MXPA98001759A - Procedimiento para la elaboracion de enantiomerospuros de diesteres de acido 3-hidroxidioctanico mediante hidrogenacion asimetrica catalitica - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para la elaboración de compuestos de fórmula general I, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y significan un grupo C1-C20-alquilo, un grupo C3-C12-cicloalquilo, un grupo C7-C12-aralquilo o un grupo arilo mono o binuclear, en el cual se hidrogena asimétricamente una cetona de fórmula IIIóIV, en las cuales R1 y R2 tienen el significado arriba indicado.

Description

£ & * PROCEDIMIENTO PARA LA ELABORACIÓN DE ENANTIOMEROS PUROS DE DIÉSTERES DE ÁCIDO 3-HIDROXIDIOCTÁNICO MEDIANTE HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA CATALÍTICA La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la elaboración de enantiómeros puros de diésteres de ácido 3-hidroxidioctanoico de fórmula general I, donde R1 y R2 son iguales o distintos y significan un grupo Cj-Cjo-alquilo, un grupo C3-C12-cicloalquilo, un grupo C7-C?2-aralquilo ft o un grupo arilo mono o dinuclear. 10 Los compuestos (R)-I son nuevos, mientras que los compuestos (S)-I son conocidos. Ambos sirven especialmente como productos intermediarios para la síntesis de ácido -lipoico de fórmula II y sus derivados. Acido - lipoico es ácido 1 ,2-ditiolan-3 -pentanoico (ácido tióctico).

El enantiómero (R) del ácido a -lipoico (R)-(+)-II es una sustancia natural que en pequeñas concentraciones existe en prácticamente todas las células animales y vegetales. Como coenzima en la decarboxilación oxidativa de ácidos cc-cetocarboxílicos (por ejemplo, ácido pirúvico) el ácido -lipoico es de importancia esencial. El ácido a-lipoico es farmacológicamente activo y presenta propiedades antiflogísticas y antinociceptivas (analgésicas), como 5 también citoprotectoras. Una indicación medicinal importante es el tratamiento de la polineuropatía diabética. Según resultados más nuevos (A. Baur et al., Klin. Wochenschr. 1991, 69, 722; J. P. Merin et al., FEBS Lett., 1996, 394. k 9) el ácido a -lipoico posiblemente pueda adquirir importancia para combatir enfermedades condicionadas por virus HIV-1 y HTLV IIIB. o En los nuevos isómeros ópticos del ácido a-lipoico (forma R y S, es decir, ácido (R)- a lipoico y (S)- a -lipoico) contrariamente a lo que ocurre con el racemato el enantiómero (R) es ante todo de efecto antiflogístico y el enantiómero (S) es ante todo de efecto antinociceptivo (EP 0427247, 08. 11. 90). También se han constatado diferentes propiedades farmacocinétidas en los 5 dos enantiómeros (R. Hermann et al., Eur. J. Pharmaceut. Sci. 1996, 4, 167).

Por eso es de gran importancia la síntesis de los enantiómeros puros. Procedimientos de elaboración conocidos de los enantiómeros puros del ácido a-lipoico comprenden la división del racemato del ácido a-lipoico o de sus pasos previos, síntesis asimétricas utilizando auxiliares quirales, síntesis de 2 o "chiral pool", utilizando compuestos de partida ópticamente activos existentes en la naturaleza, como también síntesis microbianas (artículos de orientación: J.S. Yadav et al., J. Sci. Ind. Res. 1990, 49, 400; como también: E. Walton et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5144; D.S. Acker y W.J. Wayne, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6483; L. G. Chebotareva y A. M. Yurkevich, Khim.- 25 Farm. Zh. 1980, 14, 92; A. S. Gopalan et al., Tetrahedron Lett. 1989, 5705; A.

G. Tolstikov et al, Bioorg. K im. 1990, 16, 1670; L. Dasaradhi et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1990, 729; A. S. Gopalan et al., J. Chem. Perkin trans. 1 1990, 1897; EP 0487986 A2, 14. 11. 91; B. Adger et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1995, 1563; Y. R. Santosh Laxmi y D. S. Iyengar, Synthesis, 5 1996, 594). De estos la división de racematos previa formación de sales diastereoméricas del ácido a-lipoico con a -metilbencilamina ópticamente activa (DE-OS 4137773.7, 16.11.91 y DE-OS 4427079.8, 30.07.94) representa la variante más económica hasta ahora. Pero, como la separación del racemato i o recién ocurre en el último paso de la secuencia de síntesis, no se pueden lograr rendimientos altos. El único procedimiento asimétrico químicocatalítico conocido para elaborar enantiómeros puros de ácido a -lipoico (DE-OS 3629116.1, 27.08.86) consiste en la epoxidación de Sharpless de alilalcoholes, pero por el alto costo 15 de los compuestos de partida es antieconómico. Entre las vías de síntesis biocatalíticas descritas es de destacar la reducción asimétrica de diésteres de ácido 3-oxo-dioctanoico III con levadura de panadería (EP 0487986 A2, 14.11.91). Pero las desventajas de este procedimiento consisten en que el rendimiento en cuanto a espacio y tiempo 20 es sumamente bajo, se puede obtener un rendimiento alto de enantiómeros sólo utilizando el éster isobutílico (R1=iBu) y siempre sólo se forma el (S)- enantiómero (S)-I.

Por eso el objetivo de la invención es hacer accesibles a elección ambos enantiómeros del ácido a-lipoico con un alto rendimiento químico y óptico respecto de espacio y tiempo y utilizando sustancias de partida económicas. Conforme a la invención se logra esto por hidrogenación asimétrica químico- 10 catalítica de diésteres de ácido 3-oxo-dioctanoicos de fórmula III, en la cual R1 y R2 cada uno, independientemente entre sí, denominan un grupo Cj-C^- alquilo, un grupo C3-C12-cicloalquilo, un grupo C7-C12-aralquilo o un grupo arilo mono o binuclear, en presencia de complejos de rutenio y fosfinas ópticamente activas o, en su caso, de níquel de Raney y ácido tartárico j k 15 ópticamente activo como catalizadores. Con esto, independientemente del tipo de grupos éster (R1, R2) se logran rendimientos ópticos y químicos constantemente altos de diésteres de ácido 3- hidroxidioctanoicos I. Contrariamente a la variante biocatalítica se puede trabajar a muy altas concentraciones de sustrato. 2 o Los compuestos III son conocidos y son obtenibles sobre todo mediante acilación del ácido de Meldrum con cloruro de éster monoalquílico de ácido adípico y subsiguiente alcohólisis (H. Thoma y G. Spiteller, Liebigs Ann. Chem. 1983, 1237; EP 0487986 A2, 14.11.91). En determinadas condiciones de reacción conforme a la invención también se pueden utilizar preferentemente los esteres alquílicos de ácido 6-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3- dioxan-5-iliden)-6-hidroxi-hexanoico formados intermediariamente y aislables de fórmula IV (R1=C1-C20-alquilo, C3-C?2-cicloalquilo, C7-C12-aralquilo y/o arilo mono o binuclear) para la hidrogenación asimétrica. Se pueden obtener como fue descrito (H. W. Schmidt y M. Klade, Org. Prep. Proced. Int. 1988, 20, 184) o de manera análoga.

De especial interés como catalizadores para la hidrogenación asimétrica son complejos de rutenio-difosfina. Mencionemos como típicos, aunque no limitantes, los complejos de rutenio de las siguientes fórmulas de V a XI: [RuHal2D]1;2(L)x V 15 [RuHalAD]+?- VI RuDnOOCR3OOCR4 VII [RuHxD?+Ym VIII [RuHal(PR52R6)D]2+Hal2- IX [RuHHalD2] X 20 [DRu(acac)2] XI donde: acac representa acetonato de acetilo, D representa una difosfina de fórmula general XII, Hai representa halógeno, especialmente iodo, cloro o bromo, R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo con hasta 9 átomos de C, preferentemente hasta 4 átomos de C que, dado el caso, está sustituido por halógeno, especialmente flúor, cloro o bromo, o representan fenilo que, dado el caso, puede estar sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de C, o representan un ácido a- 5 aminoalquílico con preferentemente hasta 4 átomos de C, o juntos forman un grupo alquilideno de hasta 4 átomos de C, R5 y R6 respectivamente son iguales o diferentes y representan fenilo, m _ dado el caso, sustituido, preferentemente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de C o halógeno, 10 Y representa Cl, Br, I, C104, BF4 o PF6, A representa un anillo benceno no sustituido o sustituido como p- cimol, L representa un ligando neutral como acetona, una amina terciaria o dimetilformamida, á rA 15 n y m cada uno, representan 1 ó 2, x representa 0 ó 1 , donde en la fórmula VIII n representa 1 y m representa 2 cuando X significa 0, y n representa 2 y m representa 1 cuando x significa 1. Los complejos de fórmulas V a XI pueden ser elaborados según métodos en sí conocidos (V y X: EP 174057 y J. P. Genet et al., Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 675; VI: EP 366390; VII: EP 245959 y EP 272787; VIII: EP 256634; IX: EP 470756; XI: P. Stahly et al., Organometallics 1993, 1467). Como ligandos de difosfina ópticamente activos son utilizables 25 compuestos de fórmula general XII: R' Rü Q XII \ P- / R10 donde: Q representa un grupo de 2 a 24 átomos de carbono y, dado el caso, de 1 a 4 heteroátomos, preferentemente O, S, N y Si, que forma un puente entre los dos átomos de P, donde el puente está formado por al menos 2 átomos de carbono y, dado el caso, de 1 a 4 de los heteroátomos, R7-R10 respectivamente, son iguales o diferentes entre sí y representan grupos alquilo de 1 a 18 átomos de C, grupos cicloalquilo de 5 a 7 átomos de C o grupos arilo de 6 a 12 átomos de C. Como difosfinas quirales utilizables en forma de enantiómeros puros, de especial preferencia, se pueden presentar los siguientes ligandos como ejemplos: -* BIMOP: Rl = pH, r2 = R4 = Me, R3= OMe FUPMOP: Rl = Ph, R2 = R4 = CF3, R3 = OMe BIFUP: Rl = Ph, R2 = R4 = CF3, R3 = H BIPHEMP: Rl = Ph, R2 = R3 = H, R4 = Me MeO-BIPHEP: Rl = Ph, R2 = R3 = H, R4 = OMe BICHEP: Rl = C-C6H11, R2 = R3 = H, R4 = Me Me-DuPHOS: Rl = Me Et-DuPHOS: Rl = Et BIBFUP Me-BPE: Rl = Me iPr-BPE: Rl = iPr 20 HOS XIII Los ligandos arriba representados que para simplificar han sido presentados como estructuras racémicas son compuestos conocidos en forma de enantiómeros puros (BINAP: R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1980, -* 102. 7932; BIMOP, FUPMOP, BIFUP: M. Murata et al., Synlett 1991, 827; BIPHEMP: R. Schmid et al., Helv. Chim. Acta 1988, 71, 697; MeO-BIPHEP: R: Schmid et al., Helv. Chim. Acta 1991, 74, 370; BICHEP: A. Miyashita et al., Chem. Lett. 1989, 1849; DuPHOS: M: Burk et al., Organometallics 1990, 9, 2653; BPE: M. Burk et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, Ü7, 4423; BIBFUP: EP 643065; CHIRAPHOS: B. Bosnich et al., J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6262; XIII: WO 96/01831). La hidrogenación asimétrica de los compuestos de fórmula III en presencia de los complejos ópticamente activos de rutenio-difosfina de fórmulas V a XI arriba descritos puede ser llevada a cabo en solventes orgánicos apropiados, inertes en las condiciones de la reacción. Como tales especialmente se pueden mencionar alcoholes como metanol o etanol, hidrocarburos clorados como cloruro de metileno o dicloroetano, éteres cíclicos como tetrahidrofurano o dioxano, esteres como, por ejemplo, acetato de etilo, hidrocarburos aromáticos como benceno o tolueno, o también mezclas de ellos, y similares. Para reprimir una posible formación de acetal al trabajar en alcoholes como solventes, se puede agregar hasta 10% en volumen de agua. Las concentraciones de sustrato están preferentemente entre 5 y 50% en volumen, especialmente entre 20 y 40% en volumen. 20 Las transformaciones pueden ser efectuadas preferentemente a temperaturas de alrededor de 10°C hasta 120°C, especialmente de alrededor de 20°C hasta 70°C con una presión de hidrógeno de aproximadamente 1 a 100 bar, especialmente de 4 a 50 bar. Los tiempos de reacción ascienden generalmente a 2 a 48 horas, casi siempre de 6 a 24 horas. La relación molar entre el rutenio en los complejos V a XI y los compuestos a hidrogenar III convenientemente está entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 5% de mol, preferentemente entre aproximadamente 0,005 y aproximadamente 0,2% de mol. En las condiciones arriba mencionadas, conforme a la invención también se pueden hidrogenar asimétricamente compuestos de fórmula IV en presencia de los complejos ópticamente activos de rutenio-difosfina de fórmulas V a XI, donde la transformación preferentemente se lleva a cabo en alcoholes o mezclas de los solventes orgánicos arriba enumerados y por lo menos 1, preferentemente de 4 a 10 moles de alcohol con respecto al compuesto IV a i o hidrogenar y a temperaturas de aproximadamente 40°C a 120°C, especialmente de aproximadamente 50°C a 100°C. En los productos de reacción I entonces el resto R2 generalmente está determinado por el alcohol correspondiente usado. En la reacción se puede obtener el enantiómero deseado de fórmula I por jjft 15 elección del ligando de difosfina ópticamente activo de fórmula XII con la configuración correspondiente. Así, por ejemplo, la utilización de (R)-(+)- BINAP conduce a productos de fórmula (R)-I, la utilización de (S)-(-)-BINAP conduce a productos de fórmula (S)-I. Conforme a la invención como catalizadores para la hidrogenación 2 o asimétrica también son utilizables complejos de níquel de Raney quiralmente modificados. Estos complejos pueden ser elaborados por métodos en sí conocidos (T.Harada et al,. Bull. Chem Soc. Jpn. 1994, 67, 2473; A. Tai et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 795; H. Brunner et al., Tetrahedron: Asymetry 1990, 1, 159; T. Harada et al., Chem.. Lett. 1980, 1125; T. Harada e Y. Izumi, Chem. Lett. 1978, 1195). En esto los complejos de níquel de Raney tratados con enantiómeros puros de ácido tartárico con agregado de bromuro de sodio demostraron ser especialmente apropiados, para lo cual preferentemente se utiliza níquel de Raney tratado con ultrasonido para la formación de complejos catalizadores. 5 La hidrogenación asimétrica de los compuestos de fórmula III en presencia de los arriba descritos complejos ópticamente activos de níquel-ácido tartárico puede ser efectuada en solventes orgánicos apropiados, inertes en las t i condicones de la reacción. Como tales especialmente se pueden mencionar alcoholes como metanol o etanol, hidrocarburos clorados como cloruro de metileno o dicloroetano, éters cíclicos como tetrahidrofurano o dioxano, esteres como, por ejemplo, acetato de etilo o esteres de ácido propiónico, hidrocarburos aromáticos como benceno o tolueno, o también mezclas de estos y similares. El solvente o mezcla de solventes utilizados puede contener hasta 10% en volumen, preferentemente de 0,05 a 2% en volumen de un ácido Jp- 15 carboxílico, especialmente ácido acético. Las concentraciones de sustrato están preferentemente entre 5 y 60% en volumen, especialmente entre 30 y 50% en volumen. Las transformaciones pueden ser efectuadas preferentemente a temperaturas de aproximadamente 20°C hasta 140°C, especialmente de aproximadamente 70°C hasta 100°C a una presión de hidrógeno de aproximadamente 1 a 100 bar, especialmente de 20 a 80 bar. Los tiempos de reacción ascienden en general a 2 a 48 horas, casi siempre de 6 a 36 horas. La relación molar entre el níquel en los complejos y los compuestos III a hidrogenar está convenientemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50% de mol, preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20% de mol. En las condiciones arriba mencionadas, conforme a la invención también se pueden hidrogenar asimétricamente compuestos de fórmula IV en presencia de los complejos níquel-ácido tartárico ópticamente activo, donde la transformación preferentemente es efectuada en alcoholes o mezclas de los solventes orgánicos arriba enumerados y por lo menos 1, preferentemente de 4 a 10 moles de alcohol, en relación al compuesto a hidrogenar. En los * productos de reacción I el resto R2 entonces es determinado por el correspondiente alcohol utilizado. 10 En la reacción se puede obtener el enantiómero deseado de fórmula I por elección del ácido tartárico ópticamente activo con la correspondiente configuración en la elaboración del complejo catalizador. Así la utilización de ácido (R,R)-(+)-tartárico conduce a productos de fórmula (R)-I, la utilización de ácido (S,S)-(-)-tartárico conduce a productos de fórmula (S)-I. 15 Los compuestos I sirven para la elaboración de enantiómeros puros de ácido a-lipoico de fórmula II, reduciéndolos por vía conocida (EP 0487986 A2, 14.11.91) para dar los compuestos XIV donde R1 significa un grupo Cr C20-alquilo, un grupo C3-C12-cicloalquilo, un grupo C7-C12-aralquilo o un grupo arilo mono o dinuclear 20 y estos a) son transformados en solución orgánica con un cloruro de ácido sulfónico y una base nitrogenada terciaria, en el éster de ácido bis-sulfónico de XIV, b) este compuesto es transformado en un solvente polar con azufre y un sulfuro 5 de metal alcalino para obtener un éster de ácido a-lipoico y c) este éster en caso deseado es transformado en el respectivo enantiómero puro del ácido a-lipoico. Aquí a partir de los compuestos (R)-I se obtiene el ¿' ácido (S)-(-)- a-lipoico y a partir de los compuestos (S)-I se obtiene el ácido (R)-(+)- a-lipoico. 10 Los compuestos (R)-I y (S)-I, como también (R)-(+)-II y los (S)-(-)-II elaborados según el procedimiento conforme a la invención generalmente presentan un alto rendimiento enantiomérico, correspondiente a un rendimiento óptico de 70 a 99%. Las relaciones entre los enantiómeros son medidas directamente 15 mediante HPLC quiral en columnas ópticamente activas. La presente invención hace posible hacer accesibles los enantiómeros puros de los diésteres del ácido 3-hidroxidioctanoico de fórmula general I (R1, R2 = C1-C20-alquilo, C3-C12-cicloalquilo, C7-C12-aralquilo y/o arilo mono o binuclear) como productos intermediarios para la elaboración de los 20 enantiómeros puros del ácido a-lipoico de fórmula II, de manera económica con altos rendimientos químicos y ópticos. Los siguientes ejemplos explican la invención sin limitar a esta.

Ejemplo 1 25 En un recipiente oscilante de 20 ml bajo argón se colocaron 43,5 mg (0,087 mmol) de [RuCl2(C6H6)]2, 113,7 mg (0,183 mmol) de (R)-BINAP y 3 ml de dimetilformamida. La suspensión pardo rojiza fue calentada durante 10 min a 100°C. La solución ahora transparente fue enfriada y concentrada al vacío (1 a 0,1 mm de Hg) a 50°C con fuerte agitación en el transcurso de 1 h. La sustancia sólida pardo anaranjada que quedó fue incorporada a 1 ml de tetrahidrofurano y fue utilizada así como catalizador Ru-(R)-BINAP en las hidrogenaciones asimétricas.

Ejemplo 2 En un recipiente oscilante de 20 ml se colocaron bajo argón 43,5 mg (0,087 mmol) de [RuCl2(C6H6)]2, 113,7 mg (0,183 mmol) de (S)-BINAP y 3 ml de dimetilformamida. La suspensión pardo rojiza fue calentada durante 10 min a 100°C. La solución ahora transparente fue enfriada y concentrada al vacío (1 a 0,1 mm de Hg) a 50°C con fuerte agitación en el transcurso de 1 h. La sustancia sólida pardo anaranjada que quedó fue incoforada en 1 ml de tetrahidrofurano y fue usado así como catalizador Ru-(S)-BINAP en las hidrogenaciones asimétricas.

Ejemplo 3 En un recipiente oscilante de 20 ml bajo argón se colocaron 43,5 mg (0,087 mmol) de [RuCl2(C6H6)]2, 124,2 mg (0,183 mmol) de (R)-Tolil-BINAP y 3 ml de dimetilformamida. Se calentó la suspensión pardo rojiza durante 10 min a 100°C. La solución ahora transparente fue enfriada y concentrada al vacío (1 a 0,1 mm de Hg) a 50°C con fuerte agitación en el transcurso de 1 h. La sustancia pardo anaranjada que quedó fue incorporada a 1 ml de tetrahidrofurano y fue utilizada así como catalizador Ru-(R)-Tolil-BINAP en la hidrogenaciones asimétricas.

Ejemplo 4 5 Un autoclave de 100 ml fue cargado baj o argón con 21 ,6 g (0, 1 mol) de éster dimetílico de ácido 3-oxo-dioctanoico, con la solución del catalizador Ru-(R)-BINAP, preparada en el ejemplo 1, y con 40 ml de metanol exento de '4 - oxígeno. La hidrogenación fue efectuada a 60°C a una presión constante de 40 bar de H2 puro y con agitación intensa, durante 20 horas. Después de finalizar ío la reacción se eliminó el solvente por destilación en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 21 ,2 g (97%) de éster dimetílico de ácido (R)-3-hidroxidioctanoico (contenido: 96%) con un rendimiento enantiomérico de 98% (HPLC quiral).

Ejemplo 5 15 Un autoclave de 100 ml fue cargado baj o argón con 21 ,6 g (0, 1 mol) de éster dimetílico de ácido 3-oxo-dioctanoico, con la solución del catalizador Ru-(S)-BINAP preparada en el ejemplo 2 y con 40 ml de metanol exento de oxígeno. La hidrogenación fue efectuada a 65°C, a una presión constante de 35 bar de H2 puro y con agitación intensa durante 20 horas. Después de finalizar 20 la reacción se eliminó el solvente por destilación en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 21,3 g (98%) de éster dimetílico de ácido (S)-3-hidroxidioctanoico (contenido: 97%) con un rendimiento enantiomérico de 98% (HPLC quiral).

Ejemplo 6 25 Un autoclave de 100 ml fue cargado bajo argón con 21,6 g (0,1 mol) de éster dimetílico de ácido 3-oxo-dioctanoico, con la solución del catalizador Ru- (R)-Tolil-BINAP preparada en el ejemplo 3 y con 40 ml de metanol exento de oxígeno. La hidrogenación fue efectuada a 65°C, una presión constante de 40 bar de H2 puro y con agitación intensa durante 20 horas. Después de finalizar la reacción se eliminó el solvente por destilación en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 21,2 g (97%) de éster dimetílico de ácido (R)-3-hidroxidioctanoico (contenido: 97%) con un rendimiento enantiomérico de 97% (HPLC quiral).

Ejemplo 7 Un autoclave de 100 ml fue cargado bajo argón con 14,3 g (0,05 mol) de éster metílico de ácido 6-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-iliden)-6- hidroxihexanoico, con la solución del catalizador Ru-(R)-BINAP preparado en el ejemplo 1 y con 40 ml de metanol exento de oxígeno. La hidrogenación fue efectuada a 70°C, una presión constante de 50 bar de H2 puro y con agitación intensa, durante 20 horas. Después de finalizar la reacción se eliminó el solvente por destilación en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 10,4 g (95%) de éster dimetílico de ácido (R)-3-hidroxidioctanoico (contenido: 96%) con un rendimiento enantiomérico de 97% (HPLC quiral).

Ejemplo 8 Un autoclave de 100 ml fue cargado bajo argón con 14,3 g (0,05 mol) de éster metílico de ácido 6-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-iliden)-6- hidroxihexanoico, con la solución de catalizador Ru-(R)-BINAP preparada en el ejemplo 1 y con 40 ml de etanol exento de oxígeno. La hidrogenación fue efectuada a 70°C, a una presión constante de 50 bar de H2 puro y con agitación -5 intensa, durante 20 horas. Después de finalizar la reacción se eliminó el solvente por destilación en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 11 , 1 g (96%) de octanodioato de (R)-l-etil-3-hidroxi-8-metilo (contenido: 95%) con un rendimiento enantiomérico de 98% (HPLC quiral). 5 Ejemplo 9 Un autoclave de 100 ml fue cargado bajo argón con 24,4 g (0,1 mol) de « éster dietílico de ácido 3-oxo-dioctanoico, con la solución del catalizador Ru- (S)-BINAP preparada en el ejemplo 2 y con 40 ml de metanol exento de i o oxígeno. La hidrogenación fue efectuada a 60°C, a una presión constante de 30 bar de H2 puro y con agitación intensa, durante 24 horas. Después de finalizar la reacción se eliminó el solvente por destilación en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 23,9 g (97%) de éster dietílico de ácido (S)-3-hidroxidioctanoico (contenido: 98%) con un rendimiento enantiomérico de 98% (HPLC quiral). r 15 Ejemplo 10 Un autoclave de 100 ml fue cargado bajo argón con 24,4 g (0,1 mol) de 3-oxo-octanodioato de l-isopropil-8-metilo, con la solución del catalizador Ru- (R)-BINAP preparada en el ejemplo 1 y con 40 ml de metanol exento de 2 o oxígeno. La hidrogenación fue efectuada a 55°C, una presión constante de 60 bar de H2 puro y con agitación intensa, durante 16 horas. Después de finalizar la reacción se eliminó el solvente por destilación en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 24,1 g (98%) de octanodioato de (R)-3 -hidroxi- l-isopropil-8-metilo (contenido: 97%) con un rendimiento enantiomérico de 98% (HPLC quiral).

? Ejemplo 11 Un autoclave de 100 ml fue cargado bajo argón con 25,8 g (0,1 mol) de 3-oxo-octanodioato de l-isobutil-8-metilo, con la solución del catalizador Ru- (R)-BINAP preparada en el ejemplo 1 y con 40 ml de metanol exento de oxígeno. La hidrogenación fue efectuada a 100°C, a una presión constante de bar de H2 puro y con agitación intensa, durante 6 horas. Después de finalizar la reacción se eliminó el solvente por destilación en el evaporador rotativo. Se -r obtuvieron 25,5 g (98%) de octanodioato de (R)-3-hidroxi-l-isobutil-8-metilo (contenido: 96%) con un rendimiento enantiomérico de 97% (HPLC quiral).

Ejemplo 12 Un níquel de Raney (tipo Wl) elaborado a partir de 3,8 g de una aleación de Ni- Al (Ni/Al-42/58) después de agregar 40 ml de agua fue tratado en un balón de vidrio durante 3 min con un baño de ultrasonido (48 KHz). La 15 solución turbia sobrenadante fue decantada fijando el níquel paramagnético con el auxilio de un imán al fondo del recipiente. Este procedimiento fue repetido dos veces. Se disolvieron 2,4 g de ácido (R,R)-(+)-tartárico y 24 g de bromuro de sodio en 240 ml de agua y se ajustó el valor de pH de la solución a pH = 3,2 20 por agregado de NaOH ÍM. Después se calentó la solución en baño María hirviendo. Se agregó la mitad de la solución caliente al níquel de Raney tratado con ultrasonido y se mantuvo durante 30 min a 100°C. Se decantó la solución sobrenadante y se lavó el complejo catalizador con 20 ml de agua. El complejo catalizador entonces fue suspendido nuevamente, en la otra mitad de la solución de ácido (R,R)-(+)-tartárico-bromuro de sodio y tratado como fue descrito anteriormente. Entonces se decantó la solución sobrenadante y el complejo catalizador fue lavado respectivamente dos veces con 20 ml de agua c/u, 20 ml de metanol c/u, 20 ml de tetrahidrofurano c/u y 20 ml c/u del solvente utilizado en la hidrogenación. El complejo catalizador ácido (R,R)- (+)-tartárico-níquel de Raney así obtenido fue utilizado en las hidrogenaciones asimétricas como suspensión en el solvente respectivo.

Ejemplo 13 Un níquel de Raney (tipo Wl) preparado a partir de 3,8 g de una aleación Ni- Al (Ni/Al- 42/58) después de agregar 40 ml de agua fue tratado en un balón de vidrio durante 3 min con un baño de ultrasonido (48 KHz). La solución turbia sobrenadante fue decantada fijando el níquel paramagnético al fondo del recipiente con el auxilio de un imán. Este procedimiento fue repetido dos veces. Se disolvieron 2,4 g de ácido (S,S)-(-)-tartárico y 24 g de bromuro de sodio en 240 ml de agua y se llevó el valor de pH de la solución a pH = 3,2 por agregado de NaOH ÍM. Luego se calentó la solución en baño María hirviendo. Se agregó la mitad de la solución caliente al níquel de Raney tratado con ultrasonido y se mantuvo a 100°C durante 30 min. Se decantó entonces la solución sobrenadante y se lavó el complejo catalizador con 20 ml de agua. Entonces el complejo catalizador fue suspendido nuevamente, en la otra mitad de la solución de ácido (S,S)-(-)-tartárico-bromuro de sodio y tratado como fue descrito anteriormente. La solución sobrenadante fue decantada y el complejo catalizador fue lavado respectivamente dos veces con 20 ml c/u de agua, 20 ml c/u de metanol, 20 ml c/u de tetrahidrofurano y 20 ml c/u del solvente utilizado en la hidrogenación. El complejo catalizador ácido (S,S)-(-)-tartárico-níquel de Raney así obtenido fue utilizado en las hidrogenaciones asimétricas como suspensión en el respectivo solvente. 5 Ejemplo 14 Un autoclave de 100 ml fue cargado con 10,8 g (0,05 mol) de éster tj/ dimetílico de ácido 3-oxo-dioctanoico, con 0,9 g del catalizador ácido (R,R)- (-t-)-tartárico-níquel de Raney preparado en el ejemplo 12, con 25 ml de éster i o metílico de ácido propiónico y 0,25 ml de ácido acético. La hidrogenación fue efectuada a 80°C, a una presión constante de 65 bar de H2 puro con agitación intensa, durante 24 horas. Después de finalizar la reacción se agregaron 50 ml de éter dietílico, se separó por filtración el complejo catalizador, se lavó el filtrado con solución acuosa de carbonato de sodio y se eliminó el solvente por destilación en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 10,6 g (97%) de éster dimetílico de ácido (R)3-hidroxidioctanoico (contenido: 98%) con un rendimiento enantiomérico de 88% (HPLC quiral).

Ejemplo 15 20 Un autoclave de 100 ml fue cargado con 10,8 g (0,05 mol) de éster dimetílico de ácido 3-oxo-dioctanoico, con 0,9 g del catalizador ácido (S,S)-(- )-tartárico-níquel de Raney, con 25 ml de éster metílico de ácido propiónico y 0,25 ml de ácido acético. La hidrogenación fue efectuada a 90°C, una presión constante de 60 bar de H2 puro y con agitación intensa, durante 18 horas.

Después de finalizar la reacción se agregaron 50 ml de éter dietílico, se separó /* el complejo catalizador por filtración, se lavó el filtrado con solución acuosa de carbonato de sodio y de eliminó el solvente por destilación en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 10,7 g (98%) de éster dimetílico de ácido (S)-3- hidroxidioctanoico (contenido: 97%) con un rendimiento enantiométrico de 89% (HPLC quiral).

Ejemplo 16 MF Un autoclave de 100 ml fue cargado con 11,5 g (0,05 mol) de 3-oxo- octanodioato de l-etil-8-metilo, con 0,9 g del catalizador ácido (R,R)-(+)- 1 o tartárico-níquel de Raney preparado en ejemplo 12, con 25 ml de éster metílico de ácido propiónico y 0,25 ml de ácido acético. La hidrogenación fue efectuada a 90°C, a presión constante de 75 bar de H2 puro y con agitación intensa, durante 18 horas. Después de finalizar la reacción se agregaron 50 ml de éter dietílico, se separó el complejo catalizador por filtración, se lavó el filtrado con solución acuosa de carbonato de sodio y se eliminó el solvente por destilación en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 11,2 g (97%) de octanodioato de (R)- l-etil-3-hidroxi-8-metilo (contenido: 98%) con un rendimiento enantiomérico de 85% (HPLC quiral).

Ejemplo 17 Un autoclave de 100 ml fue cargado con 12,2 g (0,05 mol) de éster dietílico de ácido 3-oxo-dioctanoico, con 0,9 g del catalizador ácido (S,S)-(-)- tartárico-níquel de Raney preparado en el ejemplo 13, con 25 ml de éster metílico de ácido propiónico y 0,25 ml de ácido acético. La hidrogenación fue efectuada a 80°C, a una presión constante de 50 bar de H2 puro y con agitación intensa, durante 24 horas. Después de finalizar la reacción se agregaron 50 ml de éter dietílico, se separó el complejo catalizador mediante filtración, se lavó el filtrado con solución acuosa de carbonato de sodio y se eliminó el solvente por destilación en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 11,9 g (97%) de éster dietílico de ácido (S)-3-hidroxidioctanoico (contenido: 97%) con un rendimiento enantiomérico de 86% (HPLC quiral).

Ejemplo 18 Un autoclave de 100 ml fue cargado con 14,3 g (0,05 mol) de éster metílico de ácido 6-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-iliden)-6- hidroxihexanoico, con 1,9 g del catalizador ácido (R,R)-(+)-tartárico-níquel de Raney preparado en el ejemplo 12, con 25 ml de acetato de etilo y 5 ml de metanol. La hidrogenación fue efectuada a 90°C, una presión constante de 80 bar de H2 puro y con agitación intensa, durante 24 horas. Después de finalizar la reacción se agregaron 50 ml de éter dietílico, se separó el complejo catalizador por filtración, se lavó el filtrado con solución acuosa de carbonato de sodio y se eliminó el solvente por destilación en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 10,4 g (95%) de éster dimetílico de ácido (R)-3-hidroxidioctanoico (contenido: 95%) con un rendimiento enantiomérico de 82% (HPLC quiral).

Ejemplo 19 Un autoclave de 100 ml fue cargado con 14,3 g (0,05 mol) de éster metílico de ácido 6-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-iliden)-6- hidroxihexanoico, con 1,9 g del catalizador ácido (S,S)-(-)-tartárico-níquel de Raney preparado en el ejemplo 13, con 25 ml de acetato de etilo y 5 ml de etanol. La hidrogenación fue efectuada a 100°C, una presión constante de 80 bar de H2 puro y con agitación intensa, durante 24 horas. Después de finalizar la reacción se agregaron 50 ml de éter dietílico, se separó el complejo catalizador mediante filtración, se lavó el filtrado con solución acuosa de carbonato de sodio y se eliminó el solvente por destilación en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 11,1 g (96%) de octanodioato de (S)-l-etil-3-hidroxi-8-metilo (contenido: 95%) con un rendimiento enantiomérico de 84% (HPLC quiral).

Claims (8)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN 1) Procedimiento para elaborar compuestos de fórmula general I en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y significan un grupo CrC2o-alquilo, un grupo C3-C12-cicloalquilo, un grupo C7-C12-aralquilo o un grupo arilo mono o binuclear, caracterizado porque se hidrogena asimétricamente una cetona de fórmula III en la que R1 y R2 tienen el significado arriba indicado. 2) Procedimiento para elaborar los compuestos de fórmula general I en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y denominan grupos C1-C20-alquilo, grupos C3-C12-cicloalquilo, grupos C7-C12-aralquilo y/o grupos arilo mono o binucleares, caracterizado porque se hidrogena asimétricamente una cetona de fórmula IV en la que R1 tiene el significado arriba indicado, en presencia de un alcohol
2. R2OH, donde R2 tiene el significado arriba indicado. 3) Procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se efectúa la hidrogenación asimétrica en presencia de un complejo rutenio-difosfina de fórmulas de V a XI: [RuHal2D]1;2(L)x V [RuHalAD]+Y- VI RuDnOOCR3OOCR4 VII [RuH.D ^- VIII [RuHal(PR52R6)D]2+Hal2- IX [RuHHalDJ X [DRu(acac)2] XI donde: acac representa acetonato de acetilo, D representa una difosfina de fórmula general XII, Hai representa halógeno, especialmente iodo, cloro o bromo,
3. R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo con hasta 9 átomos de C, preferentemente hasta 4 átomos de C, que, dado el caso, está sustituido por un halógeno, especialmente flúor, cloro o bromo o representa fenilo que, dado el caso, está sustituido por alquilo con 1 a 4 átomos de C, o representa un ácido a- aminoalquílico con preferentemente hasta 4 átomos de C, o juntos 5 forman un grupo alquilideno con hasta 4 átomos de C, R5 y R6 c/u son iguales o diferentes y representan fenilo, dado el caso, sustituido, preferentemente sustituido por alquilo con 1 a 4 átomos de C o halógeno, Y representa Cl, Br, I, C104, BF4 o PF6, ío A representa un anillo benceno no sustituido o sustituido como p- cimol, L representa un ligando neutral como acetona, una amina terciaria o dimetilformamida, n y m c/u representa 1 ó 2, <á¡ 15 x representa 0 ó 1, donde en la fórmula VIII n representa 1 y m representa 2 cuando x significa = 0, y n representa 2 y m representa 1 cuando X significa = 1 , y como ligandos de difosfina D ópticamente activos se utilizan compuestos de fórmula XII 20 R'
4. / Rc Q XII \ R9 P / 10 R donde: Q representa un grupo de 2 hasta 24 átomos de carbono y, dado el caso, de 1 a 4 heteroátomos, preferentemente O, S, N y Si, que forma un puente 5 entre los dos átomos de P, donde el puente está formado de por lo menos 2 átomos de carbono y, dado el caso, de 1 a 4 de los heteroátomos, £ R7-R10 respectivamente, son iguales o diferentes y representan grupos alquilo con 1 a 18 átomos de C, grupos cicloalquilo con 5 a 7 ío átomos de C o grupos arilo con 6 a 12 átomos de C. 4) Procedimiento conforme a la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se efectúa la hidrogenación asimétrica en presencia de un complejo catalizador formado por níquel de Raney y ácido tartárico ópticamente activo.
5. 5) Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones de 1 a 4, 'jf - 15 caracterizado porque se efectúa la hidrogenación asimétrica a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 140°C y a una presión de aproximadamente 1 a 100 bar.
6. 6) Diésteres de ácido (R)-3-hidroxidioctanoico de fórmula general (R)-I 25 en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y denominan un grupo C C20- * alquilo, un grupo C3-C12.cicloalquilo, un grupo C7-C12-aralquilo o un grupo arilo mono o binuclear.
7. 7) Procedimiento para la elaboración de ácido (R)-(+)- a-lipoico de fórmula (R)-(+)-II 10 caracterizado porque se hidrogenan asimétricamente los compuestos III o IV, conformes a la reivindicación 1 ó 2 para obtener los compuestos (S)-I, a continuación se reducen éstos de manera en sí conocida con borhidruro de sodio en un solvente orgánico para obtener los compuestos (S)-XIV, donde R1 significa un grupo CrC20-alquilo, un grupo C3-C12-cicloalquilo, un grupo C7- 15 C12-aralquilo o un grupo arilo mono o binuclear, 20 y éste por vía conocida a) en solución orgánica se transforma con un cloruro de ácido sulfónico y una base nitrogenada terciaria en el éster de ácido bis-sulfónico de (S)-XIV, b) se transforma el compuesto obtenido en el paso a) en un solvente polar con 25 azufre y un sulfuro de metal alcalino para obtener un éster de ácido (R)-(+)- a -lipoico y c) se transforma en caso deseado este éster en ácido (R)-(+)- a -lipoico.
8. 8) Procedimiento para la elaboración de ácido (S)-(-)- a -lipoico de fórmula (SM-)-p caracterizado porque se hidrogenan asimétricamente los compuestos III o IV, conformes a la reivindicación 1 ó 2 para obtener los compuestos (R)-I, a continuación se reducen a éstos de manera en sí conocida con borhidruro de sodio en un solvente orgánico para obtener los compuestos (R)-XIV, donde R1 significa un grupo CrC20-alquilo, un grupo C3-C12-cicloalquilo, un grupo C7-C12-aralquilo o un grupo arilo mono o binuclear y éste por vía conocida a) se lo transforma en solución orgánica con un cloruro de ácido sulfónico y una base nitrogenada terciaria en el éster de ácido bis-sulfónico de (R)-XIV, b) se transforma el compuesto obtenido en el paso a) en un solvente polar con azufre y un sulfuro de metal alcalino para obtener un éster de ácido (S)-(-)- a-lipoico y c) en caso deseado se transforma este éster en el ácido (S)-(-)- a-lipoico. EXTRACTO La invención se refiere a un procedimiento para la elaboración de compuestos de fórmula general I en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y significan un grupo CrC20-alquilo, un grupo C3-C12-cicloalquilo, un grupo C7-C12-aralquilo o un grupo arilo mono o binuclear, en el cual se hidrogena asimétricamente una cetona de fórmula III o IV en las cuales R1 y R2 tienen el significado arriba indicado.