MXPA97004839A - Fungicidas de n-acetonilbenzamida - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevas composiciones que comprenden predominantemente un enantiómero de un fungicida de N-acetonilbenzamida, métodos para preparar las N-acetonilbenzamidas y su uso como fungicidas.

Description

Fungicidas de N-Ace toni lbenzamida La presente invención se refiere a nuevas composiciones de fungicidas de N-acetonilbenzamida, métodos para preparar las N-acetonilbenzamidas y su uso como fungicidas. Los fungicidas de N-acetonilbenzamida son conocidos, ver, por ejemplo, las patentes estadounidenses nos. 5,254,584 y 5,304,572. Una ventaja de estos fungicidas conocidos es que tienen una alta actividad fungicida. Dichos compuestos son particularmente ventajosos debido a que su alta actividad les permite usarse en índices bajos de aplicación. Sin embargo, siempre existe una necesidad de compuestos fungicidas aún de mayor actividad. Esto da como resultado índices bajos de uso y, por lo tanto, baja contaminación ambiental. Hemos descubierto que con ciertos fungicidas de N-acetonilbenzamida, que contienen un átomo asimétrico de carbono, la actividad fungicida resulta primeramente a partir de un enantiómero. Así, las composiciones fungicidas que contienen sólo el enantiómero activo proporcionan una actividad fungicida más alta que las composiciones que contienen dos enantiómeros, cuando se utilizan en el mismo índice de uso. La presente invención proporciona composiciones que comprenden : a. un compuesto de la fórmula I, con la estereoquímica descrita: I en donde 1. A se selecciona de N y C-R5; 2. R1 y R2 son diferentes y se seleccionan, por separado, del H, alquilo (C?-C6) , alquinilo (C2-C6) y haloalquilo (Ca-C6) , y R2 es estereoquímicamente más largo que R1; 3. R3, R4 y R5 se seleccionan, por separado, a partir del H, haloalquilo (C?-C6) , alquenilo (C2-Cg) , alquinilo (C2-C6) , haloalquilo (d-C6) , alcoxi (C?-C6) , haloalcoxi (C?-C6) , ciano, nitro, -CR6=NOR7, -NR8R9, -CONR'V1 y -NH-CO-OR12, ' en donde R6 se selecciona del H, alquilo (C?-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) , R7 se selecciona del H, alquilo (C?-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) y alquilcarbonilo (d-C6) , R8 y R9 se seleccionan, por separado, del H, alquilo (C?-C6) y alquilcarbonilo (C?-C6) , R10 y R11 se seleccionan, por separado, del H y el alquilo (C?-C6) ; y R12 se selecciona del H, alquilo (C?-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) ; y 4. X, Y y A se seleccionan independientemente del H, halo, ciano, tiociano, isotiociano y alquilsufoniloxi (C?-C4) ; provisto que X, Y y Z no sean todos H; y b. un portador aceptado en la agronomía; en donde la composición predominantemente está libre del compuesto de la fórmula I, en donde R1 es esterioquímicamente más largo que R2; El término "halo" significa cloro, flúor, bromo o yodo. Los términos "alquilo" y "alquenilo" incluyen grupos alquenilo y cicloalquilo, de cadena recta y cadena ramificiada. El término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena recta y cadena ramificada. El término "alcoxi" incluye como la parte alquilo grupos alquenilo y alquilo cíclicos, de cadena recta y ramificada. El término "halo" que precede a cualquiera del alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi significa que uno o más de los hidrógenos del grupo está substituido con un halógeno. El término "esteroquímicamente más largo" significa que el grupo en cuestión es más "rellenador de espacio" que el grupo con el cual se está comparando. Cuando los grupos R1 y R2 en la fórmula I contengan sólo átomos de carbono e hidrógeno, ya que R2 es el grupo estereoquímicamente más largo, la estereoquímica sobre el átomo al cual los grupos R1 y R2 estén unidos tomará una configuración de "S". Esto es, el compuesto de la fórmula I está diseñado como el enantiómero S. A través de esta solicitud, el término "enantiómero S" significa que los cuatro grupos en el carbono, al cual se encuentran adjuntos R1 y R2, cuando se alinean de acuerdo con el grupo de reglas de secuencia del sistema Cahn-Ingold-Prelog (Angew. Int. Quí . Ed. Engl . 5, 385-415(1966)), definen al carbón por tener una configuración de S. El término "enantiómero R" significa que los cuatro grupos forman una configuración de R. El término "predominantemente libre" significa que el índice de los enantiómeros es mayor que 3:1, de preferencia mayor que 5:1, más de preferencia mayor que 10:1 y más de preferencia que 100:1. Debido a su alta actividad fungicida, los compuestos preferidos son aquellos de la fórmula I en donde: R3 se selecciona del halo, ciano, nitro y -CH=NOCH3; R4 se selecciona del H, halo, ciano, alquilo (C?-C6) , -NH-CO-OR12 y -NR10Rn; R5 se selecciona del halo, ciano y alquilo (C?-C6) ; R1 y R2 se seleccionan, por separado, del alquilo (C?-C6) ; X e Y son H; y Z es cloro. Debido a sus notables actividad y selectividad fungicida, los compuestos más preferidos de la fórmula I son aquellos en donde: R3 se selecciona del cloro, bromo, CN y -CH=NOCH3;R4 se selecciona del H, -NH2, CN y -CH3; R5 se selecciona del cloro, bromo, CN y -CH3; R1 es metilo; R2 es etilo; X e Y son H; y Z es cloro. Esta invención también proporciona compuestos fungicidas de la fórmula I.

Además, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de la fórmula I, que comprende las siguientes etapas: a. reaccionar un éster aminoácido protonizado de la fórmula: en donde R1 y R2 son diferentes y se seleccionan, por • separado, del H, alquilo (C?~C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) y haloalquilo (C?-C6) , y R2 es estereoquímicamente más largo que R1, y R se selecciona de alquilo (C?~C6) , con un cloruro acilo de la fórmula: en donde A se selecciona del N y C-R5, y R3, R4 y R5 se seleccionan, por separado, del H, halo, alquilo (C?-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , haloalquilo (C?-C6) , alcoxi (Cj-Ce) , haloalcoxi (C?-C6) , ciano, nitro, -CR6=NOR7, - NR8R9, -CONR^R11 y -NH-CO-OR12, en donde R6 se selecciona del H, alquilo (C?~C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) , R7 se selecciona del H, alquilo (C?-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) y alquilcarbonilo (C?-C6) / R8 y R9 se seleccionan, independientemente, del H, alquilo (C?-C6) y alquilcarbonilo (C?-C6) , R10 y R11 se seleccionan, por separado, del H y alquilo (C?-C6) ; y R12 se selecciona del H, alquilo (C?-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) ; para producir un benzamida-éster de la fórmula: b. hidrolizar la parte de éster del éster benzamida para producir un ácido benzamida de la fórmula: c. someter a ciclado el ácido benzamida para producir una oxazolinona de la fórmula: y d. formar el compuesto de la fórmula I abriendo el anillo de la oxazolinona. El éster aminoácido protonizado puede prepararse utilizando procedimientos estándares de esterificación, tales como el tratamiento del aminoácido correspondiente con un alcohol bajo condiciones acidas. Hemos encontrado que el metanol es el alcohol preferido debido a la facilidad para remover un grupo metilo durante la etapa de hidrolizado. De una manera similar, la etapa de hidrolizado es conducida utilizando condiciones estándares. Se prefiere la hidrólisis catalizada base utilizando hidróxido de sodio como base. Las únicas limitaciones para las condiciones de reacción utilizadas en la etapa de hidrolizado son que las condiciones deben ser lo suficientemente selectivas de manera que el enlace de éster se hidrolice pero el enlace de amida no. Los catalizadores de base fuerte deben evitarse cuando R1 o R2 sean hidrógeno, para eliminar reacciones laterales que resulten de la abstracción de los hidrógenos. La oxazolinona se produce en la etapa de ciclado por medio de la deshidratación del ácido benzamida. Dichas deshidrataciones pueden conducirse usando una variedad de agentes de deshidratación tales como el anhídrido acético a temperaturas elevadas (90°-100°C), oxicloruro fosforoso, pentacloruro fosforoso y cloroformato/trietilamina de etilo. Los agentes de deshidratación suaves, tales como el anhídrido acético, son preferidos ya que son fáciles de remover y se evitan las reacciones laterales. La abertura del anillo de la oxazolinona para formar el compuesto de la fórmula I puede ser conducida en una única o múltiples etapas. Un ejemplo de una abertura de anillo de una sola etapa es tratar la oxazolinona con clorometilitio, el cual produce el compuesto de la fórmula I en donde X e Y son H, y Z es Cl. Un ejemplo de una abertura de anillo de múltiples etapas es tratar la oxazolinona primero con metílitio para formar el compuesto de la fórmula I, en donde X, Y y Z son H, clorar la cetona para producir una mezcla de los compuestos de la fórmula I, en donde uno o dos de X, Y y Z son Cl, y el resto es H, seguido por la remoción selectiva de un átomo de cloro de cualquier compuesto en el cual dos de X, Y y Z es Cl para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde dos de X, Y y Z son H y el resto es Cl . La remoción de un átomo de cloro puede completarse por hidrogenación de un compuesto dicloro en presencia de un catalizador como el paladio . Este mismo proceso también puede emplearse para producir una mezcla racémica de los isómeros R y S del compuesto de la fórmula I utilizando una mezcla racémica de los isómeros R y S del éster aminoácido protonizado en la primera etapa. Las composiciones que contienen compuestos de la fórmula I y un portador aceptable en la agronomía son útiles en el control de un espectro extenso de hongos fitopatogénicos, tales como los de las clases de Oomicetos, Deuteromicetos y Ascomicetos . Las composiciones y compuestos de la presente invención (compuestos de la fórmula I) son útiles para el control de hongos fitopatogénicos en los cultivos, y pueden como protectores de semillas, fungicidas para la tierra y/o fungicidas para el follaje. A manera de protector de semillas, con un compuesto de la presente invención se cubren las semillas en un índice de dosis aproximadamente de 5 gramos (gr.) del compuesto por 50 kilogramos (kg.) de semilla a aproximadamente 250 gr. del compuesto por 50 kg. de semilla. A manera de fungicida para la tierra, un compuesto de la presente invención puede ser incorporado en la tierra o aplicarse en la superficie de la tierra en un índice de dosis de aproximadamente 0.25 kg. de compuesto por hectárea a aproximadamente 10 kg. de compuesto por hectárea, y de preferencia en un índice de aproximadamente 0.5 kg. de compuesto por hectárea a aproximadamente 2.5 kg. de compuesto por hectárea. Las composiciones y compuestos de la presente invención pueden aplicarse al follaje de la planta a manera de rociadores fungicidas por medio de métodos comúnmente empleados, tales como rociadores convencionales hidráulicos de alto galonaje, rociadores de bajo galonaje, inyección de aire, rociadores aéreos y polvos. Mientras la disolución y el índice de aplicación dependerán del tipo de equipo empleado, del método y frecuencia de aplicación deseados, y las enfermedades que se controlarán, la cantidad efectiva típicamente será de aproximadamente 0.005 kg. del compuesto por hectárea a aproximadamente 1.0 kg. del compuesto por hectárea, de preferencia aproximadamente de 0.05 kg. del compuesto por hectárea a 0.5 kg. del compuesto por hectárea, y más de preferencia, aproximadamente de 0.0625 kg. del compuesto por hectárea a 0.25 kg. del compuesto por hectárea. Para los propósitos antes descritos estos compuestos pueden usarse en forma pura, también conocido en la técnica, preparados, como soluciones o como formulaciones. Los compuestos usualmente se proporcionan con un portador o están formulados de tal modo que son adecuados en el uso subsecuente como fungicidas. Por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados a manera de polvos humectantes, polvos secos, concentrados emulsificantes, polvos, formulaciones granulares, aerosoles o concentrados fluentes en emulsión. En dichas formulaciones, los compuestos se extienden con un portador líquido o sólido y, cuando se secan, se incorporan surfactantes adecuados. Es usual que se desee, en particular en el caso de formulaciones para rociadores de follaje, incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes de esparcimiento, agentes de dispersión, pegamentos, adhesivos y similares, de acuerdo con las prácticas de la agricultura. Dichos auxiliares por lo regular utilizados en la técnica pueden encontrarse en "McCutcheon' s Emulsifiers and Detergents" (Emulsificantes y Detergentes de McCutcheon), "McCutcheon' s Emulsifiers and Detergents/Functional Materials" (Emulsificantes y Detergentes/Material funcional de McCutcheon) y "McCutcheon' s Functional Materials" (Material Funcional de McCutcheon) publicados anualmente por la División McCutcheon de MC Publishing Company (Nueva Jersey) .

En general, los compuestos utilizados en esta invención pueden disolverse en solventes apropiados tales como la acetona, metanol, etanol, dimetilformamida o dimetilsulfoxida, y las mismas extenderse con agua. Las concentraciones de la solución pueden variar de 1% a 90%, con un índice preferido de 5% a 50%. Para la preparación de concentrados emulsificantes, los compuestos utilizados en la invención pueden disolverse en solventes orgánicos adecuados o una mezcla de solventes, junto con un agente emulsificante que permita la dispersión del fungicida en el agua. La concentración del ingrediente activo en concentrados emulsificantes es por lo regular de 10% a 90% y, en concentrados fluentes en emulsión, puede ser tan alto como 75%. Los polvos humectantes adecuados para el rociado, pueden prepararse mezclando un compuesto con un sólido finamente dividido o mezcla de sólidos, tales como arcillas, silicatos inorgánicos, carbonatos inorgánicos y sílices, e incorporar agentes humectantes, agentes adhesivos y/o agentes de dispersión en dichas mezclas. La concentración de ingredientes activos en tales formulaciones se encuentra por lo regular en el índice de 20% a 98%, de preferencia de 40% a 75%. Los polvos se preparan mezclando los compuestos de la presente invención, sales y complejos de éstos con sólidos inertes finamente divididos que pueden ser de naturaleza orgánica o inorgánica. Los materiales inertes útiles para este propósito incluyen harinas botánicas, sílices, silicatos, carbonatos y arcillas. Un método conveniente para preparar un polvo es diluir un polvo humectante con un portador finamente dividido. Las concentraciones de polvo que contienen de un 20% a un 80% del ingrediente activo son hechas por lo común y subsecuentemente diluidas a un 1% a un 10% de uso de la concentración. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en combinación con otros fungicidas tales como, por ejemplo, los revelados en la patente estadounidense no. 5,304,572 (columna 3, línea 30, a columna 4, línea 52), así como acilalaninas como el furalaxilo, ciprofuram, ofurace, benalaxilo y oxadixilo, fluazinam, flumetover, derivados de la fenilbenzamida como los que se revelan en la EP 578586 Al, derivados aminoácidos como los derivados de valina revelados en la EP 550788 Al, metoxiacrilatos como el (E) -2- (2- (6- (2-cianofenoxi) pirimidina-4-iloxi) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; éster de S-metilo de ácido benzo (1, 2, 3) tiadiazola-7-carbotioico: propamocarb; imazalilo; carbendazim; miclobutanilo; fenbuconazola; tidemorfa; pirazofos, fenarimol; fenpiclonilo; pirimetanilo y fungicidas de estaño. Aquellos expertos en la materia reconocerán que las mezclas de las composiciones y compuestos respectivos de la presente invención con otros compuestos activos como fungicidas pueden proporcionar ventajas tales como un espectro de actividad antihongos más extenso que las composiciones y compuestos respectivos de la presente invención por sí solos. De una manera similar, las composiciones y compuestos de esta invención pueden aplicarse en combinación con uno o más insecticidas como los revelados en la patente estadounidense no. 5,075,471 (columnas 14 y 15). También, aquellos expertos en la materia reconocerán que las mezclas de las composiciones y compuestos respectivos de la presente invención con compuestos activos como insecticidas pueden proporcionar ventajas, tales como menos aplicaciones totales en comparación con los fungicidas e insecticidas que se aplican por separado. Los siguientes ejemplos describen en detalle algunas de las modalidades de la presente invención. Métodos de preparación. Preparación de la isovalina racémica [ácido (R,S) 2-amino-2-metilbutanoico] . La preparación de este compuesto se lleva a cabo por medio de un procedimiento modificado de Chirality (1992) 4 , 302-7.

Se selló una autoclave de acero inoxidable de dos litros, que contenía 100.0 gr., 0.70 moles de 5-etil-5-metilhidantoina (Frinton Labs), 440 gr . , 1.395 moles de octahidrato de hidróxido de bario y 1.25 litros de agua deionizada, y se calentó a 175°C durante 15 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de tierra diatomácea (Celita) . La pasta blanca resultante se lavó completamente con agua deionizada. Los lavados de agua y filtrado acuoso combinado se trataron con gas dióxido de carbono (de 120 gr. de hielo seco) . El sólido formado fue separado por filtración y la solución acuosa clara se concentró en el evaporador giratorio hasta que los sólidos húmedos cubrieron los costados del matraz. La suspensión resultante fue triturada con una mezcla de 1:1 acetona: etanol (300 ml . ) para mantener un sólido blanco que después del secado tuvo una producción de 71.5 gr. (87.3 de la isovalina racémica esperada. Preparación de la isovalina de N-cloroacetilo. Procedimiento adaptado a partir de J. Amer. Chem. Soc. 4701 (1952) . A una mezcla bien agitada de 350 gr., 2.99 moles de isovalina racémica (ácido (R,S) 2-amino-2-metilbutanoico) y 1.5 litros de hidróxido de sodio acuoso 2N, que se congeló de 0°C a 5°C (baño de hielo) , se le añadieron simultáneamente 373 gr., 3.31 moles de cloruro de cloroacetilo y 1,718 ml . , 3.44 moles de hidróxido de sodio acuoso 2N, durante 1.5 horas. La base fue añadida en dicho índice para mantener la mezcla de reacción básica todo el tiempo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se trató con ácido hidroclórico acuoso concentrado hasta que se acidificó a papel tornasol. Un sólido blanco que se formó se separó por filtración y se seco para producir 454 gr. (78.5%) de la N-cloroacetilisovalina racémica esperada [ácido (R,S) 2-cloroacetamido-2-metilbutanoico] . Resolución enzimática de la N-cloroacetilisovalina racémica [ácido (R,S) 2-cloroacetamido-2-metilbutanoico] . Adaptada de la J. Amer. Chem. Soc. 4701 (1952) y "Chemistry of Amino Acids" (Química de los aminoácidos) , volumen 3, página 2575. John Wiley and Sons Edited by J.P. Greensteins and M. Winitz. 120 gr . , 0.62 moles de N-cloroacetilisovalina racémica [ácido (R, S) 2-cloroacetamido-2-metilbutanoico) se suspendieron en 1 litro de agua deionizada purificada, y se convirtieron en solución añadiendo hidróxido de sodio acuoso 2N a un pH de 7.5. Se añadió 1 gr. de un 75% de polvo de Acilasa I (Catálogo de Sigma Chemicals No. A-3010) y el pH se ajustó a 7.5. La mezcla resultante se asimiló a 38°C durante 72 a 96 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 5, y la mezcla resultante se agitó a 95°C durante aproximadamente dos horas. La mezcla acuosa fue filtrada produciendo una solución clara ligeramente amarilla. Un total de cinco partidas se llevaron a cabo bajo las mismas condiciones. Todas las partidas se combinaron y dividieron en tres. Cada una de las tres partidas se vació en una columna Dowex 50 (H+) (1.75 litros de resina húmeda) y se lavaron con agua hasta que el pH de la solución fue mayor de 5. El diluido fue concentrado produciendo (R) -N-cloroacetilisovalina. La (S) -isovalina en la columna de resina Dowex 50 se diluyó con 2.5N de ácido hidroclórico acuoso (aproximadamente 4 litros) . El diluido ácido combinado se concentró in vacuo . El sólido blanco resultante se secó al vació produciendo un total de 355 gr. de una mezcla de hidrocloruro de (S) -isovalina y cloruro de sodio usada como tal en la siguiente etapa. Preparación de hidrocloruro de éster de metilo de (S)-isovalina [ (S) -2-amino-2-metilbutanoato de metilo]. A una suspensión bien agitada de la mezcla previa de hidrocloruro de (S) -isovalina y cloruro de sodio en 3 litros de metanol se le agregaron lentamente 373 gr., 3.13 moles de cloruro de tionilo. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La pasta filtrada blanca resultante se lavó varias veces con metanol. Los lavados y filtrado de metanol combinado se concentraron utilizando un evaporador giratorio. Se agregó tolueno al residuo crudo resultante y luego se removió utilizando el evaporador giratorio, dando como producción 187 gr. del hidrocloruro éster de metilo de (S)-isovalina.

Preparación de éster de metilo de isovalina de (S)-N-(3,5-dicloro-4-metilbenzoato) . En un matraz de fondo redondo de cinco litros se colocaron 280 gr., 1.67 moles del hidrocloruro de éster de metilo de (S) -isovalina, previamente preparado, 381 gr., 1.705 moles de cloruro de 3, 5-dicloro-4-metilbenzoilo y 2.2 litros de cloruro de metileno. La mezcla se enfrió a 0°C. A la mezcla resultante que se enfrió a 0°C se le añadieron lentamente 540 ml . de trietilamina, manteniendo la mezcla de reacción a 0°C. Cuando se completó la adición la mezcla de reacción se agito a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se lavó en secuencia con agua, 2% de ácido hidroclórico acuoso, agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y finalmente brina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó utilizando un evaporador giratorio, lo que produjo 505.9 gr. del éster de metilo de isovalina de(S) N- (3, 5-dicloro-4-metilbenzoato) , que se usó como tal en la siguiente etapa. Preparación de isovalina de (S) -N- (3, 5-dicloro-4- etilbenzoato) . A una mezcla de 315 gr. de éster de metilo de isovalina de (S) -N- (3, 5-dicloro-4-metilbenzoato) , previamente preparado, y 3 litros de metanol, a 55°C, se le añadió lentamente un 10% de solución, 869 gr., 2.17 moles de hidróxido de sodio acuoso. Cuando se completo la adición la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó utilizando un evaporador giratorio. El producto de reacción crudo se puso en agua, la solución acuosa resultante se lavó 3 veces con acetato de etilo, y se hizo ácido con ácido hidroclórico acuoso concentrado. El producto se estabilizó primero a manera de aceite, el cual solidificó rápidamente. Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron varias veces con agua y se secaron en un horno al vacío produciendo 279 gr. de la isovalina de (S) N- (3, 5-dicloro-4-metilbenzoato) esperada, la cual se usó como tal en la siguiente etapa. Preparación de la (S) -2- (3, 5-dicloro-4-metilbenzoil) -4-etil-4-metil-l, 3-oxazol-5-ona. Se sometió a reflujo una mezcla de 279 gr . , 0.917 moles de isovalina de (S) -N- (3, 5-dicloro-4-metilbenzoato) , previamente preparada, y 1.25 litros de anhídrido acético durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó en el evaporador giratorio lo que produjo un residuo grueso aceitoso. El residuo se trató con xileno y el solvente se eliminó usando un evaporador giratorio. El producto crudo resultante se secó en un horno al vacío produciendo 275.5 gr. de la (S) -2- (3, 5-dicloro-4-metilbenzoil) -4-etil-4-metil-l, 3-oxazol-5-ona a manera de un aceite que solidificó rápidamente. El compuesto se usó como tal en la siguiente etapa. Preparación de la (S) -N- (l-etil-l-metil-2-oxopropil) -3, 5-dicloro-4-metilbenzamida . En un matraz de fondo redondo, de cuatro cuellos, de tres litros, equipado con un agitador mecánico, un condensador con entrada para nitrógeno en la parte superior, un termómetro y un embudo de adición, se colocaron 107 gr. , 0.374 moles de la 2- (3, 5-dicloro-4-metilbenzoil) -4-etil-4-metil-1, 3-oxazol-5-ona, previamente preparada, y 1.4 litros de tetrahidrofurano seco. A la mezcla resultante, que se enfrió a -70°C, se añadieron lentamente en gotas 1.4 M de solución, 280 ml . , 0.392 moles de metilitio durante un periodo de 20 minutos. Después de completarse la adición la mezcla se reacción se calentó a temperatura ambiente y se vació en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó en el evaporador giratorio produciendo 117.3 gramos de la (S) -N- (l-etil-l-metil-2-oxopropil) -3, 5-dicloro-4-metilbenzamida a manera de un aceite grueso. Preparación de la (S) -N- (3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil) -3, 5-dicloro-4-metilbenzamida y (S) -N- (3, 3-dicloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil) -3, 5-dicloro-4-metilbenzamida.

Se prepararon en un matraz de fondo redondo, de cuatro cuellos, de dos litros, equipado con un agitador mecánico, un condensador con entrada en la parte superior conectada a un depurador de ácido, un termómetro y un tubo de entrada de gas, 115 gr . , 0.38 moles de (S) -N- ( l-etil-l-metil-2-oxopropil) -3, 5-dicloro-4-metilbenzamida, previamente preparada, y un litro de ácido acético glacial. La mezcla resultante se calentó hasta 60°C, y el gas de cloro se introdujo en la mezcla de reacción bien agitada. El cloro se sometió a burbujeo hasta que la cromatografía de la capa delgada no mostró material de comienzo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó en el evaporador giratorio produciendo el producto crudo. Este residuo se trituró con hexano y se filtró produciendo 121.2 gr. de una mezcla de (S) -N- (3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil) -3, 5-dicloro-4-metilbenzamida y (S) -N- (3, 3-dicloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil) -3, 5-dicloro-4-metilbenzamida, la cual se usó como tal en la siguiente etapa. Preparación de (S) -N- (3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil) 3, 5-dicloro-4-metilbenzamida . La mezcla (87 gr . ) preparada en la etapa anterior, 1.35 litros de etanol y 800 mg. de 5% de paladio sobre carbón vegetal, se colocaron en una botella de hidrogenación y se hidrogenaron en un aparato Parr (50 psi, temperatura ambiente) durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir un producto crudo. El producto crudo se trituró con hexano y se filtró produciendo, después del secado, 56.6 gr. de la (S) -N- (3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil) 3, 5-dicloro-4-metilbenzamida (mp. 154-155°C, [ ]D=4.1 en etanol) esperada. Preparación del éster de metilo de (R) -isovalina. En un matraz de fondo redondo, de dos litros, equipado con un condensador y un agitador magnético, se colocaron 70 gr. de la (R) -N-cloroacetilisovalina obtenida de la resolución enzimática de la N-cloroacetilisovalina recémica, 696 ml . de agua y 696 ml . de ácido hidroclórico concentrado. La mezcla resultante se calentó en reflujo durante 2.25 horas. En seguida la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió usando evaporación giratoria, de donde se produjo un residuo sólido. El residuo se lavó con acetona seca y luego se secó en un horno al vacío a 40°C, de donde se produjo un producto crudo. El producto crudo se esterificó con metanol utilizando el procedimiento antes descrito para la preparación de hidrocloruro de éster de metilo de (S) -isovalina para obtener 47.52 gr . del hidrocloruro de éster de metilo de (R) -isovalina correspondiente . El hidrocloruro de éster de metilo de (R) -isovalina puede convertirse en (R) -N- (3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil) 3, 5-dicloro-4-metilbenzamida (mp. 155.5-156°C, [a]D=+4.14 en etanol) utilizando la secuencia antes descrita para la preparación del (S) -enantiómero. Evaluación Biológica. En los siguientes ejemplos dos compuestos diferentes se probaron a manera de enantiómeros individuales y mezclas racémicas. Los compuestos se evaluaron como sigue: Compuesto 1A=C-C1, RVR2=metilo/etilo; R3=C1, R4=metilo; X e Y = H; y Z = Cl Compuesto 2A=C-C1, RVR2=metil/etil; R3=C1, R4=H; X e Y = H; y Z = Cl. Ensayo de hongotoxicidad contra el Pythi um ul timum . Se preparó una serie de diluciones de cada compuesto de prueba en sulfoxida de dimetilo, y se añadieron 0.1 ml . de cada dilución a 19.9 ml . de un caldo líquido de sacarosa de asparraguina (Erwin, D.C. y Katznelson, K., 1971, Can. J.

Microbiol. 7, 15) en placas de petri de 9 cm. de diámetro para obtener las concentraciones deseadas del compuesto de prueba en el medio. Cada placa se inoculó con un tapón icelial de 7 mm. de diámetro que se tomó del borde en crecimiento de un cultivo de Pythium ul timum crecido en un agar-agar de dextrosa de papa. Se usaron dos placas de réplica para cada tratamiento. El incremento en el peso seco micelial se determinó después del crecimiento durante 48 horas a 25°C, con agitación en un agitador giratorio a 60 rpm. Los valores EC50 del Pythi um se calcularon a partir de curvas de respuesta de dosis. Como se utiliza aquí, la terminología "EC50" significa la concentración del compuesto de prueba requerido para inhibir el crecimiento por 50% en comparación con un compuesto de prueba que pierda el contol. Ensayo de hongotoxicidad contra el Phytoph thora capsici . Se utilizó el procedimiento antes descrito para el Pythi um ul timum excepto que los tapones miceliales utilizados para la inoculación se tomaron de un borde en crecimiento de cultivos de Phytoph thora capsici crecido en agar-agar de jugo V-8, con un pH de 7.0, que contenía 200 ml . de jugo V-8, 4 gr. de CaC03 y 20 gr. de agar-agar por litro, y el incremento en el peso seco micelial se determinó después del crecimiento durante 96 horas. Ensayo de hongotoxicidad contra el Botrytis cinérea . Se preparó una serie de diluciones de cada compuesto de prueba en sulfoxida de dimetilo y se añadieron 125 microlitros (µl) de cada dilución a 25 ml . de agar-agar de dextrosa de papa líquida para obtener las concentraciones deseadas del compuesto de prueba. Las mezclas se vaciaron inmediatamente en placas de petri de 9 cm. de diámetro. Cada placa se inoculó con un tapón micelial de 7 mm. de diámetro, tomado del borde en crecimiento de un cultivo de cinco días de nacido de B . cinérea crecido en agar-agar de dextrosa de papa. Las placas se incubaron a 25°C durante 48 horas, en seguida los diámetros de la colonia se midieron y se calcularon los valores EC50 a partir de curvas de respuesta de dosis. Para comparar la actividad de los isómeros individuales con los de la mezcla racémica correspondiente, la efectividad relativa de cada compuesto fue calculada. Como se utiliza aquí, la efectividad relativa significa el valor EC50 para una mezcla racémica del compuesto particular dividido por el valor EC50 para un enantiómero. La efectividad relativa de la mezcla racémica en sí es 1.0. Los resultados se presentan en la siguiente tabla.

Efectividad relativa contra Coinpuesto Pythivim Phytophthora Botrytis ultimum capsici cinérea 1, racemato 1.00 1.00 1.00 1, enantiómero S 2.18 2.13 2.03 1 , enantiómero R 0.037 0.0072 <0.076 2 , racemato 1.00 1.00 2 , enantiómero S 2.68 1.85 2 , enantiómero R 0.055 0.17 Basado en estos resultados, un experto en la materia esperaría que las mezclas intermedias del racemato y el enantiómero S tuvieran efectividad intermedia. Esto es, para las mezclas de racemato y enantiómero S del compuesto 1, por ejemplo, la efectividad esperada contra el Phythi um ul timum sería como sigue: % S en la mezcla Efectividad relativa 50 1.000 60 1.236 70 1.472 80 1.708 90 1.944 100 2.180 Los compuestos se sometieron a prueba para la actividad fungicida contra el Phytophthora infestans, Plasmopara vi tícola y Botrytis cinérea de acuerdo con los procedimientos a continuación. Añublo Tardío del Tomate (ATT) . Se utilizaron suspensiones de espora, obtenidas de cultivos de Phytophthora infestans con de 1 a 2 semanas de nacidas y crecidas en agar-agar de jugo V-8, para inocular semillas de tomate que tenían aproximadamente dos semanas de nacidas. Se utilizó un atomizador De Vilbiss para aplicar las esporas al follaje tratado con fungicida. Las plantas se mantuvieron en un gabinete húmedo a 100% de humedad relativa durante 24 horas, y luego se colocaron en una cámara con temperatura controlada a 25°C para el desarrollo de la enfermedad. Las evaluaciones de la enfermedad se hicieron 6 días después de la inoculación y se registraron como "control de enfermedad en por ciento", es decir, la eficacia relativa del compuesto de prueba comparada al no tratamiento, en donde el control de la enfermedad al 100% indicaba que las plantas no tenían la enfermedad. Curado del Añublo Tardío del Tomate (CTT) . Las propiedades curativas de los compuestos de prueba fueron evaluadas utilizando el mismo procedimiento que el establecido en la sección titulada "Añublo Tardío del Tomate", excepto que el compuesto de prueba fue aplicado a las plantas dos días después de la inoculación con el patógeno. Añublo Velloso de la Uva (AVU) . Los cultivos del Plasmopara vi ticola se mantuvieron en plantas de uva derivadas del cultivo de tejido. Las hojas con añublo de esporulación se lavaron en agua para obtener la concentración deseada de esporas. Se utilizó un atomizador De Vilbiss para aplicar una suspensión de esporas a las hojas inferiores tratadas con fungicida de las plantas de uva. Las plantas se guardaron en un gabinete húmedo a 100% de humedad relativa durante 24 horas y luego se colocaron en una cámara con temperatura controlada a 25°C durante 7-8 días antes de la evaluación. Las evaluaciones de la enfermedad se registraron como control de la enfermedad en por ciento. Curado del Añublo Velloso de la Uva (CVU) . Las propiedades curativas de los compuestos de prueba fueron evaluadas utilizando el mismo procedimiento que el establecido en la sección titulada "Añublo Velloso de la Uva", excepto que el compuesto de prueba fue aplicado a las plantas dos días después de la inoculación con el patógeno. Molde de Gray en el Curado del Tomate (BOC) . Los cultivos del Botrytis cinérea se mantuvieron en agar-agar de dextrosa de papa. Se utilizó una solución de dextrosa para lavar las esporas de los cultivos de esporulación. Se utilizó un atomizador De Vilbiss para aplicar la suspensión de esporas resultante a las plantas del tomate. Las plantas se colocaron en un gabinete húmedo a 100% de humedad relativa, y el compuesto de prueba fue aplicado a las plantas después de dos días. Las plantas se regresaron al gabinete húmedo durante otros 3 a 5 días antes de la evaluación. Las evaluaciones de la enfermedad se registraron como control de la enfermedad en por ciento. La actividad fungicida contra el hongo fitopatogénico antes descrito se establece en la siguiente tabla expresada como control de la enfermedad en por ciento.

Compuesto Rat ATT AVU CTT CVU BOC e* 1, racemato 300 95 100 95 90 90 75 100 100 90 50 75 19 85 99 80 50 50 1, enantiómero S 300 100 100 95 99 95 75 100 100 99 90 90 19 90 99 90 75 75 1, enantiómero R 300 75 0 0 0 0 75 50 0 0 0 0 19 25 0 0 0 0 *E1 índice de aplicación está expresado en partes por millón (ppm)

Claims (13)

1. Reivindicaciones 1. Una composición que comprende: a. un compuesto de la fórmula I, con la estereoquímica descrita:
2. I en donde 1. A se selecciona de N y C-R5; 2. R1 y R2 son diferentes y se seleccionan, por separado, del H, alquilo (C?-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) y haloalquilo (C?-C6) , y R2 es estereoquímicamente más largo que R1; 3. R3, R4 y R5 se seleccionan, por separado, del H, halo, alquilo (C?-C6) , alquenilo (C2-Cfi) , alquinilo (C2-C6) , haloalquilo (C?-C6) , alcoxi (Ci-Ce) , haloalcoxi (C?-C6) ciano, nitro, -CR6=NOR7, -NR8R9, -CONR10Rn y -NH-CO-OR12, en donde R6 se selecciona del H, alquilo (Cx-Cß) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C3) , R7 se selecciona del H, alquilo (Ci-Ce) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) y alquilcarbonilo (C?~C6) , R8 y R9 se seleccionan, por separado, del H, alquilo (C?~C6) y alquilcarbonilo (C?-C6) , R10 y R11 se seleccionan, por separado, del H y el alquilo (C?-C6) ; y R12 se selecciona del H, alquilo (C?-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) ; y 4. X, Y y Z se seleccionan, por separado, del H, halo, ciano, tiociano, isotiociano y alquilsulfoniloxi (C?-C ) ; provisto que X, Y y Z no sean todos H; y b. un portador aceptado en la agronomía; en donde la composición predominantemente está libre del compuesto de la fórmula I, en donde R1 es estereoquímicamente más largo que R2. 2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona del halo, ciano, nitro y -CH=NOCH3; R4 se selecciona del H, halo, ciano, alquilo (Ci-Cß) , -NH-CO-OR12 y -NR10RX1; R5 se selecciona del halo, ciano y alquilo (d-C6) ; R1 y R2 se seleccionan, por separado, del alquilo (C?-C6) ; X e Y son H; y Z es cloro.
3. 3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona del cloro, bromo, ciano y -CH=NOCH3; R4 se selecciona del H, -NH2, ciano y -CH3; R5 se selecciona del cloro, bromo, ciano y -CH3; R1 es metilo; R2 es etilo; X e Y son H; y Z es cloro.
4. 4. El compuesto de la composición de la reivindicación 1.
5. 5. Un proceso para preparar el compuesto de la composición de la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: a. reaccionar un éster aminoácido protonizado de la fórmula: en donde R1 y R2 son diferentes y se seleccionan, por separado, del H, alquilo (d-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) y haloalquilo (C?_C6) , y R se selecciona del alquilo (d-c6), con un cloruro de acilo de la fórmula: en donde A se selecciona del N y C-R , y R , R4 y R5 se seleccionan, por separado, del H, halo, alquilo (d.-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-Ce) , alcoxi (C?-C6) , haloalcoxi (C?-C6) , ciano, nitro, -CR6=NOR7, -NR8R9, -CONR10R y -NH-CO~OR?2, en donde R6 se selecciona del H, alquilo (d-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-Ce) , R7 se selecciona del H, alquilo (C?-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) y alquilcarbonilo (d-C6) , R8 y R9 se seleccionan, por separado, del H, alquilo (C?-C6) y alquilcarbonilo (C?-C6) , R10 y R11 se seleccionan, por separado, del H y alquilo (C?-C6) ; y R12 se selecciona del H, alquilo (d-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) ; para producir un éster benzamida de la fórmula: b. hidrolizar la parte de éster del éster benzamida para producir un ácido benzamida de la fórmula: c. someter a ciclado el ácido benzamida para producir una oxazolinona de la fórmula: y d. formar el compuesto de la composición de la reivindicación 1 abriendo el- anillo de la oxazolinona.
6. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la etapa de formación comprende: a. tratar la oxazolinona con un agente organometálico; b. halogenar la cetona resultante; e c. hidrogenar la dihalocetona.
7. 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el agente organometálico es clorometilitio .
8. 8. Un método para controlar hongos fitopatológicos, que comprende aplicar una cantidad efectiva como fungicida de la composición de la reivindicación 1 al follaje de la planta, la semilla de la planta o el medio de crecimiento de la planta.
9. 9. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende los enantiómeros S de uno o más compuestos de la fórmula: en donde la composición está predominantemente libre de los enantiómeros R.
10. 10. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende uno o más pesticidas seleccionados de los fungicidas e insecticidas.
11. 11. Un proceso para preparar una mezcla racémica de los enantiómeros (R) y (S) del compuesto de la composición de la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: a. reaccionar un éster aminoácido protonizado de la fórmula: en donde R1 y R2 son diferentes y se seleccionan, por separado, del H, alquilo (d-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) y haloalquilo (C?-C6) , y R se selecciona del alquilo (d-C6), con un cloruro de acilo de la fórmula: en donde A se selecciona del N y C-R5, y R3, R4 y R5 se seleccionan, por separado, del H, halo, alquilo (C?-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , haloalquilo (Ci-Cg) , alcoxi (C?-C6) , haloalcoxi (C?-C6) , cíano, nitro, -CR6=NOR7, - -CONR10R y -NH-CO-OR12, en donde R6 se selecciona del H, alquilo (d-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) , R7 se seleccionan del H, alquilo (C?-C6) , alquenilo (C6-C6) , alquinilo (C2-C6) , R7 se selecciona del H, alquilo (d~C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) y alquilcarbonilo (C?-C6) , R8 y R9 se seleccionan, por separado, del H, alquilo (d-C6) y alquilcarbonilo (Ci-Cg) , R10 y R11 se seleccionan, por separado, del H y alquilo (Ci-d) ; y R12 se selecciona del H, alquilo (d-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) ; para producir un éster benzamida de la fórmula: b. hidrolizar la parte de éster del éster benzamida para producir un ácido benzamida de la fórmula: c. someter a ciclado el ácido benzamida para producir una oxazolinona de la fórmula: d. formar la mezcla racémica de los enantiómeros (R) y (S) del compuesto de la composición de la reivindicación 1, abriendo el anillo de la oxazolinona.
12. 12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la etapa de formación comprende: a. tratar la oxazolinona con un agente organometálico; b. halogenar la cetona resultante; e c. hidrogenar la dihalocetona.
13. 13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el agente organometálico es clorometilitio .