MXPA97008421A

MXPA97008421A - Esteres de carbapenemas

Info

Publication number: MXPA97008421A
Application number: MXPA/A/1997/008421A
Authority: MX
Inventors: Burton George; Frederick Moss Stephen; John Eglington Alfred
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1995-05-03
Filing date: 1997-10-31
Publication date: 1998-02-01

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I), en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en isobutiriloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, y benzociloximetilo, esútil en el tratamiento de infecciones bacterianas.

Description

ESTERES DE CARBAPENEMAS Esta invención se refiere a novedosos compuestos antibacterianos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas y veterinarias que los comprenden, y a su uso en la terapia antibacteriana. Las carbapenemas, tales como imipenema, el compuesto de la fórmula (A) .

(A) tiene un potente y amplio espectro de actividad antibacteriana (ver las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 3,950,357 y US 4,194,047; Merck and Co) . Sin embargo, estas carbapenemas tienden a ser vulnerables a la hidrólisis por la enzima renal deshidropeptidasa-1 (DHP-1) , y esto limita su uso en quimioterapia. En el caso de la imipenema, este problema se puede superar mediante la coadministración de un inhibidor de DHP-1. También se puede impartir estabilidad hacia la DHP-1 mediante modificación química del núcleo de carbapenema, por ejemplo, mediante la incorporación de un sustituyente de 1/3-metilo, como en el compuesto meropenema, el compuesto de la fórmula (B) : (B) (ver Shih D.H. y colaboradores, Heterocycles, 1984, 21, 29 y Sunagawa M. y colaboradores, J. Antibiotics, 1990, 43, 519). Más recientemente, esto se ha extendido hasta un sustituyente de ljß-aminoalquilo (ver la Patente Europea Número EP 0,433,759, Bristol-Meyers Squibb). Un planteamiento alternativo para impartir una mejor estabilidad a la DHP-1, utiliza carbapenemas sustituidas por 2 -carbono, por ejemplo, carbapenemas 2-arílicas, 2-heteroarílicas, y 2-heteroaromáticas (Patentes Números US 4,543,257; US 4,260,627; US 4,962,101; US 4,978,659; EP 0,14,493; EP 0,414,489; EP 0,010,316; y EP 0,030,032 Merck & Co) y carbapenemas 2-metílicas (sustituidas) (Schmidt y colaboradores, J. Antibiotics, 41, 1988, 780) . La Patente del Reino Unido Número 1,593,524, Merck & Co . , da a conocer un número de derivados de carbapenema heteroaromáticos de 5 miembros que incluyen compuestos de diazolilo y tetrazolilo. Sin embargo, en el caso de los derivados de pirazolilo, el compuesto heterocíclico se une al núcleo de carbapenema a través de la posición C-4.

Otras modificaciones estructurales introducidas en la posición 2 incluyen un grupo vinilo sustituido -C(Ra) =CHRb, en donde, por ejemplo, Ra es hidrógeno o metilo, y Rb es hidrógeno o alquilo inferior (Patente Europea Número EP 0,330,108; Fujisawa), o Ra y Rj, se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo inferior, aminocarbonilo, alcoxi inferior, ciano, nitro, y alcoxi inferior-carbonilo (Patente Europea Número EP 0,430,037, Banyu Pharmaceutical Co.) . En ausencia de un sustituyente de l|S-metilo, esta modificación, no obstante, no parece impartir estabilidad a la DHP-1. La Solicitud de Patente Internacional Número PCT/GB94/02347 describe compuestos de la fórmula general (C) : en donde R es en donde : Ra es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; R^ es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido,- o Ra y R^ forman juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con o sin heteroátomos adicionales; Rc es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) que está insustituido o sustituido por flúor, un grupo hidroxi que está opcionalmente protegido por un grupo protector de hidroxi fácilmente removible, o por un grupo amino que está opcionalmente protegido por un grupo protector de amino fácilmente removible; Rd es hidrógeno o metilo; y -C02Re es carboxi o un anión de carboxilato o el grupo Re es un grupo protector de carboxi fácilmente removible. De conformidad con la presente invención, se proporciona el compuesto de la fórmula (I) : en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en isobutiriloximetilo, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metilo, y benzoiloximetilo. Los compuestos particulares de conformidad con la presente invención son: (5R,6S) -2- [l-etil-5-metilpirazol-3-il] -6- [ (IR) -1-hidroxietil] -carbapen-2-em-3-carboxilato de isobutiriloximetilo. (5R,6S) -2- [l-etil-5-metilpirazol-3-il] -6- [ (IR) -1-hidroxietil] -carbapen-2-em-3-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il)metilo, y (5R,6S) -2- [l-etil-5-metilpirazol-3-il] -6- [ (IR) -1-hidroxietil] -carbapen-2-em-3-carboxilato de benzoiloximetilo. Ya que cada compuesto de carbapenema de la presente invención se pretende para utilizarse en composiciones farmacéuticas, se entenderá que se proporciona en una forma sustancialmente pura, por ejemplo, cuando menos el 50 por ciento pura, más adecuadamente cuando menos el 75 por ciento pura, y de preferencia cuando menos el 95 por ciento pura (el porcentaje es sobre una base en peso/peso) . Se pueden utilizar preparaciones impuras del compuesto para la preparación de las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas. De preferencia, siempre que sea posible, cada compuesto de la presente invención se obtiene en una forma cristalina. Cuando cada compuesto de esta invención se deja cristalizar, o se recristaliza a partir de solventes orgánicos, puede haber un solvente de cristalización presente en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance, estos solvatos. De una manera similar, los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar a partir de solventes que contengan agua. En esos casos, puede haber agua de hidratación en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance, hidratos estequiométricos . Los compuestos antibióticos de carbapenema de conformidad con la invención, se pueden formular para administrarse de cualquier manera conveniente para utilizarse en medicina humana o veterinaria, de acuerdo con las técnicas y los procedimientos conocidos por sí mismos en la técnica con referencia a otros antibióticos, y por consiguiente, la invención incluye dentro de su alcance, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antibiótico de acuerdo con la presente invención, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones se pueden formular para administrarse mediante una vía adecuada, tal como aplicación oral, parenteral, o local, aunque se prefiere particularmente la vía oral. Las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, grageas, cremas, o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en una forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe de acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o pirrolidona polivinílica,- rellenos, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol, o glicina; lubricantes de tabletas, por ejemplo estearato de magnesio, talco, glicol de polietileno, o sílice,-desintegrantes, por ejemplo almidón de papa,- o agentes humectantes aceptables tales como sulfato laurílico de sodio. Las tabletas se pueden recubrir de acuerdo con los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes, o elíxires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, celulosa metílica, jarabe de glucosa, gelatina, celulosa hidroxietílica, celulosa carboximetílica, gel de estearato de aluminio, o grasas comestibles hidrogenadas,- agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia,- vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) , por ejemplo aceite de almendra, esteres aceitosos, glicerina, glicol de propileno, o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo, o ácido sórbico,- y si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales. Los supositorios contendrán una base de supositorio convencional, por ejemplo manteca de cacao u otro glicérido. Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas que utilicen al compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, pueden suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección, y se esteriliza por filtro antes de rellenarse en un frasco adecuado o ampolleta, y de sellarse. De una manera conveniente, se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, un conservador, y agentes reguladores en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, las composiciones se pueden congelar después de rellenarse en el frasco, y se remueve el agua al vacío. El polvo liofilizado seco se sella entonces en el frasco, y se puede suministrar un frasco acompañante de agua para inyección, con el fin de reconstituir el líquido antes de usarse. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, con la excepción de que el compuesto se suspende en el vehículo, en lugar de disolverse, y no se puede realizar la esterilización por filtración. El compuesto se puede esterilizar mediante su exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. Convenientemente, se incluye un tensoactivo o un agente humectante en la composición, para facilitar una distribución uniforme del compuesto. Las composiciones pueden contener del 0.1 por ciento al 99.5 por ciento en peso, de preferencia del 10 al 60 por ciento en peso del material activo, dependiendo del método de administración. En donde las composiciones comprendan unidades de dosificación, cada unidad de preferencia contendrá de 50 a 500 miligramos del ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de adultos humanos, de preferencia será de 100 miligramos a 12 gramos al día para un paciente adulto promedio (peso del cuerpo de 70 kilogramos) , por ejemplo 1,500 miligramos al día, dependiendo de la vía y de la frecuencia de la administración. Estas dosificaciones corresponden a de aproximadamente 1.5 a 170 miligramos/kilogramo al día. Adecuadamente la dosificación es de 1 a 6 gramos al día. La dosificación diaria se da adecuadamente administrando un compuesto de la invención varias veces en un período de 24 horas. Típicamente se administran 250 miligramos 4 veces al día, aunque, en la práctica, la dosificación y la frecuencia de administración que sean más adecuadas para un paciente individual variarán con la edad, el peso, y la respuesta de los pacientes, y habrá ocasiones en que el médico elegirá una dosificación más alta o más baja, y una frecuencia de administración diferente. Estos regímenes de dosificación están dentro del alcance de esta invención. No se indican efectos toxicológicos cuando se administra cualquier compuesto de la invención en el rango de dosificación anteriormente mencionado. La presente invención también incluye un método para el tratamiento de infecciones bacterianas en seres humanos y animales, cuyo método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antibiótico de la presente invención de la fórmula (I) . En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección bacteriana. Los compuestos de la presente invención, de la fórmula (I) , son activos contra un amplio rango de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, y se pueden utilizar para tratar un amplio rango de infecciones bacterianas, incluyendo aquellas de los pacientes inmunocomprometidos. Entre muchos otros usos, los compuestos de la invención son valiosos en el tratamiento de infecciones de la piel, del tejido blando, del tracto respiratorio, y del tracto urinario en seres humanos, y también se pueden utilizar para tratar mastitis en ganado. Una ventaja particular de los compuestos antibacterianamente activos de esta invención, es su estabilidad a las enzimas de ß-lactamasa, y por consiguiente, son efectivos contra los organismos productores de j8-lactamasa. La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) , en donde R es isobutiriloximetilo o benzoiloximetilo, cuyo proceso comprende tratar un compuesto correspondiente de la fórmula (I) , en donde R es un catión de metal alcalino, con un compuesto de la fórmula XCH2OCOCHMe2 ó XCH2OCOC6H5, en donde X es un grupo de salida, tal como halógeno, más particularmente bromo o yodo. La reacción se realiza típicamente entre 0°C y 60°C, por ejemplo, a la temperatura ambiente, bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, de argón, en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, pirrolidin-2-ona N-metílica. Otros sistemas solventes adecuados incluyen formamida N,N'-dimetílica y acetamida N,N' -dimetílica. La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) , en donde R es (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il)metilo, cuyo proceso comprende tratar un proceso correspondiente de la fórmula (I) , en donde R es un catión de metal alcalino, con un compuesto de la fórmula: en donde X es un grupo de salida tal como halógeno, más particularmente bromo o yodo. La reacción típicamente se realiza entre 0°C y 60°C, por ejemplo, a la temperatura ambiente, en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo pirrolidin-2-ona N-metílica, y en la presencia de un agente de enlace con ácido, tal como 2, 6-lutidina. Otros agentes de enlace con ácido adecuados incluyen piridina y amina diisopropiletílica. Otros solventes adecuados incluyen formamida N,N' -dimetílica y acetamida N,N' -dimetílica. Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R es un catión de metal alcalino, tal como sodio, se describen en la Solicitud de Patente Internacional Número PCT/GB94/02347, y más adelante en la Preparación 1. El compuesto de la fórmula ICH2?COCH e2 (isobutirato de yodometilo) y el benzoato de yodometilo, se pueden preparar a partir de los cloruros correspondientes, por medio de la reacción de Finkelstein, que es bien conocida por los expertos en este campo. El isobutirato de clorometilo y el benzoato de clorometilo se pueden preparar mediante la esterificación de ácido isobutírico o ácido benzoico, respectivamente, con clorosulfato de clorometilo (Binderup y colaboradores, Synthetic Commun . , 14(9), 857-864 (1984)). Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención adicionalmente: Instrucciones Generales Se secaron soluciones utilizando sulfato de magnesio anhidro, y se removieron los solventes por evaporación bajo presión reducida, utilizando un evaporador giratorio. La cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizó gel de sílice Merck 60, con un tamaño de partículas <0.063 milímetros.

Ejemplo 1 (5R,6S) -2- (l-etil-5-metilpirazol-3-il) -6- [(IR) -1-hidroxietil] carbapen-2-em-3-carboxilato de isobutiriloximetilo El producto de la Preparación 1 (200 miligramos, 0.61 milimoles) se disolvió en pirrolidin-2-ona N-metílica (2 mililitros) . A esta solución se le agregó una solución de yoduro de isobutiriloximetilo (360 miligramos, 1.6 milimoles) en pirrolidin-2-ona N-metílica (0.5 mililitros) a la temperatura ambiente bajo argón, y después de 0.5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mililitros) , y la solución se lavó con agua (3 x 15 mililitros) , una solución de tiosulfato de sodio al 5 por ciento (15 mililitros) , y luego salmuera saturada (15 mililitros) . El extracto orgánico se secó (Na2S?4) , y se concentró hasta obtener un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de gradiente de acetona/tolueno, para dar un sólido amarillo pálido, el cual se recristalizó a partir de éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como microagujas amarillas pálidas (100 miligramos, 40 por ciento) , p.f. 107-8°C; (Encontrado: M+, 405.1899. C2oH27N306 requiere M 405.1900); j>ma?(CHCl3) 3458, 3019, 1772 y 1734 cm" 1; d (CDCI3) 1.19 (6H, d, J7.1 Hz) , 1.36 (3H, d, J6.1 Hz) , 1.40 (3H, t, J7.2 Hz), 1.76 (1H, d, J4.9 Hz), 2.29 (3H, s) , 2.62 (1H, septeto, J7.1 Hz) , 3.18 (1H, dd, J2.7, 6.5 Hz) , 3.30 (1H, dd, J9.0, 18.8 Hz) , 3.64 (1H, dd, J9.8, 18.8 Hz) , 4.08 (2H, q, J7.2 Hz) , 4.16-4.30 (2H, m) , 5.92 (1H, d, J5.6 Hz) , 5.98 (1H, d, J5.6 Hz), y 7.02 (1H, s) .

Ejemplo 2 ( 5R, 6S) - 6 - [ (R) -1-hidroxietil] -2 - (l-etil - 5 -metil-pirazol-3 -il) carbapen-2 -em-3 -carboxilato de (5-metil-2 -oxo-l, 3 -dioxolen-4- il) metilo .

El (5R, 6S) -6- [ (R) -1-hidroxietil] -2- (l-etil-5-metilpirazol-3-il) carbapen-2-em-3-carboxilato de sodio (300 miligramos) en pirrolidona N-metílica (4 mililitros) , se trató con 2,6-lutidina (aproximadamente 30 miligramos), seguida por 4-bromometil-5-metil-l, 3-dioxol-2-ona (290 miligramos) [F. Sakamoto, S. Ikeda y G. Tsukamoto, Chem . Pharm. Bull . 32 (6), 2241-2248 (1984)] en tetrahidrofurano (1 mililitro) . La mezcla se agitó durante 1.25 horas. Se agregaron acetato de etilo y agua, y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo, y las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua, seguida por una solución de salmuera saturada, y luego se secaron (MgSO^j) . La solución filtrada se almacenó en un refrigerador durante la noche, y luego se evaporó y se pasó por cromatografía sobre gel de sílice (malla de ASTM 230-400) (columna de 2.5 x 12 centímetros) , cargando en CH2Cl2/hexano, y eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contenían al producto se combinaron y se evaporaron para dar un sólido incoloro, el cual se recristalizó a partir de acetona para dar cristales de (5R,6S)-6-[(R) -1-hidroxietil] -2- (l-etil-5-metilpirazol-3-il) carbapen-2-em-3-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il)metil?, p.f. 148-151°C; j>ma?(CH2Cl2) 3605, 2975, 1823, 1776, 1737 (sh) , 1721, 1598, 1546, 1314, 1231, y 1182 cm"1 ; ?jj^CEtOH/nm 325 ( e/dprVol"1 "1 14,654), 260.5 ( e/dprVol^cm"1 3404); d(CDCl3) 1.36 (3H, d, J 6.2 Hz) , 1.40 (3H, t, J aproximadamente 7.3 Hz) , 1.76 (1H, d, J 4.9 Hz) , 2.21 (3H, s) , 2.30 (3H, S) , 3.19 (1H, dd, J 2.7 y 6.5 Hz) , 3.31 (1H, dd, J 9.0 y 18.7 Hz) , 3.61 (1H, dd, J 9.9 y 18.7 Hz) , 4.08 (2H, q, J 7.3 Hz) , 4.16-4.30 (2H, m) , 5.00 y 5.07 (2H, ABq, J 13.9 Hz) , 6.88 (1H, s) ppm: Encontrado (El ms) m/z 417 (M+) .

Ejemplo 3 (5R,6S) -2- (l-etil-5-metilpirazol-3-il) -6- [(IR) -1-hidroxietil] carbapen-2-em-3-carboxilato de benzoiloximetilo. El producto de la Preparación 1 (200 miligramos, 0.61 milimoles) se disolvió en pirrolidin-2-ona N-metílica (2 mililitros) . A esta solución se le agregó una solución de yoduro de benzoiloximetilo (336 miligramos, 1.28 milimoles) en pirrolidin-2-ona N-metílica (0.5 mililitros) a la temperatura ambiente bajo argón, y después de 0.5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mililitros) , y la solución se lavó con agua (3 x 15 mililitros) , una solución de tiosulfato de sodio al 5 por ciento (15 mililitros) , y luego salmuera saturada (15 mililitros) . El extracto orgánico se secó (NaSÜ4) , y se concentró hasta obtener un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de gradiente de acetona/tolueno, para dar un sólido amarillo pálido, el cual se recristalizó a partir de acetona/éter dietílico, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (143 miligramos, 53 porciento), p.f. 131-4°C; (Encontrado: M+, 439.1743. C22H25N306 requiere M 439.1743) ; vma?(CHCl3) 3021, 1740, 1602, 1452 y 1440 cm"1; d H(CDC13) 1.34 (6H, m) , 1.70 (1H, d, J 4.9 Hz) , 2.25 (3H, s) , 3.19 (1H, dd, J 2.4, 6.3 Hz) , 3.30 (1H, dd, J 8.8, 18.8 Hz) , 3.64 (1H, dd, J 10.1, 18.8 Hz) , 4.07 (2H, q, J 7.2 Hz) , 4.18-4.31 (2H, m) , 6.20 (2H, s) , 7.42-7.48 (2H, m) , 7.56-7.61 (1H, m) , y 8.10 (2H, d, J 7.1 Hz) ppm.

Preparación 1 (5R,6S) -6- [ (R) -1-hidroxietil] -2- (l-etil-5-metilpirazol-3-il) carbapen-2 -em-2-carboxilato de sodio. (a) l-etil-5-metilpirazol-3-carboxilato de etilo. Se enfrió oxalato de N-etilhidrazina (12 gramos) en ácido acético glacial (100 mililitros) en un baño de hielo, y se trató con 2,4-dioxovalerato de etilo (11.24 mililitros). Después de que se terminó la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente; después de aproximadamente 45 minutos, la mezcla se calentó para disolver el oxalato de etilhidrazina insoluble. La mezcla se agitó durante otras 2 horas, y luego se vertió en agua (aproximadamente 300 mililitros) /-acetato de etilo (aproximadamente 700 mililitros) , se agregó cuidadosamente K2C03 sólido, con agitación, hasta que el pH fue neutro. Después de la separación, la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (MgS04) , y los solventes se removieron para dejar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice, cargando en CH2Cl2/hexano, y eluyendo con un gradiente de elución de mezclas de acetato de etilo/hexano ( de 2:8 a 1:1) , dio l-etil-5-metilpirazol-3-carboxilato de etilo como un aceite (13.2 gramos); ?>max (CH2C12) 1717, 1446, 1389, y 1219 cm" l ; d (CDC13) 1.38 (3H, t, J 7.2 Hz) , 1.42 (3H, t, J 7.3 Hz) , 2.30 (3H, s), 4.17 (2H, q, J 7-3 Hz) , 4.38 (2H, q, J 7.1 Hz) , 6.55 (1H, s) ; (Encontrado m/z 182.1055. C9H14N202 requiere m/z 182.1055) . (b) ácido l-etil-5-metilpirazol-3-carbox£lico. Se trató l-etil-5-metilpirazol-3-carboxilato (10.93 gramos) en etanol (70 mililitros) con KOH (3.69 gramos), seguido por agua (30 mililitros) , y la mezcla se agitó y se calentó bajo reflujo durante 6 horas. El etanol se removió utilizando un evaporador giratorio, y se agregaron acetato de etilo/agua. El pH de la mezcla se ajustó a 3.0, y se separaron las capas. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se extrajeron con un exceso de NaHC03 acuoso. El extracto de NaHC03 se vertió en un exceso de ácido, y luego se ajustó el pH a 3, y se agregó NaCl a la solución. Luego la mezcla se extrajo repetidamente con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron ( gS?4) y se evaporaron. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el ácido como un sólido (5.65 gramos) ,-?>ma? (CH2C12) 2754, 2598, 1698, 1498, 1464, 1387, y 1233 cm"1; d (CDC1 ) 1.40 (3H, t, J 7.3 Hz) , 2.32 (3H, s) , 4.19 (2H, q, J 7.3 Hz) , 6.61 (1H, s) ppm,- (Encontrado m/z 154.0740. C7H10N2O2 requiere m/z 154.0742). (c) N-metoxi-N-metil-l-etil-5-metilpirazol-3-carboxamida El ácido l-etil-5-metilpirazol-3-carboxílico (5.25 gramos) en diclorometano seco (100 mililitros) conteniendo formamida N,N-dimetílica (0.26 mililitros), se enfrió en un baño de hielo, y se trató con una solución de cloruro de oxalilo (3.27 mililitros) en diclorometano (25 mililitros), agregado por goteo. La mezcla se agitó en frío durante 25 minutos, y luego se dejó calentar a la temperatura ambiente, cuando se observó el desprendimiento de un gas . Después de 10 minutos, se removió el solvente por evaporación al vacío, y se agregó y se removió tolueno (dos veces) para asegurar que se hubiera removido cualquier HCl y cloruro de oxalilo residuales. El cloruro de ácido resultante se volvió a disolver en diclorometano seco, y luego se trató con clorhidrato de amina N,0-dimetilhidroxílica (3.61 gramos) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se trató con piridina (6.0 mililitros). Luego la mezcla se dejó agitándose a la temperatura ambiente durante 1.5 horas, y entonces se diluyó con éter (100 mililitros), y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó entonces (MgS?4) , y se evaporó para dejar un aceite. Este se pasó por cromatografía sobre gel de sílice, cargando en diclorometano, y eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano para dar, después de la evaporación de las fracciones requeridas, el hidroxamato (5.2 gramos) como un Sólido; vm¡i? (CH2C12) 2982, 2937, 1641, 1489, 1445, 1379, y 975 cm"1; d (CDCI3) 1.43 (3H, t, J 7.3 Hz) , 2.29 (3H, s) , 3.42 (3H, s) , 3.76 (3H, s), 4.13 (2H, q, J 7.3 Hz) , 6.49 (1H, s) ; (Encontrado m/z 197.1164. C9H15N302 requiere m/z 197.1164). (d) 3-acetil-l-etil-5-metilpirazol. La N-metoxi-N-metil-l-etil-5-metilpirazol-3-carboxamida (3.12 gramos) en tetrahidrofurano seco (60 mililitros) se enfrió en un baño de hielo, y se trató con una solución 3.0 M de bromuro de magnesio metílico en éter (11.08 mililitros) . Después de agitar durante 1.5 horas, la mezcla se vertió en una mezcla de metal (100 mililitros) y HCl acuoso 5M (10 mililitros) en un baño de hielo. Entonces la mezcla se evaporó para bajar el volumen, y se trató con una mezcla de diclorometano, agua, y salmuera saturada. Después de la separación, la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se secaron (MgSÜ4) y se evaporaron para dejar un aceite (2.26 gramos) , el cual se solidificó al reposar,- ?>max (CH2C12) 1680, 1446, 1425, 1380, 1324, 1208, y 945 cm"1 ; d (CDC13) 1.44 (3H, t, J 7.3 Hz), 2.30 (3H, s) , 2.53 (3H,s), 4.13 (2H, q, J 7.3 Hz) , 6.51 (1H, s) ; (Encontrado: m/z 152.0949. C8H12N20 requiere m/z 152.090) . (e) (3S,4R) -4- [ (l-etil-5-metilpirazol-3-il) carbonilmetil] -3-[ (R) -1-butilo terciario-dimetilsililoxietil] azetidin-2-ona. El 3-acetil-l-etil-5-metilpirazol (3.51 gramos) en tetrahidrofurano seco (THF) (150 mililitros) bajo una atmósfera de argón, se enfrió en un baño de acetona/dióxido de carbono sólido, y luego se trató con una solución ÍN de amida bis (trimetilsilílica) de litio (50 mililitros). La mezcla se agitó durante 45 minutos, y luego se agregó (3R,4R) -4-acetoxi-3- [ (IR) -1-butilo terciario-dimetilsililoxietil] azetidinona (6.6 gramos) como un sólido bajo un manto de argón. La mezcla se agitó en frío durante 3.5 horas . Luego se agregó cloruro de amonio acuosa saturado, seguido por acetato de etilo, y la mezcla se dejó calentarse a la temperatura ambiente. Se agregó un poco de agua y las capas se separaron, y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron, y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano, dio el compuesto del título (3.65 gramos), Pmax (CH2C12) 3411, 1761, 1678, 1376, 1151, y 838 cm"1 ; d (CDCI3) 0.064 (6H, s) , 0.86 (9H, S) , 1.20 (3H, d J 6.3 Hz) , 1.44 (3H, t, J 7.3 Hz) , 2.31 (3H, s) , 2.89 (1H, dd, J 1.8 y 4.9 Hz) , 3.15 (1H, dd, J 10.0 y 17.1 Hz), 3.50 (1H, dd, J 3.5 y 17.0 Hz) , 4.06-4.25 (4H, m) , 6.11 (1H, s) , 6.53 (1H, s) . (Encontrado m/z 379.2296. C19H33N303Si requiere m/z 379.2291) . (f) (2R y 2S)-2-{(3S,4R)-4-[(l-etil-5-metilpirazol-3-il) carbonilmetil] -3- [ (R) -1-butilo terciario-dimetilsililoxietil] -2-oxoazetidinil}-2-hidroxiacetato de alilo. La (3S,4R) -4- [ (l-etil-5-metilpirazol-3-il) carbonilmetil] -3- [ (R) -1-butilo terciario-dimetilsililoxietil] azetidin-2-ona (3.6 gramos), e hidrato de glioxilato de alilo (1.66 gramos) en tolueno (100 mililitros), se calentaron bajo reflujo en un aparato Dean-Stark bajo una atmósfera de argón durante 3.5 horas. La cromatografía de capa delgada de la mezcla de reacción mostró que la reacción había procedido casi hasta terminar, de tal manera que se agregó más hidrato de glioxilato de alilo (190 miligramos) , y la mezcla se calentó bajo reflujo durante otros 45 minutos. La mezcla se enfrió, se removió el tolueno para dar el (2R y 2S)-2-{ (3S,4R) -4- [(l-etil-5-metilpirazol-3-il) carbonilmetil] -3- [ (R) -1-butilo terciario-dimetilsililoxietil] -2-oxoazetidinil} -2-hidroxiacetato de alilo, el cual se utilizó en la siguiente etapa; vma? (CH2C12) 3681, 3518, 1758, 1676, 1448, 1376, 1326, 1209, 1148, 1092, 954, y 836 cm"1; d (CDC13) entre otros 0.035 (s), 0.061 (s) (juntos 6H) , 0.858 (s) , 0.865 (s) (juntos 9H) , 1.21 (d, J 6.2 Hz), 1.24 (d, J 6.2 Hz) , (juntos, 3H),1.44 (3H, t, J 7.2 Hz) , 2.31 (3H, s) , 2.95-3.00 (1H, m) , 3.25-3.64 (2H, m) , 6.53 (s) 6.56 (s) ppm. (g) 2-{ (3S,4R-4- [ (l-etil-5-metilpirazol-3-il) carbonilmetil] -3- [ (R) -1-butilo tereiario-dimetilsililoxietil] -2 -oxoazetidinil}-2- (tributilo normal-fosforaniliden) acetato de alilo. El (2Ry 2S) -2-{ (3S,4R) -4- [ (l-etil-5-metilpirazol-3-il) carbonilmetil] -3- [ (R) -1-butilo terciario-dimetilsililoxietil] -2-oxoazetidinil} -2-hidroxiacetato de alilo (crudo de la preparación anterior) en tetrahidrofurano seco (125 mililitros) bajo argón, se enfrió a -20°C, y se trató con 2,6-lutidina (1.98 mililitros), seguida por cloruro de tionilo (1.24 mililitros). La mezcla se agitó a -20°C durante 30 minutos, y luego se dejó calentar a la temperatura ambiente y se filtró, lavando el residuo con tetrahidrofurano (20 mililitros) . El filtrado se evaporó al vacío, se agregó tolueno (70 mililitros) , y se removió al vacío, y el aceite residual se secó al vacío. Luego se recuperó el aceite en 1,4-dioxano (40 mililitros) bajo una atmósfera de argón, y se trató con fosfina tributílica normal (3.11 mililitros). La mezcla se agitó durante 1 hora. Luego se agregó 2,6-lutidina (1.59 mililitros), y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, luego con salmuera, y se secó (MgS04) . Después de remover el acetato de etilo, el producto crudo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano, para dar el fosforano, el cual se utilizó en la siguiente etapa. (h) 2-{(3S,4R) -4- [(l-etil-5-metilpirazol-3-il) carbonilmetil] -3- [ (R) -1-hidroxietil] -2-oxoazetidinil}-2- (tributilo normal-fosforaniliden) acetato de alilo. El fosforano preparado anteriormente se recuperó en 1,4-dioxano (60 mililitros), y se trató con HCl 5M (20 mililitros) . Después de 1 hora, la mezcla se trató cuidadosamente con aproximadamente 40 mililitros de NaHC03 acuoso saturado, seguido por NaHC03 sólido, hasta que el pH esté ligeramente alcalino. Se agregó salmuera saturada, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSÜ4) y se evaporaron. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto de hidroxi, (2.60 gramos), pmax (CH2C12) 3454, 1741, 1667, 1606, 1448, 1403, 1379, 1155, 1087, 953 y 811 cm"1. (i) (5R,6S) -6- [ (R) -1-hidroxietil] -2- (l-etil-5-metilpirazol-3-il) carbapen-2-em-3-carboxilato de alilo. El 2-{(3S,4R)-4-[(l-etil-5-metilpirazol-3-il) carbonilmetil] -3- [ (R) -1-hidroxietil] -2 -oxoazetidinil] -2-(tributilo normal-fosforaniliden) acetato de alilo (2.6 gramos) , en tolueno (120 mililitros) , conteniendo hidroquinona (20 miligramos) , se calentó bajo reflujo en una atmósfera de argón durante 4 horas, se dejó reposar durante 64 horas, y luego se calentó bajo reflujo durante otras 2 horas. La mezcla se enfrió, y luego se cargó sobre una columna (4.5 x 12 centímetros) de gel de sílice (tamaño de partículas de 0.040-0.063 milímetros), eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano; 1:1; 6:4; 7:3; 8:2; 9:1 (250 mililitros de cada uno) , seguido por acetato de etilo. Esto dio la carbapenema (436 miligramos); vm¡a (CH2C12) 3604, 2976, 1774, 1716, 1600, 1546, 1311, 1189 cm"1 ; ?ma? (EtOH) /nm 321.5 ( 14,856), d (CDC13) 1.36 (d, J 6.3 Hz) , 1.39 (t, J 7.3 Hz) (juntos 5H) , 1.80 (1H, d, J 5.0 Hz) , 2.28 (3H, s) , 3.19 (1H, dd J 2.7 y 6.7 Hz) , 3.28 (1H, dd, J 9.0 y 18.6 Hz) , 3.60 (1H, dd, J 9.9 y 18.5 Hz) , 4.08 (2H, q, J 7.3 Hz) 4.16-4.30 (2H, m) , 4.68-4.90 (2H, m) , 5.27 (1H, m, aproximadamente dd, J aproximadamente 12 Hz) , 5.46 (m, aproximadamente d, J aproximadamente 17 Hz) , 5.93-6.08 (1H, m) , 7.00 (1H, s) ppm; [Encontrado m/z 345.1693. C18H23N30 requiere m/z 345.1689] . (j ) (5R, 6S) -6- [ (R) -1-hidroxietil] -2- (l-etil-5-metil-pirazol-3-il)carbapen-2-em-3-carboxilato de sodio. El (5R, 6S) -6- [ (R) -1-hidroxietil] -2- (l-etil-5-metil-pirazol-3-il) carbapen-2-em-3-carboxilato de alilo (267 miligramos) en diclorometano (3 mililitros) y acetato de etilo (3 mililitros) bajo argón, se trató con 2-etilhexanoato de sodio (183 miligramos) , seguido por fosfina trifenílica 824 miligramos), seguida por tetraquis (fosfina trifenílica) -paladio (0) (35 miligramos), y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Luego se agregó éter dietílico (10 mililitros), y después de agitar durante 90 minutos, la mezcla se centrifugó. El sólido residual se secó bajo una corriente de argón, y luego en un desecador. Entonces el sólido se recuperó en agua conteniendo cloruro de sodio, y se pasó por cromatografía sobre resina DIAION HP20SS, eluyendo con agua, seguida por mezclas de agua/tetrahidrofurano; tetrahidrofurano al 1 por ciento, al 2 por ciento, y al 3 por ciento. Las fracciones se supervisaron mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento, y aquellas que contenían el producto se combinaron, se redujeron en su volumen, y se secaron por congelación para dar (5R, 6S) -6- [ (R) -1-hidroxietil] -2- (1-etil-5-metilpirazol-3-il) carbapen-2-em-3-carboxilato de sodio como un sólido (168 miligramos) ; ^max (KBr) 1761, 1608, 1577, 1381, 1225 cm"1; ? (H20)/nm 298 (e/dir?nol"1™"1 8,531); (D20) 1.26 (d, J aproximadamente 6 Hz) , 1.27 (d, J aproximadamente 7 Hz) (juntos 5H) , 2.23 (3H, s) , 3.17 (2H, aproximadamente d, J aproximadamente 9 Hz) , 3.44 (1H, dd, J 2.9 y 6.0 Hz) , 4.04 (2H, q, J 7.3 Hz) , 4.15-4.25 (2H, m) , 6.41 (1H, s) ppm.

Claims

REiviqpi?acipWES

1. Un compuesto de la fórmula (I)

(D en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en isobutiriloximetilo, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen- 4-il)metilo, y benzoiloximetilo. 2. (5R, 6S) -2- [l-etil-5-metilpirazol-3-il] -6- [ (IR) -1-hidroxietil] -carbapen-2-em- 3 -carboxilato de isobutiriloximetilo.

3. (5R,6S)-2-[l-etil-5-metilpirazol-3-il]-6-[(lR)-l-hidroxietil] - carbapen- 2 -em- 3 -carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il)metilo.

4. (5R, 6S) -2- [l-etil-5-metilpirazol-3-il] -6- [ (IR) - 1-hidroxietil] -carbapen-2-em-3-carboxilato de benzoiloximetilo.

5. Un composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Un método para el tratamiento de infecciones bacterianas en seres humanos y animales, cuyo método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

7. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.

8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde R es isobutiriloximetilo o benzoiloximetilo, cuyo proceso comprende tratar un proceso correspondiente de la fórmula (I) , en donde R es un catión de metal alcalino, con un compuesto de la fórmula XCH2OCOCHMe2 ó XCH2OCOC6H5, en donde X es un grupo de salida.

9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde R es (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metilo, cuyo proceso comprende tratar un compuesto correspondiente de la fórmula (I) , en donde R es un catión de metal alcalino, con un compuesto de la fórmula: en donde X es un grupo de salida.