MXPA97009004A - Benzopiranos - Google Patents

Abstract

La invención proporciona novedosos 2,2-di(alquilo de 1 a 5átomos de carbono)-ótrans-2,2-di(alquilo de 1 a 5átomos de carbono)-3,4-dihidro-3-hidroxi- -4-carboxamido-6-(N-arilsulfonamido)-2H-1-benzopir anos;y N-óxidos,ésteres, y sales de los mismos;procesos para su producción y sus usos como productos farmacéuticos, por ejemplo, como abridores del canal de K+, broncodilatadores, y agentes para la supresión de la hiperreactividad de las vías aéreas, por ejemplo, para utilizarse en el tratamiento de asma.

Description

BENZOPIRANOS La presente invención se refiere a pnvprinsns ?.?-dialquil- y 2,2-dialquil-3,'U-dihidra-3-hidroxi 2H-l-ben7npi ranos, y a sales, esteres, y N-óxidos de los mismos, y a prnpesns para su producción, así como a su uso como productos farmacéuticos, y composiciones farmacéuticas que los comprenden. De una manera más particular, la presente invención proporciona, en su aspecto más amplio: 1) Un 2,2-di (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)- ó trans-2,2-di (alquilo de 1 a 5 átomos de carbopo)-3, -dihidro-3-hidro i- -4-carboxa ido-6- (N-ari1sulfonamido)-2H-l-benzo irano; o un N-óxido del mismo; o un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable de este benzopirano o N-óxido; o una sal de adición de ácido o de amonio cuaternario de este benzopirapo. N-óxido. o éster. Los grupos alquilo y las fracciones de compuestos como se definen en 1) anteriormente, pueden ser de cadena ramificada o recta. Las fracciones de arilsulfona ido adecuadas incluyen sulfonamido que está N-sustituido con arilo, o N,N-disustituido con arilo y alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o N,N-disustitui-do con arilo y alquileno de 2 a 5 átomos de carbono enlazado con el arilo para formar una estructura biciclica, por ejemplo, una fracción de tetrahidroquipolinilo. El término "arilo" incluye los grupos aromáticos mono- o bi-cíclicos que contienen opcional-mente uno o más átomos de nitrógeno, por ejemplo, fenilo. naftilo, o piridilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos, por ejemplo, con hasta tres sustituyentes, por ejemplo, seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, (halógeno) i --^alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, especialmente fenilo, fluorofenilo, trifluo-rometilfenilo, metoxifenilo. o piridilo.

Como se describen posteriormente en la presente, los compuestos de la presente invención, por ejemplo, como se definen en 1 anteriormente, tienen una actividad de abertura de canal de potasio (K"*) [ver. por ejemplo, Cook y colaboradores. "Potassiu Chapnels: Structure, Classification, Functiop and Therapeutic Potential", ed. N.S.Cook, Ellis Horwood, Chichester (1990), páginas 181-255] . Los derivados de benzopirano que están sustituidos por carboxamido en la posición 4, que tienen actividad de abertura del canal de K+, se describen extensamente en la técnica, y comprenden una clase de compuesto sustancial y reconocible. La fracción de 4-carboxamido en los compuestos de la invención, puede comprender cualquiera de aquellos conocidos y descritos en la técnica con relación a los benzopiranos que abren el canal de K+. incluyendo las fracciones de carboxamido N-sustituidas, por ejemplo cíclicas. Las fracciones de carboxamido preferidas en relación con los compuestos de la invención, son aquellas de la fórmula -N (R<j)-C0R i ocomo se definen más adelante.

Como se apreciará, el núcleo de benzopirano de los compuestos definidos en 1, puede llevar sustituyentes en adición a aquellos específicamente definidos. En particular, pueden estar, por ejemplo, sustituidos por 7-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, especialmente sustituidos por 7-metilo, por ejemplo, como se indica posteriormente en la presente en relación con la fórmula I. De acuerdo con la presente invención, se prefieren los 2,2-di (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)-3,4-dihidro-3-hidroxi- -carboxamido-6-(N-arilsulfonamido)-2H-l-benzopiranos y/u óxidos, esteres, y sales de los mismos como se definen en 1 anteriormente. El grupo 3-hidroxi y la fracción de ¿l-carboxamido de estos compuestos, están dispuestos en la configuración trans como se especifica en 1. Para este grupo de compuestos, en general se preferirán los enantiómeros (3S,4R), bien sea en forma pura o sustancialmente pura, o en una mezcla isomérica, por ejemplo racémica, como se describe posteriormente en la presente en relación con los compuestos de la fórmula I.

En un aspecto más específico, la presente invención proporciona: 2) Un compuesto de la fórmula I: a Fórmula I en donde: Rl es arilo, R2 es H ó alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ó es alquileno de 2 a 5 átomos de carbono enlazado con Ri. R3 es un grupo de la fórmula -N(R -C0R toen dondp R w hidrógeno y R?0es fenilo o piridilo, ó R9 y Riojuntos son 1 ,3-butadienileno, o representan un grupo de la fórmula -(CH^ „ o en donde n es un entero de 3 a 5 inclusive, y m es 1 ó 2, R4 es hidrógeno, y R 5 es hidroxi en la posición trans con respecto a R3, ó R( y R 5representap juntos un enlace adicional como se indica por la línea punteada, Rß y R son independientemente alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, y Rß es hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; ó N-óxido del mismo; ó un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable de este compuesto o N-óxido, o una sal de adición de ácido o de amonio cuaternario de este compuesto, N-óxido, o éster. Los grupos alquilo como R2, R ¿ R y R pueden ser de cadena ramificada o recta. R¿ y R 7 son ambos de preferencia metilo. Rß es de preferencia hidrógeno o metilo, más preferiblemente hidrógeno. En un grupo preferido de compuestos de la fórmula I, Ri es fenilo, fluorofenilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, o piridilo; y/o R2 es metilo, etilo, ó H; ó R i y R e junto con N, forman un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-ilo. En un grupo preferido adicional de compuestos de la fórmula I, en la definición de R3, R 9 es hidrógeno y R 1 oes piridilo (especialmente 3-piridilo), ó R9 y R 1 oson juntos 1,3-butadienileno, trimetileno, o tetrametileno. Más preferiblemen-te, R9 y Riojuntos son tetrametileno. De preferencia R-t es hidrógeno y R ses hidroxi.

Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula la, Ib, y le: Fórmula la Fórmula Ib Fórmula le en donde R1# R2, Rg, R7, y Rs son como definieron anteriormente . Los 2 , 2-di (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)- ó trans-2 , 2-di (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) -3 , -di idro-3 -hidroxi- -4-carboxamido-6- (N-arilsulfonamido) -2H-1-benzopiranos incluyen a los si-guientes compuestos: a. Quinolina trans-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- [ [3 , 4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il ) -2H-1-benzopiran-6-il] sulfonílica] , b. Amida trans-N-fenil-3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-l-benzopiran-6-sulfónica, c. Amida trans-N- (4-metoxifenil) -3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-l-benzopiran-6-sulfónica. d. Amida trans-iV-metil -N-fenil-3, 4-dihidro-2 , 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-l-benzopiran-6-sulfónica, e. Amida tra-ps-N-metil-N- (4-metoxifenil) -3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-l-benzopiran-6-sulfónica, f. Amida tra-ps -N-metil -N- (3-metoxifenil) -3,4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-l-benzopiran-6-sulfónica, g. Amida Crans -N-metil-N- (4-fluorofenil) -3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-3 -hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-l-benzopiran-6- sulfónica, h. Amida trans -N-metil-N- (4-trif luorometilf enil) -3,4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-1-benzopiran- 6 -sul fónica, i. Amida trans -N-me il-N- (3-trifluorometilfenil) -3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-1-benzopiran- 6 -sul fónica, j. Amida trans -N-metil-N- (piperidin-4-il) -3 , 4-dihidro-2, 2 -dimetil -3 -hidroxi -4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-1-benzopiran- 6 -sulfónica, k. Amida trans -N-metil-N- (piperidin-3-il) -3 , 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-1-benzopiran- 6 - sul fónica , 1. Amida trans-N-etil -N-fenil -3 , 4-dihidro-2 , 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-l-benzopiran-6-sulfónica, m. 3-piridincarboxamida trans- [3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-6- [(1,2,3, 4-tetrahidro«quinolin-l-il) sulfonil] -2H-l-benzopiran-4-ílica] , n. 3-piridincarboxamida trans- [3 , 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-6- [ (N-metil-N-f enilamino) sulfonil] -2H-1-benzopiran-4-ílica] , o. 3-piridincarboxamida trans- [3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-6- [ (N-etil-N-fenilamino) sulfonil] - 3 -hidroxi -2H-l-benzopi -ran-4-£lica] , p. Amida trans-N-metil -N- fenil- 3 , 4-dihidro-4- (1, 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-sulfónica, q. Amida N-met il -N- fenil-4- (1 , 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran-6-sulfónica, r. Amida (3S, trans) -N-metil -N-fenil-3, 4-dihidro-4-(1, 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopi-ran-6-sulfónica, s. 3-piridincarboxamida (3S, trans) - [3,4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-6- [ (N-metil -N- fenilamino) sulfonil] -2H-1-benzopiran-4-ílica] , t. 3-piridincarboxamida (3S, trans) - [3,4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-6- [(1,2, 3, 4-tetrahidrocjuinolin-l-il) sulfonil] -2H-l-benzopiran-4-ílica] , u. Amida (3S, trans) -N-fenil-3 , 4-dihidro-2, 2-dimetil- 3 -hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-l-benzopiran-6-sulfónica.

Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula I son los compuestos de la fórmula la, Ib, ó le, en donde: Rj es fenilo; R2 es H o metilo, ó es trimetileno enlazado con Rj, de tal manera «que Rj y R2 junto con ? forman un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo; R6 y R7 son ambos metilo,- y Ra es hidrógeno.

Ciertos benzopiranos de la invención forman N-óxidos, por ejemplo, en el átomo de nitrógeno de un grupo piridilo. Estos N-óxidos tienen una actividad comparable (como se describe posteriormente en la presente) y tolerabilidad a los compuestos de origen, y también forman parte de la presente invención. "Ester fisiológicamente hidrolizable y aceptable", como se utiliza en la presente, significa un éster en donde el grupo hidroxi (por ejemplo, en relación con la fórmula I, el grupo hidroxi R5) está esterificado, y el cual es hidrolizable bajo condiciones fisiológicas para dar un ácido que por sí mismo es fisiológicamente tolerable en la dosis que se vaya a administrar. Como se apreciará, estos esteres son formas de profármaco de un tipo convencional, y tienen una actividad y tolerabilidad comparables a los compuestos de origen. Los ejemplos de estos esteres incluyen esteres de ácido carboxílico de 2 a 5 átomos de carbono, de ácido benzoico, y de ácido salicílico. Las sales de adición de ácido, por ejemplo, de compues-tos de la fórmula I, sus N-óxidos y los esteres definidos de los mismos, incluyen sales tanto con ácidos inorgánicos como orgánicos. Estas sales también tienen una actividad comparable a los compuestos libres, los N-óxidos, y los esteres. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para uso farmacéu-tico de acuerdo con la presente invención, como se describen posteriormente en la presente, incluyen, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, sulfúrico, y fumárico. Las sales de amonio cuaternario, por ejemplo, de compuestos de la fórmula I, sus N-óxidos y los esteres definidos de los mismos, incluyen, por ejemplo, sales con haluros orgánicos, por ejemplo haluros de alquilo. Las sales de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la presente invención, incluyen, por ejemplo, las sales con yoduro de metilo. Para uso farmacéutico de acuerdo con la presente invención, en general son menos preferidas las formas de éster, como se mencionó anteriormente. Los compuestos de la fórmula I en donde Raes hidrógeno y R5 es hidroxi, asi como sus N-óxidos, esteres, y sales, como se mencionó anteriormente, tienen la configuración (3S*, RJ', es decir, la configuración de los grupos R3 y R sen las posiciones 3 y es trans. Por consiguiente, los compuestos de la invención existen en una forma enantio érica, es decir, como antípodas ópticamente activos que tienen la configuración [3S, R] ó [3R, S] . La presente invención debe entenderse para abarcar tanto a los enantiómeros individuales (antípodas ópticamente activos, [3S, R) ó [3R,4S]), como mezclas, por ejemplo, mezclas racémicas de los mismos.

En la utilidad farmacéutica de acuerdo con la invención, se cree que reside, o que reside de una manera predominante, en los enantiómeros [3S,4R] , y se prefieren éstos. Adecuadamente, estos enaptiómeros [3S,4R] serán, o se emplearán de acuerdo con la invención, en una forma purificada, es decir, comprendiendo menos del 50 por ciento de contaminantes epantiomé-ricos, más adecuadamente en una forma pura o sustancialmente pura, por ejemplo, comprendiendo menos del 10 por ciento, de preferencia el 5 por ciento o menos, por ejemplo, el 1 ó el 2 por ciento o menos de contaminantes enantio éricos [3R,4S] .

Los compuestos de acuerdo con 1) ó 2) anteriores, por ejemplo, de la fórmula I, se pueden preparar a partir del la, 7b-dihidro-2, 2-di (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)-6-(aril (ó 2,2-dimetilpropil)sulfopamido)-2H-oxirepo[c] [1 jbenzopirano correspondiente (por ejemplo, el Intermediario 2 más adelante), como se describe más completamente más adelante, de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción A (en donde Hai es halógeno, de preferencia bromo, M es un metal o un haluro de metal, por ejemplo haluro de litio o de magnesio (Hal-Mg-, por ejemplo, BrMg-) , y los grupos R son como se definen para la fórmula I anterior) : Intermediario 1 (1-1) Intermediario 2 (1-2) Fórmula la Esquema de Reacción A El Intermediario 1 se puede preparar de una manera alternativa de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción B general : Intermediario I (1-1) Essue a de Reacción B en donde los grupos R son como se definieron anteriormente, y X es un grupo de salida, por ejemplo halógeno, de preferencia cloro. El último paso (ciclación del éter) se realiza mediante calentamiento (por ejemplo, a aproximadamente 200°C) , en un solvente de alto punto de ebullición adecuado, por ejemplo anilina N, N-dietílica ó 1, 2-diclorobenceno. La formación del éter mediante alquilación del compuesto de fenol con un compuesto de la fórmula XC (R6)R7)CCH, de preferencia se realiza bajo condiciones básicas en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo utilizando un carbonato de metal anhidro (por ejemplo, carbonato de potasio) como base en un solvente aprótico (por ejemplo, butan-2-ona) en la presencia de un compuesto catalizador de plata (por ejemplo, óxido de plata), o utilizando 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-epo como base en un solvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo) en la presencia de un catalizador de sal de cobre (por ejemplo, cloruro de cobre (O). Por lo tanto, la invención proporciona además: 3) Un proceso para la producción de un benzopirano como se define en 1) anteriormente, por ejemplo un compuesto de la fórmula I como se define en 2 anteriormente, ó un N-óxido del mismo, o un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable de ese bepzopirano o N-óxido, o una sal de adición de ácido de amonio cuaternario de ese benzopirano, N-óxido, ó éster, dicho proceso comprende: i) para la producción de un benzopirano como se mencionó anteriormente: i1) hacer reaccionar un la, 7b-dihidro-2, 2-di (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)-6-(aril (ó 2,2-dimetilpropil)sulfona-mido)-2H-oxireno [c] [l]benzopirano (por ejemplo, el Intermediario 2 anterior) , con una sal de metal alcalino de una carboxamida, por ejemplo un compuesto de la fórmula R HTCO- -R ,9 M +, en donde R 9 y Riotienen los significados dados para la fórmula I anterior, y M+ es un ion de litio, sodio, o potasio, y opcionalmente deshidrogenar el 3,4-dihidro-benzopirano asi obtenido, para obtener el benzopirano correspondiente; ó i2) acilar, y cuando se requiera, alquilar el grupo amino de un 2, 2-di (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)- ó trans- 2,2-di(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)- -3,4-dihidro-3-hidroxi 4-amino-6-(aril (ó 2,2-dimetilpropil)sulfonamido)2H-l-benzopirano, por ejemplo, acilar el Intermediario 3 anterior con el haluro de acilo apropiado, por ejemplo cloruro de nicotinoilo; ó ii) para la producción de un N-óxido de benzopirano o de un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable de un benzopirano o de un N-óxido de benzopirano como se mencionó anteriormente, esterificar un benzopirano o un N-óxido de bepzopirano como se define en 1) anteriormente, que tenga un grupo o una fracción hidroxi libre, para introducir una agrupamiento de éster apropiado, por ejemplo, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente en la presente, en donde Rs es hidroxi, o un N-óxido del mismo, con un haluro o anhídrido de ácido apropiado, y/u oxidar un benzopirano o un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable del mismo como se define en 1 anteriormente, por ejemplo, oxidar un compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente en la presente, o un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable del mismo; y recuperar el benzopirano obtenido, el N-óxido de benzopirano, o el éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable del mismo, en una forma libre o en una forma de sal de adición de ácido o de amonio cuaternario. El paso del proceso i1) anterior, se puede realizar de acuerdo con los métodos conocidos en este campo, por ejemplo, mediante la reacción desde las temperaturas ambientales hasta de reflujo, en la presencia de un solvente o diluyente inerte, tal como tetrahidrofurano o sulfóxido de dimetilo. Adecuadamente, la sal de metal alcalino requerida se forma previamente en el sitio, por ejemplo, como se describe en los ejemplos 1 a 13 posteriormente en la presente. Mediante la utilización apropiada de, por ejemplo, sales de Na, se pueden obtener tanto benzopiranos como dihidrobenzopiranos de la invención. El uso de sales de litio conduce primariamente o exclusivamente a los dihidrobenzopiranos preferidos de la invención, como se ilustra en los Ejemplos 1 a 13 posteriormente en la presente. El paso del proceso i2) también se puede realizar de acuerdo con los métodos conocidos en este campo. La reacción se realiza adecuadamente a temperaturas de 0o C a 100° C en un solvente o diluyente inerte, tal como acetonitrilo, diclorometano, o formamida dimetílica, de preferencia en la presencia de un agente de enlace de ácido, por ejemplo, amina trialquílica o carbonato de metal alcalino. El procedimiento se ilustra en los Ejemplos 14 a 17 posteriormente en la presente.

El paso del proceso ii) se puede realizar de acuerdo con los procedimientos convencionales de acilación/N-oxidación, por ejemplo, para la obtención de N-óxidos, mediante el tratamiento con peróxido de hidrógeno, con ácido m-cloroperbenzoico, o con ácido peracético. Las bases libres inicialmente obtenidas se pueden convertir en sales de adición de ácido o de amonio cuaternario mediante la reacción con ácidos, o, por ejemplo, haluros de alquilo, por ejemplo metilo, y vice versa. Como se apreciará, se pueden emplear variantes o alternativas de los procedimientos anteriores, como se conoce en este campo, por ejemplo, para la interconversión de compuestos inicialmente obtenidos, o para la introducción de grupos carboxamido alternativos en la posición 4. Los grupos lábiles se pueden proteger, por ejemplo, durante los procedimientos de acilación, empleando grupos protectores convencionales, por ejemplo grupos protectores hidroxi. En adición, los 3,4-dihidrobepzopiranos inicialmente obtenidos, si se desea, se pueden convertir en los benzopiranos correspondientes mediante deshidratación a través del enlace 3,4 nuevamente de acuerdo con las técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 19. Otras alternativas serán evidentes para los expertos en la técnica. Los Intermediarios 1, 2, y 3 ilustrados anteriormente y en los Ejemplos acompañantes, son nuevos, por ejemplo, de las fórmulas 1-1, 1-2, y 1-3: 1-2 1-3 en donde R1 # R2, R6, R7, y Rg son como para la fórmula I anterior . Estos intermediarios, en particular los Intermediarios la a 11 , 2a a 2p, y 3a a 3g específicos descritos y ej emplificados más adelante , y los procesos para su producción, también constituyen parte de la presente invención .

Preparación de intermediarios : Intermediario 1 Los compuestos del Intermediario 1 ( fórmula 1- 1 anterior) se pueden preparar siguiendo el Es-quema de Reacción A, anterior, por ejemplo, como sigue: (la) Quinolina 1 ,2,3,4-tetrahidro-l-[ (2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-6-il)sulfonílica] . Se agrega una solución de litio butílico normal en hexano (20 mililitros de 1.6 M, 32 milimoles) a una solución agitada de 6-bromo-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano (7.17 gramos, 30 milimoles) en tetrahidrofurano seco (100 mililitros) a -78° C bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agita durante 1 hora a -78° C, y luego se burbujea una corriente de gas de dióxido de azufre a través de la solución durante 30 minutos, después de lo cual la mezcla resultante se deja calentar a 20° C. Luego la mezcla se evapora a sequedad bajo presión reducida, para dar un residuo, el cual se suspende en hexano seco (300 mililitros), se enfría a 0°C, y se trata por goteo con una solución de cloruro de sulfurilo (2.53 mililitros, 4.21 gramos, 31 milimoles) en hexano seco (30 mililitros) . La mezcla resultante se agita durante 30 minutos a 0°C, seguido por 60 minutos a 20° C, y luego se evapora a sequedad bajo presión reducida, para proporcionar el cloruro de sulfonilo crudo, el cual se suspende en 1,1,1-tricloroetano (200 mililitros) , se trata con amina trietílica (4.00 mililitros, 2.90 gramos, 29 milimoles), y con 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (7.6 mililitros, 8.03 gramos, 60 milimoles), y se agita a 20° C durante 16 horas. El solvente y el exceso de reactivos se evaporan bajo presión reducida para dar el producto crudo. Este se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, con un eluyente de acetona al 5 por ciento en hexano, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo, que tiene las siguientes características físicas: ^-RMN (6-CDCI3) : 1.42 (s, 6H) , 1.69 (m, AMX, 2H) , 2.49 (m, AMX, 2H) , 3.78 (m, AMX, 2H) , 5.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 6.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 6.71(d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.01 (dd, 7.5 Hz, 1H) , 7.06 (ddd, 1H) , 7.18 (ddd, 1H) 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) y 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H) . Los compuestos se preparan de una manera análoga, utilizando la amina apropiada: (lb) Amida 3 , 4-dihidro-2 , 2 -dimetil -N- fenil-2H-l-benzopiran-6-sulfónica, (le) Amida 3, 4-dihidro-2, 2 -dimetil -N- (4-metoxifenil) -2H-l-benzopiran-6-sulfónica, (Id) Amida 3 , 4-dihidro-2 , 2-dimetil -N-metil -N-fenil-2H-1-benzopiran-6-sulfónica, (le) Amida 3, 4-dihidro-2, 2 -dimetil-N- (4-metoxifenil) -N-metil-2H-l-benzopiran-6-sulfónica, (lf) Amida 3, 4-dihidro-2, 2 -dimetil-N- (3-metoxifenil) -N-metil-2H-l-benzopiran-6-sulfónica, (lg) Amida 3 ,4-dihidro-2, 2 -dimetil-N- (4-fluorofenil) -N-metil-2H-l-benzopiran-6-sulfónica, (lh) Amida 3, 4-dihidro-2, 2 -dimetil-N- [4- (1, 1, l-trifluo-rometil) fenil] -N-metil-2H-l-benzopiran-6 -sulfónica, li) Amida 3,4-dihidro-2, 2-dimetil -N- [3- (1,1, 1-trifluorometil) fenil] -N-metil -2H-l-benzopiran-6 - sulfónica, lj) Amida 3, 4-dihidro-2, 2 -dimetil -N-metil -N- (4-piridil -2H-l-benzopiran-6-sulfónica, lk) Amida 3 , 4-dihidro-2 , 2 - dimetil -N-metil -N- (3-piridil) -2H-l-benzopiran-6-sulfónica, 11) Amida 3 , 4-dihidro-2 , 2 -dimetil-N-etil-N-fenil-2H-l-benzopiran-6-sulfónica, Los compuestos del Intermediario 1, también se pueden preparar siguiendo el Escjuema de Reacción B, por ejemplo, como sigue: (lb) Amida 3, 4-dihidro-2, 2-dimetil -N- fenil-2H-l-benzopiran-6-sulfónica, (i) amida 4-hidroxi-?-fenilbencensulfónica: Se agrega por goteo cloruro de tionilo (109 mililitros, 1.5 M) durante 25 minutos, a una mezcla agitada de 4-hidroxibencensulfonato de sodio (69.7 gramos, 300 milimoles) y formamida dimetílica (1.5 mililitros) en 1, 2-dicloroetano (400 mililitros). La mezcla resultante se agita a 80°C durante 12 horas, se enfría a <20°C, se vierte sobre agua helada (1,000 mililitros), y se extrae con 1, 2-dicloroetano (3 x 100 mililitros). Los extractos combinados se secan (?a2SÜ4) y se filtran. La solución resultante de cloruro de 4-hidroxibencensulfonilo se trata con anilina (69 mililitros, 750 milimoles), y luego se agita a 80° C durante 2 horas. Luego la mezcla se lava con ácido clorhídrico (4 x 200 mililitros de 2 M) , se seca ( aßOi, se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de éter-ciclohexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo pálido, p.f. 140-141°C.

Otros intermediarios de fenol para utilizarse en el Esquema de reacción B, se preparan de una manera análoga, mediante la utilización de la amina apropiada, por ejemplo, Amida 4-hidroxi-?-metil-?/-fenilbencensulfónica, p.f. 151-152° C. Quinolina 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-(4-hidroxifenilsulfonílica) , p. f . 119-120°C. Entonces estos intermediarios de fenol se O-alquilap y se ciclan, posteriormente por ejemplo, como sigue: ii) Amida 3 ,4-dihidro-2, 2-dimetil-?/-fenil-2H-l -benzopiran-6-sulfónica: Se agrega cloruro de cobre(I) (0.44 gramos, 4.4 milimoles) a una suspensión agitada de amida ?-fenil 4-hidro?i-bencensulfónica (110.5 gramos, 443 milimoles) en acetonitrilo seco (1,660 mililitros) a 0° C bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agita durante 15 minutos a 0°C, y luego se trata por goteo durante 30 minutos con 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (78.1 mililitros, 523 milimoles). Después de otros 30 minutos a 0o C, la suspensión se trata por goteo con 3-cloro-3-metil-l-butino (50 gramos, 487 milimoles), y se agita durante 2 horas adicionales a 0°C, y durante 18 horas a 20° C. La mezcla resultante se evapora a sequedad bajo presión reducida, para dar un residuo, el cual se trata con ácido clorhídrico (1,000 mililitros de 1.0 M), y se extrae con acetato de etilo (3 x 500 mililitros). Los extractos combinados se secan ( aßOJí, se filtran y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar amida N-fenil-4-(l , l-dimetil-2-propinil)oxibencepsulfónica cruda. Esta se disuelve en anilina ?/,?/-dietílica (100 mililitros), y se agrega por goteo con agitación durante 60 minutos a anilina N, N-dietílica (200 mililitros) a 200° C. Después de 1 hora adicional a 200° C, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (1,000 mililitros), y se lava con ácido clorhídrico (5 x 800 mililitros). La solución de acetato de etilo se seca (NajGOfc, se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo. Este se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, con un eluyente de acetato de etilo al 10 por ciento en hexano, y se recristaliza a partir de éter-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 91-93°C. Otros compuestos del Intermediario 1 de la fórmula 1-1 se preparan de una manera análoga a partir de los compuestos de fenol correspondientes preparados a partir de las aminas correspondientes de una manera análoga al paso (i) .

Intermediario 2 (2a) Quinolina 1,2, 3.4-tetrahidro-1- [ (la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno [c] [l]benzopiran-6-il) sulfonílica] . Se agrega N-bromosuccinimida (3.65 gramos, 20.5 milimoles) a una solución agitada del Intermediario la (6.80 gramos, 19.1 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (70 mililitros) y agua (0.89 gramos, 0.50 milimoles) a 15°C. La mezcla se agita durante 2 horas, y luego se trata con una solución de hidróxido de sodio (4.0 gramos, 100 milimoles) en dioxano-agua, y se agita a 20°C durante 30 minutos. La mezcla se concentra hasta un volumen del 25 por ciento mediante evaporación bajo presión reducida, se trata con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (300 mililitros) , y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 mililitros) . Los extractos combinados se secan (Na2S04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetona al 10 por ciento en hexano) , para dar el compuesto del título como un aceite amarillo, «que tiene las siguientes características físicas: ^-RMN (d-CDCl3): 1.24 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 1.68 (m, AMX, 2H) , 2.47 (m, AMX, 2H) , 3.50 (d, J. = 6.0 Hz, 1H) , 3.79 (m, AMX, 2H) , 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.05 (ddd, 1H) , 7.19 (ddd, 1H) , 7.43 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H) y 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H) .

Los siguientes compuestos se preparan de una manera análoga, utilizando la amida benzopiran-6-sulfónica apropiada-. (2b) Amida la, 7b-dihidro-2 , 2 -dimetil -N- fenil - 2H- oxire-no[c] [l]benzopiran-6-sulfónica a partir del Intermediario lb. (2c) Amida la, 7b-dihidro-2, 2-dimetil-N- (4-metoxifenil) -2H-oxireno [c] [l]benzopiran-6-sulfónica a partir del Intermediario le. (2d) Amida la, 7b-dihidro-2, 2-dimetil -N-metil -N- fenil-2H-oxireno [c] [l]benzopiran-6-sulfónica a partir del Intermediario Id. (2e) Amida la, 7b-dihidro-2, 2 -dimetil-N- (4-metoxifenil) -N-metil-2H-oxireno [c] [l]benzopiran-6-sulfónica a partir del Intermediario le. (2f) Amida la, 7b-dihidro-2, 2 -dimetil -N- (3-metoxifenil) -N-metil-2H-oxireno[c] [l]benzopiran-6-sulfónica a partir del Intermediario lf. (2g) Amida la, 7b-dihidro-2, 2-dimetil-N- (4-fluorofenil) -N-metil-2H-oxireno[c] [l]benzopiran-6-sulfónica a partir del Intermediario lg. (2h) Amida la, 7b-dihidro-2, 2 -dimetil-N- [4- (1, 1, 1-trifluoro-metil) fenil] -N-metil-2H-oxireno [c] [l]benzopiran-6-sulfónica a partir del Intermediario lh. (2i) Amida la, 7b-dihidro-2, 2 -dimetil-N- [3- (1, 1, 1-trifluoro-metil) fenil] -N-metil-2H-oxireno [c] [l]benzopiran-6-sulfónica a partir del Intermediario li. '2 ' Amida la, 7b-dihidro-2 , 2 -dimetil -N-metil -N- (4-piridil) -2H-oxireno [c] [l]benzopiran-6-sulfónica a partir del Intermediario lj. (2k) Amida la, 7b-dihidro-2, 2 -dimetil -N-metil -N- (3-piridil) - 2H-oxireno [c] [l] benzopiran-6-sulf ónica a partir del Intermediario lk . ( 21 ) Amida la, 7b-dihidro-2 , 2 -dimetil-N-etil -N-fenil-2H-oxireno [c] [l] benzopiran-6 -sulf ónica a partir del Intermediario 11 . (2m) Quinolina (3S, 4S) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- [ (la, 7b-dihidro- 2 , 2 -dimetil-2H-oxireno [c] [l] benzopiran-6-il) sulfonílica] .

Se agrega por goteo una mezcla de hipoclorito de sodio acuoso (300 mililitros al 14 por ciento) y fosfato de sodio acuoso, dibásico (130 mililitros de 0.5 M) , durante 3 horas, a una mezcla agitada del Intermediario la (30.0 gramos, 84.4 milimoles) y cloruro de (S, S) - (+) -N, N' -bis (3, 5-dibutilo terciario-saliciliden) -1, 2-ciclohexandiaminomanganeso(III) (4.0gramos, 7.3 milimoles) en acetato de isopropilo (300 mililitros) a 50°C. La mezcla se agita durante 4 horas adicionales, se filtra, y se extrae con acetato de etilo (2 x 500 mililitros) . Los extractos combinados se secan (?a2S04) , se filtran y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía- sobre gel de sílice, con un eluyente del 10 al 50 por ciento de acetato de etilo en hexano, par= dar el compuesto del título como un aceite amarillo.

Los siguientes compuestos se preparan de una manera análoga, utilizando el compuesto intermediario apropiado: (2n) (3S, 4S) -N-metil -N- fenil - [amida la, 7b-dihidro-2, 2-dimetil-2H-oxireno [c] [l]benzopiran-6-sulfónica] a partir del Intermediario Id; [a] D20 = -25.4°C (c = 1.00, formamida dimetílica) . (2o) (3R,4R) -N-metil -N- fenil- [amida la, 7b-dihidro-2, 2-dimetil-2H-oxireno[c] [l]benzopiran-6-sulfónica] a partir del Intermediario Id; y cloruro de (R,R) - (-) -?,?' -bis (3, 5-dibutilo terciario-saliciliden) -1, 2-ciclohexandiaminomanganeso(III) en lugar de cloruro de (S, S) - (+) -?,?' -bis (3, 5-dibutilo terciario-saliciliden) -1, 2-ciclohexandiaminomanganeso(III) . (2p) Quinolina (3R,4R) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1- [ (la, 7b-dihidro-2 , 2 -dimetil-2H-oxireno [c] [1] benzopiran-6-il] sulfonílica] , preparada como para el 2m, utilizando el Intermediario la y cloruro de (R,R) - (+) -N, N' -bis (3, 5-dibutilo terciario-saliciliden) -1, 2-ciclohexandiaminomanganeso (III) , para dar el compuesto del título, que tiene una rotación óptica de [a] D20 = +24.4° (c = 1.00, formamida dimetílica) Intermediario 3 (3a) Quinolina tra-_-s-l,2,3,4-tetrahidro-l- [ (4-amino-3,4-dihidro-2/2-dimetil-3---?idroxi-2J?-l-benzopiran-6-il) sulfonílica] . El intermediario 2a (3.49 gramos, 9.4 milimoles) se trata con una solución saturada de amoníaco en etanol (60 mililitros) , y se calienta a 90°C en una autoclave durante 15 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, con un eluyente de M^-MeOH-tBuOMe acuoso al 25 por ciento (1:5:94), para dar el compuesto del título como una espuma, que tiene las siguientes características físicas: ^-RMN (d-CDCl3) : 1.18 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) , 1.66 (m, AMX, 2H) , 2.42 (m, AMX, 2H) , 3.26 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 3.52 (d, J = 9.9 Hz), 3.79 (m, AMX, 2H) , 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.07 (ddd, 1H) , 7.20 (ddd, 1H) , 7.42 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) , 7.44 (m, 1H) y 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H) .

Los siguientes compuestos se preparan de una manera análoga, utilizando el epóxido apropiado: (3b) Amida trans-N-metil-N- fenil - (4-amino-3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran) -6-sulfónica a partir del intermediario 2d. (3c) Amida trans-N-etil-N-fenil- (4-amino-3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran) -6-sulfónica a partir del Intermediario 21. (3d) Quinolina (3S- trans) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-1- [ (4-amino-3 , 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-il) sulfoníli-ca] a partir del Intermediario 2m,- [ot] D20 = +33.2° (c = 1.00, for amida dimetílica) . (3e) Amida (3S-trans) -N-metil -N- fenil- (4-amino-3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran-6-sulfónica a partir del Intermediario 2n,- [o;]D20 = +29.2° (c = 1.00, formamida dimetílica). (3f) Amida (3R-trans) -N-metil -N-fenil- (4-amino-3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran-6-sulfónica a partir del Interme-diario 2o. (3g) Quinolina (3R- trans) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-l- [ (4-amino-3,4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-2H-benzopiran-6-il) sulfonílica] a partir del Intermediario 2p,- l<x] j)20 = -25.0° (c = 1.00, formamida dimetílica) Ejemplo 1: Producción de quinolina trans-1, 2.3.4-tetrahidro-1- [ [3, 4-dihidro-2.2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-l-benzopiran-6-ill sulfonílica] (es decir, un compuesto de la fórmula I, en donde Rj es fenilo y R2 es trimetileno enlazado con Rj para formar una fracción de 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-l-ilo; R3 es un grupo de la fórmula -?(R9) -COR10, en donde R9 y R10 representan juntos un grupo de la fórmula -(CH2)n- en donde n es 4,- R4 es hidrógeno y R5 es hidroxi en la posición trans con respecto a R3; R6 y R7 son metilo; y R8 es hidrógeno) .

Una solución agitada de 2-piperidinona anhidra (1.00 gramos, 10 milimoles) en tetrahidrofurano seco (50 mililitros) a 0°C bajo una atmósfera de argón, se trata con una solución de amida bis (trimetilsilílica) de litio en tetrahidrofurano (10 mililitros de 1.0 M, 10 milimoles), y se agita a 20°C durante 2 horas. La suspensión resultante se trata con una solución de quinolina 1, 2, 3, 4-tetrahidro-1- [ (la, 7b-dihidro-2, 2-dimetil-2H-oxireno[c] [l]benzopiran-6-il) sulfonílica] (Intermediario 2a,- 1.86 gramos, 5 milimoles) en tetrahidrofurano seco (20 mililitros) , y se calienta a 80°C durante 17 horas. La mezcla se enfría a 15°C, se trata con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mililitros) . El producto precipitado se filtra, se lava con agua, se seca y se recristaliza a partir de etanol, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 290-292°C.

Los siguientes compuestos, que tienen diferentes grupos Rl Y R2' los mismos grupos R3-RJO cnie para el Ejemplo 1, se preparan de una manera análoga, utilizando los Intermediarios de epóxido apropiados: Ejemplo 13: Producción de 3-piridincarboxamida trans- [3,4-dihidro-2.2-dimetil-3-hidroxi-6- [ (1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-l-il) sulfonil] -2ff-l-benzopiran-4-ílica] . (es decir, el compuesto de la fórmula I en donde Rj es fenilo y R2 es trimetileno enlazado con R para formar una fracción de 1, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-l-ilo; R3 es un grupo de la fórmula -N(R9)-CORj0 en donde R9 es H y R10 es piridilo; R4 es hidrógeno y R5 hidroxi en la posición trans con respecto a R3; Rg y R7 son metilo; y R8 es hidrógeno) . Una solución agitada de quinolina trans-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1- [ (4-amino-3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-il) sulfonílica] (Intermediario 3a,- 1.00 gramos, 2.6 milimoles), amina trietílica (0.80 mililitros, 0.58 gramos, 5.7 milimoles), y aminopiridina 4-dimetílica (0.081 gramos, 0.67 milimoles) en formamida dimetílica seca (50 mililitros) bajo una atmósfera de argón, se trata con cloruro de nicotinoílo, clorhidrato (0.51 gramos, 2.8 milimoles), y se agita a 18°C durante 20 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, con un eluyente de NH3-MeOH-tBuOMe acuoso al 25 por ciento (1:2:97), y se recristaliza a partir de tetrahidrofurano-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 217-219°C.

Los siguientes Ejemplos 14 a 16, «que tienen diferentes sustituyentes en Rj y R2, y los mismos grupos R3-RIQ s preparan de una manera análoga, utilizando el aminoalcohol apropiado: Ejemplo 14: 3-piridincarboxamida trans- [3, 4-dihidro-2 , 2-dimetil-6- [ (N-met il -N- fenilamino) sulfonil] -3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-ílica] . p.f. 238-240°C, a partir del Intermediario 3b.

Ejemplo 15: 3-piridincarboxamida trans- [3, 4-d ihidro -2, 2-dimetil-6- [ ( -V-etil-ÍV-fenilamino ) sulfonil ] -3-hidroxi-2-?-l-benzopi-ran-4-ílica] . p.f. 232-233°C, a partir del Intermediario 3c.

Ejemplo 16 s Producción de amida traflg--¥--netil--¥-fenil-3.4-dihidro-4- ( 1.2-dihidro-2-oxo-l-piridil )-2.2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-sulfónica (es decir, un compuesto de la fórmula I, en donde Rt es fenilo, R2 es metilo, R3 es un grupo de la fórmula -N(R, )-CORlt , en donde R, y RI# juntos son 1 , 3-butadienileno, R4 es hidrógeno, R5 es hidroxi en la posición trans con respecto a R3, Rj y R son metilo, y R, es hidrógeno). Una solución agitada del Intermediario 2d (2.48 gramos, 7.2 milimoles) en isopropanol seco (50 mililitros), conteniendo piridina (3 mililitros), se trata con 2-hidroxipiridina (1.64 gramos, 13.2 milimoles), y se calienta a 110°C durante 18 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, con un eluyente de etanol al 10 por ciento en tolueno, y se recristaliza a partir de isopropanol-ciclohexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, P.f. 251-254°C y que tienen las siguientes características físicas: !H-RMN (d-d6 SODM), 120°C) : 1.26 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 4.18 (br.s, 1H) , 5.48 (br,d,lH), 5.70 (br.s, 1H) , 6.1 (dd, 1H) , 6.19 (ddd, 1H) , 6.27 (dd, 1H) , 6.39 (dd, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 7.18-743 (m, 5H) .

Ejemplo 17: Producción de Amida N-metil-N- fenil -4 - (1.2-dihidro-2-oxo-1-piridil) -2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran-6-sulfónica (es decir, un compuesto de la fórmula I como para el Ejemplo 16, excepto por R4 y R5 «que forman juntos un doble enlace) . Una mezcla agitada del compuesto del Ejemplo 16 (1.17 gramos, 2.65 milimoles), e hidróxido de sodio sobre un soporte (de 0.8 a 1.6 milímetros, malla 14-25 de ASTM; Cat. No. 1567, E. Merck; 1.17 gramos) en dioxano seco (50 mililitros), se calienta a 110°C durante 30 minutos bajo una atmósfera de argón. La solución se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, con un eluyente de etanol al 5 por ciento en tolueno, y se recristaliza a partir de diclorometano-pentano, para dar el compuesto del título con un sólido cristalino cremoso, p.f. 179-181°C.

Cuando se desee, se pueden preparar los compuestos de la invención en una forma ópticamente activa, como se ilustra por los Ejemplos 18 a 22.

Ejemplo 18: Producción de Amida (3S, trans) -N-metil-N-fenil-3.4-dihidro-4- (1.2 -dihidro-2 -oxo- 1-piridil) -2.2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-sulfónica Una solución agitada de (3S, 4S) -N-metil -N- fenil- [amida la, 7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno[c] [l]benzopiran-6-sulfónica] (Intermediario 2n,- 2.80 gramos, 8.1 milimoles) en isopropanol seco (28 mililitros), conteniendo piridina (1.5 mililitros), se trata con 2-hidroxipiridina (1.54 gramos, 16.2 milimoles), y se calienta a 90°C durante 18 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, con un eluyente de acetato de etilo al 25 por ciento en ciciohexano, y se recristaliza a partir de éter metílico de butilo terciario-acetato de etilo, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 262-265°C, [a] D20 = -130.2°C (c = 1.00, formamida dimetílica) .

Ejemplo 19: Producción de 3-piridincarbox^wH<?» (3S. trans) -r3.4-dihidro-2.2-dimetil-6- t (N-metil-N- fenilamino) sulfonil] -3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-ílica] . Una solución agitada de amida (3S, trans) -N-metil -N-fenil- (4 -amino-3 , 4 -dihidro- 2 , 2-dimetil-2H-l-benzopiran) -6-sulfónica (Intermediario 3e, 3.12 gramos, 8.61 milimoles), amina trietílica (4.0 mililitros, 2.90 gramos, 28.6 milimoles), y aminopiridina 4-dimetílica (0.312 gramos, 2.55 milimoles) en diclorometano seco (86 mililitros) bajo una atmósfera de argón, se trata con cloruro de nicotinoílo, clorhidrato (1.61 gramos, 9.04 milimoles), y se agita a 18°C durante 20 horas. Luego se evapora el solvente bajo presión reducida, para dar una mezcla que entonces se trata con amoníaco acuoso (100 mililitros de 0.05 M) , y se extrae con etanol al 10 por ciento en acetato de etilo (3 x 100 mililitros) . Los extractos combinados se secan (Na2S04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristaliza-ción a partir de acetato de etilo-éter dietílico, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 210-212°C [a]D20 = -41.7° (c = 1.00, formamida dimetílica) .

Los siguientes compuestos se preparan de una manera análoga, utilizando el intermediario de amina apropiado: Ejemplo 20: 3-piridincarboxamida (3R. trans) - [3, 4-dihidro-2.2-dirmetil-6- [ (N-metil -N- fenilamino) sulfonil] -3 -hidroxi-2H-1-benzopiran-4-ílical a partir del Intermediario 3f; p.f. 177-180°C, [a]D20 = +43.4° (c = 1.00, formamida dimetílica).

Ejemplo 21: 3-piridincarbor»™-»^» (3S. trans) - [3-4-dihidro-2.2-dimetil-3-hidroxi-6- t (1-2,3.4-tetrahidroquinolin-l-il) sulfonill -2H-l-benzopiran-4-ílica] a partir del Intermediario 3d; p.f. 199-205°C, [o.]D20 = -58.0°C (c = 1.00, formamida dimetílica).

Ejemplo 22. 3 -piridincarboxamida (3R. trans) - [3,4-dihidro-2,2-dimetil-3 -hidroxi-6- [(1,2,3 , 4-tetrahidroquinolin-l-il) sulfonil] -2ff-l-benzopiran-4-ílica] a partir del Intermediario 3g,- p.f. 199-202°C, [a]D20 = +58.1°C (c = 1.00, formamida dimetílica).

Ejemplo 23: Producción de .amida (3S, trans) -N-fenil-3.4-dihidro- 3 -hidroxi-2.2 -dimetil-4- (2-oxo-l-piperidinil) -2H-1-benzopiran-6-sulfónica. (23a) Ester 1,1-dimetiletílico de ácido [3,4-dihidro-2,2-dimetil -N- fenil-2H-1-benzopiran-6-sulfonil] carbámico. Una solución agitada de amida 3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-N-fenil-2H-l-benzopiran-6-sulfónica (Intermediario lb; 6.30 gramos, 20 milimoles) , y aminopiridina 4-dimetílica (200 miligramos, 1.6 milimoles) en acetonitrilo (60 mililitros), se trata con dicarbonato de dibutilo terciario (4.81 gramos, 22 milimoles), y se agita a 18°C durante 2 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida para dar un residuo, el cual se trata con carbonato ácido de sodio acuoso (200 mililitros de 2M) , y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mililitros) . Los extractos combinados se secan (?aS04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto, el cual se recrista-liza a partir de éter metílico de butilo terciario-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 117-120°C. (23b) Ester 1, 1-dimetiletílico de ácido (3S,4S) - [la,7b-dihidro-2, 2-dimetil-N-fenil-2H-oxireno [c] [1] enzopiran-6-sulfonil] carbámico. Una mezcla de hipoclorito de sodio acuoso (26 mililitros al 14 por ciento) y fosfato de sodio acuoso, dibásico (40 mililitros de 0.05 M) se agrega a una mezcla agitada de éster 1, 1-dimetiletílico de ácido [3,4-dihidro-2, 2 -dimetil -N-fenil -2H-1-benzopiran-6-sulfonil] carbámico (5.46 gramos, 13.1 milimoles) y cloruro de (S,S) - (+) -N, N' -bis (3, 5-dibutilo terciario-saliciliden) -1, 2-ciclohexandiaminomanganeso (III) (0.54 gramos, 1.0 milimoles) en acetato de isopropilo (40 mililitros) a 17°C. La mezcla se agita durante 30 minutos, se diluye con cloruro de sodio acuoso saturado (200 mililitros) , se filtra, y se extrae con acetato de etilo (3 x 300 mililitros) . Los extractos combinados se seca (?a2S0) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, con un eluyente de acetato de etilo al 10 por ciento en ciciohexano, y se recristaliza a partir de acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 148-150°C, [OÍ] D20 = -35.0° (c = 1.00, formamida dimetílica). (23c) Amida (3S, traps) -N- fenil-3 , 4-dihidro-3-hidroxi-2, 2-dimetil-4- (2-oxo-l-piperidinil) -2H-l-benzopiran-6-sulfónica. Una solución agitada de 2-piperidinona anhidra (9.92 gramos, 100 milimoles) en tetrahidrofurano seco (100 mililitros) a 0°C bajo una atmósfera de argón, se trata con una solución de amida bis (trimetilsilílica) de litio en tetrahidrofurano (100 mililitros de 1.0 M, 100 milimoles) y se agita a 20°C durante 2 horas. La suspensión resultante se trata con una solución de éster 1, 1-dimetiletílico de ácido (3S,4S) - [la, 7b-dihidro-2, 2-dimetil -N- fenil -2H-oxireno [c] [1] benzopiran-6-sulfonil] carbámico (7.20 gramos, 16.7 milimoles) en tetrahidrofurano seco (35 mililitros), y se calienta a 50°C durante 17 horas. La mezcla se enfría a 15°C, se trata con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 mililitros) , y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 mililitros) . Los extractos combinados se secan (?a2S04) , se filtran y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de etanol-acetato de etilo, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 272-276°C [a] D20 = -92° (c = 1.00, formamida dimetílica) .

Ejemplo 24: Producción de amida (3R. trans) -N-fenil-3.4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4- (2-oxo-l-piperidinil) -2H-1-benzopiran-6-sulfónica (24a) Ester 1 , 1-dimetiletílico de ácido (3R,4R)-[la,7b-dihidro-2,2-dimetil-?Mtenil-2H-oxireno [c] [ 1 ] benzopiran-6-sulfo-nil] -carbámico. Empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 23b, pero utilizando cloruro de (R,R)-(+)-?/,/V'-bis(3,5-dibutilo terciario-saliciliden)-l ,2-ciclohexandiaminomanganeso (III) en lugar de cloruro de (S,S)-(+)-/V,/V'-bis(3,5-dibutilo terciario-saliciliden)-! ,2-ciclohexandiaminomanganeso (III) , se proporciona el compuesto del titulo como un sólido cristalino incoloro, p.f. 1 6-148° C, [a]D20 = + 34.9° (c = 1.00, formamida dimetílica). (24b) Amida (3R, traps)-/V-fenil-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-piperidinil)-2H-l-benzopiran-6-sulfónica. Empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 23c, pero utilizando éster 2,2-dimetiletílico de ácido (3R,4R)-[la,7b-dihidro-2,2-dimetil-?-fenil-2H-oxireno [c] [l]benzopiran-6-sulfo-nil]carbámico, en lugar de éster 1 , 1-dimetiletí lico de ácido (3S,4S)-[la,7b-dihidro-2,2-dimetil-/V-fenil-2H-oxireno[c] [l]benzo-piran-6-sulfonil]carbámico, se proporciona el compuesto del titulo como un sólido cristalino incoloro, p.f. 272-276° C [O(]Q20 = +90.6° (c = 1.00, formamida dimetílica).

Los benzopiranos y los dihidrobenzopiranos como se definen en 1 anteriormente, por ejemplo, los compuestos de la fórmula I como se definieron anteriormente en la presente, y sus N-óxidos, y esteres fisiológicamente hidrolizables y aceptables de los mismos, así como las sales de adición de ácido y de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptables de estos benzopirano/-dihidrobenzopiranos/N-óxidos 'ásteres, (referidos colectivamente posteriormente en la presente como AGENTES DE LA INVENCIÓN) , son útiles como productos farmacéuticos. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN poseen una actividad relajante del músculo liso, y exhiben una actividad de abertura del canal de potasio en relación con la membrana plasmalema, como es demostrado por su influencia en concentraciones en la región de 1 a 500 nM en diferentes preparaciones de músculo liso de acuerdo con, o análogamente a, los métodos descritos en Quast, Brit. J. Pharmac, 91, 569-578 (1987). Los AGENTES DE LA INVENCIÓN se caracterizan de esta manera como agentes de abertura de canal de K+ . Los AGENTES DE LA INVENCIÓN, de acuerdo con lo anterior, son útiles para el tratamiento de condiciones o desórdenes para los cuales se indi«que una terapia «que emplee un agente de abertura del canal de K+. La utilidad terapéutica como agentes para abrir el canal de K+ puede demostrarse adicionalmen-te en pruebas farmacológicas convencionales, por ejemplo, de la actividad cardiovascular, in vitro ó in vivo. Por lo tanto, se puede demostrar la influencia sobre la presión sanguínea en la rata normotensiva canulada anestesiada en seguida de la administración intraduodenal 1 hora después de la canulación. La actividad anti-isquémica se puede demostrar de acuerdo con los métodos descritos en Hof y colaboradores, Circ. Res. 62, 679 (1988). Los AGENTES DE LA INVENCIÓN, de acuerdo con lo anterior, son útiles, por ejemplo, como relajantes del músculo liso, en particular para utilizarse como agentes vasodilatadores, por ejemplo, para el tratamiento de hipertensión o insuficiencia cardíaca crónica. Además son útiles como agentes anti-isquémicos y anti-vasoespásticos, por ejemplo, para utilizarse en el tratamiento del suministro sanguíneo alterado, por ejemplo hacia el corazón, hacia el músculo esquelético, o hacia el cerebro. Por consiguiente, son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de angina de pecho, isquemia del miocardio, o infarto al miocardio; como agentes anti-fibriladores; para el tratamiento de desórdenes de la circulación periférica, por ejemplo, claudicatio intermittens, Morbus Raynaud, o úlcera venosa, así como para el tratamiento, incluyendo la profilaxis de isquemia cerebral, demencia senil, embolia, hemorragia subaracnoidal , y otras enfermedades o desórdenes relacionados o copsecuenciales. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN son indicados todavía además para utilizarse como agentes antiespásticos gastrointestinales, uterinos, y del tracto urinario, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedad de intestino irritable, diarrea, diverticulitis, peligro de aborto en seguida de trabajo de parto prematuro, e incontinencia urinaria. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN son indicados todavía además para utilizarse como agentes estimulantes del crecimiento del cabello, por ejemplo, para el tratamiento de pérdida del cabello debido a envejecimiento, por ejemplo alopecia masculina o calvicie, o pérdida del cabello relacionada con una enfermedad, por ejemplo, consecuente a una infección o alteración del sistema inmune, por ejemplo, en seguida de quimioterapia de cáncer o terapia de radiación. Por supuesto, las dosificaciones adecuadas para tales usos variarán, por ejemplo, dependiendo de la condición particu-lar que se vaya a tratar, del AGENTE DE LA INVENCIÓN particular empleado, del modo de administración, y del efecto deseado. Sin embargo, en general, una dosificación oral diaria adecuada, por ejemplo, para usos contra la hipertensión, será de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 2.0 miligramos/kilogramo, y por ejemplo, para usos anti-isquémicos, de aproximadamente 0.015 a aproximadamente 0.3 miligramos/kilogramo. Para mamíferos más grandes, por ejemplo, seres humanos, una dosificación oral diaria indicada será de esta manera de aproximadamente 2 a aproximadamente 150 miligramos para usos contra la hipertensión, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 miligramos para usos antiisquémicos, administrados una vez o en dosis divididas dos veces al día. Por consiguiente, las formas de dosificación oral para utilizarse en las indicaciones anteriores, comprenderán adecuadamente de aproximadamente 0.5 ó 1.0 a aproximadamente 20 ó 150 miligramos del AGENTE DE LA INVENCIÓN, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. Para utilizarse como AGENTES DE LA INVENCIÓN estimulantes del crecimiento del cabello, éstos se aplicarán apropiadamente de una manera local, por ejemplo, en una crema, gel, o base de emulsión apropiada o similar, como se conoce en la técnica. Más importante, de acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que los AGENTES DE LA INVENCIÓN poseen una actividad anti-broncoespástica, e inhiben o invierten la hipe-rreactividad de las vías aéreas. En contraste con otros activadores del canal de potasio, los AGENTES DE LA INVENCIÓN no exhiben efectos secundarios cardiovasculares en seguida de la inhalación en dosificaciones suficientes para inhibir o invertir la hiperreactividad de las vías aéreas, y alivian o previenen la broncoconstricción. Estas actividades se pueden demostrar en modelos de prueba farmacológicos, por ejemplo como sigue: PRUEBA 1. REDUCCIÓN DE LA REACTIVIDAD DE LAS VÍAS AEREAS a. En el Conejillo de Indias. La inyección aguda de complejo inmune previamente formado, hace que los conejillos de indias sean hiperreactivos a la histamina. Las dosis de histamina provocarán solamente un pequeño grado de broncoconstricción antes de que la administración del complejo inmune provoque un efecto mucho más fuerte posteriormente. Los efectos anti-hiperreactivos y cardiovascula-res se miden simultáneamente para determinar una ventana terapéutica para utilizar los compuestos de prueba en la inversión de la hiperreactividad de las vías aéreas. Los conejillos de indias (Dunkin-Hartley, machos, de 400 a 600 gramos) se anestesian con fenobarbital (100 miligramos/kilogramo, intraperitonealmente, y pentobarbital (30 miligramos/kilogramo, intraperitonealmente) , y se paralizan con galamina (10 miligramos/kilogramo, intramuscularmente) , y se ventilan con una mezcla de aire y oxígeno (45:55, volumen/volumen). Los animales se ventilan (8 mililitros/kilogramo, 1Hz) por medio de una cánula traqueal . Se registran la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca a partir de la arteria carótida. La ventilación se supervisa mediante un transductor de flujo. Cuando se hacen las mediciones de flujo, se supervisan los cambios de presión coincidentes en el tórax directamente por medio de un trocar intratorácico, que permite exhibir la presión diferencial en relación con la traquea. A partir de esta información, se calculan la resistencia y el cumplimiento en cada inspiración. Se inicia una reacción alérgica mediante la inyección intravenosa de complejos inmunes previamente formados (preparados mediante la adición de 30 microgramos de gammaglobulina bovina en 0.05 mililitros de solución salina, a 0.05 mililitros de antisuero de conejillo de indias anti-gammaglobulina bovina) 3 veces a intervalos de 10 minutos. Se utilizaron inyecciones intraveno-sas de histamina (1.0 a 3.2 microgramos/kilogramo, a intervalos de 10 minutos) , para definir la sensibilidad de las vías aéreas antes de, y seguida de la última exposición al complejo inmune. La hiperreactividad de las vías aéreas se expresa como la diferencia emparejada para el valor máximo de resistencia del pulmón en respuesta a la histamina antes y después de una inyección repetida de complejo inmune. Los compuestos de prueba se administran intratra«quealmente, bien sea como soluciones o como suspensiones en tragacanto. Los valores de ED5g_ y ED2g para la inversión de la hiperreactividad de las vías aéreas y la reducción de la presión sanguínea arterial media, respectivamente, se determinan gráficamente a partir de las curvas de respuesta a la dosis, y representan las dosis «que provocan una reducción del 50 por ciento de hiperreactividad de las vias aéreas, y una reducción del 20 por ciento en la presión sanguínea. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN, por ejemplo, especialmente de los Ejemplos 17, 19, 21, ó 23, son potentes inhibidores de la hiperreactividad de las vías aéreas, con una ED50 en este modelo de aproximadamente 0.005 a 1 microgramo/kilogramo, un establecimiento de acción de aproximadamente 2.5 minutos, y una duración de acción mayor de 30 minutos enseguida de la administración intratracjueal . Los AGENTES DE LA INVENCIÓN, más aun, están exentos de efectos secundarios cardiovasculares significativos en sus dosis efectivas, teniendo una ED20 para la reducción en la presión sanguínea de aproximadamente 10 a 100 microgramos/kilo-para utilizarse en la inversión de la hiperreactividad de las vias aéreas. b. En el Mono Rhesus: Se aprecia una selectividad de acción similar en el mono rhesus. Se sabe que los Monos Rhesus (macho y hembra, peso del cuerpo de 6 a 15 kilogramos) responden normalmente a la metacolina (MeCH) , y se anestesian (inicial: cetamina 10 miligramos/kilogramo, intramuscularmente, mantenimiento: tiopental 8 miligramos/kilogramo/hora, intravenosamente) . Luego se introduce un tubo endotraqueal pediátrico en la traquea (xilocaína: administración local en el epigloto) y se mide la resistencia basal del pulmón. Simultáneamente se miden los efectos del fármaco sobre los parámetros cardiovasculares (frecuencia cardía-ca, presión sanguínea sistólica y diastólica) , y la frecuencia respiratoria. Las sustancias de prueba se administran mediante inhalación, ya sea de una solución o bien de una suspensión en el vehículo apropiado (por ejemplo, glicol de polietileno al 30 por ciento en agua, o etanol a 5 por ciento en agua), durante un periodo de 10 minutos durante la inspiración, como un aerosol generado por un pebulizador. 15 minutos después de la administración del fármaco, se realiza un solo estimulo con MeCH (de 0.6 a 2.5 miligramos/mililitro de solución, que se estima que produce aproximadamente un cambio del 50 al 100 por ciento desde la linea base) , y se calcula el porcentaje de inhibición a partir de la primera respuesta a la metacolina. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN producen una potente inhibición de la broncoconstricción dependiente de la dosis en el método de prueba anterior, en concentraciones de aproximadamente 0.025 miligramos/mililitro a aproximadamente 50 miligramos/mililitro. El compuesto del Ejemplo 21, por ejemplo, inhibe la broncoconstricción inducida por metacolipa en un 77 por ciento, en una dosis de 1 miligramo/mililitro, sin ningún efecto mensúrable sobre los parámetros cardiovasculares o la frecuencia respiratoria.

PRUEBA 2: BR0NC0RELAJACI0N. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN se prueban en bronquios humanos conservados criogénicamente. Los bronquios pequeños se montan en baños de órganos (registro isométrico bajo una tensión en reposo de 1 gramo). Los bronquios generan un tono espontáneo. Las curvas de respuesta a la concentración se determinan mediante adiciones acumulativas del compuesto de prueba, agregándose cada compuesto cuando se ha producido el efecto máximo con la concentración anterior. Se agrega papaverina (300 µM) al final de las curvas de respuesta a la concentración, para inducir una relajación completa de la preparación, y este efecto se toma como el 100 por ciento de relajación. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN muestran un potente efecto broncorrelajante en estas preparaciones de tejido humano, con una eficacia de aproximadamente el 83 al 98 por ciento en concentraciones menores de 1 µM. De acuerdo con lo anterior, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles en particular, como agentes broncodilatadores, y como agentes para la terapia de la hiperreactividad de las vías aéreas, por ejemplo, como agentes para el tratamiento sintomático, asi como profiláctico de enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas, en particular asma. Como agentes broncodilatadores, los AGENTES DE LA INVENCIÓN se pueden emplear, en particular, como terapia de rescate, para tratar ataque broncoconstrictor , por ejemplo, en asma. En adición, mediante una administración continua, los AGENTES DE LA INVENCIÓN se pueden utilizar para el control, la restricción, o la inversión de la hiperreactividad de las vías aéreas (por ejemplo, asma inducido por ejercicio o asma natural) , o para proporcionar una protección anticipada contra la recurrencia o el ataque broco-constrictor consecuencial a la enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vias aéreas, en particular asma. Las palabras "tratamiento" y "tratar", como se utilizan a través de la presente especificación y en las reivindicaciones en relación con el uso de los AGENTES DE LA INVENCIÓN para el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias aéreas, en particular asma, deben entenderse, de acuerdo con lo anterior, para abarcar tanto los modos de terapia profiláctica asi como sintomática (es decir, broncodilatadora) , a menos que se especifique de otra manera.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona: 4. Un método para el tratamiento de cualquier enfermedad o condición especificada en la presente; en particular: 4.a Un método para el tratamiento de enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas; incluyendo: 4.a.1 Un método para el tratamiento sintomático de la enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas, por ejemplo, que efectúa broncodilatación; o 4. a.2 Un método para el tratamiento profiláctico de la enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas, por ejemplo, para el tratamiento de hiperreactividad de las vías aéreas; - en un sujeto que lo necesite, dicho método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un AGENTE DE LA INVENCIÓN; ó, en la alternativa: 5. Un AGENTE DE LA INVENCIÓN para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo, para utilizarse en el tratamiento de cualquier enfermedad o condición como se especifica en la presente, en particular para utilizarse en el tratamiento de enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vias aéreas, por ejemplo, como se indica en 4.a.1 ó en 4. a.2 anteriores; ó 6. Una composición farmacéutica que comprende un AGENTE DE LA INVENCIÓN, o el uso de un AGENTE DE LA INVENCIÓN en la preparación de una composición farmacéutica, para utilizarse en el tratamiento de cualquier enfermedad o condición especificada en la presente, en particular para utilizarse como se estipula en 5 anteriormente.

Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas a las que se aplica la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo asma tanto intrínseca como, especialmente, extrínseca. Son útiles para el tratamiento de asma alérgica, bien sea atópica (es decir, mediada por IgE) , o no atópica, así como, por ejemplo, asma bronquítica, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional, asma inducida en seguida de infección bacteriana, y otras asmas no alérgicas. Se entiende que el tratamiento de asma también abarca el tratamiento de los sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo, en particular en la noche, y diagnosticados o diagnosticables como "infantes jadeantes", una catego-ría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora más correctamente identificados como asmáticos incipientes o de fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de infante jadeante") . La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo, de ataque asmático agudo o broncocons-trictor. Además, se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presenta, por ejemplo, terapia anti-infla atoria (por ejemplo, corticosteroide) , o broncodilatadora (por ejemplo ßj- adrenérgico) . El beneficio profiláctico en asma puede notarse en particular en sujetos susceptibles a "inmersión matutina". La "inmersión matutina" es un síndrome asmático reconocido, común para un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente las 4 a las 6 am, es decir, en un tiempo normal sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas a las que se aplica la presente invención, también incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías aéreas, bien sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y en particular bisinosis.

Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas a las que se pueden aplicar la presente invención, incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS) , enfermedad obstructiva crónica pulmonar o de las vías aéreas (COPD ó COAD) , y bron-quitis, así como exacerbación de hiperreactividad de las vías aéreas a consecuencia de una terapia con otro fármaco, en particular una terapia con otro fármaco inhalado, por ejemplo, terapia con broncodilatador ß-agonista, incluyendo en particular el uso de los AGENTES DE LA INVENCIÓN como broncodilatadores para el tratamiento de obstrucción de las vías aéreas crónica o aguda, así como dispnea, asociada con cualquiera de estas enfermedades o condiciones . Para utilizarse en el tratamiento de enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas, los AGENTES DE LA INVENCIÓN se pueden administrar mediante cualcjuier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Sin embargo, de preferencia se administrarán por la vía pulmonar, por ejemplo, mediante inhalación desde un nebulizador, inhalador, o dispositivo similar apropiado, como se conoce en este campo. Las dosificaciones empleadas en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas, por supuesto, variará, dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del AGENTE DE LA INVENCIÓN particular empleado del modo de administración, y del efecto deseado. La ID50 establecida en el método de prueba la, ha descrito anteriormente para el fármaco broncodilatador inhalado conocido salbutamol [albuterol; a*-[ [ (1 , l-dimetiletil)amino]-metil]-4-hidroxi-l ,3-bencenmetanol] es de aproximadamente 0.008 microgramos/kilogramo, intratraquealmente. Las dosificaciones apropiadas de los AGENTES DE LA INVENCIÓN (por ejemplo, de los Ejemplos 17, 19, 21, ó 23) para la administración mediante inhalación, por ejemplo, para la supresión de la hiperreactividad de las vías aéreas en el transcurso de la terapia de asma en seres humanos, por consiguiente, se anticipará que será aproximadamente igual o un poco más alta que la copvencionalmente requerida utilizando salbutamol. En general, para la administración pulmonar para mamíferos más grandes, por ejemplo, seres humanos, una dosificación diaria adecuada aplicada a los pulmones será del orden de aproximadamente 1 microgramo a aproximadamente 1,000 microgramos, en particular de aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 500 microgramos, adecuadamente administrados desde un dispositivo inhalador, efectuándose la administra-ción una vez o de 2 a 4 veces al día, en una serie de 1 a 4 aspiraciones en cada administración. Para la administración oral, una dosificación diaria adecuada será generalmente del orden de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 microgramos/kilogramo. Por consiguiente, una dosificación oral diaria adecuada para mamíferos más grandes, por ejemplo, seres humanos, será del orden de aproximadamente 7 microgramos a aproximadamente 2.1 miligramos para un individuo de 70 kilogramos, administrados en una sola dosis, en dosis divididas administradas de 2 a 4 veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Por lo tanto, las formas de dosificación unitaria orales para este uso comprenderán adecuadamente de aproximadamente 1.75 microgramos a aproximadamente 2.1 miligramos del AGENTE DE LA INVENCIÓN, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. En relación con esto, en particular se debe notar que los AGENTES DE LA INVENCIÓN son generalmente activos como broncodilatadores o como agentes para el tratamiento de la hiperreactividad de las vías aéreas en dosificaciones, en particular en dosificaciones inhaladas, en las cuales no son significativos los efectos cardiovasculares que serían indeseables en relación con esta terapia, por ejemplo, el efecto hipotensivo/taquicárdico, o estarían dentro de los límites de tolerabilidad aceptables en relación con la terapia practicada.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona: 7. Una composición farmacéutica «que comprende un AGENTE DE LA INVENCIÓN, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, por ejemplo, en una forma inhalable.

Estas composiciones se pueden fabricar de una manera convencional, por ejemplo, para administración pulmonar mezclando el AGENTE DE LA INVENCIÓN en una forma de partículas dispersas finamente dividida, por ejemplo, junto con lactosa finamente dividida como un vehículo/diluyente, para formar un polvo inhalable. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN en una forma adecuada para administración pulmonar, se pueden administrar utilizando un dispositivo inhalador adecuado, por ejemplo, un inhalador de dosis medida, de tal manera que la invención incluye adicional-mente : 8. Un dispositivo inhalador, por ejemplo, un inhalador de dosis medida, que contiene al AGENTE DE LA INVENCIÓN en una forma inhalable.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Un 2, 2-di (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)- ó trans-2, 2-di (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) -3, 4-dihidro-3-hidroxi- -4-carboxamido-6- (N-arilsulfonamido) -2H-1-benzopirano; o un N-óxido del mismo,- o un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable de este benzopirano o N-óxido; o una sal de adición de ácido o de amonio cuaternario de este benzopirano, N-óxido, o éster.

2. Un compuesto de la fórmula I : Fórmula I en donde: Rj es arilo, R2 es H ó alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ó es alquileno de 2 a 5 átomos de carbono enlazado con R1# R3 es un grupo de la fórmula -N(R9) -COR10, en donde R9 hidrógeno y R10es piridilo, ó R y R íojuntos son 1 ,3-butadienileno, o representan un grupo de la fórmula -(CH2) n ó en donde n es un entero de 3 a 5 inclusive, y es 1 ó 2, Rq es hidrógeno, y R 5 es hidroxi en la posición trans con respecto a R3, ó Ra y Rs juntos representan un enlace adicional como se indica por la línea punteada, Rf, y R son independientemente alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, y R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; ó N-óxido del mismo; ó un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptablp de este compuesto o N-óxido, o una sal de adición de ácido n p amonio cuaternario de este compuesto, N-óxido, o éster.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, seleccionado a partir de: a. Quinolina trans-1 ,2,3, 4-tetrahidro-l-[ [3,4-dihidro-2.2-di etil-3-hidro i-4- ( 2-oxo-piperidin-l-i l ) -2H-l-benzo?iran-6-il]sulfonílica] , b. Amida trans-N-fenil-3,4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-1 -benzopiran- 6 -sul fónica, c. Amida trans-N- (4-metoxifenil) -3,4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-l-benzopiran-6-sulfónica. d. Amida trans -N-metil -N-fenil-3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2 H-l-benzopiran-6-sulfónica, e. Amida trans-N-metil-N- (4-metoxifenil) -3,4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-1-benzopiran-6-sulfónica, f. Amida trans -N-metil-N- (3-metoxif enil) -3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-1 -benzopiran- 6-sulfónica, g. Amida trans-N-metil-N- (4-f luorof enil) -3, 4-dihidro- 2 , 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-1 -benzopiran- 6-sulfónica, h. Amida trans-N-metil-N- (4-trif luorometilf enil) -3,4-dihidro-2, 2 -dimetil -3 -hidroxi -4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-1-benzopiran-6-sulfónica, i. Amida trans-N-metil-N- (3-trifluorometilfenil) -3,4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-1-benzopiran- 6 - sulfónica , j. Amida trans-N-metil-N- (piperidin-4-il) -3 , 4-dihidro- 2, 2 -dimetil -3 -hidroxi -4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-1- benzopiran- 6 - sulfónica , k. Amida trans-N-metil-N- (piperidin-3-il) -3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-1-benzopiran- 6 - sul fónica , 1. Amida trans-N-etil-N-fenil-3 , 4-dihidro-2 , 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) - 2H-1 -benzopiran- 6-sulfónica, m. 3 -piridincarboxamida trans- [3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-6- [ (1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-l-il) sulfonil] -2H-l-benzopiran-4-ílica] , n. 3 -piridincarboxamida trans- [3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-6- [ (N-metil-N-f enilamino) sulfonil] -2H-1-benzopiran-4-ílica] , o. 3 -piridincarboxamida trans- [3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-6- [ (N-etil-N-fenilamino) sulfonil] -3-hidroxi-2H-l-benzopi-ran-4-ílica] , p. Amida trans -N-metil -N-f enil-3, 4-dihidro-4- (1, 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) - 2, 2 -dimetil -3 -hidroxi -2H-1 -benzopiran- 6-sulfónica, q. Amida N-metil -N-fenil-4- (1, 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran-6-sulf ónica, r. Amida (3S, trans) -N-metil -N-f enil -3, 4 -dihidro-4- (1, 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -2, 2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopi-ran- 6 - sulfónica , s. 3 -piridincarboxamida (3S, trans) - [3,4-dihidro-2,2- dimetil-3-hidroxi-6- [ (N-metil-N-f enilamino) sulfonil] -2H-1-benzopiran-4-ílica] , t . 3 -piridincarboxamida (3S, trans) -[3,4 -dihidro-2 , 2 -dimetil -3 -hidroxi- 6- [(1,2,3, 4-tetrahidro«quinolin-l-il) sulfonil] -2H-l-benzopiran-4-ílica] , u. Amida (3S, trans) -N-f enil-3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -2H-1 -benzopiran- 6 -sul fónica.

4. Un compuesto de acuerdo con cual«quiera de las reivindicaciones 1 a 3, para utilizarse con un producto farmacéu-tico.

5. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas .

6. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , opcionalmente en combinación o en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Compuestos de la fórmula 1-1, 1-2, ó 1-3: 1-3 en donde Rj, R2, R6, R7, y Rg son como para la fórmula I de la reivindicación 2.

8. Un proceso para la producción de un compuesto de acuerdo con cual«quiera de las reivindicaciones 1 a 3, el cual comprende los pasos de: i) para la producción de un benzopirano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , hacer reaccionar un la, 7b-dihidro-2, 2-di (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) -6- (N-arilsulfonamido) -2H-oxireno [c] [1] benzopirano con una sal de metal alcalino de una carboxamida, y opcionalmente deshidrogenar el producto así obtenido; o acilar, y cuando se requiera, alquilar el grupo amino de un 2, 2-di (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) -o trans-2, 2-di (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)- -3 , 4-dihidro-3-hidroxi- -4-amino-6- (N-arilsulfonamido) 2H-l-benzopirano; ó ii) para la producción de un N-óxido de benzopirano o de un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable de un benzopirano o de un N-óxido de benzopirano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, esterificar un benzopi-rano o un N-óxido de benzopirano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tenga un grupo o fracción hidroxi libre, para introducir una agrupación de éster apropiada, y/u oxidar un benzopirano o un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindícaciones 1 a 3; y recuperar el benzopirano, el N-óxido de benzopirano, o el éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable del mismo obtenido, en una forma libre o en una forma de sal de adición de ácido o de amonio cuaternario.