MXPA98001637A - Procedimiento para la preparacion de un aminoacido activado - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Se describe un procedimiento para la preparación de un derivado activado N-acilado de un aminoácido o una sal del mismo.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE UN AMINOÁCIDO ACTIVADO Campo Técnico La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un derivado activado N-acilado de un aminoácido o una sal del mismo.

Antecedentes de la Invención Recientemente se ha determinado que los compuestos inhibidores de proteasa de VI H son útiles para inhibir la proteasa de VI H in vitro e in vivo y también son útiles para inhibir una infección por VI H (virus de inmunodeficiencia humana) . También recientemente , se ha determinado que los compuestos de la fórmula I : en donde R^ es alquilo inferior y R y R3 son fenilo , son particularmente útiles como inhibidores de proteasa de VI H y son útiles para inhibir proteasa de VIH in vitro e in vivo y también son útiles para inhibir infecciones causadas por VI H .

En particular, se ha encontrado que el compuesto de la fórmula II es especialmente efectivo como un inhibidor de proteasa de VlH-1 .

I I Particularmente útil en la preparación del compuesto de la fórmula I I es un compuesto de la fórmula I I I : I I I La preparación de los compuestos I I y I II y el uso del compuesto II como un inhibidor de proteasa de VI H , se describen en la solicitud de patente de PCT No. WO 94/14436, publicada el 7 de Julio de 1994, la cual se incorpora aquí por referencia. El método descrito para preparar el compuesto I I I se muestra en el Esquema I . Este método implica un enlace de urea formando una reacción de acoplamiento de intermediarios 1 y 2 , en presencia de un catalizador, tal como 4-dimetilaminopiridina y similares, para dar el éster 3. La hidrólisis de éster del grupo protector carboxi vaiina (por ejemplo, la hidrólisis de hidróxido de litio) proporciona el compuesto I II . Este procedimiento tiene la desventaja de incluir los pasos de carboxi proteger y después desproteger el residuo de valina. Un procedimiento que evita los pasos de protección y desprotección podría ser preferido. Por lo tanto, existe una gran necesidad de un procedimiento mejorado para la preparación del compuesto III .

ESQUEMA 1 III Recientemente se ha descubierto que III puede ser preparado haciendo reaccionar la amina 4 con ácido carboxílico 5, sin proteger primer el ácido carboxílico como el éster (ver Esquema 2). Previamente, los procedimientos para preparar derivados de aminoácido activados N-acilados, tales como 5, típicamente dan como resultado la formación de cantidades significativas de productos laterales tales como dipéptidos (5a) y dipéptidos acilados (5b) (ver Esquema 3) . Por lo tanto, existe una continua necesidad de un procedimiento mejorado para la preparación de derivados de aminoácido activados N-acilados, los cuales reducirán al mínimo la formación de estos productos laterales no deseados.

ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de aminoácido activados N-acilados o sus sales (compuesto IV; ver Esquema 4). En particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados activados N-acilados de L-valina (R1 es isopropilo) o sus sales. El procedimiento de esta invención comprende hacer reaccionar un aminoácido 7 con aproximadamente 1 .05 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares (basado en 7) de un derivado de formiato de fenilo activado 6 (X es un grupo saliente, por ejemplo, Cl o Br o -ORa, en donde Ra es alquilo inferior u -O-N RbRc, en donde Rb es alquilo inferior o -C(O)-alquilo inferior y Rc es alquilo inferior o -C(O)-alquilo inferior, y similares) en agua o una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y agua (de preferencia, una mezcla de 1 : 1 ) o una mezcla de isopropanol y agua (de preferencia, una mezcla de 1 :2) a una temperatura de aproximadamente -19°C a aproximadamente 25°C (de preferencia, de aproximadamente - 19°C a aproximadamente -9°C) a un pH de aproximadamente 9.2 a aproximadamente 10.5 (de preferencia, de aproximadamente 9.5 a aproximadamente 10.5; muy preferiblemente, de alrededor de 9.8 a 10.2) en presencia de una base (de aproximadamente 1 .5 a aproximadamente 4.0 equivalentes molares con base en 7, de preferencia de aproximadamente 2.0 a aproximadamente 2.5 equivalentes molares basado en 7) . De preferencia, la base está presente en una cantidad suficiente para mantener el pH de aproximadamente 9.8 a aproximadamente 10.2 y, muy preferiblemente, un pH de alrededor de 10.0. En una modalidad preferida de la invención, también está presente un agente de dispersión (de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 220% en peso basado en 7, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 35% en peso basado en 7 y muy preferiblemente alrededor de 30% en peso basado en 7) .

ESQUEMA 4 IV Las bases representativas , las cuales son útiles en el procedimiento de la invención, incluyen hidróxido de litio (LiOH) , hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), bicarbonato de potasio (KHCO3) , hidróxido de magnesio (Mg(OH)2), hidróxido de bario (Ba(OH)2) , óxido de magnesio (MgO), carbonato de litio (Li2C?3), bicarbonato de sodio (NaHCO3), carbonato de sodio (Na2CO3), bicarbonato de litio (LiHCO3), carbonato de potasio (K2CO3) y similares . También son útiles las bases hidratadas, si es posible. Las bases preferidas son hidróxido de litio o carbonato de litio.

Una base altamente preferida es hidróxido de litio. Los agentes de dispersión representativos, los cuales son útiles en el procedimiento de la invención, incluyen carbonato de litio (Li2CO3), alúmina (AI2O3), tierra diatomácea, arena y similares.

Las combinaciones de agentes de dispersión, por ejemplo, alúmina y carbonato de litio, también son útiles en el procedimiento de esta invención. Los agentes de dispersión preferidos son alúmina o carbonato de litio. Un agente de dispersión altamente preferido es alúmina. Con el fin de obtener la temperatura de reacción deseada son tener que congelar la mezcla de reacción, se pueden añadir agentes inertes sin congelación/agentes de depresión del punto de congelación a la mezcla de reacción . Dichos agentes sin congelación/agentes de depresión de punto de congelación incluyen cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio y similares. U n agente sin congelación/agente de depresión de punto de congelación preferido es cloruro de litio. R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alqueniloxi , alcoxi, alcoxialcoxi , tioalcoxi y dialquilamino . Un substituyente preferido R es hidrógeno. Ri se selecciona del grupo que consiste hidrógeno, alqu ilo inferior, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y arilalquilo. Los substituyentes preferidos R^ son alquilo inferior. U n substituyente muy preferido Ri es isopropilo . En el procedimiento de esta invención, el producto puede ser aislado como el ácido carboxílico (por ejemplo, mediante cristalización de la forma acida) o como una sal de carboxilato. El término "sal", como se utiliza en la presente, ser refiere a una sal de metal alcalino o alcalinotérreo o una sal de amonio o de amonio cuaternario de un ácido carboxílico. Ejemplos de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen Li , Na, K, Rb, Cs, Fr, Be, Mg, Ca, Sr, Ba, o Ra. El término "cationes de amonio o amonio cuaternario", como se utiliza en la presente, se refiere a nitrógeno que tiene cuatro substituyentes y una carga positiva. Ejemplos de cationes de amonio y de amonio cuaternario incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetil-amonio y tetrabutilamonio, así como otros ejemplos descritos por S. M . Berge et al . , "Pharmaceutical Salts", J . Pharm. Sci .. 66: 1 -19 (1977) , la cual se incorpora aqu í por referencia. El término "alquenilo", como se utiliza en la presente , se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a átomos de carbono y también que contiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. Ejemplos de alquenileno incluyen CH2 = CH-, CH3CH = CH-, -C(CH3)=CH2, CH3CH = CHCH2-, y similares. El término "alqueniloxi" , como se utiliza en la presente, se refiere a R5O-, en donde Rs es un grupo alquenilo . Los términos "alcoxi" y "tioalcoxi" , como se utilizan en la presente, se refieren a R6O- y R6S- , respectivamente, en donde Rß es un grupo alquilo inferior. El término "alcoxialcoxi", como se utiliza en la presente, se refiere a R7O-R8O-, en donde R7 es alquilo inferior, como se define en la presente, y R8 es un gru po alquenilo. Ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi , etoximetoxi , t- butoximetoxi y similares. El término lalcoxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi unido a un radical alquilo inferior. El término "alcoxicarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a R9C(O)-, en donde R9 es un grupo alcoxi . El término "alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, a través de la remoción de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etileno, 1 , 1 -etileno, 1 ,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno, y similares. El término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono- o bicíclico que comprende de 6 a 12 átomos de carbono y que tiene uno o dos anillos aromáticos, incluyendo, pero no limitándose a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo , indanilo, indenilo, y similares. Los grupos arilo puede estar no substituidos o substituidos con uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, tioalcoxi , dialquilamino, nitro, carboxialdehído y ciano. El término "arilalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como previamente se definió, unido a un radical alquilo inferior, por ejemplo, bencilo y similares. El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo alifático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitándose a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares. El término "cicloalquilalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un radical alquilo inferior, incluyendo, pero no limitándose a, ciclohexilmetilo. El término "dialquilamino", como se utiliza en la presente, se refiere a -NR10R1 1 , en donde R10 y Rn se seleccionan independientemente de grupos alquilo inferior. El término "halo" o "halógeno" , como se utiliza en la presente, se refiere a -Cl , -Br, -I , o -F. El término "haloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo inferior, en el cual uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno, por ejemplo , clorometilo, cloroetilo, trifluorometilo y similares. El término "hidroxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical alquilo inferior al cual está unido un grupo hidroxi . Los términos "alquilo inferior" o "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a radicales alquilo de cadena recta o ramificada que contienen de 1 a 10 átomos de carbono incluyendo , pero no limitándose a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2 ,2-dimetilbutilo , 2-metilfenilo, 2 ,2-dimetilpropilo, n-hexilo y similares . El término "agente de dispersión", como se utiliza en la presente, se refiere a un material inerte, el cual se añade a la mezcla de reacción para evitar la formación de terrones/aglomeración de los reactivos en la mezcla de reacción. Dichos agentes pueden ser insolubles o solubles en la mezcla de reacción. Los agentes de dispersión son insolubles o solubles en la mezcla de reacción . Los agentes de dispersión preferidos son insolubles en la mezcla de reacción. Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar más el procedimiento de la invención.

EJEMPLO 1 N-f enoxi carbón il-L-Va lina En un matraz encamisado de 3000 mi , equipado con un agitador superior, congelador, sonda de pH y un termopar, se añadieron 500 mi de agua destilada, cloruro de litio (50 g , 1 .18 moles) , L-valina (80.0 g , 0.68 moles) y alúmina neutra (10.0 g , 150 de malla, Aldrich) . La mezcla heterogénea se agitó y se enfrió a - 10°C . A - 10°C, el pH se ajustó de 6.8 a 9.5 con 10% de hidróxido de litio acuoso. Se añadió cloroformiato de fenilo (90.0 mi , 1 12.0 g, 0.72 moles) y el pH se controló durante la reacción utilizando una adición continua de hidróxido de litio (60.0 g en 450 mi de ag ua destilada) . El pH así obtenido se mantuvo entre aproximadamente 9.0 y aproximadamente 9.5. La reacción se agitó durante 4 horas a aproximadamente -10°C . El producto se filtró y se lavó con 500 mi de agua destilada. El filtrado acuoso se extrajo con éter metil-t-butílico (500 mi) para remover el fenol residual. La fase acuosa después se extrajo a 0-5°C en 800 mi de tolueno después de ajustar el pH a aproximadamente 1.8-2.0 con 25% de ácido sulfúrico. La fase acuosa de extrajo con tolueno (400 mi) y las fases de tolueno fueron combinadas y concentradas bajo vacío (<45°C) para producir un aceite transparente. Al aceite se le añadieron 320 mi de tolueno y 240 mi de heptano. Después de disolver el aceite a <40°C, el calor se removió y la solución se agitó durante la noche. Después de 16 horas, el lodo blanco resultante se filtró y el sólido se lavó con 120 mi de 50:50 de tolueno/heptano. El producto se secó durante aproximadamente 8 horas a 45-50°C hasta que se obtuvo un peso constante, proveyendo el producto deseado como un sólido blanco . P.f. 84.5-85.5°C. I R 1690 cm1 (C=O) , 1718 cm* 1 (C = O) .

EJEMPLO 2 Preparación Alternativa de N-fenoxicarbonil-L-valina En un matraz encamisado de 1000 mi, equipado con un agitador superior, congelador, sonda de pH y un termopar, se añadieron 157 mi de agua destilada, cloruro de litio (15.5 g, 0.37 moles), L-valina (25.0 g, 0.21 moles) y alúmina neutra (7.8 g , 150 de malla, Aldrich) . La mezcla heterogénea se agitó y se enfrió a - 13°C. A -13°C, el pH se ajustó de 6.8 a 10.0 con 10% de hidróxido de litio acuoso. Se añadió cloroformiato de fenilo pre-enfriado (-20°C) (28.2 mi, 35.2 g, 0.22 moles) y el pH se controló durante ta reacción usando una adición continua de hidróxido de litio (20.0 g en 150 mi de agua destilada) . El pH de esta manera se mantuvo entre aproximadamente 9.8 y aproximadamente 10.2. La reacción se agitó durante 2 horas a aproximadamente -13°C, seguido por la agitación durante 2 horas a aproximadamente -10°C . El producto se filtró y se lavó con 160 mi de agua destilada. El filtrado acuoso se extrajo con éter metil-t-butílico (160 mi) para remover el fenol residual . La f ase acuosa después se extrajo a 0-5°C en 250 mi de tolueno después de ajustar el pH a aproximadamente 1 .8-2.0 con 25% de ácido sulfúrico. La fase acuosa se extrajo con tolueno (125 mi) y las fases de tolueno fueron combinadas y concentradas bajo vacío (<45°C) para producir un aceite transparente. Al aceite se le añadieron 100 mi de tolueno y 75 mi de heptano. Después de disolver el aceite a <40°C, el calor se removió y la solución se agitó durante la noche. Después de 16 horas, el lodo blanco resultante se filtró y el sólido se lavó con 40 mi de 50: 50 de tolueno/heptano . El producto se secó durante aproximadamente 8 horas a 45-50°C hasta que se obtuvo un peso constante, proveyendo el producto deseado como un sólido blanco.

EJEMPLO 3 Preparación Alternativa de N-fenoxicarbonil-L-valina En un matraz encamisado de 1000 mi, equipado con un agitador superior, congelador, sonda de pH y un termopar, se añadieron 200 mi de agua destilada, carbonato de litio (38.0 g, 0.51 moles), y L-valina (20.0 g, 0.17 moles). La mezcla heterogénea se agitó y se enfrió a 0-2°C. A 0°C, pH de 9.79, se añadió cloroformiato de fenilo (42.7 mi , 53.2 g, 0.34 moles) y el pH se controló durante la reacción usando una adición continua de hidróxido de litio (27.9 g en 223 mi de agua destilada) . El pH de esta manera se mantuvo entre aproximadamente 9.5 y aproximadamente 10.5. La reacción se agitó durante 4 horas a aproximadamente 0°C. Se añadieron 80 mi de éter metil-t-butílico a la mezcla de reacción y se agitó durante 15 minutos . Las sales residuales se filtraron y se lavaron con 40 mi de agua y 40 mi de éter metil-t-butílico. El filtrado se calentó a temperatura ambiente, las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con 80 mi de éter metil-t-butílico. La fase acuosa se enfrió a 0-5°C, se añadieron 200 mi de tolueno, la mezcla bifásica se agitó y se acidificó a un pH de 1 .8-2.0 con la adición de ácido sulfúrico diluido (12.0 mi de ácido sulfúrico en 48 mi de agua destilada) , mientras se mantenía la temperatura a 0-5°C . A un pH de 1 .67, la reacción se calentó a temperatura ambiente y las capas se separaron . La fase acuosa se lavó con tolueno (2 x 100 mi) y las fases de tolueno combinadas fueron concentradas bajo vacío a <50°C. El residuo resultante se disolvió en 80 mi de tolueno y 60 mi de heptano y se calentó a 40°C para disolverse. La solución se sembró con cristales del producto deseado y la mezcla nebulosa resultante se agitó durante la noche. El lodo de blanco espeso resultante se filtró y el sólido se lavó con 24 mi de 50:50 de tolueno/heptano. El sólido se secó a 45-50°C durante la noche para proveer el producto deseado como un sólido blanco (34.02 g).

EJEMPLO 4 Preparación Alternativa de N-fenoxicarbonil-L-valina En un reactor equipado con un agitador superior, congelador, sonda de pH y termopar se añadió cloruro de litio (15.6 kg , 368 moles) , L-valina (26.0 kg, 222 moles) , alúmina neutra (8.1 kg , 150 mallas, Aldrich) y 156 kg de agua destilada. La mezcla heterogénea se agitó y se enfrió a -141 C + 5°C. El pH se ajustó a 10.1 con 10% de hidróxido de litio acuoso. Se añadió cloroformiato de fenilo (36.6 kg, 234 moles) pre-enfriado (-20°C) , mientras se mantenía una temperatura de no más de -9°C y el pH se controló durante la reacción (manteniendo un pH dentro de la escala de 9.5 a 10.5 con un blanco de 10.0) usando una adición continua de 10% de hidróxido de litio acuoso. La reacción se agitó durante 2 horas a aproximadamente - 14°C . La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con 42 kg de agua destilada. El filtrado acuoso se extrajo con éter metil-t-butílico (65 kg) para remover el fenol residual. La fase acuosa después se enfrió a 0-5°C y se mezcló con 200 kg de tolueno. La solución bifásica agitada se ajustó a un pH de 1 .8-2.0 con 25% (p/p) de ácido sulfúrico. La capa de tolueno se concentró a no más de 40°C a aproximadamente 120 I, se filtró (30 kg de enjuague de tolueno) y después se concentró otra vez con no más de 40°C a aproximadamente 120 I . A la solución resultante se le añadieron 44.2 kg de heptano y la solución resultante se calentó a 40°C + 10°C durante 15 minutos. El calor se removió y la solución se sembró y se agitó durante la noche . El producto se cristalizó en las paredes del reactor y se volvió a suspender en 80 kg de tolueno, se volvió a concentrar a no más de 50°C a aproximadamente 130 I , después se añadieron 45.2 kg de heptano. La solución resultante después se calentó a 40°C +. 10°C durante no menos de 15 minutos y después se enfrió a no más de 20°C/hora a 18°C + 5°C. Después de no menos de 12 horas, el lodo blanco resultante se enfrió a 14°C +. 5°C y se agitó durante no menos de 3 horas. El lodo blanco resultante se filtró y el sólido se lavó con 41 kg de 1 : 1 de tolueno/heptano. El producto sólido se secó a no más de 50°C para proveer el producto deseado (47.8 kg) como un polvo blanco.

EJEMPLO 5 N-..N-Metil-N-a2-isoprop¡l-4-t.azolinmetmamino-carponin-L-Valina A una suspensión de monohidrato de LiOH (1.06 g, 25.2 mmoles) en THF (20 mi) de 0°C a 5°C, se le añadieron 3.78 g (22.2 mmoles) de N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amina, seguido por un enjuague de 5 mi de tolueno. A esta solución se le añadió una solución de N-fenoxicarbonil-L-valina (5.0 g , 21 .1 mmoles) en 20 mi de THF. Después de un enjuague de 5 mi de THF, se añadieron 0.5 mi de agua, y la mezcla de reacción se dejó calentar a 20°C con agitación. Después de 6 horas, la reacción se enrió a 10°C y se extinguió con agua (55 mi). El THF se removió bajo presión reducida, se añadió MTBE (50 mi), y la solución bifásica se ajustó a un pH de 9.0 con 4 N_ de HCl . Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con 50 mi adicionales de MTBE. La capa acuosa se agitó con 130 mi de tolueno y se ajustó a un pH de 3 con 4 N de HCl, y las fases se separaron . La capa acuosa, que contiene el producto, se agitó con 50 mi de tolueno y se ajustó a un pH = 3.0 con 4N de HCl. La capa acuosa se separó y se extrajo una vez más con 50 mi de tolueno. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo obtenido se volvió a disolver en tolueno, se filtró y se enjuagó con tolueno (aproximadamente un total de 50 mi). Los filtrados combinados se concentraron al vacío a un aceite. Se añadieron tolueno (25 mi) y heptano (25 mi) y se calentaron a 50°C. La solución transparente se dejó enfriar hasta hacerse nebulosa y después se sembró con N-((N-Metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)-carbonil)-L-Valina. El lodo resultante se agitó durante por lo menos 12 horas y el producto se recogió mediante filtración y se lavó con heptano (5 mi). El sólido resultante se secó en un horno de vacío a 50°C para producir el producto deseado como un polvo blanco. Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende limitar la invención a las modalidades descritas.

Variaciones y cambios, los cuales son obvios para algún experto en la técnica, están dentro del alcance y la naturaleza de la invención, los cuales son definidos en las reivindicaciones anexas .

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1 .- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo, en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, tioalcoxi y dialquilamino, y R^ se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno , alquilo inferior, alcoxialquilo, hidroxialqu ilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , arilo y arilalquilo, q ue comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde R es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente con un compuesto de la fórmula: en donde Rt es como se definió anteriormente, en presencia de una base a un pH de aproximadamente 9.2 a aproximadamente 10.5.

2.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R es hidrógeno, R es alquilo inferior y X es Cl .

3.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la base se selecciona del grupo que consiste de LiOH , NaOH, KOH , KHCO3, MgO, Li2CO3l NaHCO3, Na2CO3, LiHCO3 y K2CO3.

4.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el pH es de aproximadamente 9.5 a aproximadamente 10.

5. 5.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo, en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alqueniloxi , alcoxi , alcoxialcoxi, tioalcoxi y dialquilamino, y R-i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y arilalquilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde R es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente con un compuesto de la fórmula: en donde Rt es como se definió anteriormente, en presencia de una base y un agente de dispersión a un pH de aproximadamente 9.2 a aproximadamente 10.5. 6 - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R es hidrógeno, R es alquilo inferior y X es Cl. 7.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la base se selecciona del grupo que consiste de LiOH, NaOH, KOH, KHCO3, MgO, Li2CO3, NaHCO3, Na2CO3, LiHCO3 y K2CO3. 8.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agente de dispersión se selecciona del grupo que consiste de alúmina, Li2CO3, tierra diatomácea y arena o combinaciones del mismo. 9.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el pH es de aproximadamente 9.5 a aproximadamente 10.5. 10.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo, en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi , tioalcoxi y dialquilamino, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: cp Y" en donde R es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente con un compuesto de la fórmula: en donde Ri es isopropilo, en presencia de una base y un agente de dispersión a un pH de aproximadamente 9.2 a aproximadamente 10.5. 1 1 - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 , en donde R es hidrógeno y X es Cl. 12.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la base se selecciona del grupo que consiste de LiOH , NaOH , KOH , KHCO3, MgO, Li2CO3, NaHCO3, Na2CO3, LiHCO3 y K2CO3. 13 - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el agente de dispersión se selecciona del grupo que consiste de alúmina, Li2CO3, tierra diatomácea y arena o combinaciones del mismo. 14 - El procedimiento de acuerdo con ia reivindicación 10, en donde el pH es de aproximadamente 9.5 a aproximadamente 10.5. 15 - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde X es Cl con un com spuestov de la fórmula: en donde Ri es isopropilo, en presencia de LiOH y alúmina a un pH de aproximadamente 9.5 a aproximadamente 10.5.