetilformamida y dimetilacetamida. Estos solventes también pueden ser usados ya sea solos o combinados. Donde X es un grupo hidroxilo, es deseable que la reacción sea conducida en la presencia de un agente deshidratante. El agente deshidratante incluye, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DI PC), 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodii mida (WSC), hexaflurofosfida de benzotriazol-1 -il-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), difenilfosfonilazida (DPPA), y 1 , 1 '-carbonildi- 1 H-imidazol (CDI). Según sea el caso, los aditivos tales como N-hidroxisuccinimida (HONSu), 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt), y 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1 ,2 , 3-benzotriazina (HOObt) pueden ser adicionados al sistema de reacción.

El solvente incluye, por ejemplo, solventes de hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno; solventes de éter tal como tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano; solventes de hidrocarburo halogenados tal como diclorometano, cloroformo y 1 ,2-dicloroetano; solventes de amida tal como dimetilformamida y dimetilacetamida; y solventes básicos tal como piridina. Estos solventes pueden ser usados ya sea solos o combinados. Donde los derivados de ácido 3-aril-2-heteroaril-acrílico (II) tienen un grupo funcional que es sensible a la reacción, tal como un grupo hidroxilo o un grupo amino, el grupo funcional es protegido previamente con un grupo protector de acuerdo a métodos conocidos, entonces el compuesto protegido de esa manera se hace reaccionar con guanidina en la forma como se mencionó antes, y posteriormente el grupo protector es removido del producto para obtener el compuesto (I) pretendido de la presente invención. (Métodos para prod ucir compuestos de inicio) Los ácidos 3-aril-2-heteroaril-acrílico y sus derivados activados (I I), los cuales son los compuestos de inicio en el método para producir los compuestos (I) de la invención, pueden ser producidos de acuerdo con varios métodos conocidos. Por ejemplo, pueden ser producidos de acuerdo a los métodos mencionados más adelante. en donde el anillo A, el anillo B, t y X tienen los mismos significados como aquéllos mencionados anteriormente; Y representa un grupo alcanoilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno; un grupo mesilo, un grupo tosilo, o un grupo trifluorometanosulfonilo; y Y representa un átomo de halógeno. Como en lo anterior, un derivado de heteroaril-acetato de fórmula (ll l) se hace reaccionar con diisopropilamida de litio (LDA) en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, mientras que se enfría, de preferencia a desde -80 a -60°C, y entonces se acopla con un derivado de carbonilo de fórmula (IV) en un solvente inerte. Variando las condiciones para la reacción, la reacción de acoplamiento frecuentemente puede producir de manera directa un compuesto simple de derivados de ácido 3-aril-2-heteroaril-acrílico de fórmulas (Ha) y (l lb) o una mezcla de los mismos, sin aislar los intermediarios. Según sea el caso, la reacción de acoplamiento también puede producir un 3-aril-2-heteroaril-propionato de fórmula (V). En este caso, el derivado de éster (V) se hacereaccionar adicionalmente con un haluro ácido de fórmula (VI) o con un anhídrido ácido de fórmula (Vil) en la presencia de una base para esterificar con ello el grupo hidroxilo del derivado de éster (V) para dar un compuesto de fórmula (Vl l l). Seguido, el compuesto (Vlll) es tratado con una base a temperatura ambiente o bajo calor para remover la porción acida (YOH) del mismo, por lo que un compuesto simple o una mezcla de derivados de ácido 3-aril-2-heteroaril-acrílico de fórmulas (l ia) y (l lb) pueden ser obtenidos. El haluro ácido incluye, por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de trifluoroacetilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de tosilo y cloruro de trifluorometanosulfonilo; y el anhídrido ácido incluye, por ejemplo, anhídrido acético y anhídrido trifluoroacético. En el proceso antes mencionado, también es posible obtener directamente un compuesto simple o mezcla de derivados ácidos de fórmulas (Ha) y (Hb), sin aislar el compuesto de éster de fórmula (Vlll). Donde los derivados de ácido 3-aril-2-heteroaril-acrílico de fórmulas (Ha) y (llb) son esteres, son hidrolizados para dar ácidos 3-aril-2-heteroaril-acrílicos de fórmulas (He) y (lid). en donde el anillo A, el anillo B y R, tienen los mismos significados como los mencionados anteriormente. Como en lo anterior, un derivado de carbonilo (IV) y un derivado de ácido heteroaril-acético (X) pueden ser conducidos a temperatura ambiente o calentamiento en anhídrido acético en la presencia de una base tal como trietilamina, para producir los compuestos de inicio (lie) y (lid) (ver referencias, Org. Synth. Coll., Vol. IV, 730-731 (1963); Org. Synth. Coil.

Vol. IV, 777-779 (1 963)). Los productos de reacción como son obtenidos de acuerdo a cualquiera de los métodos antes mencionados son aislados y purificados como sus compuestos libres, sus sales o varios de sus solvatos tales como hidratos. Las sales pueden ser producidas a través de formación de sal ordinaria. El aislamiento y purificación de los productos pueden ser conducidos a través de medios químicos ordinarios tal como extracción, concentración, destilación, cristalización, filtración, recristalización y varios medios cromatográficos. Las mezclas isoméricas de los productos pueden ser aisladas en los isómeros individuales mediante cualquier método ordinario que utiliza la diferencia fisico-química entre ellos. Por ejemplo, mezclas de isómeros ópticos pueden ser aisladas a través de resolución racémica ordinaria de, por ejemplo, cristalización de partición o cromatografía. Si se desea, los isómeros ópticos pueden ser producidos, iniciando de compuestos ópticamente activos adecuados.

APLICABILIDAD IN DUSTRIAL Los compuestos de la presente invención son útiles como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas. En particular, ya que los compuestos tienen la acción de inhibir la actividad del mecanismo de intercambio de protones de sodio, celular (intercambiador de Na+/H+), son útiles en la prevención, tratamiento y diagnósitico de varios desórdenes como se asocia con las actividades fisiológicas y los síntomas de enfermedades en las cuales participa el intercambio de Na+/H+. Concretamente, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de varios desórdenes a ser causados por la actividad promovida del intercambio de Na+/H+, por ejemplo hipertensión (por ejemplo, hipertensión esencial, así como hipertensión secundaria que debe seguir los desórdenes primarios tales como insuficiencia renal, aldosteronismo primario, insuficiencia de oxígeno adrenal, síndrome de Liddle, síndrome de Gordon, acidosis tubular renal (RTA) tipo IV, hipoaldosteronismo hiporeninósico, hipertensión renovascular doble), arritmia, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, organopatía a ser inducida por reperfusión isquémica (por ejemplo, desórdenes en reperfusión isquémica cardiaca, desórdenes a ser causados por operaciiones quirúrgicas (tal como transplante de órganos, PTCA)), desórdenes a ser inducidos por la depresión de flujo sanguíneo en transplantes de órganos, infarto miocardial y para la prevención de recurrencia de infarto miocardíal (por ejemplo, para la prevención secundaria de infarto miocardial, y para la prevención de accidentes cardiacos), para la protección de órganos isquémicos y para la remoción de síntomas isquémicos (de, por ejemplo, desórdenes que siguen la isquemia en corazón, cerebro, riñon, estómago, intestinos, pulmón, hígado y músculo esquelético, en particular, desórdenes que siguen al infarto cerebral, desórdenes de secuelas que siguen a la parálisis cerebral, y desórdenes que siguen al edema cerebral), desórdenes proliferativos de células, arterioesclerosis, complicaciones diabéticas (por ejemplo, retinopatía, nefropatía), cáncer, hipertrofia vascular (por ejemplo, desórdenes arterioescleróticos, arteritis, re-hematostenosis después de PCTA, hemotostenosis en transplante vascular), tilosis e hipertrofia de tejidos y órganos (por ejemplo, tílosis e hipertrofia de corazón, riñon, próstata, tejido muscular suave, etc. ), cardiofibrosis, pulfomfibrosis, hepatofibrosis, renofibrosis, glomeruloesclerosis renal, para protección de transplantes, edema, edema transplantes, edema, edema cerebral, cardiopatía crónica (por ejemplo, insuficiencia cardiaca), cardiomiopatía, embolismo pulmonar, nefropatía aguda y crónica (por ejemplo, ¡suficiencia renal), infarto cerebral, desórdenes de cerebrocirculación crónicos (por ejemplo, parálisis cerebral), desórdenes de nervios craniales (por ejemplo, demencia, AIDS), desórdenes causados por hiperglicemia (por ejemplo, neuropatía diabética, hiperlipemia), desórdenes como se asocian con resistencia a la insulina , choques (por ejemplo, choques alérgicos, cardiacos, inducidos de depresión de flujo sanguíneo y bacterianos), desórdenes inflamatorios, pneumonopatía, broncopatía, osteoporosis y desórdenes de balance ácido-base. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser usados en diagnósitico de hipertensión, diabetes y arterioesclerosis en los cuales participa el mecanismo de intercambio de protones de sodio (intercambiador de Na+/H+). Los efectos de los compuestos de la presente invención han sido verificados por las siguientes pruebas farmacológicas. (1 ) Prueba para la actividad de inhibición la hinchazón de plaquetas de conejo: Principio Al ser cargadas con un ácido, las plaquetas excretan iones H+ fuera de sus células, activando con ello el intercambio de Na+/H+ existente en las mismas. En este proceso, si los iones Na+ existen en el líquido externo alrededor ele las plaquetas, la activación del intercambio de Na+/H+ debe resultar en la toma de iones de Na+ en las células. La introducción resultante de iones de Na+ en las células debe resultar adicionalmente en la toma de agua en las mismas debido al gradiente de presión osmótica, por lo que las plaquetas se hinchan. Preparación de plasma rico en plaquetas (PRP) Un conejo fue anestesiado con pentobarbital (30 mg/kg, como inyección intravenosa a través de la aurícula) y se fijó en la supinación. Su piel en la parte cervical se cortó y la arteria carótida fue expuesta, a través de la cual la sangtre se colectó en un tubo de centrífuga plástico conteniendo en el mismos un volumen 1 /10 de un anticoagulante, ACD-A (dextrosa de citrato acida, producido por Terumo Co.), mientras que se usa una cánula de polietileno (catéter intravenoso (5 Fr), producido por Atom Co.). De esta manera se obtuvieron aproximadamente 100 ml de sangre de un conejo de aproximadamente 2 kg de peso corporal. Después de haber sido bien mezclada en el tubo, la mezcla resultante se centrifugó a temperatura ambie nte, a 1400 rpm (350 x g) durante 10 minutos. El sobrenadante así obtenido es el PRP pretendido. Aproximadamente 20 a 40 ml de PRP fue obtenido de 100 ml de la sangre. Medición de la actividad del intercambio de Na*/H* a través de la reacción de hinchazón de pl aquetas El grado de hinchazón de plaquetas fue medido a través de la detección del cambio en la absorbancia de la muestra PRP, usando un espectrofotómetro (Modelo U-3000, producido por Hitachi Ltd.) equipado con una computadora personal (Modelo Vectra 286/12, producido por Yokokawa Hewlett-Packard Co.). Precisamente, una probeta plástica conteniendo en la misma una solución de propionato (970 µl), la cual es para aplicar?arga de ácido a la muestra PRP, fue preparada. La muestra PRP (140 µl) fue adicionada a la misma, e inmediatamente su absorbancia fue medida a 680 nm. La variación en la absorbancia fue representada mediante el decremento exponencial, el cual se alcanzó en la placa dentro de 3 a 4 minutos. Una substancia química a ser probada en la misma se disolvió en DMSO a una concentración de 10 mM, y entonces de diluyó con una solución de propionato a la concentración óptima. La solución así diluida comprendiendo la substancia química junto con un propionato se usó en la misma. La hinchazón de las plaquetas en la muestra PRP debe ser inhibida, si la concentración de iones de Na+ en el líquido externo alrededor de las plaquetas es disminuida o si la concentración de la substancia química (esta tiene una acción de inhibir la actividad del intercambio de Na"7H+) como se aplicó a la muestra PRP es incrementada. La solución de propionato empleada en la presente fue comprendida de los siguientes componentes. 140 mM de propionato de sodio; 20 mM de ácido N-(2- hidroxietil)píperazina-N'-2-etanosulfónico (H EPES); 10 mM de glucosa; 5 mM de cloruro de potasio; 1 mM de cloruro de magnesio; 1 mM de cloruro de calcio; pH 6.7. Con el fin de determinar cualitativamente la actividad inhibidora del intercambio de Na+/H+ del químico de prueba, la variación en la absorbancia por la unidad de tiempo fue calculada a partir de los datos de la variación en la absorbancia obtenida en la misma y graficada logarítmicamente en una gráfica. A partir del gradiente incial de la gráfica, la constante de velocidad para la reacción de hinchazón fue obtenida. Se ha confirmado que la constante de velocidad no depende del número de plaquetas en las muestras. Finalmente, las constantes de velocidad a concentraciones variantes del químico de prueba fueron graficadas en una gráfica Dixon (donde el eje X indica la concentración del químico de prueba y el eje Y indica el recíproco de la constante de velocidad), del cual se obtuvo una constante inhibidora (valor Ki) que es intrínseca al químico de prueba. Resultados de prueba Los resultados de prueba han verificado que los compuestos de la presente invención tienen un valor Ki de por lo menos en el orden de 10"7 y por lo tanto tienen una alta actividad de inhibición del intercambio de Na+/H+. (2) En una prueba de inhibición de arritmia como se induce mediante inyección continua de ouabain (combinada con carga de ácido láctico) en animales de prueba, los compuestos de la presente invención fueron verificados para tener una alta actividad de inhibición de arritmia. La composición farmacéutica de la presente invención que comprende cualquiera de los compuestos (I) y sus sales junto con un portador farmacéuticamente aceptable puede ser preparada de acuerdo a métodos conocidos al mezclar uno o más de los compuestos (I) y sus sales con cualquiera de los portadores, vehículos y otros aditivos farmacéuticos, los cuales son usados generalmente al preparar composiciones farmacéuticas ordinarias. Se puede administrar ya sea peroralmente en la forma de, por ejemplo, tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, polvos o líquidos, o parenteralmente en la forma de, por ejemplo, inyecciones intravenosas o intramusculares, supositorios o preparaciones endérmicas. La composición sólida peroral de la presente invención puede estar en cualquier forma de tabletas, polvos, granulos, etc. Comprende uno o más ingredientes activos como se mezclaron con por lo menos un diluyente inerte el cual puede ser seleccionado de, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, pirrolidona de polivinilo y aluminato de metasilicato de magnesio. La composición puede comprender adicionalmente, como preparaciones farmacéuticas ordinarias, cualquier aditivo diferente del diluyente inerte. Los aditivos incluyen, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio, un desintegrador tal como glicolato de celulosa de calcio, un estabilizador tal como lactosa, y un auxiliar de disolución tal como ácido glutámico y ácido aspártico. Si se desea, las tabletas o pildoras de la composición farmacéutica de la presente invención pueden ser cubiertas con azúcar o pueden ser cubiertas con película de una substancia que es soluble en el estómago o intestinos, tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropil celulosa o ftalato de hidroxipropilmetil celulosa. La composición líquida peroral de la presente invención puede contener emulsificante, solvente, agente suspensor, jarabe, elíxir y similares farmacéuticamente aceptables, y puede contener un diluyente inerte ordinario tal como agua pura o etanol. Además de tal diluyente inerte, la composición también puede contener otros agentes auxiliares tal como un agente humectante y un agente suspensor, así como un endulzante, un saborizante, una substancia aromática y un conservador.

La inyección parenteral de la composición de la presente invención puede contener emulsificante, agente suspensor y solvente acuosos o no acuosos libres de gérmenes. El agente suspensor y solvente acuosos incluyen, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. El agente suspensor y solvente no acuosos incluyen, por ejemplo, propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales tal como aceite de oliva, alcoholes tal como etanol, y Polisorbato 80. La composición inyectable puede contener adicionalmente otros agentes auxiliares, tal como un conservador, un agente humectante, un emulsificante, un agente dispersor, un estabilizante (por ejemplo, lactosa), un auxiliar de disolución (por ejemplo ácido glutámico, ácido aspártíco). La composición se esteriliza al filtrarlo a través de un filtro que atrapa bacterias, o al adicionar a la misma un microbicida, o al irradiarla. Si se desea, la composición puede ser preparada en la forma de un sólido, el cual puede ser disuelto en el agua libre de gérmenes o solvente libre de gérmenes para inyección antes de su uso. Para la administración peroral de la composición de la presente invención, la dosis del ingrediente activo es adecuadamente desde aproximadamente 0.001 a 10 mg por kg del peso corporal por día, la cual puede ser administrada una vez al día o puede ser dividida en desde 2 hasta 4 partes para administración separada por día. Para la administración intravenosa de la composición de la presente invención, la dosis del ingrediente activo es adecuadamente desde aproximadamente 0.0001 a 1 mg por kg de peso corporal por día, la cual puede ser administrada una vez al día o puede ser dividida en partes plurales para administración separada al día. La dosis debe ser adecuadamente determinada, dependiendo de la condición, la edad y el sexo del paciente.

MEJORES MODOS PARA REALIZAR LA INVENCIÓN La presente invención es descrita en más detalle de aquí en adelante con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales, sin embargo, no pretenden restringir el alcance de la presente invención. Los siguientes ejemplos de referencia demuestran la preparación de los compuestos de inicio usados en los ejemplos. Ejemplo de Referencia 1 : 14.5 ml de una solución de 1 .69 M de n-butíl litio en n-hexano fue adicionada en forma de gotas a una solución de 2.460 g de diisopropilamina en 40 ml de tetrahidrofurano, a -50°C bajo atmósfera de argón, y agitada durante 20 minutos. Una solución de 5.001 g de 2-tienílacetato de etilo en 3 ml de tetrahidrofurano se adicionó en forma de gotas a la misma a -70°C, y se agitó durante 70 minutos, y posteriormente se adicionó a la misma una solución de 3.272 g de m-metoxibenzaldehído en 5 ml de tetrahidrofurano. Su temperatura se elevó hasta temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas, y esto se agitó entonces a temperatura ambiente durante 17 horas. Se adicionó ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción , por medio de la cual la capa acuosa de la mezcla se hizo débilmente acida y entonces se extrajo con acetato de etilo. El extracto resultante se secó con sulfato de magnesio anhidro, entonces el solvente se removió a través de destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice n " X" (n- hexano/acetato de etilo) para dar 1 .724 g de (E)-3-(3-metoxifenil)-2-(2-tienilo)acrilato de etilo. En la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 1 , los compuestos de los siguientes Ejemplos de referencia 2 y 3 fueron obtenidos. Ejemplo de Referencia 2: (E)-3-(3-metoxifenil)-2-(3-tienil)acrilato de etilo Ejemplo de Referencia 3: (E)-3-(2-clorofenil)-2-(3-píridil)acrilato de etilo Ejemplo de Referencia 4: 20 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N fue adicionada a una solución de 1 .649 g de (E)-3-(3-metoxifenil)-2-(2-tienil)acrilato de etilo en 20 ml de etanol, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró aproximadamente a la mitad, y su capa acuosa se hizo fuertemente acida al adicionar a la misma ácido clorhídrico 1 N y entonces se extrajo con cloroformo. El extracto resultante se secó con sulfato de magnesio anhidro, entonces el solvente se removió a través de destilación bajo presión reducida, y el residuo se lavó con hexano y éter dietílico para dar 1 .017 g de ácido (E)-3-(3-metoxifenil)-2-(2-tienil)acrílico. En la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 4, los compuestos de los siguientes Ejemplos de referencia 5 y 6 fueron obtenidos. Ejemplo de Referencia 5: Ácido (E)-3-(3-metoxifenil)-2-(3-tienil)acrílico Ejemplo de Referencia 6: Acido (E)-3-(2-clorofenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 7: Una mezcla comprendida de 2.873 g de 3-metoxibenzaldehído, 3.001 g de ácido 3-tiofeneacético, 2 ml de trietilamina y 4 ml de anhídrido acético fue agitada a 100"C durante 3.5 horas y entonces concentrada. Esto se sometió a azeotropía con tolueno y entonces se purificó en cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para dar 1.277 g de ácido (E)-3-(3-metoxifenil)-2-(3-tienilo)acrílico. Ejemplo de Referencia 8: Una mezcla comprendida de 2 g de hidrocloruro de ácido 3-piridilacético, 1 .94 g de 2-clorobenzaldehído, 1 .5 ml de trietilamina y 3 ml de anhídrido acético fue agitada a 100°C durante 2 horas y entonces concentrada. Esto se sometió a azeotropía con tolueno, y los cristales así precipitados fueron recristalizados a partir de etanol para dar 1 .876 g de ácido (E)-3-(2-clorofenil)-2-(3-piridíl)acrílico. En la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 1 , 4, 7 u 8, los compuestos de los siguientes Ejemplos de referencia 9 a 40 fueron obtenidos. Ejemplo de Referencia 9: (E)-3-(3-metoxifenil)-2-(1 -metilpirrol-2-il)acrilato de metilo Ejemplo de Referencia 10: Acido (E)-3-(3-clorofenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 1 1 : Acido (E)-3-(4-clorofenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 12: Acido (E)-3-(2-fluorofenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 13: Acido (E)-3-(4-fluorofenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 14: Acido (E)-2-(3-piridil)-3-(2-trifluorometilfenil)acrílico Ejemplo de Referencia 15: Acido (E)-2-(3-piridil)-3-(3-trífluorometilfenil)acrílico Ejemplo de Referencia 16: Acido (E)-3-(2-metilsulfonilfenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 17: Acido (E)-3-(3-metilsulfonílfenil)-2-(3-pirid¡l)acríl¡co Ejemplo de Referencia 18: Acido (E)-3-(2-cianofeníl)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 19: Acido (E)-3-(3-cianofenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 20: Acido (E)-3-(2-nitrofenil)-2-(3-piridil)acrílíco Ejemplo de Referencia 21 : Acido (E)-3-(2-metilfenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 22: Acido (E)-3-(3-acetoxifenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 23: Acido (E)-3-(2-metoxifenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 24: Acido (E)-3-(3-metoxifenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 25: Acido (E)-3-(3-benciloxifenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 27: Acido (E)-3-(3-fenoxifenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 28: Acido (E)-3-(bifen-2-il)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 29: Acido (E)-3-(bifen-3-il)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 30: Acido (E)-3-(2,3-diclorofenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 31 : Acido (E)-3-(2,3-dimetoxifenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 32: Acido (E)-3-(3,5-dimetoxifenil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 33: Acido (E)-3-(1 -naftil)-2-(3-piridíl)acrílico Ejemplo de Referencia 34: Acido (E)-3-(2-naftil)-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 35: Formato de ácido (E)-3-[3-(3-piperidinopropoxi)fenil]-2-(3-piridil)acrílico Ejemplo de Referencia 36: Acido (E)-3[3-(etoxicarbonilmetoxí)fenil]-2-(3-pirid¡l)acrílico Ejemplo de Referencia 37: Acido (E)-3-(2-clorofenil)-2-(2-metilpiridin-5-il)acrílico Ejemplo de Referencia 38: Acido (E)-3-(3-metoxifenil)-2-(1 -metilpirrol-2-il)acrílico Ejemplo de Referencia 39: Acido (E)-2-(2-acetilamino-1 ,3-tiazol-4-il)-3-(3-metoxifenil)acrílico Ejemplo de Referencia 40: Acido (E)-3-fenil-2-(3-?iridil)acrílico Ejemplo 1 : 1 .594 g de 1 , 1 '-carbonildiimidazol se adicionó a una solución de 854 mg de ácido (E)-3-(3-metoxifenil)-2-(2-tíenil)acrílico en 25 ml de dimetilformamida, y se agitó a 50°C durante 25 minutos. Una suspensión que contiene 2209 mg de hidrocloruro de guanidina y 920 mg de hidruro de sodio al 60% en 15 ml de dimetilformamida se adicionó en forma de gotas a la solución resultante, mientras se enfriaba con hielo, y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. El agua se adicionó a la mezcla de reacción, la cual se extrajo entonces con acetato de etilo. El extracto resultante se secó con sulfato de magnesio anhidro, entonces el solvente se removió a través de la destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó en cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo) para dar 323 mg de N-[(E)-3-(3-metoxifenil)-2-(2-tienil)acriloil]guanidina. En la misma manera como en el ejemplo 1 , los compuestos de los siguientes ejemplos 2 y 3 fueron obtenidos. Ejemplo 2: N-[(E)-3-(3-metoxifenil)-2-(3-tienil)acriloil]guanidina Ejemplo 3: N-[(E)-3-(2-clorofenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 4: 0.73 g de N-[(E)-3(3-metoxifenil)-2-(3-tienil)acriloil]guanidina se disolvió en metanol, 0.23g de ácido metanosulfónico se adicionó ahí mismo, y posteriormente se removió el metanol a través de destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó desde el acetato de etilo para dar 0.83 g de metanosulfonato de N-[(E)-3-(3-metoxifenil)-2-(3-tienil)acriloil]guanidina. Ejemplo 5: 0.998 ml de una solución de 1 M de ácido metanosulfónico en metanol se adicionó a una solución de 300 mg de N-[(E)-3-(2-clorofenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina en 10 ml de metanol, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto, y entonces el solvente se removió a través de destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar 383 mg de cristales crudos. 250 mg de los cristales crudos fueron recristalizados a partir de etanol para obtener 207 mg de metanosulfonato de N-[(E)-3-(2-clorofenil)-2-(3-piridil)acríloil] guanidina. En la misma manera como en el Ejemplo 1 , 4 o 5, los compuestos de los siguientes Ejemplos 6 a 46 fueron obtenidos. Ejemplo 6: N-[(E)-3-(3-clorofenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 7: N-[(E)-3-(4-clorofenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 8: Metanosulfonato de N-[(E)-3-(4-clorofenil)-2-(3-piridil)acriloil] guanidina Ejemplo 9: N-[(E)-3-(2-fluorofenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 10: Metanosulfonato de N-[(E)-3-(2-fluorofenil)-2-(3-piridil)acriloil] guanidina Ejemplo 1 1 : N-[(E)-3-(4-flurofenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 12: N-[(E)-2-(3-piridil)-3-(2-trifluorometilfenil)acriloil]guanidina Ejemplo 13: N-[(E)-2-(3-piridil)-3-(3-trifluorometilfenil)acriloil]guanidina Ejemplo 14: N-[(E)-3-(2-metilsulfonilfenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 15: N-[(E)-3-(3-metilsulfonilfenil)-2-(3-piridil)acploil]guanidina Ejemplo 16: N-[(E)-3-(2-cianofenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 17: N-[(E)-3-(3-cianofenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 18: N-[(E)-3-(2-nitrofenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 19: N-[(E)-3-(2-metilfenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 20: Metanosulfonato de N-[(E)-3-(2-metilfenil)-2-(3-?iridil)acriloil] guanidina Ejemplo 21 : N-[(E)-3-(3-hidroxifenil)-2-(3-piridíl)acriloil]guanidina Ejemplo 22: Metanosulfonato de N[(E)-3-(3-hidroxifenil)-2-(3-piridil)acriloíl] guanidina Ejemplo 23: N-[(E)-3-(2-metoxifenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 24: Metanosulfonato de N-[(E)-3-(2-metoxifenil)-2-(3-piridil)acriloil] guanidina Ejemplo 25: N-[(E)-3-(3-metoxifenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 26: Metanosulfonato de N-[(E)-3-(3-metoxifenil)-2-(3-piridil)acriloil] guanidina Ejemplo 27: N-[(E)-3-(4-metoxifenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 28: Metanosulfonato de N-[(E)-3-(4-metoxifenil)-2-(3-piridil)acriloil] guanidina * Ejemplo 29: N-[(E)-3-83-benciloxifenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 30: Metanosulfonato de N-[(E)-3-(3-benciloxifenil)-2-(3-piridil)acriloil] guanidina Ejemplo 31 : N-[(E)-3-(3-fenoxifenil)-2-(3-pipdil)acriloil]guanidina Ejemplo 32: Metanosulfonato de N-[(E)-32-(bífen-2-il)-2-(3-piridil)acriloil] guanidina Ejemplo 33: 1 .35metanosulfonato de N-[(E)-3-(bifen-3-il)-2-(3-piridil)acriloil] guanidina Ejemplo 34: N-[(E)-3-(2,3-diclorofenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 35: N-[(E)-3-(2,3-dimetoxifenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 36: N-[(E)-3-(3,5-dimetoxifenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 37: 1 .1 metanosulfonato de N-[(E)-3-(1 -naftil)-2-(3-piridil)acriloil] guanidina Ejemplo 38: Metanosulfonato de N-[(E)-3-(2-naftil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 39: N-[(E)-3-[3-(3-piperídiniopropoxi]fenil]-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 40: 2hidrocloruro de N-[(E)-3-[3-(etoxicarbonilmetoxi)fenil]-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 41 : N-[(E)-3-82-clorofenil)-2-(2-metilpiridin-5-il)acriloil]guanidina Ejemplo 42: Metanosulfonato de N-[(E)-3-(2-clorofenil)-2-(2-metilpíridin-5-il)acriloil]guanidina Ejemplo 43: N-[(E)-3-(3-metoxifeníl)-2-(1 -metilpirrol-2-il)acriloil]guanidina Ejemplo 44: N-[(E)-2-(2-acetilamino-1 ,3-tiazol-4-il)-3-(3-metoxifenii)acriloil]guanidina Ejemplo 45: N-[(E)-3-fenil-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 46: Metanosulfonato de N-[(E)-3-fenil-2-(3-piridil)acriloil]guanidina Ejemplo 47: Una mezcla comprendida de 408 mg de N-[(E)-3-(2-nitrofenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina, 391 mg de estaño y 14 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% se agitó a 100°C durante 27 minutos, y entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente. Una solución de hidróxido de sodio 1 N se adicionó a la misma, en la cual el precipitado blanco formado se disolvió. Esto se extrajo posteriormente con una solución mezclada de cloroformo/isoproponol (= 3/1 ). El extracto resultante se secó con sulfato de magnesio, el solvente se removió a través de la destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó en cromatografía de columna para dar 251 mg de N-[(E)-3-(2-aminofenil)-2-(3-piridil)acriloil]guanidina. Las fórmulas estructurales y las propiedades fisico-químicas de los compuestos obtenidos en los ejemplos de referencia antes mencionados y los ejemplos se muestran en las siguientes tablas, en las cuales las abreviaturas usadas tienen los siguientes significados. Rf: Número de Ejemplo de Referencia Ex.: Número de Ejemplo Sal: Sal Mp. : Punto de fusión NMR: Resonancia magnética nuclear (d, DMSO-d6, TMS estándar interno, a menos de que se indique específicamente de otra manera) M/z: espectro de masa (m/z) Bn: Benzilo Ms: Metilsulfonilo MsOH: Acido metanosulfónico Naph: Naftilo Ph: Fenilo Py: Piridilo Th: tienilo 1 -Me-Pyr: 1 -Metilpirroliio Ac: Acetilo AcNH: Acetilamino Thi: 1 ,3-tiazolilo 3-Pi-Pro: 3-piperidinopropoxi EtO-CO-MeO: Etoxicarbonilmetoxi Tabla 1 Compuestos de Ejemplos de Referencia Tabla 2 Compuestos de ejemplos Los compuestos de los cuales las estructuras químicas descritas en las siguientes Tablas 3 y 4 pueden ser sintetizados mediante cualquiera de los procesos de preparación antes descritos, rutas de preparación y métodos descritos en los Ejemplos o procesos conocidos por aquéllos expertos en la técnica y no requieren ningún experimento particular. Las abreviaturas usadas en las tablas tienen los mismos significados como aquéllos mencionados anteriormente, y Co. representa el Número del compuesto.

Tabla 3 Tabla 4

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 . Derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilos de la siguiente fórmula general (I) y sus sales. en donde el anillo A representa un grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros, el cual puede ser opcionalmente substituido y puede ser opcionalmente condensado con uno o dos anillos de benceno, el anillo B representa un grupo arilo opcionalmente substituido; y R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno.

2. Derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilos y sus sales como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el anillo A es un grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros, el cual puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de los miembros del siguiente grupo D y el cual puede ser opcionalmente condensado con uno o dos anillos de benceno, y el anillo B es un grupo arilo, el cual puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de los miembros del siguiente grupo E. Grupo D, Grupo E: un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, un grupo carboxilo-alcoxi inferior, un grupo amino-alcoxi inferior, un grupo mono- o di-alquilamino inferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior substituido con un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcanoilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior-alquilamino inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo aminosulfonilo, un grupo mono- o di-alquilaminosulfonilo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior-mono-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilaminocarbonilo inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, un grupo propilendioxi, un grupo arilo opcionalmente substituido, un grupo aralquilo opcionalmente substituido, un grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros, un grupo ariloxi opcionalmente substituido, y un grupo aralquiloxi opcionalmente substituido.

3. Derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilos y sus sales como se reclama en la reivindicación 2, en donde el grupo D consiste de un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcanoilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior-alquilamino inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo aminosulfonilo, un grupo mono- o di-alquilaminosulfonilo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior-mono-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, y un grupo mono- o di-alquilaminocarbonilo inferior, y el grupo E consiste de un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, un grupo carboxi-alcoxi inferior, un grupo aminno-alcoxi inferior, un grupo mono- o di-alquilamino inferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior substituido con un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcanoilamino inferior, un grupo alcanoilo inferior-alquilamino inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo aminosulfonilo, un grupo mono- o di-alquilaminosulfonil inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior-mono-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilaminocarbonilo inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, un grupo propilendioxi, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros, un grupo ariloxi, y un grupo aralquiloxi.

4. Derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilos y sus sales como se reclama en la reivindicación 3, en donde R es un átomo de hidrógeno.

5. Derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilos y sus sales como se reclama en la reivindicación 4, en donde el anillo A es un grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros, el cual puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilamino inferior, y el cual puede ser opcionalmente condensado con uno o dos anillos de benceno; y el anillo B es un grupo fenilo, el cual puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo ínferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior substituido con un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo arilo, un grupo ariloxi y un grupo aralquiloxi, o es un grupo naftilo no substituido.

6. Derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilo y sus sales como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde el anillo A es un grupo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros seleccionado de un grupo piridilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirrolilo, un grupo bencimidazolilo y un grupo pirazinilo.

7. Derivados de acriloilguanidina substituidos con heteroarilos y sus sales como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el anillo A y el anillo B son configurados cis.

8. Una composición farmacéutica comprendiendo un derivado de acriloilguanidina substitudo con heteroarilo o su sal como se reclama en la reivindicación 1 , y un portador farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 8, la cual es un inhibidor de intercambio de Na+/H+.

10. La composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 9, la cual es usada en la prevención, tratamiento y diagnóstico de desórdenes a ser causados por la promoción de las actividades del intercambio Na+/H+, tal como hipertensión, arritmia, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, organopatía a ser inducida por reperfusión isquémica, desórdenes a ser inducidos por la depresión del flujo sanguíneo en el transplante de órganos, infarto miocardial, recurrencia de infarto miocardial, organopatía isquémica, desórdenes proliferativos de células, arterioesclerosis, complicaciones diabéticas, cáncer, hipertrofia vascular, tilosis e hipertrofia de tejidos y órganos, cardiofibrosis, pulmofibrosis, hepatofibrosis, renofibrosis, glomeruloesclerosis, protección de transplantes, edema, cerebredema, carcliopatía crónica, cardiomiopatía, embolismo pulmonar, nefropatía aguda y crónica, infarto cerebral, desórdenes de cerebrocirculación crónica, desórdenes de nervios craniales, desórdenes causados por hiperglicemia, desórdenes como se asocian con resistencia a la insulina, choques, desórdenes inflamatorios, pneumonopatía, broncopatía, osteoporosis, y desórdenes de balance ácido-base.