MXPA97003341A - Proceso para la cristalizacion de (s)-n, n'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-hidroxi-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencendicarboxamida a partir de agua - Google Patents
Proceso para la cristalizacion de (s)-n, n'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-hidroxi-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencendicarboxamida a partir de aguaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un proceso para la cristalización de S-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-h idroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-hidroxi-1-oxopr opil)amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencendicarboxamida, conocida como lopamidol, a partir de agua. De acuerdo con el proceso de esta invención, se puede obtener un Iopamidol anhidro, cristalino de acuerdo con las normas de la farmacopea.
Description
PROCESO PARA LA CRISTALIZACIÓN DE ( S) -N, N' -BIS [2- HIDROXI-l-(HIDROXIMETIL)ETIL]-5-[ (2-HIDROXI-l- OXOPROPIL)AMINO]-2, 4, 6-TRIYODO-l, 3-BENCENDICARBOXAMIDA A PARTIR DE AGUA
Esta invención se refiere a un proceso para la cristalización a partir de agua de S-N, N' -bis [2-hidroxi-1- (hidroximetil ) etil] -5- [ (2- idroxi-l-oxopropil) a iho] -2,4, 6-triyodo-l, 3-bencendicarboxamida, mejor conocida como Iopamidol, que es uno de los compuestos de mejor calidad mundial en el campo de los medios no iónicos de contraste para rayos X. La síntesis del Iopamidol conocida en la literatura, por ejemplo la descrita en GB 1472050, provee una purificación final en el término del proceso, al usar resinas de intercambio iónico y la recristalización sucesiva a partir de EtOH, que produce un producto soluble en agua (2.3 g del producto cristalizable a partir de una solución de 10 g de Iopamidol en 10 mL de agua durante algunos dias en un refrigerador a 4°C) . Esta buena solubilidad se reporta en los artículos publicados sucesivamente, tal como
Felder E. y colaboradores, Boíl. Chim. Farm., 1981,
120, 639, o Felder E., Invest. Radiol., 1984, 19, S164 y la monografía de Iopamidol en Analytical Profiles of
REF: 24626 Drug substances, vol. 17, 115, junto con la solubilidad insuficiente en MeOH y la insolubilidad en Et20, benceno, cloroformo y EtOH. Estos artículos describen las diferentes formas cristalinas del Iopamidol, es decir, anhidra, monohidratada y pentahidratada, cada forma que tiene un espectro de IR diferente, patrones de difracción en polvo de rayos X y distintos ter ogramas entalpimétricos y gravimétricos . Estos cristales se han obtenido con una cinética muy lenta a partir de soluciones acuosas. Recientemente, la solicitud de Patente WO-A-9504031 menciona diferentes solventes (n-BuOH, i-BuOH y/o t-BuOH) a partir de los cuales cristaliza el Iopamidol. Además, esta solicitud describe los intentos de cristalizar el Iopamidol a partir de agua para obtener un producto de acuerdo con las normas de la farmacopea (por ejemplo la de los Estados Unidos de América (US Pharmacopeia XXII, 712)), pero con pobres resultados debido a los pocos rendimientos y la necesidad de remover el agua de cristalización por calentamiento prolongado a temperatura superior de 100°C. Ahora, se ha encontrado de manera sorprendente que, el Iopamidol se puede cristalizar fácilmente a partir de agua con rendimientos industrialmente aceptables, dando asi un producto que satisface las normas de la farmacopea, siendo esto un objeto de la presente invención. En realidad, de acuerdo con el proceso de esta invención, se puede obtener un Iopamidol anhidro, cristalino, de acuerdo con las normas de la farmacopea. Además, de acuerdo con el proceso de la invención, el uso de agua como solvente de cristalización para Iopamidol es particularmente importante en una política ambiental responsable y actualizada puesto que evita el uso de solventes orgánicos . El proceso de esta invención comprende los siguientes pasos: - disolución del Iopamidol en agua desionizada por calentamiento; decoloración de la solución con carbón activo; - concentración al vacio de la solución acuosa a 60°C; - adición de partículas iniciadoras, cristalinas de
Iopamidol anhidro para sembrar la cristalización;
- cristalización a 60°C; - filtración del precipitado resultante; secado al vacio del producto húmedo.
Particularmente preferidas son las condiciones de cristalización en las cuales la concentración del Iopamidol en agua es superior a 78.6 % (g/mL de solución) , que es la solución saturada, en presencia de cantidades variables de partículas iniciadoras adecuadas de cristalización (1 %-5 %-10 %). El Iopamidol anhidro obtenido de acuerdo con el proceso de esta invención no absorbe humedad, mientras que el producto amorfo, que resulta de la concentración simple a sequedad de las soluciones acuosas de Iopamidol, absorbe inmediatamente agua por la solubilización del mismo. Se ha encontrado sorprendentemente que cada vez que el producto obtenido de acuerdo con el proceso de esta invención contiene solventes residuales que resultan de los pasos sintéticos previos, un lavado simple del sólido cristalino con una cantidad adecuada de un alcohol lineal o ramificado (C?-C4) disminuye los contenidos del solvente residual a cantidades menores de 10 ppm, siendo esto otro objeto de la presente invención El lavado es particularmente útil para remover, por ejemplo, dimetilaceta ida, un solvente usado en la via sintética para la síntesis del Iopamidol, descrita en la patente GB 1472050.
Particularmente preferido es el uso de alcohol etílico puro, por su fácil disponibilidad, su perfil toxicológico conocido y su fácil eliminación industrial . Los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar las mejores condiciones experimentales a fin de llevar a cabo el proceso de esta invención.
EJEMPLO 1
Cristalización del Iopa idol a partir de agua
Una solución de 500 kg de Iopa idol en 600 kg de agua desionizada se descoloró usando 5 kg de CarbopuronR. La suspensión se filtró y se lavó con 100 kg de agua. La solución se concentró a aproximadamente 60°C y a 150 mmHg hasta un volumen de 370 L (625 kg) y se germinó con 1 kg de partículas iniciadoras, cristalinas, anhidras. La solución cristalizó durante 8 h mientras que la temperatura se mantuvo cuidadosamente a 60°C. Luego se filtró a 60°C sin lavado y los licores acuosos se colectaron (210 kg) . Después de la concentración a sequedad (5-30 mmHg) a 60°C, se obtienen 350 kg del producto deseado. Rendimiento: 69.9 % Las características fisico-quimicas del producto están de acuerdo con las normas de la farmacopea .
EJEMPLO 2
Recuperación del Iopamidol a partir de licores madre obtenidos de acuerdo con el Ejemplo 1
Los licores madre que se derivan de las tres cristalizaciones en lotes de 500 kg de Iopamidol se colectaron conjuntamente y se diluyeron con 285 L de agua desionizada. A 80°C, la solución se descoloró usando 5 kg de CarbopuronR y se filtró. El filtrado se lavó con 100 kg de agua. A 60°C y 150 mmHg, la solución se concentró para dar un residuo de 333 L, luego se germinó con 1 Kg del producto de las preparaciones previas. El producto se cristalizó durante 8 h y a 60°C. Luego se filtró sin lavado, se concentraron 355 kg del producto húmedo bajo vacio a 60°C, dando de esta manea 316 Kg de Iopamidol. Rendimiento (producto secado) : 63 % Rendimiento de cristalización iniciando a partir del Ejemplo 1: 90.9 %.
Las características fisico-quimicas del producto están de acuerdo con las normas de la farmacopea .
EJEMPLO 3
Purificación de los cristales obtenidos de acuerdo con el Ejemplo 1, cuando está presente un residuo de dimetilacetamida.
El sólido cristalino obtenido después de la filtración de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, que tiene un contenido de dimetilacetamida igual a 50 ppm, se lavan con alcohol etílico puro 5 veces (relación igual a 12.5 % en peso de EtOH p/p de Iopamidol) y el sólido resultante se seca a 50°C bajo vacio . El análisis del producto resultante muestra un contenido de dimetilacetamida igual a 16 ppm.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como se antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :
Claims (8)
1. Un proceso para la cristalización de Iopamidol a partir de agua, para dar el compuesto en una forma anhidra, cristalina y de acuerdo con las normas de la farmacopea, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: disolución del Iopamidol en agua desionizada por calentamiento; - decoloración de la solución con carbón activo; concentración al vacio de la solución acuosa a 60°C; - adición de partículas iniciadoras, cristalinas de Iopamidol anhidro para sembrar la cristalización; - cristalización a 60°C; - filtración del precipitado resultante; - secado al vacio del producto húmedo.
2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la concentración del Iopamidol en la solución acuosa es más 78.6 (g/mL de solución).
3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas iniciadoras, cristalinas de la forma anhidra de Iopamidol se adicionan en cantidades desde 1 a 10 % del Iopamidol de inicio.
4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sólido cristalino, filtrado se lava adicionalmente con un alcohol lineal o ramificado (C?-C4).
5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el alcohol es alcohol etílico.
6. El uso de un alcohol lineal o ramificado (C?-C4) para reducir el contenido residual de solventes que se derivan de los pasos de síntesis previos en el Iopamidol cristalino obtenible de acuerdo con el proceso de las reivindicaciones de 1 a 3.
7. El uso de un alcohol lineal o ramificado (C1-C4) para reducir el contenido residual de dimetilacetamida, que se deriva a partir de los pasos previos de síntesis, en el Iopamidol cristalino obtenible de acuerdo con el proceso de las reivindicaciones de 1 a 3.
8. El uso de un alcohol etílico para reducir el contenido de dimetilacetamida de acuerdo con la reivindicación 7.
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