MXPA98001742A - Nuevas 1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas que enposicion 4 contienen un resto amino disustituido,de efecto anticonvulsivo y procedimientos para suelaboracion - Google Patents
Nuevas 1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas que enposicion 4 contienen un resto amino disustituido,de efecto anticonvulsivo y procedimientos para suelaboracionInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general 1 donde:X significa=hidrógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4- alcoxi, trifluor-metilo, halógeno, R1 o, en su caso R2 significa=C1-C4-alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, dondel respectivo grupo alquilo contiene de 5-7átomos de crbono, o R1 y R2 juntos significan una cadena de alquileno con 2-6átomos de carbono, donde un grupo -CH2- puede estar reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre.
Description
NUEVAS l-AR(ALQU)IL-IMIDAZ0LIN-2-0NAS QUE EN POSICIÓN 4 CONTIENEN UN RESTO AMINO DISUSTITUIDO, DE EFECTO
ANTICONVU SIVO Y PROCEDIMIENTOS PARA SU ELABORACIÓN
La invención se refiere a l-ar(alqu) il-imidazolin-2-onas que en posición 4 contienen un resto amino disustituido, procedimientos para su elaboración y su utilización como medios farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente de distintas formas de epilepsia. l-Ar(alqu) il-imidazolin-2-onas con un resto amino no sustituido o metilamino en posición 4 según el estado actual de la técnica son elaborados Median e; la transformación de ar(alqu) il-aminoacetamidas con bromocianógeno. Por medio de la N-alquilación de las 4-amino-1-ar (alqu) il-imidazolin-2-onas así elaboradas se obtienen 3-alquil ó l-iminoalquil-3-alquil-l-ar (alqu) il-imidazolin-2-onas, donde el grupo amino en posición 4 se tautomeriza formando un grupo imino. Por ello otra N-alquilación para obtener compuestos de fórmula general 1 no es posible, de manera que no se pueden elaborar según este procedimiento a los compuestos conformes a la invención [USP 4044021; DE 2251354]. Hasta ahora no se han descrito 1-ar (alqu) il- imidazolin-2-onas con un resto amino disustituido en posición 4. Se conocen una gran cantidad de compuestos de efecto anticonvulsivo. Pero tampoco hoy todavía se pueden tratar todas las epilepsias de manera satisfactoria. Por eso la invención se basa en el objetivo de proporcionar nuevos compuestos con propiedades farmacológicas favorables que, por ejemplo, puedan utilizarse como medicamentos de efecto anti-epiléptico. Conformes a la presente invención son estos nuevos compuestos l-ar(alqu) il-imidazolin-2-onas de fórmula general 1
donde : X significa = hidrógeno, -C-alquilo, Q - - alcoxi, trifluor-metilo, halógeno, R1 o, en su caso, R° significan = C1-C4-alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, donde el grupo alquilo respectivo contiene de 5-7 átomos de carbono; o R1 y R2 juntos significan un grupo alquileno de 2- 6 átomos de carbono, en el que un grupo -CH2- puede estar reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre. La cantidad de grupos CH2- asciende ya sea a 0 ( 1-aril-imidazolin-2-onas) , o bien 1 (l-aralquil-imidazolin-2-onas ) . Como ejemplos de compuestos de fórmula general I se mencionan:
1-feni1-4-morfolin-imidazolin-2-ona l-( 4-metoxi )-4-piperidin-imidazolin-2-ona l-(4-clorofenil)-4-morfolin-imidazolin-2-ona l-( 4-clorofenil) -4-piperidin- imidazolin-2-ona l-(4-clorofenil) -4-dimetilamino-imidazolin-2-ona l-(4-bromofenil)-4-morfolin-imidazolin-2-ona l-(3-clorofenil)-4-morfolin-imidazolin-2-ona 1-( 4-clorofenil) -4-hexametilenimino-imidazolin-2- ona 1-(4-clorofenil) -4-(4-metilpiperazin)-imidazolin- 2-ona l-( 4-metilfenil )-4-morfolin-imidazolin-2-ona l-(4-clorofenil)-4-( ciclohexil- et i lamino ) - imidazolin-2-ona l-(4-fluorfenil)-4-morfolin-imidazolin-2-ona 1-benci1-4-morfolin-imidazolin-2-ona
Conforme a la presente invención los compuestos de fórmula general 1 pueden ser elaborados con una amina secundaria según un nuevo procedimiento mediante la transformación de compuestos de fórmula general 2:
donde : X significa = hidrógeno, C1-C4-alquilo, -C -alcoxi, trifluor-metilo, halógeno . La elaboración de los compuestos de fórmula 1 puede ser efectuada opcionalmente en un solvente o en un exceso de amina secundaria a temperaturas de entre 50eC y 160 aC. Como solventes preferentemente entran en consideración hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, benceno, tolueno, clorobenceno o diclorobenceno. De preferencia se trabaja en presencia de sustancias que fijan agua como zeolitas o sulfato de sodio. La reacción puede ser acelerada por agregado de catalizadores de condensación generalmente usuales como ácido 4-toluenosulfónico. Los compuestos conformes a la invención son apropiados para la preparación de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o varios de los compuestos conformes a la invención. Para la elaboración de las preparacio-nes fermacéuticas pueden ser usadas las sustancias de soporte o vehículos y sustancias auxiliares usuales. Los medicamentos pueden ser aplicados en forma parenteral (por ejemplo, endovenoso, intramuscular, subcutánea) o en forma oral. Las formas de administración pueden ser preparadas por medio de procedimientos generalmente conocidos y usuales en la práctica farmacéutica. Los compuestos conformes a la invención presentan fuertes efectos anticonvulsivos. Su efecto anticonvulsivo fue ensayado in vivo por aplicación intraperitoneal en ratones, o en ratas (administración oral) según el estándar intenacional ente usual (Phar ac. Wee blad, Se. Ed. 14, 132 (1992) y Antiepileptic Drugs, Third.Ed., Raven Press, New York 1989) (Tabla 1). Por ejemplo se determinó para el compuesto 2 (1- (4-clorofenil)-4-morfolin-imidazolin-2-ona) en rata la ED50 (oral) con el electroshock maximal dando 21 mg/Kg, en el ensayo subcutáneo con Pentetrazol la ED50 dió 16 mg/Kg y para la neurotoxicidad para la NT50 dió > 400 mg/Kg. En comparación con esto los antiepilépticos conocidos actúan sólo en el modelo del shock maximal o en el ensayo del Pentetraol o son fuertemente neurotóxicos cuando tienen efecto más fuerte en el ensayo de PTZ. Tabla 1
Observaciones acerca de la tabla 1: 1) Numeración de los compuestos, ver ejemplos de realización 2) Coeficiente de reparto octanol/agua 3) Ratón i.p.: MES = electroshock maximal, PTZ = Pentetrazol s.c. 4 ) en mg/Kg 5 ) % de los animales protegidos
La elaboración de los nuevos compuestos de fórmula general 1 será explicada más detalladamente con el auxilio de los ejemplos de realización.
Ejemplos de realización Indicaciones generales para la elaboración de los compuestos de fórmula 1 conformes a la tabla 1, ejemplos 1- 11. Variante A Se agregaron 0,05 mol de l-aril-imidazolin-2,4-diona de fórmula general 2 (n=0) y 200 mg de ácido 4-toluenosulfónico a 100 ml de una amina secundaria correspondiente. A continuación se calienta a reflujo en un extractor de Soxhiet para lo cual se colocan antes en la cápsula de extracción 25 g de una sustancia sólida fijadora de agua (son apropiados sulfato de sodio calcinado, sulfato de magnesio, NaOH, KOH, zeolite). Después de un tiempo de reacción de 8 a 30 horas se filtra la solución en caliente y se destila hasta aproximadamente la mitad del volumen en el evaporador rotativo. Se enfría la solución transparente en baño de hielo y se separa la masa cristalina que se forma, de la amina. Las sustancias de partida contenidas en el producto bruto son extraídas con 50 ml de acetona caliente. Se recristaliza el producto en n-propanol. De la amina separada se puede recuperar alrededor de 0,02 mol de l-aril-imidazolin-2,4-diona no transformada. Variante B Se transforma 0,05 mol de 1-aralquil-imidazolin- 2,4-diona de fórmula general 2 (n=l) con una amina secundaria como fue descrito en A. Después de un tiempo de reacción de 8 a 30 horas se filtra la solución en caliente y a continuación es evaporada hasta sequedad en el evaporador rotativo. Se agregan 50 ml de cloruro de metileno y 50 ml de HCl 2N al residuo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno. Se alcaliniza la fase acuosa aislada con 50 ml de NaOH al 10% y se extrae la 1-4-amino-l-aralquil-imidazolin-2-ona con 100 ml de cloruro de metileno. Se secan los extractos etéreos sobre sulfato de sodio. Después de separar por destilación el cloruro de metileno se recristaliza el producto bruto en etanol o acetona. Variante C Se transforma 0,05 mol de l-ar(alqu) il-imidazolin-2,4-diona de fórmula general 2 con 100 ml de dimetilcarbamato de dimetilamonio como fue descrito en A y
B. Después de un tiempo de reacción de 40 horas se reacondiciona según la variante A o B.
T
1) se consideró sustancia de partida recuperada en el cálculo del rendimiento.
Claims (7)
1.- Nuevos compuestos de fórmula general 1 donde: X significa = hidrógeno, Cj-C-alquilo, Q - -alcoxi, trifluor-metilo, halógeno, R1 o, en su caso, R significa =CI-C4-alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, donde el respectivo grupo alquilo contiene de 5-7 átomos de carbono, o R1 y R2 juntos significan una cadena de alquileno con 2-6 átomos de carbono, donde un grupo -CH2- puede estar reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre.
2.- Compuestos según la reivindicación 1, 1-feni1-4- orfolin-imidazolin-2-ona l-( 4-metoxi )-4-piperidin-imidazolin-2-ona l-(4-clorofenil)-4-morfolin-imidazolin-2-ona l-( 4-clorofenil ) -4-piperidin-imidazolin-2- ona 1- (4-clorofenil) -4-dimetilamino-imidazolin- 2-ona l-(4-bromofenil)-4-morfolin- imidazol in-2-ona 1- ( 3-clorof enil ) -4-morfolin-imidazolin-2-ona l-(4-clorofenil) -4 -hexamet i len imino - imidazol in-2 -ona l-( -clorofenil ) -4-( 4-metilpiperazin )- imidazol in- 2 -ona l-( -metilfenil)-4-morfolin-imidazolin-2-ona l-(4-clorofenil)-4-(ciclohexil-metilamino)- imidazolin-2-ona 1- ( 4-fluorfenil ) -4-morfolin-imidazolin-2-ona l-bencil-4-morfolin-imidazolin-2-ona.
3.- Procedimiento para la elaboración de compuestos de fórmula general 1, caracterizado porque se transforma un compuesto de fórmula general 2 donde: X significa = hidrógeno, C -Q -alcoxi, trifluor-metilo, halógeno, con una amina secundaria HNRR2 a temperaturas se entre 509C y 160eC, donde R1 y R tienen el significado indicado arriba.
4.- Preparaciones farmacéuticas, caracterizadas porque como sustancia activa contienen por lo menos un compuesto de fórmula general 1 y, dado el caso, sustancias farmacéuticas de soporte o vehículos y sustancias auxiliares.
5.- Preparaciones farmacéuticas según la reivindicación 4, caracterizado porque como sustancia activa contienen por lo menos uno de los compuestos conformes a la reivindicación 2.
6.- Utilización de los compuestos de fórmula general 1 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades epilépticas.
7.- Utilización de los compuestos conformes a la reivindicación 2 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades epilépticas. R E S U M E N Compuestos de efecto anticonvulsivo de fórmula general (1), donde X significa = hidrógeno, C!-C4-alquilo, Cj-Cj-alcoxi , trifluormetilo, halógeno, R1 o, en su caso, R2 significan = C1-C4-alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo. (1)
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|---|---|---|---|
| DE19532668A DE19532668A1 (de) | 1995-09-05 | 1995-09-05 | Neue, antikonvulsiv wirkende 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-Stellung einen disubstituierten Amin-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19532668.7 | 1995-09-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| MX9801742A MX9801742A (es) | 1998-08-30 |
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