MXPA98001875A - Sales de bismuto de antibioticos del grupo de lamoenomicina, procedimiento para su preparacion, su utilizacion y medicamentos que contienen tales sales - Google Patents

Abstract

El presente invento se refiere a sales de bismuto de los antibióticos del grupo de la moenomicina, a un procedimiento para su preparación, su utilización y a medicamentos que contienen tales sales. Las sales conformes al invento contienen, individualmente o en mezcla, los presentes antibióticos del grupo de la moenomicina,éstos son los denominados antibióticos fosfoglicolipídicos o derivados de los mismos, y bismuto, en relaciones estequiométricas definidas. De manera destacable, son adecuadas para combatir especialmente el Helicobacter pylori y, con ello, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de las enfermedades del estómago.

Description

Sales de bismuto de antibióticos del grupo de la moenomicina, procedimiento para su preparación, su utilización y medicamentos que contienen tales sales El presente invento se refiere a sales de bismuto de los antibióticos del grupo de la moenomicina, a un procedimiento para su preparación, a su utilización y a medicamentos que contienen tales sales. Las sales conformes al invento contienen, individualmente o en mezcla, antibióticos existentes del grupo de la moenomicina, éstos son los denominados antibióticos fosfoglicolipídicos o derivados de ellos, y bismuto, en relaciones estequiométricas definidas. De manera destacable, son adecuadas para combatir especialmente el Helicobacter pylori y, con ello, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de las enfermedades del estómago. Para el tratamiento y la prevención de úlceras de estómago o de la gastritis, así como para la profilaxis del cáncer de estómago se utilizaban sobre todo, hasta el momento, los denominados antiácidos y, con especial éxito, los bloqueantes de los receptores H2. Entretanto, se reconoció que las infecciones con el microorganismo Helicobacter pylori son f ecuentemente responsables de las enfermedades del estómago, tales como por ejemplo úlceras de estómago (véase por ejemplo A. T.R. Axon, "Helicobacter pylori Infec-tion" , J. Antimicrob. Chemother. 32, supl. A, 61, 1993). La infección del estómago humano con la bacteria patógena gram--negativa Helicobacter pylori provoca un cuadro patológico dispéptico transitorio, pero el microorganismo tiene una elevada persistencia. El H. pylori es, además, el inductor básico de la gastritis tipo B de actividad crónica y un significativo factor de riesgo para la aparición de cáncer de estómago. Los mecanismos fisiopatológicos a través de los cuales el H. pylori provoca enfermedades del estómago son aún relativamente oscuros. Es sabido que el microorganismo produ-ce una serie de enzimas y de productos químicos potencialmente tóxicos (ureasa, amoníaco, citotoxina vacuolizante) . La persistencia de la bacteria patógena y el estímulo antigénico continuo son probablemente causantes de la destrucción de la mucosa gástrica que tiene lugar a largo plazo. La meta terapéutica es la erradicación total del H. pylori del estómago. La terapia de elección es actualmente una combinación triple, que se compone de un denominado inhibidor de ácidos, por ejemplo de una bomba inhibidora de protones, tal como el omeprazol, y de dos antibióticos, tales como por ejemplo clarítromicina y amoxicilina. Sin embrago, esta terapia triple va unida a inconvenientes. Las tres diferentes sustancias que deben actuar conjuntamente, debido a diferentes propiedades de difusión, no alcanzan de igual manera los focos de infección provocados por H. pylori. De este modo, para alcanzar buenos resultados terapéuticos, se requieren dosificaciones muy elevadas que van acompañadas de serios efectos secundarios. Por lo demás, es obvio que una terapia triple tenga, también, generalmente grandes inconvenientes en comparación con la administración de dos medicamentos o de incluso sólo un medicamento. En el documento EP-A-655 249 ya se ha descrito que los antibióticos de la moenomicina son igualmente adecuados como antibióticos eficaces para combatir las infecciones de H. pylori y, con ello, para el tratamiento de las enfermedades gástricas, tales como por ejemplo úlceras de estómago. Los antibióticos de la moenomicina despliegan también su actividad frente a H. pylori de forma particularmente ventajosa en el caso de su administración en combinación con otros antibióticos u otros agentes terapéuticos habituales de úlceras o agentes terapéuticos de la gastritis, por ejemplo antiácidos, bloqueantes de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones, bloqueantes de los receptores de muscarina o, también, por ejemplo con sales de bismuto, tales como por ejemplo nitrato de bismuto, cabonato de bismuto, salicilato de bismuto o citrato de bismuto. Sobre la aplicación de las sales de bismuto para el tratamiento de la úlcera de estómago se ha informado numero- sas veces en la bibliografía (véase por ejemplo J. H. Walsh y W. L. Peterson, N. Eng. J. Med. 333 (na 15), 984-991, 1995). Para ello, como compuestos de bismuto se emplean especialmente compuestos básicos de bismuto, entre otros, por ejemplo, el salicilato de bismuto o también la sal tripotási-ca del bismutato de dicitrato. La eficacia del bismuto se atribuye por un lado a su propiedad astringente pero, por otro lado, se han descrito también efectos directos del bismuto sobre el Helicobacter pylori, como por ejemplo la inhibición de la Fl—ATPasa del H. pylori (W. Beil y C. Birkholz, Arch. Pharmacol. 350, supl. R 1, 1994). Por ello, se pretende el empleo de sales de bismuto especialmente para el tratamiento de las enfermedades del estómago inducidas por Helicobacter pylori. Desgraciadamente, la administración de bismuto en la forma actual se enfrenta a algunos inconvenientes, basados en el comportamiento químico de las sales de bismuto. Muy frecuentemente, las sales de bismuto son poco solubles en medio acuoso. A partir del ion Bi3+ se forman en medio acuoso las denominadas sales básicas, que contienen el ion BiO1* y que también se denominan sales de bismuto. Estas sales básicas de bismuto precipitan a partir de soluciones acuosas, es decir forman precipitados difícilmente solubles, por lo que para una actividad biológica no están disponibles o sólo lo están de forma limitada. Las porciones disueltas forman coloides. Debido a estas propiedades físico-químicas, las sales de bismuto tienen frecuentemente composiciones indica-bles sólo de forma aproximada (véase Chemie Lexikon de Rompp, 9a edición, editorial Georg Thieme, Stuttgart, Nueva York, 1989, pág. 439; DAB (Deutsches Arzneibuch) 8, 526-530) y tienen una mala posibilidad de dosificación, lo que dificulta adicionalmente la evaluación de su eficacia. La administración de sales de bismuto en combinación con por ejemplo antiácidos y antibióticos, que se pre-tende para el tratamiento de las enfermedades del estómago, tales como úlceras e infecciones por H. pylori, resulta por lo tanto muy problemática debido a que la solubilidad y farmacodinámica de las sales de bismuto difiere de la de los inhibidores de ácidos y antibióticos. Por ello, no han faltado ensayos para simplificar las correspondientes terapias triples en terapias duales o monoterapias. Se examinó un gran número de combinaciones a base de inhibidores de la bomba de protones, antibióticos y sales de bismuto, pero sin que se pudiera superar finalmente la terapia triple. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de medicamen-tos eficaces, fácilmente administrables y bien tolerables para el tratamiento de las enfermedades del estómago, tales como úlceras de estómago, o para la profilaxis del cáncer de estómago. Sorprendente, se encontró ahora que a partir de los antibióticos del grupo de la moenomicina y de sus derivados, que por sus grupos ácidos , como son las agrupaciones de ácido fosfórico (respectivamente, agrupaciones de esteres del ácido fosfórico) y/o de las agrupaciones de ácidos carboxílieos, están capacitados para la formación de sales, es posible obtener sales de bismuto estables, bien definidas, que en forma de compuestos individuales o de mezclas contienen los presentes componentes antibióticos y bismuto en relaciones estequiométricas, y cuya eficacia en la lucha contra el Helicobacter pylori y, respectivamente, en el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades del estómago es claramente superior a la eficacia de los antibióticos puros del grupo de la moenomicina, y las cuales pueden ser empleadas en forma de una terapia dual o incluso de una monoterapia. El descubrimiento de este tipo de sales de bismuto, bien definidas, de los antibióticos del grupo de la moenomicina es tanto más sorprendente por cuanto que los procedimientos convencionales para la obtención de estas sales , tal como la precipitación a partir de soluciones acuosas, las diálisis o las aplicaciones de intercambio de iones, fracasan frente a la escasa solubilidad de las sales de bismuto de partida, ya mencionada, al igual que la neutralización de los ácidos libres de los antibióticos del grupo de la moenomicina con bismuto básico, por ejemplo hidróxido de bismuto. El objeto del presente invento son por lo tanto las sales de bismuto de los antibióticos del grupo de la moenomi-ciña y de sus derivados, presentes individualmente o en mezcla, y sus sales fisiológicamente compatibles. Las sales de bismuto conformes al invento son compuestos estequiométri-cos , es decir compuestos químicamente definidos de carácter salino, los cuales contienen el bismuto y el o los antibióti-eos ácidos, presentes en las sales conformes al invento en forma aniónica, o derivados de ellos, en relaciones estequiométricas determinadas. Son sales de bismuto ( III ) , pero no son sales básicas de bismuto y no manifiestan los inconvenientes de éstas, señalados anteriormente. La relación estequiométrica en la que se presentan el bismuto y el o los antibióticos o sus derivados en las sales conformes al invento depende, por ejemplo, del número de grupos ácidos en la o las moléculas de antibiótico, y puede ser ajustado a través de las condiciones de preparación aplicadas, por ejemplo por la relación molar de los compuestos de partida empleada para la preparación. Una unidad estructural característica en los antibióticos del grupo de la moenomicina es la agrupación ácido fosfoglicérico o, como parte de ésta, la agrupación ácido fosfórico dos veces esterificado , en cuya función ácido libre puede tener lugar una formación de sal, la cual representa después un punto de unión del bismuto. La indicación de la relación estequiométrica de las sales conformes al invento puede efectuarse, por ejemplo, por indicación del número de moles o número de átomos de bismuto que existen por cada mol del o de los antibióticos, o puede efectuarse también, de forma sencilla, por ejemplo por indicación de la relación molar o respectivamente relación atómica entre fósforo y bismuto, fácil de determinar. Esta relación puede ser por ejemplo 1 : 1 o 1 : 2 (en este último caso significa que, por cada dos átomos de fósforo o agrupaciones ácido fosfórico en una sal conforme al invento, existe un átomo de bismuto). La relación, sin embargo, puede adoptar también otros valores, también valores numéricos no enteros, por ejemplo cuando la sal conforme al invento se deriva de una mezcla de dos o más antibióticos diferentes. Si para la caracterización de una sal conforme al invento se indica una relación de este tipo, por ejemplo la relación 1 : 1, entonces, naturalmente en muestras macroscópicas como las que se dan por ejemplo en la producción técnica de las sales conformes al invento, el valor determi-nado experimentalmente puede desviarse y dispersarse un poco del valor ideal pretendido (por ejemplo 1 : 1) , debido a las impurezas contenidas; por lo tanto, la indicación de. una relación estequiométrica de este tipo para una sustancia conforme al invento abarca naturalmente también las relacio-nes que se desvían de ella de forma poco importante. Numerosos antibióticos del grupo de la moenomicina o de sus derivados contienen, junto a la agrupación ácido fosfórico citada, una o, por ejemplo en el caso de los derivados, eventualmente también varias agrupaciones ácidos carboxílicos, en las cuales puede tener lugar también una formación de sal con el bismuto. Si, por ejemplo, los antibióticos contienen en total dos funciones ácido en la molécula, como por ejemplo los representantes que aparecen frecuentemente con un grupo OH ácido en la unidad de ácido fosfórico y con un grupo COOH, entonces éstos pueden unir dos equivalentes de bismuto o, respectivamente, formar con el bismuto dos uniones (salinas). La tercera valencia del bismuto, ciertamente trivalente, puede saturarse entonces, por ejemplo por una unión salina con aniones adicionales (o, respectivamente, equivalentes de anión), los cuales están contenidos entonces, junto a los antibióticos y el bismuto, en las sales conformes al invento, y los cuales pueden proceder, por ejemplo, de la sal de bismuto de partida utilizada en la preparación de las sales conformes al invento. Sin embargo, la tercera valencia del bismuto puede saturarse también por una unión salina con una agrupación ácido fosfó- rico o una agrupación ácido carboxílico de una segunda molécula del antibiótico, resultando finalmente una sal conforme al invento que contiene dos átomos de bismuto por cada tres moléculas de los antibióticos designados, o por cada tres átomos de fósforo. De forma correspondiente, también en otros antibióticos y, de forma muy general, en los compuestos conformes al invento, las valencias del bismuto pueden estar saturadas por aniones adicionales. Como tales aniones adicionales hay que considerar especialmente los aniones fisiológicamente compatibles, por ejemplo cloruro, bromuro, nitrato, sulfato, fosfato y otros aniones inorgánicos y orgánicos que pueden emplearse en medicamentos , tales como acetato, benzoato, citrato, tartrato, metanosulfonato, etc. En las sales conformes al invento pueden presentarse también en mezcla varios de estos aniones adicionales. Son preferidas las sales de bismuto conformes al invento, las cuales, debido a su relación estequiométrica de bismuto : antibiótico, para la saturación del bismuto contienen un anión adicional fisiológicamente compatible, especialmente uno de los aniones anteriormente citados. Estas sales pueden considerarse como un complejo catiónico del bismuto y del o de los antibióticos, en el cual el anión fisiológicamente compatible representa el ion conjugado negativo. Especialmente preferidas son las sales de bismuto conformes al invento, en las cuales el bismuto y el antibiótico presente individualmente o en mezcla (o respectivamente el bismuto y el fósforo en las agrupaciones ácido fosfórico parcialmente esterificadas) se presentan en una relación molar o respectivamente relación atómica 1 : 1 (o aproxi ada-mente 1 : 1) y las cuales contienen un anión adicional fisiológicamente compatible, pudiendo ser este anión un anión cargado de forma simple o un equivalente de un anión cargado de forma múltiple. Estas sales especialmente preferidas pueden representarse por la fórmula [A Bi]+X~, en la que A representa un antibiótico del grupo de la moenomicina, presente individualmente o en mezcla, o un derivado de éste, que contiene dos grupos ácidos, presentes en forma aniónica, • y X representa un anión fisiológicamente compatible, cargado de forma sencilla, o un equivalente de un anión fisiológicamente compatible, cargado de forma múltiple. Los antibióticos del grupo de la moenomicina son antibióticos fosfoglicolipídicos. En lugar de la expresión "antibióticos del grupo de la moenomicina11, aquí utilizada, se utiliza también parcialmente para estos compuestos la expresión "antibióticos fosfoglicolipídicos". El presente invento abarca las sales de bismuto de todos los antibióticos de este grupo. Especialmente, como antibióticos del grupo de la moenomicina cabe entender las propias moenomicinas, es decir la moenomicina misma y, por ejemplo, prasino icina, diumicina (macarbomicina) , 11837 R.P., 8036 R.P. (quebemici- na), 19402 R.P., ensacomicina, preno icina, teicomicina, folipomicina y otros, los cuales son glicolípidos ácidos que contienen fósforo, emparentados todos entre sí. Preferidas son las sales de bismuto de la moenomicina misma. Los antibióticos individuales del grupo de la moenomicina son muchas veces, de nuevo, complejos de varios componentes individuales, que se diferencian entre sí estructuralmente. Como componentes individuales de la moenomicina misma cabe citar por ejemplo las moenomicinas A, A1 X, Ai-2, B1 B2, Cl f C2, C3, C4 y otros, siendo habituales también, en parte, formas de denominación diferentes, por ejemplo A1/2. Los componentes individuales preferidos de la moenomicina misma, referentes al presente invento, son la moenomicina A (Fórmula I) y la moenomicina C3 (Fórmula II) (en las fórmulas Ac representa acetilo) . Un componente individual particularmente preferido es la moenomicina A. En cuanto a otras indicaciones de los antibióticos del grupo de la moeno isina y especialmente de la moenomicina misma y de sus componentes individuales, así como a otras fórmulas estructurales, se remite a la bibliografía, por ejemplo al artículo de G. Huber en "Antibiotics11, ed. F. Hahn, editorial Springer, Berlin 1979, vol. V/l, página 135 y sig. , o al documento EP-A-655 249 y a las correspondientes solicitudes , por cuanto que en su pleno contenido son parte integrante de la presente divulgación .

Fórmula I (moenomicina A) Fórmula II (moenomicina C3) Por derivados de los antibióticos del grupo de la moenomicina cabe entender, por ejemplo, los antibióticos estructuralmente modificados que son adecuados para llevar a cabo la formación de sales conforme al presente invento, y que pueden obtenerse por ejemplo por transformación química, bioquímica o microbiana de grupos funcionales, por ejemplo por hidrólisis, acilaciones o alquilaciones, pero igualmente también, por ejemplo, adecuados productos de degradación de los antibióticos. Preferidas son las sales de bismuto de los propios antibióticos del grupo de la moenomicina, es decir de compuestos a los que no se sometió a ninguna derivatización adicional. Los antibióticos del grupo de la moenomicina e igualmente las propias moenomicinas se obtienen en general por fermentación de microorganismos y ulterior purificación. Los microorganismos empleados son, por ejemplo, Streptomyces bambergensis, S. ghanaensis, S. ederensis, S. geysirensis, S. prasinus, S. lividoclavatus y otros (véase la bibliografía citada anteriormente). En este caso, los antibióticos resultan muchas veces como mezclas o como complejos de componentes individuales, eventualmente con composición variable, y se utilizan también muchas veces en forma de tales mezclas. En caso deseado, las mezclas pueden separarse según los métodos habituales en los antibióticos individuales o, respectivamente, componentes individuales, puros o ampliamente puros, gue manifiesten actividades definidas y que sean administradas preferentemente. De forma correspondiente, las sales de bismuto conformes al invento pueden derivarse también de mezclas de antibióticos del grupo de la moenomicina o de antibióticos individuales o de componentes individuales de los complejos. El presente invento abarca las sales de bismuto de todos los antibióticos individuales del grupo de la moenomicina y todas las composiciones posibles de varios antibióticos del grupo de la moenomicina. Las mezclas pueden derivarse de dos o más antibióticos individuales, pudiendo tratarse en el caso de éstos de componentes individuales de un determinado antibiótico, por ejemplo de la moenomicina misma, y/o pudiendo pertenecer éstos a antibióticos diferen- tes del grupo de la moenomicina. Las mezclas de antibióticos contenidas en las sales conformes al invento pueden presentar la composición con la cual se obtuvieron en su síntesis o purificación, pero también pueden prepararse, por ejemplo, para alcanzar un determinado perfil de acción, por mezcladura preestablecida de dos o más antibióticos individuales o de mezclas de partida. Objeto del presente invento son también las sales fisiológicamente compatibles de las sales de bismuto de los antibióticos del grupo de la moenomicina. Como sales pueden considerarse ya los compuestos conformes al invento, indicados anteriormente, que contienen aniones adicionales tales como cloruro, bromuro, nitrato, etc. Si una sal de bismuto conforme al invento contiene, como anión adicional, un anión de un ácido polibásico, por ejemplo ácido sulfúrico o ácido cítrico, también entonces sólo una de estas funciones ácido puede estar saturada por bismuto, y la segunda o demás funciones pueden presentarse total o parcialmente , por ejemplo, como sales de metales o sales amonio. En la molécula del antibiótico también pueden presentarse como sales de metales o sales amonio los grupos ácidos existentes u originados por derivatización, que no fueron saturados por formación de sales con el bismuto, o los grupos básicos existentes u originados por derivatización, por ejemplo por hidrólisis de agrupaciones amido para dar agrupaciones amino, pueden presentarse en el antibiótico como sales por adición de ácidos. Como sales de metales entran en consideración especialmente las sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, calcio o magnesio. Las sales amonio pueden derivarse del amoníaco y de aminas orgánicas. Las sales por adición de ácidos pueden derivarse por ejemplo de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o de otros ácidos inorgánicos y orgánicos que puedan emplearse en medicamentos, tales como ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico y otros. La preparación de las sales puede efectuarse según procedimientos habituales, conocidos por el experto en la materia. El invento abarca, también, las sales internas (betaínas). Objeto del presente invento son, además, solvatos de las sales de bismuto de antibióticos del grupo de la moenomicina, por ejemplo con agua o alcoholes, y otros derivados y metabolitos activos de los compuestos conformes al invento . Las sales de bismuto de los antibióticos del grupo de la moenomicina conformes al invento se pueden obtener haciendo reaccionar con una sal de bismuto el o los antibióticos del grupo de la moenomicina o especialmente de sus sales habitualmente utilizadas, en un disolvente o dispersante. Este procedimiento de preparación es igualmente objeto del presente invento. En este caso, los antibióticos se emplean habitualmente en forma de sales de metales alcalinos o sales amonio, preferentemente en forma de las sales de sodio, potasio o amonio, que son suficientemente solubles en disolventes orgánicos . Como disolventes para la reacción se utilizan preferentemente disolventes orgánicos, pero pueden utilizarse también disolventes orgánicos con una porción de agua. Los antibióticos (o respectivamente sus sales de partida) y la sal de bismuto de partida se emplean preferen- ' temente en forma de soluciones, de forma particularmente preferida, la sal de bismuto de partida se emplea especialmente en forma de una solución en un disolvente orgánico. En la reacción se forman sales de bismuto de los antibióticos del grupo de la moenomicina, definidas, compuestas estequio- métrícamente, las cuales muchas veces son difícilmente solubles en los disolventes orgánicos y que precipitan ya en forma ampliamente pura a partir de la mezcla de reacción, y que pueden ser separadas de forma sencilla o, de otro modo, pueden ser aisladas según los métodos habituales, y, si se desea, pueden continuar purificándose. La determinación de la composición de los productos asi obtenibles conforme al invento, y la prueba de que no se trata de mezclas físicas de compuestos de bismuto con los antibióticos, sino de compuestos químicos homogéneos, constituidos estequiométricamente, que contienen el bismuto, los antibióticos y eventualmente, por ejemplo, un anión adicis-nal, puede efectuarse según los procedimientos de análisis habituales, conocidos por el experto en la materia. El contenido en bismuto y en otros elementos puede determinarse, de forma conocida, por ejemplo por análisis elemental. El contenido en antibióticos de una sal conforme al invento puede determinarse e identificarse, por ejemplo, registrando los espectros RMN. La espectroscopia RMN permite también una clara manifestación de que se efectúa una formación definida de la sal de bismuto en determinados grupos ácidos del antibiótico. Por ejemplo, una comparación de lae señales 1H- y 13C-RMN de una sal de bismuto conforme al invento, con las de la respectiva sal de sodio del antibiótico, utilizada como material de partida para la síntesis, muestra que determinadas señales se han desplazado de forma característica, especialmente las de los átomos vecinos a los centros ácidos, en los que se efectúa la formación de la sal de bismuto (véanse los datos RMN del Ejemplo 1 ) . Esto demuestra que las sustancias conformes al invento representan compuestos nuevos, bien definidos, y confirma su estructura. Bien adecuados son también los procedimientos de espectroscopia por rayos X, tal como el análisis de fluorescencia por rayos X y, además de ello, la microscopía electrónica de transmisión por retículos , que puede acoplarse con el microanálisis por rayos X con energía dispersiva. Estos métodos de análisis permiten, junto a la detección de los elementos, por ejemplo del bismuto o del fósforo, la determinación de la relación de los elementos presentes en diferentes puntos de muestra extremadamente pequeños , tal como por ejemplo la relación de bismuto a fósforo, o por ejemplo a cloro, sodio y otros elementos. Los productos conformes al invento son también homogéneos en el sentido del microanáli- sis por rayos X con energía dispersiva, la relación de concentraciones, por ejemplo de bismuto a fósforo, es siempre constante, por lo tanto, existe un compuesto constituido estequiométricamente. Los disolventes preferidos para la preparación de las sales de bismuto conformes al invento, son, como ya se ha dicho, disolventes orgánicos. Sin embargo, también pueden emplearse disolventes orgánicos acuosos, debiendo ser el contenido en agua tan escaso, que bajo los condiciones de la reacción no se produzca ninguna hidrólisis digna de mención de la sal de bismuto empleada como material de partida. El contenido en agua permitido depende del caso particular. Disolventes orgánicos adecuados son, por ejemplo, los alcoholes inferiores, especialmente metanol y etanol, onometiléter de etilenglicol, glicoles, tales como por ejemplo etilenglicol ó 1 , 2-propilenglicol , dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, etilenglicoléter, así como mezclas de estos disolventes y otros disolventes. Preferidos son especialmente los alcoholes inferiores, tales como metanol o etanol, en los que se disuelven bien los antibióticos del grupo de la mseno icina y, respectivamente, sus sales. Preferentemente, para la preparación de los compuestos conformes al invento, se disponen previamente los antibióticos del grupo de la moenomicina como solución, por ejemplo en metanol, con una concentración habitualmente de 0,1 a 10% en peso, preferentemente de 1 a 5% en peso. Como ya se ha dicho, para la formación de las sales de bismuto los antibióticos pueden emplearse en forma de mezclas de varios antibióticos o en forma de complejos de un antibiótico, por ejemplo de la meonomicina, o como componentes individuales, por ejemplo como moenomicina A o C3, empleándose igualmente, como ya se ha dicho antes, habitualmente sales, tales como • por ejemplo las sales de sodio o sales amonio. Sales de bismuto (III) adecuadas son especialmente las sales del ion Bi3+, que se disuelven bien en disolventes orgánicos, tales como por ejemplo cloruro de bismuto (BiCl3) , nitrato de bismuto (Bi(N03)3), bromuro de bismuto (BiBr3) y otros. La solución de la sal de bismuto (III) empleada en un disolvente orgánico tiene habitualmente una concentración de 0,01 a 1 mol por litro, preferentemente 0,1 a 0,5 moles por litro. La solución de bismuto se añade preferentemente dosificada a la solución del antibiótico, precipitando ya muchas veces la sal conforme al invento, pero naturalmente en función del caso particular. La relación molar de los reaccionantes puede variarse en un amplio margen. Preferentemente se utilizan relaciones equimolares, especialmente cuando deban prepararse las sales de bismuto preferidas, las cuales contienen el antibiótico (o, respectivamente, el fósforo) y el bismuto en la relación molar o, respectivamente relación atómica de 1 : 1. Como ya se ha dicho, pueden obtenerse diferentes sales de bismuto, según las condiciones de preparación aplicadas. En general, la reacción de las sales de bismuto con los antibióticos se efectúa en el intervalo de temperaturas de -20°C a 80°C, preferentemente en el intervalo de 10°C a 30 °C La reacción se lleva a cabo, de manera ventajosa, por adición lenta, dosificada, en el transcurso de en general 20 minutos a 2 horas . En el caso de un modo operativo más rápido, cuando el producto precipita, las denominadas inclusiones pueden perjudicar la pureza del producto. Si el producto es difícilmente soluble en el disolvente empleado, entonces, para el aislamiento del producto, el precipitado formado en la precipitación puede separarse por centrifugación o filtración y, si se desea, puede purificarse, por ejemplo por suspensión en un disolvente orgánico adecuado y nueva centrifugación o filtración. Si el producto es fácilmente soluble, de manera que permanece en solución totalmente o en su mayor parte, entonces, según la forma de proceder habitual, puede eliminarse primeramente el disolvente parcial o totalmente, por ejemplo por destilación al vacío y/o liofilización, y/o puede añadirse un disolvente, en el cual el producto sea difícilmente soluble, y efectuar después la separación del producto precipitado. Sin embargo, para su aislamiento, pueden emplearse también procedimientos cromato-gráficos . Después del secado se obtiene el producto en forma de polvo blanco o claro, el cual en general se disuelve bien en agua y es soluble en DMSO, pero se disuelve difícilmente en otros muchos disolventes orgánicos. En caso de que se desee, el producto puede purificarse, además, según los procedimientos habituales, por ejemplo por reprecipitación o por cromatografía. Además, especialmente las sales de bismuto conformes al invento, que contienen un anión adicional, pueden obtenerse, por ejemplo, por procedimientos de intercambio de iones. Así, por ejemplo, una sal de bismuto conforme al invento , que contenga un anión determinado , puede transfor-marse por intercambio de aniones, según modos de proceder habituales, por ejemplo por reacción con una sal o un ácido en un disolvente o por cromatografía, en otra sal de bismuto conforme al invento, que contenga, como anión adicional, otro anión fisiológicamente compatible. La actividad biológica y terapéutica de los antibióticos del grupo de la moenomicina, especialmente de la moenomicina misma, así como las ventajas del empleo de estos antibióticos en la terapia y profilaxis de las enfermedades del estómago se describen detalladamente en el documento EP--A-655 249. Las sales de bismuto conformes al invento superan las ventajosas propiedades antibacterianas y de fomento de la curación de las moenomicinas, incluso en medida considerable. Esto se demuestra tanto en los ensayos in vitro, como también in vivo. Tal como se expone a continuación, ya en los experimentos in vitro la actividad de la sal de bismuto de la moenomicina A es por ejemplo claramente superior a la actividad de la moenomicina A (como sal de sodio) . La moenomicina y el bismuto actúan sinérgicamenre. En forma de las sales conformes al invento, los dos componentes pueden llegar juntos, por difusión, al foco de infección y desplegar allí sus actividades, lo cual en el caso de la administración habitual de un antibiótico y una sal de bismuto por separado, no es posible o sólo lo es en una medida mucho menor. Una ventaja decisiva de los compuestos conformes al invento es que, debido a la mayor eficacia de los compuestos conformes al invento, pueden administrarse dosis menores para alcanzar la meta terapéutica, por ejemplo la erradicación del H. pylori, y que con ello se asocian menos efectos secundarios. La amplia y elevada eficacia de las sales de bismuto conformes al invento permite su empleo único como agente antimicrobiano, en lugar de dos antibióticos en la terapia convencional. Con ello, la terapia triple puede simplificarse a una terapia dual , en la que junto a la sal de bismuto conforme al invento, por ejemplo no se administra más que un inhibidor de ácidos (por ejemplo omeprazol, lansoprazol, pantoprazol u otros). Con ello se cuida al paciente y se disminuyen los costes. Sólo con las sales de bismuto conformes al invento, sin ninguna medicación adicional, se consigue incluso la erradicación del H. pylori. Esta monoterapia, en lo referente a simplicidad, tolerancia y economía de costes, ' es muy superior a otras terapias de la úlcera. Las sales de bismuto conformes al invento de los antibióticos del grupo de la moenomicina y sus sales fisiológicamente compatibles, pueden utilizarse, por lo tanto, en animales, preferentemente en mamíferos y especialmente en el hombre, como medicamento por sí solo, en mezclas entre sí o en forma de preparados f rmacéuticos. Objeto del presente invento son también las sales de bismuto conformes al invento y sus sales fisiológicamente compatibles para su administración como medicamentos, su utilización en la terapia y profilaxis de úlceras en general, tal como por ejemplo úlcera duodenal o úlcera péptica, de enfermedades del estómago, especialmente úlceras de estómago o gastritis, en la profilaxis del cáncer de estómago, así como generalmente para combatir el Helicobacter pylori, y su utilización para la preparación de medicamentos para las aplicaciones citadas. Además, son objeto del presente invento los preparados farmacéuticos que, como componente activo, contienen una dosis eficaz de al menos una sal de bismuto conforme al invento y/o de una sal fisiológicamente compatible de aquella, junto a las sustancias de soporte y/o sustancias auxiliares habituales y farmacéuticamente irreprochables. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente 0,5 a 95 por ciento en peso de las sales de bismuto conformes al invento y/o sus sales fisiológicamente compatibles. La producción de los preparados farmacéuticos puede efectuarse de manera en si conocida. Para ello, las sales de bismuto conformes al invento y/o sus sales fisiológicamente compatibles, junto con una o varias sustancias galénicas de soporte, sólidas o líquidas, y/o sustancias auxiliares y, si se desea, en combinación con otros principios activos medicamentosos, se llevan a una forma de administración o, respectivamente, forma de dosificación adecuada, que luego puede ser utilizada como medicamento en medicina humana o medicina veterinaria. Estos medicamentos se destinan principalmente a su administración por vía oral. Para alcanzar un efecto terapéutico ventajoso, las sales de bismuto conformes al invento y sus sales fisiológicamente compatibles pueden combinarse también con otros principios activos medicamentosos, especialmente con uno o varios principios activos medicamentosos más para el trata-miento de las enfermedades del estómago o úlceras. Los principios activos adicionales, adecuados para las aplicaciones terapéuticas y profilácticas citadas, proceden por ejemplo del grupo de los antiácidos, tales como por ejemplo hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, trisilicato de magnesio, silicato de aluminio--magnesio hidrato, carbonato de aluminio-sodio-dihidróxido, carbonato de magnesio, carbonato de calcio o hidrotalcita. Otros principios activos adicionales adecuados proceden del grupo del los bloqueantes de los receptores H2, tales como por ejemplo famotidina, nizatidina, acetato de roxatidina, ranitidina o cimetidina. Otros principios activos adicionales adecuados son los bloqueantes de los receptores de muscarina, tales como bromuro de propantelina, pirenzipina u otros agentes para la úlcera, tales como omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, misoprostol, o también sales de bismuto adicio-nales, tales como nitrato de bismuto, carbonato de bismuto, salicilato de bismuto o citrato de bismuto. Otros principios activos adicionales adecuados para la terapia conforme al invento pertenecen al grupo de los antibióticos, tales como por ejemplo tetraciclina, metronidazol, amoxicilina, nisina, claritromicina, i ipenem o a icacina. Una combinación preferida contiene las sales de bismuto conformes al invento, junto con un inhibidor de la bomba de protones , tal como por ejemplo omeprazol, lansoprazol, pantoprazol u otros. También puede ser ventajoso combinar las sales de bismuto conformes al invento con varios de los principios activos adicionales citados anteriormente o con otros principios activos para otras indicaciones. La administración de los componentes de las combinaciones citadas puede efectuarse conjuntamente o de forma separada, y puede efectuarse en una administración única o de forma sucesiva en el tiempo. Como formas de aplicación galénicas para la administración de las sales de bismuto conformes al invento entran en consideración, por ejemplo, cápsulas, por ejemplo cápsulas duras o blandas, tabletas, pastillas, caramelos, curas rodantes, polvos dispersables y granulados, icroper-las, soluciones o suspensiones, especialmente soluciones y suspensiones acuosas, emulsiones, jarabes y elixires, y formas parecidas, conocidas en el estado actual de la técnica. Son preferidas las formas de administración sólidas, espe-cialmente las que liberan el principio activo en el estómago. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse según métodos competentes que correspondan al estado actual de la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas, utilizando sustancias auxiliares y sustancias de so-porte farmacéuticamente aceptables, no tóxicas. Las tabletas para la administración por vía oral pueden contener como sustancias de soporte, por ejemplo agentes extendedores inertes (tales como por ejemplo cloruro de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio), agentes de granulación o agentes de disgregación (por ejemplo almidón de patata, ácido algínico) , aglutinantes (tales como por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga) y lubricantes (tales como por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco). Las tabletas pueden ser no revestidas o revestidas según técnicas conocidas, para retardar la disolución y resorción en el estómago y ofrecer, con ello, un efecto duradero a lo largo de un espacio de tiempo más prolongado. Así, por ejemplo, puede emplearse una sustancia retardadora de tiempo, tal como por ejemplo monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. En las cápsulas de gelatina dura para la adminis-tración por via oral , el principio activo puede estar mezclado por ejemplo con un agente extendedor sólido, inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, en las cápsulas de gelatina blanda, el principio activo puede estar mezclado por ejemplo con un medio acuoso, por ejemplo agua, o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las sustancias de soporte y/o sustancias auxiliares que pueden entrar en consideración para la formulación medicamentosa deseada son habituales para el experto en la materia, debido a su conocimiento técnico. Cabe citar como sustancias auxiliares, por ejemplo, los antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, inductores de disolución, estabilizantes, sustancias saboreantes, edulcorantes, colorantes, conservantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, sustancias tampón, etc. La dosificación de las sales de bismuto conformes al invento que se han de administrar, o respectivamente, de sus sales fisiológicamente compatibles, depende del caso particular y, como es habitual, para un efecto óptimo debe ser adaptada a las circunstancias del caso particular. Depende naturalmente de la frecuencia de la administración y del poder de acción y duración del efecto de los respectivos compuestos empleados para la terapia o profilaxis, pero también del tipo y gravedad de la enfermedad que se ha de tratar, así como del sexo, edad, peso, estado de salud, alimentación, capacidad de respuesta individual de la persona o animal que se ha de tratar, interacciones con otros medicamentos y si el tratamiento se efectúa de forma aguda o profiláctica. Habitualmente, en el caso de la administración por vía oral de un preparado farmacéutico a una persona de aproximadamente 75 kg de peso, la dosis diaria es de 5 mg a 5 g por persona y día, preferentemente 50 mg a 2 g por persona y día. La dosis puede administrarse en forma de una dosis individual o dividirse en varias dosis, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. Aparte de como principios activos medicamentosos, las sales de bismuto conformes al invento pueden utilizarse también, como ya se ha mencionado anteriormente, como productos intermedios para la preparación de otros principios activos medicamentosos. También pueden emplearse como sustancias auxiliares en exámenes bioquímicos o microbiológicos, o en procedimientos de diagnosis, por ejemplo para las diagnosis in vitro.

Ejemplos Ejemplo 1 Sal de bismuto de la meonomicina A en forma de cloruro (Fórmula: [C^H^BiNsO-^P ] ", ion conjugado: Cl"; pm 1825) 50 g de la sal de sodio de la moenomicina A se disolvieron en 2 1 de metanol y se mezclaron, bajo agitación durante 2 horas a la temperatura ambiente, con 9,6 g de BiCl3 en 100 ml de metanol. Después de otros 15 minutos de agitación suave, el precipitado blanco formado se lavó varias veces con 2 1 de metanol en cada caso, removiendo el precipi-tado con una varilla de vidrio y reuniendo por centrifugación la sal de bismuto insoluble de la moenomicina A. Después de secar al vacío, se obtuvieron 28 g de producto, el cual se empleó después de molido y tamizado para los exámenes biológicos. El producto obtenido fue caracterizado, entre otros, por los siguientes análisis. a) 1H- y 13C- RMN Desviaciones químicas ( en ppm) de la sal de bismuto de la moenomicina A obtenida en forma de cloruro conforme al Ejemplo 1 , y de la sal de sodio de la moenomicina A empleada como comparación ( en D6-DMS0 ) Posición de la Sal de Bi, Sal de Ha Sal de Bi, Sal de Na ptolécula en forma de en foraa de (véase Fórnula cloruro cloruro ÍA abajo ) Ijj I JJ 13C 13C 1 4,07/3,94 4,07/3,83 65,42 64,78 2 5,33 5,32 121,66 123,51 3 - - 138,73 136,84 4 2,06 2,03 31,80 31,96 2,05 2,02 30,70 30,88 6 5,25 5,24 125,23 125,43 7 5,36 5,35 139,80 139,79 8 - - 35,07 35,19 9 1,33 1,33 40,86 40,91 1,86 1,85 30,61 30,68 11 - - 149,15 149,21 12 2,66 2,65 34,39 34,47 13 5,12 5,11 121,66 121,75 14 - - 135,69 135,81 1,98 1,98 39,08 39,22 rosici?r. de 1= Sal ce Si , Sal de Na Sal ce Ei, Sal de Xa r. lsc i= er. ::r.t,a es er. fooa de L véase Fámula :lor.r: ciorr: LH LE JC iJ( 16 2,05 2,05 26,01 26,08 17 5,07 5,06 123,96 124,05 18 - - 130,56 130,70 19 1,62 1,63 25,34 25, 48 1,55 1,55 17,37 17,53 21 1,57 1,57 15,62 15,71 22 4,66 4,65 108,58 108,70 23 0,94 0,93 27,02 27,11 24 0,94 0,93 27,02 27,11 1,70 1,67 23,20 23,28 26 - - *) 173,68 27 4,03 3,64 77,69 80,89 28 3,85 3,99/3,75 65,23 67,25 A-NH 8,66 7,47 - - Al - - anche 193,37 A2 - - *) 109,67 A3 - - ancho 193,37 A4 ancho 2,00 *) 30,88 A5 ancho 2,00 *) 30,88 Bl1 4,41 4,33 102,87 103,24 B2' 3,41 3,38 69,79 70,24 B3' 3,41 3,37 72,48 72,98 B4' 3,93 3,92 69,08 69,46 B5' 4,26 3,94 74,31 75,36 B5'-C - - 169,37 167,03 Cl' 4,51 4,66 101,09 100,98 Posición de la Sal de Bi, Sal de Ha Sal de Bi, Sal de Na nolécula en forna de en forna de (véase Fórpula cloruro cloruro ÍA abajo) Xjj Ijj 13C 13C C2' 3,52 3,52 55,50 55,63 C2'-NH 7,81 8,08 C2'-C - - 169,44 170,03 C2'-Ac 1,88 1,90 22,94 22,97 C3' 3,54 3,48 71,66 72,89 C4' 3,21 3,15 83,71 84,02 C5' 3,52 3,48 70,32 70., 73 C5'-Me 1,33 1,31 17,37 17,53 DI' 4,35 4,37 102,64 102,88 D2' 2,97 2,96 73,41 73,49 D3' 3,25 3,26 76,67 76,69 D4' 3,04 3,01 70,33 70,24 D5' 3,21 3,21 76,67 77,21 D6' 3,70/3,44 3,71/3,44 61,24 61,52 El' 4,51 4,46 101,09 101,53 E2' 3,37 3,55 55,02 55,01 E2'-NH 7,41 7,61 E2'-C - - 169,03 169,81 E2'-AC 1,82 1,82 23,10 23,03 E3' 3,59 3,53 71,83 72,79 E4' 3,35 3,35 80,27 79,67 E5f 3,41 3,38 73,83 72,03 E6' 3,97/3,54 3,99/3,44 67,39 68,28 Fl' 5,67 5,75 93,60 93,69 F2' 3,43 3,38 76,63 77,21 F3' 4,91 4,90 73,85 74,15 Posición de la Sal de Bi, Sal de Na Sal de Bi, Sal de Na Dolécula en fopia de en forna de (véase Fórmula cloruro cloruro ÍA abajo) XE XH F3'-NH2 6,25 6,36 - — F3'-C - - 156,15 156,53 F4' - - 72,60 72,53 F4'-Me 1,10 1 ,06 16,21 16,04 F5' 4,21 4,28 71,61 71,71 F5'-NH2 7 ,42/7, 02 7,49/7, 29 - - F5'-C — — 171,79 171,80 ') Estas señales no pueden asignarse con claridad.

Fórmula la (moenomicina A) b) Microanálisis por rayos X con dispersión de electrones (EDX) Mediante EDX se examinaron diez aglomerados de polvo. El diámetro de los puntos de muestra examinados fue en cada caso de unos 50 nm. En cada punto se detectó bismuto. La relación atómica bismuto : fósforo era siempre 1 : 1, es decir que el bismuto está incorporado homogénea y estequiométricamente en las partículas orgánicas de polvo. Junto al bismuto y fósforo (así como cloro, carbono y oxígeno) se detectaron pequeñas cantidades de sodio en concentraciones localmente diferentes. El material sobrenadante del precipitado de moenomicina A/cloruro de bismuto se mezcló con 100 ml de DMSO, se concentró al vacío hasta 200 ml y se añadió a una columna repleta con 20 1 de Fractogel TSK HW-40. Se eluyó de forma fraccionada con DMSO/metanol (1:1). Las fracciones de material eluido que contenían la sal de bismuto de la moenomicina A se reunieron y se liberaron del disolvente por destilación al vacío, así como por liofilización. Proporcio- naron otros 21 g de la sal de bismuto de la moenomicina A en forma de cloruro, que era idéntica al producto obtenido en primer lugar.

Ejemplo 2 Sal de bismuto de la eonomicina A en forma de nitrato (Fórmula: [C69HXO6BiNs034P] *, ion conjugado: N03"; pm 1851,5) 163 mg de la sal de sodio de la moenomicina A se disolvieron en 4 ml de metanol y se mezclaron, bajo agita- ción, con una solución de 48,5 mg de nitrato de bismuto(III)- pentahidrato en 200 µL de DMSO. Se formó un precipitado, que fue purificado por suspensión durante tres veces en metanol, , centrifugación y separación del material sobrenadante.

Después de secar el precipitado al vacío, se obtuvieron 112 mg de la sal de bismuto de la moenomicina A en forma de nitrato. El microanálisis por rayos X con dispersión de electrones se llevó a cabo como en el Ejemplo 1 y proporcionó los correspondientes resultados, pero sin porciones de cloro. Correspondientemente a los ejemplos anteriores, pueden obtenerse también las siguientes sales de bismuto de los antibióticos de la moenomicina: Sal de bismuto de la moenomicina A1-2 en forma de cloruro (Fórmula: [Cß8H1o4BiNs034P]''" , ion conjugado: Cl"; pm 1811) ' Sal de bismuto de la moenomicina C en forma de cloruro (Fórmula: [C62H94BiN5023P] *, ion conjugado: Cl"; pm 1632,8) Sal de bismuto de la moenomicina C3 en forma de cloruro (Fórmula: [C63H96BiN5028P]* , ion conjugado: Cl"; pm 1646,9) Sal de bismuto de la moenomicina C4 en forma de cloruro (Fórmula: [C^H^BiNsO^P]*, ion conjugado: Cl"; pm 1662,9) Exámenes biológicos Actividad antibacteriana de las sales de bismuto del grupo de la moenomicina frente al Helicobacter pylori El Helicobacter pylori fue cultivado previamente en condiciones icroaerófilas sobre Agar Tryptic Soy (+ 5% de sangre de oveja desfibrinizada, + 500 µg/ml de actidiona) (Anaerocult, Merck)en atmósfera de C02 (8 - 10% de C02) durante 5 días a 35°C. Para el ensayo propiamente dicho, los cultivos desarrollados se desprendieron totalmente de la placa de ensayo con un tapón de algodón, se suspendieron en solución de NaCl al 0,9% y se fijaron en una densidad de gérmenes de 3 x 108 ufc/ml con McFarland estándar. La actividad in vitro de las sustancias de ensayo se determinó según el método de dilución de agar con Agar Columbia (+ 5% de sangre de oveja desfibrinizada, + 500 µg/ml de actidiona) como medio de ensayo. Las placas de agar, que contenían diferentes concentraciones de sustancia de ensayo (0,002 a 128 µg/ml), se inocularon puntualmente (inoculador Multi-point, Denley) con las suspensiones de gérmenes fijadas. La incubación se efectuó bajo condiciones microaerófilas (véase más arriba). Después de 5 días a 35°C se calculó la menor concentración de sustancia, en la cual no podía reconocerse visualmente ninguna formación de colonias, y que fue definida como la concentración mínima de inhibición (CMl). Tal como las sales de bismuto, se examinaron, como comparación, las respectivas sales de sodio.

Resultados: Concentración mínima de inhibición (µg/ml) Germen Sal de sodio de Sal de bismuto de la moenomicina A la moenomicina A, en forma de cloruro (Ejemplo 1) H. pylori P42 2 0,5

Claims (14)

1. Reivindicaciones 1. Sales de bismuto de antibióticos del grupo de la moenomicina y sus derivados, presentes individualmente o en mezcla, y sus sales fisiológicamente compatibles.
2. 2. Sales de bismuto conforme a la reivindicación 1, caracterizadas porque se derivan de uno o varios de los antibióticos moenomicina, prasinomicina, diumicina, 11837 R.P., 8036 R.P., 19402 R.P., ensacomicina, prenomicina, teicomicina y folipomicina, y sus sales fisiológicamente compatibles.
3. 3. Sales de bismuto conforme a las reivindicaciones 1 y/ó 2, caracterizadas porque se derivan de la moenomicina misma, presente en forma de un componente individual o en forma de una mezcla de componentes individuales, y sus sales fisiológicamente compatibles.
4. 4. Sales de bismuto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque se derivan de la moenomicina A y/o moenomicina C3, y sus sales fisiológica- • mente compatibles . '
5. 5. Sales de bismuto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque contienen un anión adicional, fisiológicamente compatible, y sus sales fisiológicamente compatibles.
6. 6. Sales de bismuto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque contienen el bismuto y el antibiótico o los antibióticos en la relación molar de aproximadamente 1:1, y sus sales fisiológicamente compatibles.
7. 7. Procedimiento para la preparación de las sales de bismuto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 , caracterizado porque el antibiótico o los antibióticos del grupo de la moenomicina o sus sales se hacen reaccionar con una sal de bismuto en un disolvente o agente dispersante.
8. 8. Sales de bismuto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, para la aplicación como medicamento.
9. 9. Preparado farmacéutico que contiene una cantidad eficaz de al menos una sal de bismuto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal de la misma, fisiológicamente compatible, junto con sustancias de soporte y/o sustancias auxiliares farmacéuticamente irreprochables.
10. 10. Preparado farmacéutico conforme a la reivindicación 9 , caracterizado porque contiene uno o varios principios activos medicamentosos más , para el tratamiento de enfermedades del estómago o úlceras .
11. 11. Utilización de una sal de bismuto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una sal de la misma fisiológicamente compatible, para la preparación de un medicamento para la terapia o profilaxis de úlceras, enfermedades del estómago, úlceras del estómago, gastritis o para la profilaxis del cáncer de estómago.
12. 12. Utilización de una sal de bismuto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una sal de la misma fisiológicamente compatible, para la preparación de un medicamento para combatir el Helicobacter pylori.
13. 13. Utilización de una sal de bismuto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una sal de la misma fisiológicamente compatible, para la terapia o profilaxis de úlcera, enfermedades del estómago, úlceras de estómago, gastritis o para la profilaxis del cáncer de estómago.
14. 14. Utilización de una sal de bismuto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una sal de la miesma fisiológicamente compatible, para combatir el Helicobacter pylori.