MXPA97008322A

MXPA97008322A - Derivados de azacicloalcano, su preparacion y susaplicaciones en terapia

Info

Publication number: MXPA97008322A
Application number: MXPA/A/1997/008322A
Authority: MX
Inventors: Bedoya Zurita Manuel; Antonio Diaz Martin Juan; Del Sol Moreno Gregorio; Dolores Jimenez Bargueno Maria; Romanach Ferrer Magali; Martinescudero Perez Ulpiano
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1995-05-03
Filing date: 1997-10-29
Publication date: 1998-10-30

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de azacicloalcano que tiene la fórmula general (I) en donde:R1 y R2 representan unátomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo fenilo, o R1 y R2 tomados juntos forman un grupo oxo, R3 es unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo o R3 forma un grupo metileno, R4 es un grupo aromático o, cuando R3 forma un grupo metileno, R4 es un grupo fenileno en el cual unátomo de carbono que estáenlazado a Y y otroátomo de carbono, adyacente alátomo de carbono formado estáenlazado al grupo metileno, R5 es cualquiera de un grupo OR7, en donde R7 es unátomo de hidrógeno o un grupo bencilo, o un grupo N4-metilpiperazinilo, o aún grupo NHR8 donde R8 es un grupo hidroxilo, piridilmetilo o fenilmetilo, A es un ciclo aromático opcionalmente sustituido, n es igual a 1ó2 X es CH, OóN, e Y es CH2, OóS, su proceso de preparación y sus aplicaciones en terapia.

Description

DERIVADOS DE AZACI CLOALCANO. SU PREPARACIÓN Y SUS APLI CACION ES EN TERAPIA DESCRI PCIÓ N DE LA I N VENCIÓ N El objeto de la presente invención son derivados de azacicloalcano, su preparación y su aplicación en terapia, especialmente en el tratamiento de diabetes, de obesidad y de hiperglicemia. Los derivados de azacicloalcano de la invención corresponden a la fórmula general (I ) en la cual * Rl y R2> 'os cuales son idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal , ramificado o cíclico que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo l ineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, con uno o dos átomos de halógeno o con un grupo COORß, Rß e s u n átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, o R-j y R2 tomados juntos forman un grupo oxo, * R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo li neal o ramificado que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, o alternativamente R3 forma un grupo metileno, * R4 representa un grupo aromático elegido de un grupo fenilo, naftilo o piridilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, con uno o dos átomos de halógeno, con un grupo nitro, o con un grupo COORß, ^6 es como se define en lo anterior, o, cuando R3 forma un grupo metileno, entonces R4 representa un grupo fenileno en el cual un átomo de carbono está unido a Y y otro átomo de carbono, adyacente al precedente, está unido al grupo meti leno, * R5 es ya sea un grupo OR7, donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo, o un N^-metilpi perazi nilo, o alternativamente un grupo N HRß donde Rß es un grupo hidroxilo, piridil metilo o fenilmetilo, * n es igual a 1 ó 2 , * A es un anillo aromático, opcional mente sustituido con uno o dos átomos de halógeno, uno o dos grupos alquilo lineales o ramificados que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, con un grupo nitro, con un grupo COORe, Re es como se define en lo anterior, con uno o dos grupos alcoxi lineales o ramificados que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono o con un grupo metilendioxi, * X es CH, O ó N, y * Y es CH2, O ó S. Los compuestos de la fórmula (I) forman, con ácidos y bases farmacéuticamente aceptables, sales las cuales son parte de la invención. De acuerdo a la presente invención, las sales preferidas son las sales de sodio y calcio, las cuales son tales que R7 representa un átomo de sodio o calcio. Los compuestos de la fórmula (I) comprenden un átomo de carbono asimétrico. Por lo tanto pueden existir en la forma de enantiómeros. Estos enantiómeros así como también mezclas de los mismos, que incluyen las mezclas racémicas, son parte de la invención. Dentro de la estructura de la presente invención, los términos siguientes tienen los siguientes significados: * un grupo oxo representa un grupo =O. * un grupo aromático consiste de un anillo insaturado que comprende de 3 a 14 átomos de carbono, así como también, opcionalmente, un heteroátomo elegido del grupo que consiste de azufre, oxígeno y nitrógeno, el anillo que tiene un número máximo de insaturaciones, tomando en cuenta los sustituyentes opcionales del mismo. Además, puede indicarse que cuando n es igual a 1 ó 2, esto significa que el número de átomos de carbono incluidos en los paréntesis es igual a 1 ó 2. Cuando n es igual a 1 , el derivado de azacicloalcano de acuerdo a la invención es un derivado de dihidro-1 H-pirrol . Cuando n es igual a 2 , el derivado de azacicloalcano de acuerdo a la invención es un derivado de tetrahidropiridina. De acuerdo a una modalidad preferida de la invención , A se elige del grupo que consiste de tiofeno, benceno, furano y naftaleno, estos grupos aromáticos están sustituidos o sin sustituir como se indica en lo anterior. De acuerdo a otra característica ventajosa de la invención , n es igual a 1 y R5 es un grupo hidroxi lo. Además, R4 es preferiblemente un grupo fenilo sin sustituir. Como subgrupos de los compuestos de acue rdo a la invención, pueden ser mencionados especialmente aquellos que consisten de los derivados de ácido ?-oxo-a-(fenilmetil )-5,6-di hidro-4H-tien[3,4-c] pirrol-5-butanoico de la fórmula I I en la cual R5 es como se define para la fórmula (I) y Rg y R10 » 'os cuales son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 4 átomos de carbono. Los enantiómeros puros, las mezclas de enantiómeros, incluyen las mezclas racémicas, así como también las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II), son parte de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados de acuerdo al proceso representado en el Esquema 1 del Anexo 1 . De acuerdo a este proceso, un compuesto de la fórmula (l ll) en la cual R-| , R2, A y n se definen como en la fórmula (I), se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula general (IV) en la cual R3, R4, X e Y se definen como en la fórmula (I), R-J -J representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo y R- 2 es un grupo alcoxi lineal o ramificado que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo fenilalcoxi en el cual la parte alcoxi comprende de 1 a 4 átomos de carbono, tal como el grupo benciloxi. Esta reacción puede ser llevada a cabo en un solvente tal como diclorometano, en presencia de trietilamina y/o un agente para activar el grupo funcional ácido tal como cloroformiato de isobutilo o carbonildiimidazol (CDI). Los compuestos de la fórmula (la) son preparados de esta forma en los cuales R-j , R2, R3, R4, R-J 2» A, n, X e Y tienen el significado mencionado en lo anterior. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R5 es un grupo benciloxi pueden ser obtenidos directamente de esta forma eligiendo R? 2 como que es un grupo benciloxi. Los compuestos de la invención de la fórmula (Ib), para la cual R5 es un grupo hidroxilo, pueden ser obtenidos por hidrogenólisis o hidrólisis de los compuestos de la fórmula (la) por medio, por ejemplo, de hidróxido de sodio o ácido clorhídrico. Los compuestos de la invención de la fórmula (I) donde R5 es cualquiera de un grupo N4-metilpiperacinilo, o un grupo NHRß donde Rß es un grupo hidroxilo, piridilmetilo o fenilmetilo, puede ser preparado haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (la) con una amina de la fórmula HZ en la cual Z representa un grupo N^-metilpiperacinilo o un grupo NHRg como se define en lo anterior, en presencia de carbonildiimidazol. Los compuestos de la fórmula (l ll) pueden ser preparados de acuerdo al proceso bien conocido por las personas con habilidad en la técnica, especialmente de acuerdo al proceso descrito en la Solicitud de Patente de French No. 93 07538, o de acuerdo al proceso descrito en la literatura, tal como por ejemplo en Tetrahedron Letters, 36,5877-5880 (1995). Más particularmente, los compuestos de la fórmula (M I), en la cual A es un grupo benceno opcionalmente sustituido, n es igual a 1 , R-j y R2 cada uno representan un átomo de hidrógeno, pueden ser preparados especialmente de acuedo a los dos procesos representados en el esquema 2 y 3 del Anexo 2. De acuerdo al proceso del esquema 2, un compuesto de la fórmula (V) en la cual R13 representa un átomo de halógeno, un grupo NO2, un alquilo lineal o ramificado, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, se hace reaccionar con urea para preparar un compuesto imida de la fórmula (VI) donde R13 tiene el significado indicado en lo anterior. El grupo funcional imida del compuesto de la fórmula (VI) es reducido entonces con la ayuda de borohidruro de sodio, la presencia de trifluoroeterato de boro, para obtener los compuesto de la fórmula (Illa) donde R3 tiene el significado indicado en lo anterior.

De acuerdo al esquema 3, un compuesto de la fórmula (Vil), en el cual R14 representa un átomo de halógeno, se hace reaccionar sucesivamente con una base fuerte tal como n-butill itio en un solvente tal como tetrahidrofurano, luego con N , N-dimetilformamida, luego con borohidruro de sodio, y luego finalmente con ácido clorhídrico para obtener un compuesto de la fórmula (Vl l l). El último se somete a la acción de hidruro de sodio, y luego a la de ter-butóxido de potasio en presencia de agua con el fin de obtener los compuestos de la fórmula (l lb) donde R14 representa un átomo de halógeno. Los compuestos de la fórmula (IV) pueden ser preparados de acuerdo al proceso descrito en la literatura, tal como por ejemplo en J . Am. Chem. Soc , 90 3495-3502 (1968) o en J. Med. Chem. , 36, 2788-2797 (1993). Los siguientes ejemplos il ustran la invención. Los análisis confirman la estructura de los compuestos.

Ejemplo 1 . ácido ?-oxo- a (R.S)-(fenilmetip-5.6-dihidro-4H- furo[3.4-clpirrol-5-butanoico 1 .1 . -3,4-furandimetanol Se agrega una solución de 7.2 g (39 mmoles) de 3,4-furandicarboxilato de dietilo en 95 ml de tetrahidrofurano, a 0°C, a 95 ml (95 mmoles) de una solución al 1 M de hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16h y entonces se agregan 3.8 ml de agua y 3.8 ml de una solución de hidróxido de sodio al 15% a 0°C. El precipitado formado se filtra, se lava tres veces con 100 ml de tetrahidrofurano, y entonces las fases orgánicas unidas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan hasta sequedad. Se obtienen 4.26 g de un producto aceitoso. Rendimiento 85%. 1 .2. - 3,4-bis(clorometil)furano Se agrega una solución de 7.5 ml (105.3 mmoles) de cloruro de tionilo en 30 ml de cloroformo, a 0°C, a una solución de 5.3 g (41 .36 mmoles) de 3,4-furandimetanol en 30 ml de cloroformo. La solución se agita durante 2 h a temperatura ambiente y luego la mezcla se vacía en 100 ml de agua enfriada con hielo. La fase orgánica se extrae por decantación, se lava dos veces con 50 ml de agua fría, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 3.97 g de un producto aceitoso. Rendimiento 58%. 1 .3. - 5-benzoil-5,6-dihidro-4H-furo[3,4-c]pirrol Se agregan 0.72 g (18 mmoles) de una dispersión de hidruro de sodio en aceite, a 0°C, a una solución de 0.75 g (6 mmoles) de benzamida en 20 ml de N,N-dimetilformamida; la solución se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos, entonces se agrega una solución 1 g (6 mmoles) de 3,4- bis(clorometil)furano en 20 ml de N ,N-dimetilformamida. La solución se agita durante 2.5 h, se enfría a 0°C , y se agregan 50 ml de agua y la sol ución se extrae tres veces con 50 ml de acetato de etilo; Las fases orgánicas unidas se lavan con sal muera , se secan sobre sulfato de sodio y luego se evaporan hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con la ayuda de la mezcla eluyente de acetato de etilo/hexano 1 /4. Se obtienen 0.42 g de un sólido blanco. Rendi miento 32%. Punto de fusión: 84.5-85.5°C. 1 .4. - 5,6-dihidro-4H-furo[3,4-c]pirrol . Se agregan 30 ml (67.5 mmoles) de una solución acuosa al 2.5 M de hidróxido de sodio a una solución de 2.7 g (1 2.6 mmoles) de 5-benzoil-5,6-dihidro-4H-furo-[3,4-c]pirrol en 20 ml de etanol . La mezcla se agita bajo reflujo durante 6.5 h; se extrae por destilación y luego la sol ución se extrae tres veces con 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas unidas se lavan con sal muera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad . Se obtienen 1 .25 g de un producto aceitoso, cuyo producto se utiliza como está en la siguiente reacción. 1 .5. ?-oxo-a(R,S)-(fenilmetil)-5,6-dihidro-4H-furo[3,4-c]pirrol-5-butanoato de fenilmetilo. Se agregan 1 .48 g (9 mmoles) de carbonildiimidazol, a 0°C, a una solución de 2.5 g (8.3 mmoles) de 3-carboxi-2(R,S)-(fenilmetil)-l -propanoato de fenilmetilo en 40 ml de tetrahidrofurano; la solución se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente y luego se agrega una solución de 1 g (9 mmoles) de 5,6-dihidro-4H-furo[3,4-c]pirrol en 40 ml de tatrahidrofurano; después de 2 h, la mezcla se vacía en agua enfriada con hielo y se agita durante 30 minutos. El precipitado formado se filtra, se lava dos veces con 20 ml de agua y se seca bajo vacío. Se obtienen 2.85 g de un sólido blanco. Rendimiento 88%. Punto de fusión: 101 -102°C. 1 .6. - ácido ?-oxo-a (R,S)-(fen¡lmet¡l)-5,6-dih¡dro-4H-furo[3,4-c]pirrol-5-butanoico. Se agregan 10 ml de etano a una solución de 1 g (2.56 mmoles) de ?-oxo-a(R,S)-(fenilmetil)-5,6-dih¡dro-4H-furo[3,4-c]pirrol-5-butanoato de fenilmetilo en 10 ml de tetrahidrofurano seguido, a 0°C, por una solución de 0.308 g (7.7 mmoles) de hidróxido de sodio en 10 ml de agua. La mezcla se agita durante 2 horas a 0°C, y luego durante 2 h a temperatura ambiente. La solución obtenida se concentra, se agregan 30 ml de agua y la solución se lava dos veces con 35 ml de éter dietílico. La fase acuosa se enfría y luego se agrega una solución al 2M de ácido clorhídrico a pH 2. El precipitado formado se filtra, se lava dos veces con 20 ml de agua y se seca bajo vacío. Se obtienen 0.47 g de un sólido blanco. Rendimiento 61 %. Punto de fusión: 135-137°C.

Ejemplo 2. Acido 5-fluoro- ?-oxo- a(S)-(fenilmetil)-2.3-dihidro- 1 H-isoindol-2-butanoico 2.1 . - N-[(4-fluoro-2-formilfenil)metil]-2,2-dimetil-propanamida. Se agregan 22.9 ml (57.3 mmoles) de una solución al 2.5 M de n-butil-litio en hexano, a -78°C, a una solución de 5 g (23.9 mmoles) de N-[(4-fluorofenil)metil]-2,2-dimetilpropanamida en 60 ml de tetrahidrofurano. La solución se agita durante 1 h a 0°C, se enfría a -78°C y luego se agregan 2 ml de N,N-dimetilformamida y la solución se agita durante 2 h a 0°C. Se agregan 20 ml de una solución de cloruro de amonio saturado, la solución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se agregan 50 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y luego se evapora hasta sequedad. El residuo se cristaliza de una mezcla de acetato de etilo/hexano. Se obtienen 3 g de un sólido blanco. Rendimiento 53%. Punto de fusión: 62-64°C. p 2.2. - N-[[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)met¡l]-2,2-dimetilpropanamida. Se agregan 0.08 g (2.1 mmoles) de borohidruro de sodio, a 0°C, a una solución de 0.5 g (2.1 mmoles) de N-[(4-fluoro-2-formilfenil)metil]-2,2-dimetilpropanamida en 1 5 ml de metanol. La solución se agita durante 4 h a temperatura ambiente, y luego el solvente se elimina. Se agregan 20 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturado y la solución se extrae dos veces con 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y luego se evaporan hasta sequedad. El producto se cristaliza a partir de una mezcla de acetato de etilo/hexano en la forma de un sólido blanco. Se obtienen 0.27 g. Rendimiento 54%. Punto de fusión: 102-103°C. 2.3. - N-[[2-clorometil)-4-fluorofenil]metil]-2,2-dimetilpropanamida. Una mezcla de 2.77 g (11.57 mmoles) de N-[[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]metil]-2,2-dimetilpropanamida y 20 ml de ácido clorhídrico concentrado se calientan a 60°C durante 20 h; el solvente se elimina y se obtienen 3 g de un sólido blanco.

Rendimiento cuantitativo. Punto de fusión: 99-103°C. 2.4. - 2-(2,2-dimetil-1 -oxopropil)-5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-isoindol. Se agrega 0.49 g (13.3 mmoles) de una dispersión de hidruro de sodio a 60% en aceite, a 0°C, a una solución de 2.9 g (11 .25 mmoles) de N-[[2-clorometil)-4-fluorofenil]metil]-2,2-dimetilpropanamida en 70 ml de N,N-dimetilformamida. La solución se agita a 0°C durante 1 h, y luego se agregan 2 ml de ácido clorhídrico a 6N. El solvente se elimina y el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con la ayuda de la mezcla eluyente de acetato de etilo/hexano 1 /9. Se obtienen 2.1 g de un sólido blanco. Rendimiento 85%. Punto de fusión: 80-82°C. 2.5.- 5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-isoindol. Se agrega 0.3 ml (16.7 mmoles) de agua a una suspensión de 6.6 g (54 mmoles) de ter-butóxido de potasio en 140 ml de tetrahidrofurano; la mezcla se agita durante 5 minutos, y luego se agregan 1.8 g (8.13 mmoles) de 2-(2,2-dimetil-1 -oxopropil)-5-fluoro-2,3-d¡hidro-1 H-¡so¡ndol. La mezcla se agita a 70°C durante 48 h, se filtra en celite, se lava dos veces con 50 ml de tetrahidrofurano y luego el filtrado se evapora hasta sequedad. Se agregan 20 ml de ácido clorhídrico al 6 N y la solución obtenida se lava dos veces con 20 ml de acetato de etilo, y luego la fase acuosa se alcaliniza con hidróxido de sodio al 6N a pH 14 y se extrae tres veces con 30 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas unidas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. Se obtienen 0.69 g de un producto aceitoso. Rendimiento 61 %. 2.6 - 5-fluoro-?-oxo-a(S)-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-butanoato. Este compuesto se obtiene en la forma de un aceite, de acuerdo al proceso descrito en la etapa 1 .5 del Ejemplo 1 , a partir de 3-carboxi-2(S)-(fenilmetil)-1 -propanoato de fenilmetilo y 5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-isoindol. 2.7. - Acido 5-fluoro-?-oxo-a(S)-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-butanoico. Se agregan 150 mg de carbón en pastillas a una solución de 1 .18 g (2.83 mmoles) de 5-fluoro-?-oxo-a(S)-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-butanoato de fenilmetilo en 5 ml de acetato de etilo y la mezcla se hidrogena a la presión de 20 psi (137, 921 Pa) durante 2.5 h. Después de la filtración en celite y luego de la evaporación del solvente, el producto se cristaliza a partir de éter dietílico. Se obtiene 0.6 g de un sólido blanco. Rendimiento 65%. Punto de Fusión: 1 36-138°C I(> Ejemplo 3. Acido 5-metil- ?-oxo- a(S)-(fenilmetil)-2.3-dihidro- 1JU soindol-2-butanoico 3.1 . - 5-metil-1 H-isoindol-1 ,3-(2H)-diona. Una mezcla de 8.1 g (50 mmoles) de 5-metilisobenzofuran-1 ,3-diona y 6 g (100 mmoles) de urea se calienta a 1 70°C durante 45 minutos. La mezcla fundida se vacía sobre agua, el precipitado formado se filtra, se disuelve en 250 ml de diclorometano y luego la mezcla se lava sucesivamente con una solución de carbonato ácido de sodio saturado, con agua y con salmuera. Finalmente, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 5.7 g de un sólido ligeramente amarillo. Rendimiento 71 %. Punto de Fusión: 196-197°C. 3.2. - 5-metil-2,3-dihidro-1 H-isoindol . Se agrega 1 .87 g (49.6 mmoles) de bromohidruro de sodio a una suspensión de 2 g (12.4 mmoles) de 5-metil-1 H-isoindol-1 ,3-(2H)-diona en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se enfría a 0°C y se agrega una solución de 6.25 ml (49.6 mmoles) de eterato de trifluoruro de boro en 15 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calienta a reflujo durante 5 h, se enfría, se agregan 25 ml de metano, la mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente, y luego se agregan 25 ml de ácido clorhídrico al 6N y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtra, el filtrado se concentra, se lava dos veces con 40 ml de éter dietílico y se evapora hasta sequedad. Se agregan 20 ml de una solución de hidróxido de sodio al 5N y la mezcla se extrae dos veces con 100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y luego se evaporan hasta sequedad. Se obtienen 0.65 g de un producto aceitoso. 3.3. - 5-metil-?-oxo-a(S)-(fenilmetil)-2,3-dih¡dro-1 H-isoindol-2-butanoato. Este compuesto se obtiene en la forma de un compuesto, de acuerdo al proceso descrito en la etapa 1 .5 del Ejemplo 1 , a partir del 3-carboxi-2(S)-(fenilmetil)-1 -propanoanto de fenilmetilo y 5-metil-2,3-dihidro-1 H-isoindol. 3.4. - Acido 5-metil-?-oxo-a(S)-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-butanoico. Este compuesto se obtiene en la forma de un aceite, de acuerdo al proceso descrito en la etapa 2.7 del Ejemplo 2, a partir del 5-metil-?-oxo-a(S)-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol- 2-butanoato de fenilmetilo. La sal de sodio de este compuesto tiene un punto de fusión mayor que 250°C. Para reproducir este Ejemplo se utiliza como material inicial 1 H-isoindol-1 ,3-(2H)-diona, fue posible preparar ácido ?-oxo-a(S)-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-butanoico, ácido IX ?-oxo-a(R)-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-butanoico y ácido ?-oxo-a(R,S)-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-butanoico.

Ejemplo 4. Acido a(R.S)-rr(2.3-dihidro-1 H-isoindol-2- il)carbonil]amino]bence npropanoico 4.1. - Acido a(R,S)-[[(2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)carbonil]amino]bencenpropanoato de fenilmetilo. Una solución de 1.09 g (4.26 mmoles) de a-aminobencenpropanoato de fenilmetilo en 10 ml de tetrahidrofurano se agrega a una solución de 0.71 g (4.39 mmoles) de carbonildiimidazol en 10 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos, se agrega una solución de 0.45 g (3.76 mmoles) de 2,3-dihidroisoindol en 5 ml de tetrahidrofurano y la solución se agita durante 16 h a 60°C. El solvente se elimina, el residuo se disuelve en 100 ml de diclorometano y la solución se lava con ácido clorhídrico al 2N, se seca sobre sulfato de sodio y luego se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con la ayuda de la mezcla eluyente de acetato de etilo/hexano: 1/4. Se obtiene 1.25 g de un compuesto aceitoso. Rendimiento: 83%. 4.2. - Acido a(R,S)-[[(2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il)carbonil]amino]bencenpropanoico. Este compuesto se obtiene en la forma de un sólido blanco, de acuerdo al proceso descrito en la etapa 2.7 del Ejemplo 2, a partir de a(R,S)-[[(2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il)carbonil]amino]bencenpropanoato de fenilmetilo. Punto de fusión: 185-187°C.

Ejemplo 5. Acido trans-3-? (2.3-dihidro-1 H-isoindol-2- il)carbonil]-1 ,2.3.4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico .1 . - trans-1 ,2,3,4-tetrahidronaptalen-2,3-dicarboxilato de etilfenilmetilo Se agrega una solución de 1 .32 g (5 mmoles) de 1 ,2-bis(bromometil)benceno y 3.42 g (15 mmoles) de E-but-2-endioato de etilfenilmetilo en 20 ml de tetrahidrofurano, durante 1 h, a una suspensión de 1.84 g (45 mmoles) de cloruro de cromo en una mezcla de 20 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de hexametilfosforamida. La mezcla se agita durante 48 h entonces se vacía en 100 ml de ácido clorhídrico al 1 N y se extrae cuatro veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas unidas se lavan sucesivamente con 100 ml de agua, 100 ml de una solución de cloruro de litio al 5N , 100 ml de agua y finalmente con salmuera. La solución se seca sobre sulfato de sodio, se evapora hasta sequedad y el residuo se somete a cromatografía en columna de gel de sílice con la ayuda de la mezcla eluyente de acetato de etilo/hexano: 5/95. Se obtienen 0.91 g de un producto aceitoso. Rendimiento 47%. 5.2. - trans-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,3-dicarboxilato de 2-Etilo. Una solución de 0.9 g (2.7 mmoles) de trans-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2,3-dicarboxilato de etil- menilmetilo se hidrogena en la presencia de 0.4 g de carbón en pastilla a una presión de 20 psi (1 37,921 Pa) durante 5 h. La mezcla se filtra en celite y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 0.65 g de un sólido blanco. Rendimiento 97%. Punto de fusión: 100-103°C. .3. - trans-3-[(2-dihidro-1 H-isoindol-2-il)-carbonil]-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de etilo. Se agregan 0.38 ml (5.2 mmoles) de cloruro de tionilo, a 0°C, a una solución de 0.65 g (2.6 mmoles) de trans-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2,3-dicarboxilato de 2-etilo en 10 ml de diclorometano. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2h y se evapora hasta sequedad. El residuo se disuelve en 10 ml de diclorometano y la solución obtenida se agrega a una solución de 0.31 g (2.6 mmoles) de 2, 3-dihidro-1 H-isoindol en 10 ml de diclorometano y 0.72 ml (5.2 mmoles) de trietilamina, se enfría a 0°C. La mezcla se agita durante 4 h a temperatura ambiente, se agregan 10 ml de agua, la fase orgánica se extrae por decantación, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y luego se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con la ayuda de la mezcla eluyente de acetato de etilo/hexano 1 /4. Se obtienen 0.55 g de un sólido blanco. Rendimiento 61 %. Punto de fusión: 119:121 °C. .4. - Acido trans-3-[(2,3-hidro-1 H-isoindol-2-il)carbonil]-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico. Este compuesto de obtiene en la forma de un sólido blanco, de acuerdo al proceso descrito en la etapa 1 .6 del Ejemplo 1 , a partir del trans-3-[(2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de etilo. Punto de fusión: 224-226°C (este compuesto se lista en la tabla siguiente bajo el No. 23).

Ejemplo 6: ?-oxo- a-(fenilmetil)-5.6-dihidro-4H-tien[3.4- c]pirrol-5-butanoato de fenilmetilo 6.1 . 1 , 1 -dimetiletil 2-(fen¡lmetil)-1 ,4-butandioato de fenilmetilo. Se agregan 5 ml de una solución al 5M de butil-litio en hexano, a -5°C, a una solución de 1.66 ml (12 mmoles) de diisopropilamina en 15 ml de tetrahidrofurano seco. Después de 30 minutos a esta temperatura, la solución se enfría a -70°C y luego se agrega una solución de 2.40 g (10 mmoles) de 3-fenilpropionato de fenilmetilo en 15 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos, se agregan 2.26 ml (14 mmoles) de bromoacetato de 1 ,1 -dimetiletilo y la mezcla se agita a 0°C durante 2 horas y se vacía en 100 ml de una solución de cloruro de amonio saturado. La fase orgánica se extrae por decantación, se lava con una solución de cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de sodio y luego se evapora hasta sequedad. El residuo se somete a cromatografía en columna de sílice con la ayuda de la mezcla eluyente de acetato de etilo/hexano 1 /10. Se obtienen 2 g de un producto aceitoso. 6.2. 3-carboxi-2-(fenilmetil)-1 -propanoato de fenilmetilo Se agregan 8 ml de ácido trifluoroacético, a 0°C, a una solución de 2 g (5.6 mmoles) de 1 ,1 -dimetiletil-2-(fenilmetil)-1 ,4-butandioato de fenilmetilo en 16 ml de diclorometano. Después de 7 h a temperatura ambiente, la mezcla se evapora hasta sequedad y el residuo se recristaliza a partir de ciciohexano. Se obtiene 1 .05 g de un producto blanco. Punto de Fusión: 86-87°C. 6.3. ?-oxo-a-(fenilmetil)-5,6-dihidro-4H-tien[3,4-c]pirrol-5-butanoato de fenilmetilo Se agregan 0.49 ml (6.8 mmoles) de cloruro de tionilo, a 0°C, a una solución de 1 .01 g (3.4 mmoles) de 3-carboxi-2- 21 (fenilmetil)-l -propanoato de fenilmetilo en 15 ml de diclorometano, seguido por dos gotas de N,N-dimetilformamida. Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en 25 ml de diclorometano. La solución se enfría a 0°C y luego se agrega una solución de 0.81 g (3.4 mmoles) de trifluoroacetato de 5,6-dihidro-4H-tien[3,4-c]pirrol y 1 .42 ml (10.2 mmoles) de trietilamina en 25 ml de diclorometano. Después de 16 h a temperatura ambiente, se agregan 25 ml de agua, y la fase orgánica se extrae por decantación, se lava con una solución de cloruro de sodio saturado y luego se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice con ayuda de la mezcla eluyente de acetato de etilo/hexano 3/7. Se obtiene 0.52 g de un sólido blanco. Punto de fusión: 122-124°C.

Ejemplo 7: Acido ?-oxo- a-(fenilmetil)-5,6-dihidro-4H-tienf3.4- clpirrol-5-butanoico Se agregan 1 5 ml de etanol a una solución de 1 .22 g (3 mmoles) de ?-oxo- a-(fenilmetil)-5,6-dihidro-4H-t¡en[3,4-c]pirrol-5-butanoato de fenilmetilo en 15 ml de tetrahidrofurano, seguido a 0°C por una solución de 0.36 g (9 mmoles) de hidróxido de sodio. Después de 1 h a temperatura ambiente, el medio se concentra a aproximadamente 1 5 ml , se agregan 1 5 ml de agua y luego la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico al 2 N a pH 2 y se extrae tres veces con 25 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se unen, se lavan con una solución de cloruro de sodio saturado, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El residuo se tritura con éter dietílico para dar 0.71 g de un sólido blanco. Punto de fusión : 161 -163°C.

Ejemplo 8: 5-f4-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 .4-dioxo-3- (fenilmeti l)butin5.6-dihidro-4H-tienf3.4-c1pirrol Se agregan 0.55 g (3.39 mmoles) de carbonildiimidazol a una sol ución de 1 g (3.1 7 mmoles) de ácido ?-oxo-a-(fenilmetil)-5,6-dihidro-4H-tien[3,4-c]p¡rrol-5-butanoico en 15 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h y l uego se agregan 0.42 ml (3.8 mmoles) de 4-metilpiperazina y la solución se agita a temperatura ambiente durante 20 h . La mezcla entonces se evapora hasta sequedad, el residuo se disuelve en 50 ml de diclorometano, y luego la solución obtenida se lava sucesivamente dos veces con 50 ml de una solución de carbonato ácido de sodio saturado y 20 ml de una sol ución de cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de sodio y luego se evapora hasta sequedad. Después de la recristalización a partir de etanol, se obtiene 1 g de un sólido blanco. Punto de fusión: 1 56-158°C. Los compuestos de la invención son agrupados en la siguiente tabla con sus características físicas. Es posible preparlos de acuerdo a los procesos descritos en lo anterior. ao En esta tabla: * d - descomposición el símbolo n I w represénta la proporción de carbono 'carbono unido.

) Loe compuestos de la invención son probados en varias pruebas biológicas. Los mismos son sometidos en particular a una prueba de actividad hipoglicémica en ratas. Esta prueba se lleva a cabo en ratas alimentadas deficientemente durante 20 h . Los productos a ser probados son administrados oralmente. Muestras sanguíneas son recolectadas de la cola 0.5, 1 , 2, 3, 5 y 7 h después de la administración del producto, de acuerdo al método descrito por H : OH NOTA en The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, No. 2,489-495 (1994). Los compuestos de la invención reducen la glicemia basal por 30 a 40% en dosis entre 1 y 10 mg/kg. Los resultados muestran que los compuestos de la invención tienen propiedades hipoglicémicas "in vivo". Por lo tanto pueden ser utilizados como un producto médico en el tratamiento de hiperglicemia, diabetes y obesidad. Los compuestos de la invención pueden ser proporcionados, en combinación con cualquier excipiente apropiado, en cualquier forma o composición farmacéutica adecuada para administración vía la ruta oral o parenteral, por ejemplo en la forma de tabletas, cápsulas de gelatina dura, tabletas recubiertas con azúcar, o soluciones orales o inyectables. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en una dosis diaria de entre aproximadamente 5 y 100 mg en adultos oralmente, o de entre 1 y 100 mg parenteralmente.

Anexo 1 Esquema 1 ( la) ( Ib) Anexo 2 Esquema 2 N«BH4 / BF30Et2 <III«) Esquema 3 DMF NaH KOtB? / H20 ( n ib)

Claims

REIVINDICACIONES

1 . Derivados de azacicloalcano de la fórmula general (i ) caracterizados porque: * R-j y R2, los cuales son idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal , ramificado o cíclico que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, con uno o dos átomos de halógeno o con un grupo COORß, Re es u" átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, o R-j y R2 tomados juntos forman un grupo oxo, * R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, o alternativamente R3 forma un grupo metileno, * R4 representa un grupo aromático elegido de un grupo fenilo, naftilo o piridilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, con uno o dos átomos de halógeno, con un grupo nitro, o con un grupo COORg, Rß es como se define en lo anterior, o, cuando R3 forma un grupo metileno, entonces R4 representa un grupo fenileno en el cual un átomo de carbono que está unido a Y y otro átomo de carbono, adyacente al precedente, está unido al grupo metileno, * R5 es cualquiera de un grupo OR7, donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo, o un grupo N4-metilpiperazinil, o alternativamente un grupo NHRg donde Rg es un grupo hidroxilo, piridilmetilo o fenilmetilo, * n es igual a 1 ó 2, * A es un anillo aromático elegido del grupo que consiste de tiofeno, benceno, furano, y naftaleno; opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno, uno o dos grupos alquilo lineales o ramificados que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, con un grupo nitro, con un grupo COOR5, Rg es como se define en lo anterior, con uno o dos grupos alcoxi lineales o ramificados que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono o con un grupo metilendioxi, * X es CH, O ó N , y * Y es CH2 O ó S. en la forma de enantiómeros puros o de mezclas de enantiómero, que incluyen mezclas racémica, y sus sales de adición con ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.

2. Los derivados de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque A es un anillo aromático elegido de tiofeno, furano y benceno, opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno, uno o dos grupos alquilo lineales o ramificados que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo nitro.

3. El derivado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque n es igual a 1 y R5 es un grupo hidroxilo.

4. El derivado de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque consiste de los derivados de la fórmula II en la cual R5 es como se define en la reivindicación 1 y Rg y R10. los cuales son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 4 átomos de carbono. 41

5. Los derivados de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque existen en la forma de una sal de sodio o calcio, de tal manera que R7 representa un átomo de sodio o calcio.

6. El derivado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque consiste de ácido ?-oxo-a(S)-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-butanoico.

7. El derivado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque consiste de ácido ?-oxo-a(R)-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-butanoico.

8. El derivado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque consiste de ácido ?-oxo-a(R.S)-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-butanoico.

9. El derivado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque consiste de ácido d-fluoro-?-oxo-a(S)-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-butanoico.

10. El derivado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque consiste de ácido 4-fluoro-?-oxo-a(S)-(fenilmetil)-2,3-d»h¡dro-1 H-isoindol-2-butanoico.

11 . El derivado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque consiste de ácido ?-oxo-a(S)-(fenilmetil)-5,6-dihidro-4H-furo[3,4-c]pirrol-5-butano¡co.

12. El derivado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque consiste de ácido ?-oxo-a(R .S)-(fenil metil)-5,6-dihidro-4H-furo[3 ,4-c]pi rrol-5-butanoico.

1 3. El derivado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque consiste de ácido ?-oxo-a(S)-(fenil metil)-5,6-dihidro-4H-tien[3,4-c]pirrol-5-butanoico.

14. El derivado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque consiste de ácido ?-oxo-a(R)-(feni l metil)-5,6-dihidro-4H-tien[3,4-c]pirrol-5-butanoico.

1 5. El derivado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque consiste de ácido ?-oxo-a(R.S)-(fenil metil)-5,6-dih¡dro-4H-tien[3,4-c]pirrol-5-butanoico.

1 6. El derivado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque consiste de ?-oxo-a(S)-(fenilmetil)-5,6-dihidro-4H-tien[3,4-c]pirrol-5-butanoato de fenil metilo.

1 7. Un proceso para la preparación de los compuestos de conformidad con una de las reivindicaci ones 1 a 16, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: i) un compuesto de la fórmula (lll) en la cual R>| , R2 , A y n son como se definieron en la reivindicación 1 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV) en cual R3, R4, X e Y son como se definieron en la reivindicación 1 , R-| -j representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo y -12 es u n grupo alcoxi lineal o ramificado que comprende de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilalcoxi en el cual la parte alcoxi comprende de 1 a 4 átomos de carbono, tal como el grupo benciloxi , 4(> de tal manera para obtener un compuesto de la fórmula (la) en la cual R<| , R2, R3, R4, R12» A, n, X e Y tienen el significado dado en lo anterior. ii) donde sea apropiado, el grupo R-12 del compuesto de la fórmula (la) es hidrogenolizada o hidrolizada para preparar los compuestos de fórmula (I) donde R5 representa un grupo hidroxilo, iii) y luego, en donde sea apropiado, los compuestos de la fórmula (I) donde R5 es cualquiera de un grupo N4-metilpiperazinilo, o un grupo NHRg donde Rg es un grupo hidroxilo, piridilmetilo o fenilmetilo, se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (I) donde R5 es un grupo hidroxilo, con una amina de fórmula HZ en la cual Z representa un grupo N4-metilpiperazinil o un grupo NHRg como se define en lo anterior, en presencia de carbonildiimidazol.

16. U n producto médico caracterizado porque comprende por lo menos un derivado azacicloalcano de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16.

19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende por lo menos un derivado azacicloalcano de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16, en combinación con cualquier excipiente apropiado.

20. El uso de un derivado azacicloalcano de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 1 6 , para la preparación de un producto médico destinado para el tratamiento de la diabetes , hipergl icemi a u obesidad .