MXPA97005638A - Procedimiento para la obtencion de2-trifluormetoxi-anilina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la 2-triflúormetoxi-anilina, empleable como producto intermedio por ejemplo para la fabricación de productos activos farmacéuticos y agroquímicos - con rendimientos muy buenos y con elevada pureza, por nitración, en una primera etapa, del 1,2-dicloro-4-triflúormetoxi-benceno a temperaturas comprendidas entre -20øC y +80øC y por hidrogenación catalítica, en una segunda etapa, de los productos de nitración formados en la primera etapa (con inclusión de 1,2-dicloro-5-nitro-4-triflúormetoxi-benceno y 1,2-dicloro-3-nitro-4-triflúormetoxi-benceno), pudiéndose aislar, en caso dado, las anilinas formadas, de manera intermedia, correspondientes a los dos derivados del nitrobenceno, los citados derivados del nitrobenceno y las anilinas son compuestos nuevos y, como tales, constituyen también un objeto de la invención.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE 2-TRIFLUORMETOXI-ANILINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un nuevo procedimiento y a nuevos productos intermedios para la obtención de 2-tpflúormetcxi-anilma, que es conocida como producto de partida para productos activos en medicina y en agricultura . Se sabe que se obtiene la 2-triflúormetoxi-ani-lina si se hace reaccionar l-cloro-2-triflúormetoxi-benceno con amoníaco en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo cloruro cuproso (I) y, en caso dado, en presencia de agua, a temperaturas comprendidas entre 200°C y 280°C (véase la EP 546391) . Esta reacción requiere, sin embargo condiciones técnicas costosas. Esta se lleva a cabo bajo presión elevada y a elevada temperatura, de modo que los materiales necesarios para el autoclave tienen que cumplir elevados requisitos. Además, los rendimientos y las calidades de los productos individuales obtenidos tampoco son siempre com-pletamente satisfactorios. Se ha encontrado ahora que se obtiene la 2-tri-flúormetoxi- anilina de la fórmula (I) REF: 25023 cen rendimientos muy buenos y con elevada pureza, si en una primera etapa se hace reaccionar 1, 2-dicloro-4-tr flúormetoxi-benceno de la fórmula (II) con un agente de nitración, en caso dado en presencia de un agente auxiliar de la reacción y/o de un diluyente, a temperaturas comprendidas entre -20°C y +80°C, y los productos de nitración, formados en este caso, de la fórmula general (III) se hacen reaccionar, en una segunda etapa, con hidrógeno en presencia de un catalizador, en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un agente auxiliar de la reacción, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 200c". pudiéndose aislar en caso dado también las dicloro-tri-flúormetoxi -anilinas de la fórmula general (IV) formadas de manera intermedia. La fórmula general (III) significa las fórmulas (IIIA) y ÍIIIB) Las fórmula general (IV) significa las fórmulas IVA) y (IVB) Los compuestos de la fórmula general (III) - es decir los compuestos de las fórmulas (IIIA) y (IIIB) - así como los compuestos de la fórmula general (IV) - es decir los compuestos de las fórmulas (IVA) y (IVB) - no son conocidos, todavía por la literatura; a modo de productos nuevos constituyen también un objeto de la presente solicitud. Cebe considerarse como extraordinariamente sorprendente el hecho de que la nitración del 1, 2-dicloro-4-triflúormetoxi-benceno de la fórmula (II) se verifique con elevada selectividad en posición orto con respecto al agrupamiento tri-flúormetcxi y que prácticamente no se forme 1, 2-d?cloro-6-n?tro-4-triflúormetoxi-benceno, mientras que, en la nitra-ción del l-cloro-4-triflúormetoxi-benceno se forman cantidades casi iguales de l-cloro-2-nitro-4-triflúormetoxi-benceno y de l-cloro-3-n?tro-4-triflúorr toxi-benceno (véase J- Org. Chem. 29 (1964), 1-11). El procedimiento según la invención puede llevarse a cabo de manera sencilla en ambas etapas, pudiéndose emplear aparatos normalizados ampliamente empleados en la industria. Por lo tanto representa un valioso enriquecimiento del estado de la técnica. El 1, 2-dicloro-4-triflúormetoxi-benceno, a ser empleado coma materia prima en el procedimiento según la invención, de la fórmula (II) es conocido o bien puede prepararse de manera conocida (véase la EP 546391; ejemplos de obtención) . La primera etapa del procedimiento según la invención se lleva a cabo con empleo de un agente de nitración. En este caso entran en consideración los agentes usuales para la nitración de compuestos orgánicos aromáticos. A estos pertenecen, especialmente, el ácido nítrico, que puede emplearse en diversas diluciones acuosas - por ejemplo como ácido denominado concentrado (aproximadamente al 65 %) o como ácido denominado fumante (aproximadamente al 98 %) -. La primera etapa del procedimiento según la invención se lleva a cabo, en caso dado, en presencia de un agente auxiliar de la reacción. Como agentes auxiliares de la reacción entran en consideración, en este caso, ácidos, tal co o, por ejemplo, el ácido sulfúrico. La primera etapa del procedimiento según la invención se lleva a cabo, en caso dado, en presencia de un diluyente. Como tales son adecuados, en este caso, ante todo los disolventes orgánicos inertes, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno o cloroformo. No obstante pueden emplearse también como diluyentes los ácidos ya citados a modo de agentes auxiliares de la reacción. Las temperaturas de la reacción pueden variar dentro de amplios límites en la realización de la primera etapa del procedimiento según la invención. En general se trabaja a temperaturas comprendidas entre -20 y +80°C, preferentemente entre -10°C y +60°C, especialmente entre 0°C y +40°C. El procedimiento según la invención se lleva a cabo en la primera etapa, en general, bajo presión normal. No obstante es posible también llevar a cabo la primera etapa del procedimiento -egún la invención a presión mas elevada o a presión mas reducida - en general comprendida enere 0,1 car y 10 bares -. Para la realización de la primera etapa del pro-cedi iento según la invención se emplean, por mol del compuesto de pa_- da de la fórmula I), en general, de 1 a 3 moles, preferentemente de 1,1 a 2,5 moles de agente de ni-tración. En una forma de realización preferente de la pri-mera etapa del procer miento según la invención, se dispone el compuesto de partida de la fórmula (II), en caso dado junto con un agente auxiliar de la reacción y/o de un diluyente y se dosifica entonces, lentamente, el agente de ni-tración. La mezcla de la reacción se agita a la temperatura necesaria, hasta que finalice la conversión y, seguidamente, se elabora de manera usual. De manera ejemplificativa, una vez concluida la conversión, se combina con agua, se sacude con un disolvente orgánico, prácticamente no miscible con agua, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno y se re-extrae varias veces la fase acuosa. Las fases orgánicas reunidas se secan de manera usual y se filtran. El disolvente de elimina cuidadosamente del filtrado, por evaporación ba o presión reducida, quedando en el residuo el producto de la nitración de la fórmula (III) - es decir los productos de las fórmulas (IIIA) y (IIIB) - El producto intermedio de la fórmula (III) puede emplearse, en general, sin mayor purificación, para la conversión según la segunda etapa del procedimiento según la invención; sin embargo, los componentes de las fórmulas ', II A) y (IIIB) pueden aislarse también según métodos usuales, por ejemplo mediante destilación bajo presión fuertemente reducida. La segunda etapa del procedimiento según la invención se lleva a cabo en presencia de un catalizador. Co e catalizadores entran en consideración, preferente-mente, los catalizadores metálicos usuales en las hidroge-naciones catalíticas - en caso dado sobre materiales de soporte adecuados -. A estos pertenecen, preferentemente, cobalto (Raney) , níquel (Raney) , paladio y platino (este último en caso dado sobre un material de soporte tal como, por ejemplo, carbón activo, arcilla, tierra de infusorios u oxido de aluminio) . En el caso en que los intermedios de la fórmula general (IV) deban obtenerse de manera aislable, se empleará, preferentemente, níquel (Raney) como catalizador en presencia de un compuesto orgánico, inhibidor de la deshalogenación, tal como, por ejemplo, tiodiglicol. La segunda etapa del procedimiento según la invención se lleva a cabo en presencia de un diluyente. Como diluyentes entran en consideración en este caso, preferen-temente, agua y disolventes orgánicos, especialmente alcoholes tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-, s- o t-butanol; éteres, tales como metil-butiléter, metil-t-pentiléter, etilenglicol-dimetiléter o tetrahidrofurano; éteralcoholes , tales como etilenglicol-monc -atiléter o -mo-noetiléter, además hidrocarburos, tales como hexano, ciclo-hexano, petilciclohexano, tolueno o xilenos, así como tam-bien mezclas de los disolventes citados. Se emplearán de forma muy especialmente preferente alcoholes, especialmente metanol y etanol, como diluyen-tes en ia realización de la segunda etapa del procedimiento según ia invención. La segunda etapa del procedimiento según la invención se lleva a cabo en caso dado en presencia de un aceptor de ácido como agente auxiliar de la reacción. Como aceptores de ácido entran en consideración las bases inorgánicas u orgánicas usuales. A estas pertenecen, preferen-temente, acetatos, amidas, carbonatos, bicarbonatos, hidruros, hidróxidos o alcanolatos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos tales como, por ejemplo, acetato de sodio, de potasio o de calcio, amida de litio, de sodio, de potasio o de calcio, carbonato de sodio, de potasio o de calcio, bicarbonato de sodio, de potasio o de calcio, hidruro de litio, de sodio, de potasio o de calcio, hidróxido de litio, de sodio, de potasio o de calcio, metano-lato, etanolato , n- o i-propanolato, n- , i-, s- o t-bu-tanolato de sodio o de potasio, además también compuestos orgánicos básicos nitrogenados tales como, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, trioctilamina, tridodecilamina , etil-diisopropilamina, N,N-di etil-c clohexilamma, di-ciclohexilamma, etil-diciclo-nex lam na, N, N-dimetil-anilina, N, N-dimetil -bencilamma, piridma, 2-met?l-, 3-metil-, 4-met?l-, 2 , 4 -dimetil- , 2,6-dimetil-, 3 , 4 -dimetil - y 3 , 5 -dimetil-piridina, 5-etil-2-me-til-pipdina, 4 -dimetilamino-piridina, N-metil-piperidina, 1, 4-d?azab?c?clo [2 , 2 , ] -octano (DABCO) , 1 , 5-diazabiciclo [4,3,0] -non- 5 -eno (DBN) , - 1, 8 -diazabiciclo [5,4,0] -undec-7-eno (DBU) . Las temperaturas de la reacción en la realización de ia segunda etapa del procedimiento según la invención pueden variar dentro de amplios límites. En general se trabaja a temperaturas comprendidas entre 0°C y 200°C, preferentemente entre 10°C y 150°C, especialmente entre 20°C y 100°C. La segunda etapa del procedimiento según la invención se lleva a cabo, en general, bajo presión normal o a presión mas elevada, preferentemente entre 1 bar y 100 bares, especialmente entre 1 bar y 50 bares. En una forma de realización preferente de la se-gunda etapa del procedimiento según la invención se dispone la mezcla, definida por la fórmula (III) , de los productos intermedios de las fórmulas (IIIA) y (IIIB) en un diluyente adecuado, se agregan un catalizador y, en caso dado, un agente auxiliar de la reacción y se hidrogena - preferen-temente a presión elevada y a temperatura elevada - de manera usual. Una vez concluida la hidrogenación, se expulsa el hidrógeno residual, en caso dado, con nitrógeno y la mezcla se filtra. El disolvente se elimina del filtrado bajo presión reducida por destilación. El producto en bruto, que queda en el residuo, puede purificarse y aislarse de Tañera usual . De manera e emplificativa se sacude con un disolvente orgánico, prácticamente no miscible con agua, tal como, por ejemplo, tolueno, y con lejía acuosa diluida de hidróxido sódico, la fase orgánica se separa y se elabora por destilación bajo presión reducida. La 2-triflúormetoxi-anilina de la fórmula (I) , a ser preparada según el procedimiento de la invención, puede emplearse como producto intermedio para la obtención de productos activos en medicina y en agricultura (véanse las DE -3845, De 2601780, DE 2801316, US 4960902, EP 524041, WO 94/14782) . Ei emplos de obtención Eiemplo 1 (Primera etapa del procedimiento sesún la invención) Se disponen 14,1 g (61 mMol) de 1 , 2-dicloro-4-triflúor etoxi-benceno en 183 mi de ácido sulfúrico al 96 % y se agregan, gota a gota, 6,1 mi de ácido nítrico al 98 %, con ic que se desarrolla una reacción exotérmica y la temperatura interna se elevada desde aproximadamente 20°C al principio hasta aproximadamente 40°C. La mezcla de la reacción se agita aproximadamente durante 4 horas en este intervalo de temperaturas y, seguidamente, se vierte sobre agua helada. Se extrae tres veces con cloruro de metileno, se lavan las fases orgánicas reunidas con agua, se seca con sulfato de sodio y se filtra. Seguidamente se elimina el disolvente cuidadosamente del filtrado al vacío de la trompa de agua . Se obtienen 15,8 g de un líquido amarillo, que está constituido en un 87,9 % por 1, 2-dicloro-5-nitro-4-triflúormetoxi-benceno (IIIA) y en un 11,4 % por 1,2-di-cloro-3 -nitro-4-triflúormetoxi-benceno (IIIB) . Esto corresponde a un rendimiento total del 93,2 % de la teoría. Eiemplo 2 (Segunda etapa del procedimiento según la invención) Se disuelven 2,5 g (9 mMol) de la mezcla de pro-ductos procedente dei ejemplo 1 en 30 mi de metanol, se ccpoinap con 0,3 g de paladio sobre carbón (al 5 %) y se hidrogenan durante aproximadamente 5 horas, aproximadamente a 30°C y 10 bares de presión de hidrógeno. El catalizador se separa mediante filtración, se lava ulteriormente con un poco de metanol y el filtrado se concentra por evaporación al vacío de la trompa de agua. El residuo se recoge en tolueno y se agita con lejía de hidróxido sódico al 5 %. La fase orgánica se separa y se elabora mediante destilación ba o presión reducida. Se obtienen 0,8 g (51 % de la teoría) de 2-tri-flúormetoxi-anilina con un punto de fusión de 60°C (a 15 mbares, tubo de bolas) . Ejemplo 3 (Segunda etapa del procedimiento según la invención) (Sin aislamiento de los productos intermedios de la fórmula (IV) ) Se disuelven 16 g (58 mMol) de la mezcla de productos procedente del ejemplo 1 en 300 mi de metanol, se combinan con 6 g de paladio sobre carbón (al 5 %) y con 22 g (119 mMol) de tributilamina y se hidrogenan durante aproximadamente 5 horas, aproximadamente a 30°C y aproximada-mente 10 bares de presión de hidrógeno. El catalizador se separa por filtración, se lava ulteriormente con un poco de metancl y el filtrado se concentra por evaporación al vacío de ia trompa de agua. El residuo se combina con agua, se alcaiiniza ton lejía de hidróxido sódico al 5 % y se extrae con tolueno. La fase orgánica se separa y se elabora mediante destilación bajo presión reducida. Se obtienen 29,7 g de un destilado, que está constituido por 2-triflúormetoxi-anilina y tributilamina, que se separan mediante destilación fraccionada. Rendimiento: 8,1 g (78,6 % de la teoría). Productos intermedios dß la fórmula (IV) Eiemplo (IV-1) Se disuelven 16 g (58 mMol) de la mezcla de productos procedente del ejemplo 1 en 400 mi de metanol y se combinan con una gota de tiodiglicol [S (CH2-CH2OH) 2] • Tras adición de 2 g de níquel Raney se hidrogena aproximadamente durante 5 horas, aproximadamente a 30°C y aproximadamente a 5 bares de presión de hidrógeno. El catalizador se separa por filtración, se lava ulteriormente con un poco de metanol y el filtrado se concentra por evaporación al vacío de la trompa de agua. El residuo se elabora mediante destilación bajo presión reducida. Se obtienen 11,4 g de 4 , 5-dicloro-2-triflúorme-toxi -anilina (IVA) con un intervalo de ebullición de 86°C hasta 94°C (a 15 mbares) . La 5, 6-dicloro-2-triflúormetoxi-anilina isómera (IVB) puede aislarse de la cabeza de destilación (hasta 85 °C, a 15 mbares) . Compuestos de partida de la fórmula (II) Eiemplo (II-l) Se disponen en un autoclave VA 200 g (1,22 Mol) de 3 , 4 -dicloro-fenol y 800 mi de ácido fluorhídrico (fluoruro de hidrógeno) a 0°C y se agregan 800 mi de tetracloro-metano. Tras la compresión de 15 bares de nitrógeno, se calienta, bajo viva agitación, a 116°C hasta 120°C y el ácido clorhídrico (cloruro de hidrógeno) formado se descomprime aproximadamente a 28 bares. El desprendimiento de ácido clorhídrico ha concluido al cabo de 7 horas aproximadamente, después de lo cual se elimina por destilación el ácido fluorhídrico en exceso junto con triclorometano y con tetraclorometano . La destilación subsiguiente del residuo a 60CC hasta 86°C (17 mbares) proporciona 213 g de un producto en bruto constituido por 19,2 % de 1 , 2 -dicloro-4-triflúormetoxi-benceno y 80,1 % de 1 , 2-dicloro-4 -clorodi-flúormetoxi -benceno . Esta mezcla se calienta, junto con 100 mi de ácido fluorhídrico y 1 mi de pentacloruro de antimonio durante aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 125°C y el ácido clorhídrico formado se descomprime apro-ximadamente a 25 bares. La destilación subsiguiente proporciona 155 g (53 % de la teoría) de 1 , 2-dicloro-4-triflúormetoxi-benceno con un punto de ebullición de 62°C a 17 mbares . Se hace constar que, con relación a este fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento para la obtención de 2-tri-flúor etoxi-anilina de la fórmula (I), caracterizado porque, en una primera etapa, se hace reaccionar 1 , 2-dicloro-4-triflúormetoxi-benceno de la fórmula (II) con un agente de nitración, en caso dado en presencia de un agente auxiliar de la reacción y/o de un diluyente a temperaturas comprendidas entre -20°C y +80°C y los productos de nitración, formados en este caso, de las fórmulas generales (IIIA) y (IIIB) se hacen reaccionar, en una segunda etapa, con hidrógeno en presencia de un catalizador, en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un agente auxiliar de la reacción, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 200°C, pudiéndose aislar también, en caso dado, las dicloro-tri-flúormetoxi -añil -.as de las fórmulas generales (IVA) y (IVB) formadas de manera intermedia. 2.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la primera etapa del procedimiento se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre -10°C y +60°C. 3.- Procedimiento según la reivindicación 2, ca-racterizado porque la primera etapa del procedimiento se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre 0°C y +40°C. 4.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la segunda etapa del procedimiento se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre 10°C y 150 °C. 5.- Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la segunda etapa del procedimiento se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre 20cc y 100 °C. 6.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque ia segunda etapa del procedimiento se lleva a cabo a una presión en el intervalo de 1 bar hasta 100 bares. 7 - Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la segunda etapa del procedimiento se lleva a cabo a una presión en el intervalo de 1 bar hasta 50 bares. 8.-1, 2-Dicloro-5-nitro-4-triflúormetoxi-benceno de la fórmula (IIIA) y 1, 2-dicloro-3 -nitro-4-triflúormetoxi-benceno de la fórmula (IIIB) 9.- 4, 5-Dicloro-2-triflúormetoxi-anilina de la fórmula (IVA) y 5 , 6-dicloro-2 - triflúormetoxi-anilina de la fórmula (IVB)