MXPA97002886A - Derivados de nucleosidos y proceso para preparalos - Google Patents
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Abstract
De conformidad con la presente invención, se proporcionan derivados de nucleósidos representados por la fórmula (I), en la cual:R1 es hidrógeno, fosfato o grupo fosfonato, R2 es pirimidina sustituida o insustituida o base purina y Z es S, SO, SO2, OóC;o sales aceptables farmacéuticamente de estos. El compuesto (I) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II), enla cual:R7 es hidrógeno o grupo protector hidroxi, L Es acilo aromático, o no aromático, haluro o alcoxi y Z es S, SO, SO2, OóC, con una base. Los compuestos (II), los compuestos intermedios para la síntesis de los compuestos (I), son también compuestos novedosos, y se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Description
"DERIVADOS DE NÜCLÉOSIDOS Y PROCESO PARA PREPARARLOS" CAMPQ TECff?gQ La presente invención se relaciona a derivados nucleósido novedosos, representados por la siguiente fórmula general (I);
RfOCHa- >-* <D
en donde Rx es hidrógeno, un grupo fosfato o fosfonato, R2 es piri idina substituida o sin substituir o base purina, y Z es S, SO, S02, O o C; mostrando excelente efecto anti-HBV y el proceso para preparar los mismos. Cada compuesto representado por la fórmula general (I) tiene al menos dos centros quirales, y de esta manera los isómeros ópticos o sus mezclas también se incluyen en la presente invención. TÉCNICA PREVIA El Virus de Hepatitis B (HBV) es un virus letal que provoca Hepatitis aguda/crónica en el cuerpo humano, y finalmente desarrolla la enfermedad en cáncer del hígado. En la actualidad, un remedio para tratar la enfermedad viral, no existe aunque se han desarrollado vacunas contra el virus. Hasta la fecha, Ara-A, interferona o semejantes se han empleado en el tratamiento de Hepatitis B, sin embargo, hay muchos problemas en vista de la efectividad y seguridad. Recientemente, diversos compuestos nucleósido que tienen actividad anti-HBV se han reportado. Por ejemplo, 2 ' ,3'-dideoxi-3'-tiacitidina [Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 88, 8495 (1991)], 5-fluoro-2' , 3'-dideoxi-3'-tiacitidina [Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 88, 8495 (1991)], 2 ' , 3 '-dÍdeoxi-ß-L-5-fluoro-citidina [Biochem. Pfar ., 47, 171(1994)], 2' ,3'-dideoxi-ß-L-citidina [Biochem. Pfarm., 47, 171(1994)], etc. se reportan que muestran actividad anti-HBV. Sin embargo, estos compuestos reportados hasta la fecha, tienen necesidad substancial por mejorarse en vista de efectividad y seguridad. Por lo tanto, se requiere el desarrollar compuestos novedosos que tengan excelente efectividad con baja toxicidad. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar estos compuestos novedosos representados por la fórmula general anterior (I), que muestran una excelente actividad anti-HBV con baja toxicidad y procesos para preparar los mismos. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) son compuestos de los cuales x es hidrógeno, un grupo fosfato o fosfonato, R2 es piri idina o base purina de origen natural o piri idina ligeramente modificada o base purina de origen natural, y Z es S, SO, S02, 0 o C. Más convenientemente, compuestos entre los compuestos de la fórmula general (I) son aquellos de los cuales R es hidrógeno, fosfato o fosfonato, R2 se elige de los grupos representados por la siguiente fórmula y Z es S, 0 o C.
En la fórmula, R3 es hidrógeno, grupo metilo, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, etoximetilo o 2-bro ovinilo, R« es hidrógeno o grupo acilo, RB es hidrógeno, grupo flúor o metilo, y ß es grupo hidroxi, cloro o amino. El compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención puede obtenerse al reaccionar el compuesto representado por la siguiente fórmula (II);
en donde, R- es hidrógeno o un grupo protector hidroxilo, de preferencia alquilo, acilo o grupo sililo substituido, más preferiblemente bencilo, acetilo, benzoilo, trimetilsililo, ter-butildimetilsililo o ter-butildifenilsililo, L es un grupo acilo, halo o alcoxi aromático o no aromático, de preferencia grupo acetilo y Z es S, SO, S02, O o C, con base apropiada. Más específicamente, el compuesto (I) se obtiene el condensar el compuesto (II) con una base protegida por grupo sililo en la presencia de catalizador ácido de Lewis. Solventes convenientes empleados en la reacción incluyen cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano y acetonitrilo. Catalizadores de ácido de Lewis conveniente incluye cloruro de estaño y trimetilsilil triflato. Los compuestos 1,4-oxatiano, tipos de compuesto representados por la fórmula general (II) empleados como material de partida para preparación de los compuestos de la fórmula (I) también son compuestos novedosos y pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.
Bn : bencilo TBDMS : ter-butildimetilsililo Et : etilo Ac : acetilo Ms : esilo De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, el compuesto (XII), un tipo de compuesto (II), puede prepararse como sigue: Epiclorhidrina (III) se reacciona con alcohol en la presencia de base para proporcionar compuesto epoxi (IV), que se hidroliza con ácido para obtener un compuesto glicerol (V) del cual uno de los grupos alcohol primario está protegido.
Otro grupo alcohol primario se protege por grupo sililo substituido para proporcionar el compuesto glicerol (VI), y luego el grupo alcohol secundario se mesila para obtener el compuesto (VII). El compuesto (VII) se reacciona con etil 2-mercaptoacetato en la presencia de base por substitución para obtener el compuesto (VIII). El compuesto obtenido (VIII) se hidroliza para proporcionar hidroxiácido (IX), que se lactoniza en la presencia de catalizador ácido, para obtener el compuesto (X). El compuesto (X) se reduce para proporcionar lactol (XI), que se acetila para obtener el compuesto deseado (XII). Compuestos 1,4-dioxano, tipos de compuestos en la fórmula general (II), empleados como material de partida para preparar los compuestos de la fórmula general (I) son compuestos novedosos también, y pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema.
V Vi ?l l l
-OCHüCOrjH — — — tf *0 XIV XV
XVI XVII
Bn : bencilo TBDMS : ter-butildimetilsililo Et : etilo Ac : acetilo De acuerdo con la modalidad preferida de la presente invención, el compuesto (XVII), un tipo de compuesto de la fórmula general (II) puede prepararse como sigue; El compuesto glicerol (V) del cual uno del grupo alcohol primario esta protegido por bencilo, se protege por grupo sililo substituido, para proporcionar el compuesto (VI) , que se reacciona con etilbromoacetato en la presencia de base para obtener el compuesto (XIII). El compuesto (XIII) se hidroliza para proporcionar hidroxiácido (XIV), que se lactoniza en la presencia catalizadora ácido para obtener el compuesto (XV). La lactona (XV) se reduce al proporcionar lactol (XVI), que se acetila para obtener el compuesto (XVII). Compuestos tetrahidropirano, tipos de compuestos de la fórmula general (II), empleados con material de partida para preparar los compuestos de la fórmula general (I) son compuestos novedosos también y pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema.
De acuerdo con el esquema de reacción anterior, dietil alonato (XVIII) se reacciona con bromopropionaldehído dimetil acetal para proporcionar el compuesto alquilado (XIV),
del cual el grupo éster se reduce para obtener diol (XX). El compuesto (XX) se reduce en la presencia de catalizador ácido para proporcionar el compuesto tetrahidropirano (XXI), del cual el grupo hidroxi se protege para obtener el producto deseado (XXII) . De las reacciones anteriores, el compuesto deseado
(I) se obtiene como una mezcla de isómeros cis y trans, que pueden separarse por métodos físicos tales como cromatogra ía en columna de gel de sílice o cristalización fraccional. Compuestos ópticamente puros de la fórmula (I) también pueden obtenerse por resolución óptica de la mezcla racémica o síntesis asimétrica a partir de material ópticamente puro. Sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse al disolver los compuestos resultantes obtenidos anteriormente en un solvente apropiado y luego tratar la solución con ácido o base. MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO A INVENCIÓN Ahora, la presente invención además se describe al referir a los siguientes ejemplos. Sin embargo, la presente invención no habrá de entenderse limitada a los ejemplos. Ejemplo 1: Preparación de glicidil bencil éter (IV) [Método A] Una solución de hidróxido de sodio (1.5 g) disuelto en 2.8 ml de agua, se agrega por gotas a alcohol bencílico (3.76 ml) por 3 minutos. Manteniendo una temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 25°C, epiclorhidrina (III) (2.58 ml) se agrega por gotas con agitación vigorosa por 10 minutos. Después de agitación vigorosa el líquido de reacción a temperatura ambiente por 20 horas, se agregan 10 ml de agua, y la mezcla se extrae con tolueno (20 ml). El extracto se lava con agua (20 ml x 4), seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para proporcionar liquido incoloro. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
(eluente: n-hexano/etil acetato = 7/1) para obtener 1.63 g del producto deseado como un líquido amarillo pálido. *H NMR (CDC13) 5 7.27 (m,5H), 4.40 (s,2H), 3.77 - 3.59(m,lH), 3.43 -2.97(m,2H), 2.72 - 2.44(m,2H) [Método B] Hidruro de sodio (60%, 0.65 g) se lava con tetrahidrofurano seco (6 ml x 2). Tetrahidrofurano seco (30 ml) se agrega y la mezcla se enfría a 5°C. Glicidol (0.90 ml) se agrega por gotas lentamente y la mezcla se agita a la misma temperatura por 30 minutos. A la mezcla de reacción, bromuro de bencilo (1.6 ml) se agregó lentamente por gotas y la mezcla resultante se agita a 5°C por 30 minutos, y a temperatura ambiente durante la noche para completar la reacción.
Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se agrega acetato de etilo (500 ml), y la mezcla se lava con agua y salmuera saturada en este orden, seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida para proporcionar 2.33 g de producto crudo como líquido amarillo. El producto se emplea en la siguiente etapa sin mayor purificación. Ejemplo 2: Preparación de monobencilo glicerol (V) A un solvente mixto de agua-tetrahidrofurano (1:1, 10 ml), se agrega glicidil bencil éter (1.53 g) , y luego una gota de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se agita bajo reflujo por 4 horas para completar la reacción. Después de enfriar, el liquido de reacción se neutraliza con hidróxido de sodio y satura con cloruro de sodio y luego la mezcla se extrae con acetato de etilo (10 ml x 6). El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener producto prácticamente puro (1.70 g, 100%) como aceite amarillo pálido. El producto se emplea en la siguiente etapa sin mayor purificación. IR (neto) : 3700 - 3100 cm"1 2H NMR (DMS0-d6) d 7.33(s,5H), 4.49(s,2H), 3.72 - 3.45(m,2H), 3.54 -3.23(m,5H) Ejemplo 3 : Preparación de l-O-bencil-3-O-t-butil- dimetilsililglicerol (VI) A una solución de 1-0-monobencil glicerol(1.58 g) en cloruro de metileno (20 ml), t-butildimetilsilil cloruro (1.44 g) y luego trietilamina (1.33 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (0.04 g) se agregan, y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Cloruro de metileno (20 ml) se agrega adicionalmente al líquido de reacción y la mezcla se lava con agua (20 ml x 3) y cloruro de amonio saturado (20 ml x 3), seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo pálido. El producto se purifica por cromatografía en columna gel de silice (eluyente: hexano/etil acetato = 7/1) para obtener el producto deseado (1.93 g) como un líguido amarillo pálido. IR (neto) : 3600 - 3100 cm"1 *H NMR (CDC13) d 7.27 (S,5H), 4.50 (s,2H), 3.85 - 3.72 (m,lH), 3.61 (d,2H), 3.48 (d,2H), 2.55 (d,lH), 0.86 (S,9H), 0.02 (S,6H) Ejemplo 4 : Preparación de l-O-bencil-3-O-t-butildi- metilsilil-2-O-mesilglicerol (VII) l-O-bencil-3-O-t-butildimetilsililglicerol (1.63 g) se agrega a piridina (6 ml), y la mezcla se enfría a 5°C y cloruro de mesilo (0.5 ml) se agrega por gotas, y la mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Al confirmar la terminación de la reacción, el líquido de reacción se enfría a 5°C, agua (0.5 ml) se agrega y la mezcla se agita a la misma temperatura por 30 minutos. Después de retirar el solvente por evaporación bajo presión reducida, el residuo se forma azeótropo con tolueno (10 ml x 3) para retirar completamente piridina. Al residuo, se agrega cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla se lava con agua
(20 ml x 3) y ácido clorhídrico al 5% (20 ml x 3) secuencialmente, seca sobre sulfato de magnesio anhidro.
Después de retirar el solvente por evaporación bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/etil acetato = 7/1) para obtener el producto deseado (1.66 g) como aceite amarillo. XH NMR (CDC13) d 7.34 (s,5H), 4.78 (quinteto, 1H) , 4.57 (s,2H), 3.84 (d,2H), 3.72 (d,2H), 3.04 (s,3H), 0.91 (S,9H), 0.09 (S,6H) Ejemplo 5 : Preparación de l-O-bencil-3-O-t-butildi- metilsilil-2-(etoxicar-x ilmetiltio)- glicerol (VIII) l-0-bencil-3-0-t-butildimetilsilil-2-0-mesilglicerol (0.83 g) se disuelve en N,N-dimetilformamida (5 ml), y etil tioglicolato (0.34 ml) y etóxido de sodio (sodio 0.07 g/etanol 5 ml) se agrega, y la mezcla se agita a 80°C por 6 horas. Después de retirar el solvente por evaporación bajo presión reducida, se agrega agua al residuo y la solución se extrae con etil éter (20 ml x 3). El extracto se lava con agua (20 ml x 3) y seca. Después de retirar el solvente por evaporación, el aceite café pálido obtenido se purifica en una columna de gel de silice (eluyente: n-hexano/etil acetato = 10/1) para obtener el producto deseado (0.50 g) como un aceite café pálido. IR (neto) : 1725 c "1 aH NMR (CDC13) d 7.24 (s,5H), 4.46 (s,2H), 4.08 (q,2H), 3.79 (d,2H), 3.64 (d,2H), 3.24 (s,2H), 3.05 (m,lH), 1.18 (t,3H), 0.83 (S,9H), 0.00 (s,6H) Ejemplo 6 : Preparación de 5-benciloximetil-l,4- oxatian-2-ona (X) [Método A] Desililación de l-O-bencilo-3-O-t-butildimetilsilil- 2-(etoxicarbonil etiltio)glicerol l-0-Bencilo-3-0-t-butildimetilsililo-2- (etoxicarbonilo metiltio)glicerol (0.37 g) se disuelve en tetrahidrofurano, y solución 1.0 M (1.11 ml) de fluoruro de tetra-n-butilamonio se agrega. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente por 1 hora, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega cloruro de metileno (10 ml) al residuo y la mezcla se lava con agua (10 ml x 3) y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar el solvente por evaporación bajo presión reducida, se obtiene aceite amarillo pálido. El producto se emplea en la siguiente etapa sin mayor purificación. IR (neto) : 3660 - 3100, 1720 cm"1 aH NMR (CDC13) d 7.31 (s,5H), 4.53 (s,2H), 4.17 (q,2H), 3.72 (d,2H), 3.64 (d,2H), 3.31 (s,2H), 3.17 (m,lH), 3.00 - 2.52 (bs,lH), 1.26 (t,3H) Preparación de lactona (X) El compuesto aceitoso obtenido anteriormente se disuelve en cloruro de metileno (5 ml), y triluoruro de boro (0.1 ml) se agrega. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 4 horas. Se agrega adicionalmente cloruro de metileno (10 ml) al líquido de reacción y la mezcla se lava con agua (20 ml x 3) y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar el solvente por evaporación bajo presión reducida, se obtiene aceite café pálido. El producto se purifica en una columna de gel de silice (eluyente: n-hexano/etil acetato = 2/1) para obtener el compuesto deseado (0.14 g) como un aceite café pálido. IR (neto) : 1740 cm"1 XH NMR (CDC13) d 7.26 (S,5H), 4.47 (s,2H), 4.42 - 4.38 (m,2H), 3.48 (d,2H), 3.59 - 3.44 (m,lH), 3.28 (d,2H) [Método B] Preparación de l-O-bencilo-2- (carboximetiltio) glicerol l-0-Bencilo-3-0-t-butildimetilsilil-2- (etoxicarbonilo metiltio)glicerol (1 g) se agrega a una mezcla solvente de agua (8 ml) y metanol (16 ml), e hidróxido de potasio (1 g) se agrega y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae dos veces con etil éter para retirar las impurezas, y el pH del extracto se ajusta de 1 a 2 con ácido clorhídrico 6N. Luego la mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener el producto deseado (0.6 g) . El producto se emplea en la siguiente etapa sin mayor purificación. Preparación de lactona (X) A una solución de hidroxi ácido (0.22 g) obtenido anteriormente y cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina en cloruro de metileno (30 ml), una solución de diciclohexil carbodimida (0.21 g) en cloruro metileno (1.5 ml) se agrega por gotas y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 minutos para completar la reacción. La mezcla de reacción se filtra para retirar la urea producida, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica en una columna de gel de silice (eluyente: n-hexano/etil acetato = 2/1) para obtener el producto deseado (0.12 g) . Ejemplo 7: Preparación de 5-benciloximetil-l,4- oxatian-2-ona (XI) 5-Benciloximetil-l,4-oxatian-2-ol (3.42 g) se disuelve en cloruro de metileno seco (60 ml), y la solución se enfría a -78°C. Una solución de hidruro de diisobutil aluminio 1.0 M (21.5 ml) se agrega por gotas por 20 minutos y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura por 30 minutos para completar la reacción. A la mezcla de reacción, metanol (0.6 ml), solución de sulfato de sodio saturado (9 ml) y sulfato de sodio (4.4 g) se agregaron secuencialmente y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. El residuo obtenido al concentrar la mezcla de reacción se extrajo con etil éter hasta que el producto no pudo extraerse más con el mismo solvente. El extracto se lavó con salmuera y secó con sulfato de magnesio anhidro y el solvente se separó por destilación bajo presión reducida, para obtener el producto deseado (3.47 g) como un semi-sólido amarillo pálido.
El producto se empleó en la siguiente etapa sin mayor purificación. Ejemplo 8: Preparación de 5-benciloximetil-2- acetoxi-1,4-oxatiano (XII) 5-Benziloximetil-l,4-oxatian-2-ol (3.46 g) se disuelve en piridina (37 ml), y la solución se enfría a 5°C.
Anhídrido acético (3.27 ml) se agrega por gotas y la solución se agita a la misma temperatura por 4 horas para completar la reacción. Después de retirar el solvente por evaporación bajo presión reducida, el residuo se formó azeótropo con tolueno para retirar completamente piridina a fin de obtener jarabe café pálido. El jarabe se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/etil acetato = 3/1) para proporcionar el producto deseado (2.94 g) como un jarabe incoloro. rH NMR (CDC13) d 7.22 (S,5H), 5.89 - 5.73 (m,lH), 4.44 (s,2H), 4.39 -3.99 (m,2H), 3.65 - 3.43 (m,2H), 2.92 - 2.72 (m,lH), 2.67 - 2.58 (m,2H), 2.00 (s,3H) Ejemplo 9: Preparación de N-acetil-N,0-bis (trimetil silil)citosina N*-Acetilcitosina (0.82 g) y cantidad catalítica de sulfato de amonio se agregan a hexametildisilazano (30 ml), y la mezcla se agita bajo reflujo por 2 horas para convertirse en una solución clara. Hexametildisilazano se separa por destilación bajo presión reducida para obtener producto deseado como un aceite café pálido. Este producto directamente se emplea en la reacción de condensación. 5 Ejemplo 10: Preparación de 1- (5-benziloximetil- 1,4- oxatiano-2-il)-N*-acetilcitosina N4-Acetil-N,0-bis(trimetilsilil)citosina obtenida anteriormente se disuelve en 1 , 2-dicloroetano (30 ml), y una solución de 5-benciloximetil-2-acetoxi-l,4-oxatiano (0.75 g) en 10 1,2-dicloroetano (15 ml) se agrega. Después de emplear la mezcla resultante a 5°C, trimetilsililtriflato (1.0 ml) se agrega por gotas, y la mezcla se agita a la misma temperatura por 15 minutos y luego a temperatura ambiente por 1 hora para completar la reacción. Solución de bicarbonato de sodio 15 saturado (1 ml) se agrega, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora y filtra a través de cojín de celite. El filtrado se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el
/ solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener aceite café. 20 El producto crudo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el producto deseado (0.55 g) como una espuma blanca. UV Lambda-a_ (MeOH) 300 nm (pH 7) lH NMR (CDC13) d 10.12 (bs,lH), 7.85 y 7.62 (d cada uno,lH), 7.46 y 7.42 (d cada uno,lH), 7.38 - 7.27 (m,5H), 5.81 - 5.78 (m,lH), 4.65 y 4.56 (d cada uno,2H), 4.53 y 3.46 (d cada uno,2H), 4.21 y 2.99 (d cada uno,lH), 3.90 y 3.81 (t cada uno,lH), 3.75 y 3.34 (m cada uno, 1H) , 2.70 -2.61 (m,2H), 2.29 (s,3H) Ejemplo 11: Preparación de 1- (5-benciloximetil- 1 ,4-oxatian-2-il]citosina 1-( 5-Benciloximetil-l ,4-oxatiano-2-il)-N4-acetilcito-sina (0.31 g) se disuelve en metanol (10 ml), y solución de etoxido de sodio 0.43 M (1 ml) se agrega a la solución. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 1 hora para completar la reacción. La mezcla de reacción se neutraliza con ácido acético y el solvente se retira por evaporación bajo presión reducida para obtener un sólido amarillo pálido. El producto crudo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para proporcionar el producto (0.24 g) como sólido blanco. Ejemplo 12 : P r e p a r a c i ó n d e 1 - (5-hidroximetil-l,4-oxatiano-2-il)citosina 1- (5-benciloximetil-l,4-oxatiano-2-il)citosina (0.12 g) se disuelve en cloruro de metileno (10 ml), y la solución se enfría a -78ßC. A la solución se agrega por gotas solución de tricloruro 1M (3.7 ml) y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura por 4 horas. Solvente mixto de metanol-cloruro de metileno (1/1, 8 ml) se agrega y bicarbonato de sodio se agrega para neutralizar la mezcla de reacción. Al elevar la temperatura de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener sólido blanco. El producto sólido así obtenido se extrae con metanol tres veces y el extracto se concentra bajo presión reducida para obtener sólido amarillo pálido. El sólido se purifica en una columna de gel de silice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el producto deseado (0.11 g) como sólido amarillo pálido. *H NMR (MeOH-d4) d 7.70 - 7.67 (m,lH), 5.91 (d,lH), 5.79 and 5.74 (dd cada uno,lH), 4.50 y 4.19 (dd cada uno,lH), 4.00 y 3.76 (t cada uno,lH), 3.54 y 3.31 (dd cada uno,2H), 3.83 y 3.18 (m cada uno,lH), 2.95 (m,lH), 2.73 y 2.48 (dd cada uno,lH) Ejemplo 13 : P r e p a r a c i ó n d e N , O - b i s (trimetilsilil)-timina A hexametildililazano (10 ml), se agregaron timina (0.25 g) y sulfato de amonio (cantidad catalítica) y la mezcla se agitó bajo reflujo por 4 horas. Cuando la mezcla se vuelve una solución amarilla pálida clara, se separa por destilación hexametildisilazano bajo presión reducida para obtener el producto deseado como un aceite café pálido. El producto se empleó directamente en la reacción de condensación. Ejemplo 14 : P r e p a r a c i ó n d e 1 - (5-benciloximetil-l,4-oxatiano-2-il)timina N,0-Bis (trimetilsilil)timina obtenida anteriormente se disuelve en 1 ,2-dicloroetano (10 ml), y una solución de 2-acetoxi-5-benciloximetil-l,4-oxatiano (0.27g) disuelta en
1,2-dicloroetano (15 ml) se agrega. Al enfriar la mezcla resultante a 5°C, se agrega por gotas trimetilsilil triflato
(0.4 ml) y la mezcla se agita a la misma temperatura por una hora y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se agrega a una solución mixta de solución de bicarbonato de sodio saturada (50 ral) y acetato de etilo (50 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Al separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica combinada se lava con solución de bicarbonato de sodio al 5% y salmuera saturada, secuencialmente y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar el solvente por evaporación bajo presión reducida con el aceite café obscuro restante se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el producto deseado (0.14 g) como un semi-sólido amarillo pálido. rH NMR (CDC13) d 9.87 (bs,lH), 7.37 - 7.22 (m,6H), 5.80 - 5.75 (pseudo t,lH), 4.66 - 4.44 (m,4H), 3.90 - 3.40 (m,3H), 2.85 - 2.44 (m,2H), 1.90 (d,3H) Ejemplo 15: Preparación de 1- (5-hidroximetil- 1 , 4-oxatiano-2-il) imina 1- (5-Benziloximetil-l,4-oxatiano-2-il)timina (0.14 g) se disuelve en cloruro de metileno (10 ml), y la solución se enfría a -78 °C. A la solución, se agrega por gotas tricloruro de boro 1M (4.1 ml) y la mezcla se agita a la misma temperatura por 4 horas. Después de agregar una solución mixta de metanol-cloruro de metileno (1/1, 8 ml), la temperatura de la mezcla de reacción se eleva a la temperatura ambiente. Al concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el aceite café obscuro resultante se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el producto deseado (0.07 g) como un sólido amarillo pálido. XH NMR (CDCI3) d 11.38 (bs,lH), 7.60 (d,lH), 5.65 y 5.60 (dd cada uno,lH), 5.01 (t,lH), 4.43 y 4.37 (dd cada uno,lH), 4.02 and 2.63 (dd cada uno,lH), 3.94 y 3.07 (m cada uno,lH), 3.63 y 3.37 (m cada uno,2H), 3.23 y 2.39 (m cada uno,2H), 1.77 (d,3H) E emplo 16: Preparación de N , 0-bis (trimetilsilil)-5-clorouracilo A hexametildisilazano (6 ml), se agregan
-clorouracilo (0.42 g) y sulfato de amonio (cantidad catalítica) y la mezcla se agita bajo reflujo por 2 horas. Cuando la mezcla se vuelve una solución clara, se separa por destilación hexametildisilazano bajo presión reducida para obtener el producto deseado como un aceite café pálido. El producto se emplea directamente en la reacción de condensación. Ejemplo 17: P r e p a r a c i ó n d e 1 - (5-benciloximetil-l , 4-oxatiano-2-il)-5- cloruracilo N,0-Bis (trimetilsililo)-5-clorouracilo obtenido anteriormente se disuelve en 1,2-dicloroetano (3.5 ml), y una solución de 2-acetoxi-5-benciloximetil-l,4-oxatiano (0.4 g) disuelta en 1, 2-dicloroetano (3.5 ml) se agrega. Al enfriar la mezcla resultante a 5°C, se agrega por gotas trimetilsililo triflato (0.3 ml) y la mezcla se agita a la misma temperatura por 30 minutos y luego la temperatura de la mezcla de reacción se eleva a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agrega a una solución mixta de solución de bicarbonato de sodio saturada y acetato de etilo, y la mezcla se agita. Al separar la capa orgánica, la capa orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio al 5%, agua y salmuera secuencialmente y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar el solvente por evaporación bajo presión reducida, el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 30/1) para obtener producto deseado (0.49 g) como un sólido blanco. XH NMR (CDC13) d 8.69 (bs,lH), 7.45 - 7.26 (m,6H), 5.73 (dd,lH), 4.72 - 4.47 (m,4H), 3.93 - 3.45 (m,3H), 2.62- 2.70 (m,2H) Ejemplo 18: Preparación de 5-cloro-l- (5-hidroximetil- 1,4-oxa iano-2-il)uracilo 5-cloro-l-(5-benciloximetilo-l ,4-oxatian-2-il)uracilo
(0.42 g) se disuelve en cloruro de metileno (40 ml) y la solución se enfria a -78 °C. A la solución se agrega por gotas tricloruro de boro 1M (11.5 ml) y la mezcla se agita a la misma temperatura por 4 horas. Después de agregar una solución mixta de metanol-cloruro de metileno (1/1. 14 ml) a temperatura ambiente, se agrega bicarbonato de sodio. Al agitar y filtrar la mezcla, el filtrado se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica en una columna de gel de silice (eluyente: cloroformo metanol - 10/1) para obtener el producto deseado (0.06 g) como un sólido blanco.
UV lambdaMax (H_0) 276 . 2 ( pH 7 ) , 275 . 1 (pH 2 ) , 274 . 3 ( pH 11 ) nm XH NMR (DMSO-d6) d 12.01 (bs,lH), 8.25 (d,lH), 5.75 y 5.71 (dd,lH), 5.14 (bs,lH), 4.56 y 4.50 (d cada, 1H) , 4.13 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m,lH), 3.43 - 3.20 (m,2H), 2.77 y 2.53 (d cada, 2H) Ejemplo 19: Preparación de N,0-bis ( rimetilsilil)-5-fluoroaracilo A hexametildisilazano (15 ml), 5-fluorouracilo
(0.46 g) y sulfato de amonio (cantidad catalítica) se agregaron y la mezcla se agita bajo reflujo por dos horas. Cuando la mezcla se vuelve una solución clara, se separa por destilación hexametildisilazano bajo presión reducida, para obtener el producto deseado como un aceite café pálido. El producto se empleó directamente en la reacción de condensación. Ejemplo 20: Preparación de l-(5-benziloximetil- 1,4-oxatian-2-il)-5-fluoroaracilo N,0-Bis(trimetilsilil)-5-fluorouracilo obtenido anteriormente se disuelve en 1,2-dicloroetano (10 ml), y una solución de 5-benziloximetil-2-acetoxi-l,4-oxatiano (0.5 g) disuelta en 1,2-dicloroetano (6 ml), se agrega. Al enfriar la mezcla resultante a 5°C, trimetilsilil triflato (0.3 ml) se agrega por gotas y la mezcla se agita a la misma temperatura por 15 minutos y a temperatura ambiente por 20 minutos. La mezcla de reacción se agrega a una mezcla de solución de bicarbonato de sodio saturada y acetato de etilo y la mezcla se agita. Al separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrae adicionalmente con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con agua y salmuera secuencialmente y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar el solvente al evaporar bajo presión reducida, el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 25/1) para obtener el producto deseado
(0.56 g) como espuma blanca. XH NMR (CDC13) d 8.89 (bs,lH), 7.48 y 7.22 (d cada,lH), 5.73 (m,lH), 4.72 - 4.46 (m,3H), 4.16 y 3.77 (dd cada,lH), 3.90 - 3.70 (m,lH), 3.45 y 2.80 (d cada,2H), 3.31 y 2.61 (m cada 2H) E emplo 21: Preparación de 5-fluoro-l- (5-hidroximetil-l, 4-oxatian-2-il)uracilo 5-Fluoro-l- (5-benziloximetil-l,4-oxatian-2-il)uracilo (0.46 g) se disuelve en cloro de metileno (50 ml), y la solución se enfría a -78 °C. A la solución se agrega por gotas tricloruro de boro 1M (13.1 ml) y la mezcla se agita a la misma temperatura por 4 horas. Después de agregar una mezcla de metanol-cloruro de metileno (1/1. 14 ml), y luego bicarbonato de sodio, la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente. Al filtrar la mezcla para retirar materiales sólidos, el filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo metanol - 15/1) para obtener el producto deseado (0.11 g) como un sólido amarillo pálido. XH NMR (DMS0-d6) d 12.05 (bs,lH), 8.25 (d,lH), 5.72 (dd,lH), 5.14 (t,lH), 4.54 y 4.22 (m cada, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.33 (m,lH), 2.78 - 2.54 (m,2H) Ejemplo 22: Preparación de trimetilsilil-2-amino- 6-cloropurina A hexametildisilazano (8 ml), 2-amino-6-cloropurina (0.25 g), sulfato de amonio (cantidad catalítica) y cloruro de trimetilsililo (cantidad catalítica) se agregaron y la mezcla se agitó bajo reflujo por 4 horas. Cuando la mezcla se vuelve solución clara, se separar por destilación hexametildisilazano bajo presión reducida para obtener el producto deseado como un aceite café pálido. El producto se emplea directamente en la reacción de condensación. Ejemplo 23: P r e p a r a c i ó n d e 9 - ( 5-benziloximetil-l , 4-oxatian- 2-il ) -2-amino-6-cloropurina Trimetilsilil-2-amino-6-cloropurina obtenida con anterioridad, se disuelve en 1,2-dicloroetano (5 ml), y una solución de 5-benziloximetil-2-acetoxi-l,4-oxatiano (0.2 g) disuelta en 1 , 2-dicloroetano (10 ml) se agrega. Al enfriar, a la mezcla resultante 5°C se agrega por gotas trimetilsilil triflato (0.29 ml) y la mezcla se agita a la misma temperatura por 30 minutos y bajo reflujo por una hora. La mezcla de reacción se agrega a una mezcla de solución de bicarbonato de sodio saturada y acetato de etilo y la mezcla se agita. La capa orgánica separada se lava con solución de bicarbonato de sodio al 5 %, agua y salmuera secuencialmente y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar el solvente al evaporar bajo presión reducida, el residuo se purifica en una columna de gel de silice (eluyente: cloroformo/metanol = 50/1) para obtener el producto deseado (0.05 g) como un jarabe amarillo pálido. UV lambda-a? (metanol) 310.7 nm XH NMR (DMS0-d6) d 8.36 (d,lH), 7.36 (m, 5H) , 7.02 (bs, 2H) , 5.72 (m, 5H) , 4.55 (d, 2H), 4.41 - 4.01 (m, 2H) , 3.76 - 3.46
(m, 3H) , 3.01 - 2.65 (m 2H) Ejemplo 24: Preparación de 2-amino-6-cloro-9- (5- hidroximetil-1,4-oxatian-2-il) purina 9- ( 5-benziloximetil-l , 4-oxatian-2-il)-2-amino-6-cloropurina (0.03 g) se disuelve en cloruro de metileno (6 ml), y la solución se enfría a -78°C. A la solución, se agrega por gotas tricloruro de boro 1M (0.9 ml) y la mezcla se agita a la misma temperatura por 5 horas. Después de agregar una mezcla de metanol-cloruro de metileno (1/1, 6 ml), y luego bicarbonato de sodio, la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente. Al filtrar la mezcla, el filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el producto deseado (0.01 g) como un sólido amarillo pálido. UV lambda-ax (metanol) 309 nm XH NMR (DMS0-d6) 5 8.38 (d,lH), 7.03 (bs, 2H) , 5.65 (m, 1H) , 5.04 (t, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 3.63 (m, 2H) , 2.90 - 2.82 (m, 2H) Ejemplo 25: Preparación de 9-(5-hidroximetil-l,4- oxatian-2-il)guanina 2-Amino-6-cloro-9-( 5-hidroximetil-l , 4-oxatian-2-il)purina (0.03 g) se disuelve en metanol (10 ml), y 2-mercaptoetanol (0.03 g) y solución de metóxido de sodio 1M (0.01 ml) se agrega. La mezcla resultante se agita bajo reflujo por 3 días. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se agrega agua, y la capa acuosa se lava varias veces con etil éter. Acido acético se agrega para ajustar el pH de la capa acuosa a 7, y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 5/1) para obtener el producto deseado (0.02 g) como un sólido amarillo pálido. UV lambda_a_ (H20) : 252, 270 nm (sh) (pH7); 255, 275 nm (sh) (pH2); 260 (sh) , 267 nm (pHll) XH NMR (DMS0-d6) d 7.39 y 7.68 (d cada 1H) , 6.74 (bs, 2H) , 5.58 (m, 1H) , 4.76 (t, 1H), 4.41 - 4.15 (m, 2H) , 3.70 - 3.51 ( , 3H) , 2.91 - 2.87 (dd, 2H) Ejemplo 26 : Preparación de l-0-benzil-3-0-t- b u t i l d i m e t i l s i l i l - 2 - 0 - etoxicarbonilmetilglicerol (XIII) Tetrahidrofurano seco (600 ml) se agrega a hidruro de sodio al 60 % (5.8) y la solución se enfría a 5°C. Una solución (100 ml) de l-0-benzil-3-0-t-butidimetilsililglicerol (35.9 g) en tetrahidrofurano se agrega y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura por dos horas. Luego se agrega por gotas etilbromoacetato (24.3 g) y la mezcla se agita a la misma temperatura por dos horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. Al concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se agrega agua al residuo y la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico al 5 %. Después de extraer la capa acuosa con acetato de etilo, el extracto se lava con salmuera saturada y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Al concentrar bajo presión reducida, el residuo se purifica en una columna de gel de silice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 6/1) para obtener el producto deseado (28.7 g) como un aceite. IR (neto) : 1745 y 1725 cm"1 XH NMR (CDC13) d 7.27 (s, 5H) , 4.50 (s, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 4.20 - 4.00
(m, 2H), 3.74 - 3.50 (m, 5H) , 1.21 (t, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (S, 6H) Ejemplo 27: Preparación de l-0-benzil-2-0- carboxi-metilglicerol (XIV) l-0-benzil-3-t-butilmetilsilil-2-0-etoxicarbonilo-metilglicerol (5g) se disuelve en metanol (50 ml), y una solución de hidróxido de potasio ál 85 % (7 g) en agua (50 ml) se agrega. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 60 horas para completar la reacción. Después de retirar metanol al concentrar la mezcla resultante bajo presión reducida, el residuo se lava con éter y acidifica con ácido clorhídrico 6N, y extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera saturada y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Al concentrar la capa orgánica bajo presión reducida, el producto deseado (2.7 g) se obtiene como aceite. Este producto se emplea directamente en la siguiente etapa sin mayor purificación. IR (neto) : 3,500-2800, 1720 cm"1 Ejemplo 28: Preparación de 5-benziloxometilJ-2- oxo-1, -dioxano (XV) Hidroxi ácido (2.34 g) obtenido del ejemplo 27 se disuelve en benceno (400 ml), y se agrega ácido sulfúrico concentrado (4 gotas). La mezcla de reacción se agita bajo reflujo por dos horas retirando agua por trampa Dean-Stark para completar la reacción. La mezcla de reacción se lava con agua y salmuera saturada secuencialmente y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Al concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtiene lactona (2 g) como aceite. Este producto se emplea en la siguiente etapa sin mayor purificación. XH NMR (CDC13) d 7.32 (s, 5H), 4.66 - 4.16 (m, 7H) , 3.65 - 3.42 (m, 2H) Ejemplo 29: Preparación de 5-benziloxometil-2- acetoxi-1,4-dioxano (XVII) 5-benziloximetil-2-oxo-l,4-dioxano (2 g) se disuelve en cloruro de raetileno (70 ml ) , y la solución se enfría a -78 °C. A la solución, se agrega por gotas solución de hidruro de diisobutilo aluminio 1M (13.7 ml) y la mezcla se agita a la misma temperatura por 30 minutos para completar la reacción. Después de agregar (0.9 ml), la temperatura de la mezcla de reacción se eleva a temperatura ambiente. Después de agregar solución de sulfato de sodio saturado y sulfato de sodio (2.8), la mezcla se agita a temperatura ambiente por 10 minutos. El residuo obtenido al concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida se extrae varias veces con éter. El extracto combinado se concentra bajo presión reducida, y se agrega piridina (20 ml) al compuesto aceitoso obtenido, Anhidrido acético (2 ml) se agrega, y la mezcla se agita a 5°C por 5 horas y a temperatura ambiente durante la noche. Al concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 2/1) para obtener el producto deseado (1.81 g) como aceite amarillo pálido. *H NMR (CDC13) d 7.33 (s,5H), 5.95 - 5.71 (m, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 4.02 - 3.38 (m, 7H) , 2.14 y 2.10 (s, cada, 3H) Ejemplo 30: Condensación de base sililada con azúcar (procedimiento general) Pirimidina o base purina (2 mmoles) se suspende en hexametildisilazano, y sulfato de amonio (cantidad catalítica) se agrega. La mezcla se agita bajo reflujo por dos horas. Después de retirar hexametildisilazano bajo presión reducida, 1 , 2-dicloroetano (2.5 ml) y una solución de 5-benziloximetil-2-acetoxi-l,4-dioxano (1 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (2.5 ml) se agrega secuencialmente al residuo y la mezcla se enfría a 5°C. Se agrega por gotas trimetilsilil triflato (2 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 5°C por 1 hora, para completar la reacción. La mezcla de reacción se agrega a una mezcla de solución de bicarbonato de sodio saturada y acetato de etilo. Al separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrae adicionalmente con etil acetato. La capa orgánica combinada se lava con solución de bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera saturada secuencialmente, seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Al concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo se purifica en una columna de gel de silice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el producto de condensación. Ejemplo 31: Preparación de 1- (5-benziloximetil- 1, -dioxano-2-il)-N-acetilcitosina De acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 30, se obtiene el producto deseado (rendimiento: 70 %) como sólido blanco. XH NMR (CDC13) d 9.62 (s,lH), 7.80 (d, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.28 (s,
5H), 5.90 - 5.70 (m, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.30 - 4.30 (m, 7H) , 2.22 (S, 3H) Ejemplo 32: Preparación de 1- (5-benziloximetil- 1,4-dioxano-2-il)tiamina De acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 30, se obtiene el producto deseado cuantitativamente como sólido blanco. UV lambda-^ (MeOH) 263.2 nm (pH 7) rH NMR (CDC13) d 9.88 (bs,lH), 7.43 (d, 1H) , 7.26 (s, 5H) , 5.90 - 5.60 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20 - 3.20 (m, 7H) , Ejemplo 33: Preparación de l-(5-benziloximetil- 1 , 4-dioxano-^2-il)-5-fluorouracilo De acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 30, se obtiene el producto deseado cuantitativamente como sólido blanco. UV lambda~ax (MeOH) 265.2 nm (pH 7) 9.88 (bs,lH), 7.43 (d, 1H) , 7.26 (s, 5H) , 5.90 - 5.60
(m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20 - 3.20 (m, 7H) , Ejemplo 34: Preparación de l-(5-benziloximetil- 1 , 4-dioxano-2-il)-5-yodouracilo De acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 30, se obtiene el producto deseado cuantitativamente como sólido blanco. UV lambda-ax (MeOH) 285.0 nm (pH 7) 8.65 (S,1H), 7.85 (s, 1H) , 7.34 (s, 5H) , 5.90 - 5.60 (m, 1H), 4.56 (s, 2H) , 4.20 - 3.30 (m, 7H) , Ejemplo 35: Preparación de 9- (5-benziloximetil- 1 , 4-dioxano-2-il -2-amino-6- cloropurina El producto deseado (rendimiento: 45%) se obtiene como sólido blanco de acuerdo el mismo procedimiento que en el ejemplo 30, excepto porque la reacción se agita bajo reflujo. 2H NMR (CDC13) d 7.94 (S,1H), 7.34 (s, 5H) , 5.90 - 5.70 (m, 1H) , 4.58 (S, 2H), 4.40 - 3.40 (m, 7H) , Ejemplo 36: Debenzilación de producto de condensación (procedimiento general) El producto de condensación (1 mmol) se disuelve en cloruro de metileno (30 ml) y la solución se enfría a -78°C.
A la solución, se agrega cloruro de boro 1M (10 mmoles) por gotas y la mezcla se agita a la misma temperatura por 4 horas para completar la reacción. Después de agregar una mezcla de metanol-cloro de metileno (1/1, 12 ml), la temperatura de reacción se eleva a temperatura ambiente. Bicarbonato de sodio se agrega para neutralizar la mezcla de reacción y se filtra a la mezcla de reacción. Al concentrar el filtrado bajo presión reducida, el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el producto deseado. Ejemplo 37: Preparación de l-(5-hidroximetil-l,4- dioxano-2-il)citocina De acuerdo con el mismo procedimiento que el ejemplo 36, se obtiene el producto deseado (rendimiento: 36 %) como sólido blanco a partir de l-(5-benziloximetil-l,4-dioxano-2-il) citocina. UV lambda-ax (H20) 267.8 (pH 7), 276.4 (pH2), 268.2
(pH 11) nm *H NMR (DMS0-d6) d 7.98 (d,lH), 7.27 (d, 2H) , 5.70 (d, 1H) , 5.80 - 5.60 (m, 1H), 4.90 - 4.70 (m, 1H) , 4.00 - 3.20 (m, 7H) Ejemplo 38: Preparación de 1- (5-hidroximetil- 1 , 4-dioxano-2-il) imina A partir de l-(5-hidroximetil-l,4-dioxano-2-il)-timina, se obtiene el producto deseado (rendimiento: 42 %) como sólido blanco de acuerdo con el mismo procedimiento que el ejemplo 36. UV lambda-ax (H20) 264.6 (pH 7), 266.4 (pH 2), 264.0 (pH 11) nm lH NMR (DMS0-d6) d 11.42 (S,1H), 7.59 (s, 1H) , 5.55 (dd, 1H) , 4.84 (t, 1H), 4.10 - 3.20 (m, 7H), 1.78 (s, 3H) Ejemplo 39: Preparación de 5-fluoro-l- (5- hidroximetil-1 , 4-dioxano-2-il)uracilo A partir de l-(5-benziloximetil-l,4-dioxano-2-il)-florouracilo, el producto deseado (rendimiento: 77 %) se obtiene como sólido blanco de acuerdo con el mismo procedimiento que el ejemplo 36. UV lambdaBM (H20) 266.8 (pH 7), 266.4 (pH 2), 267.8 (pH 11) nm XH NMR (DMS0-d6) d 12.00 (bs,lH), 8.20 - 8.00 (m, 1H) , 5.80 - 5.50 (m, 1H), 4.85 (bs, 1H) , 4.10 - 3.20 (m, 7H) Ejemplo 40: Preparación de 5-yodo-l- ( 5- hidroximetil-1 , 4-dioxano-2-il)uracilo A partir de l- ( 5-benziloximetil-l , 4-dioxano-2-il ) -yodouracilo, el producto deseado (rendimiento: 77 %) se obtiene como sólido blanco de acuerdo con el mismo procedimiento que el ejemplo 36. UV lambdaMX (H20) 286.8 (pH 7), 285.4 (pH 2), 277.2 (pH 11) nm Ejemplo 41: Preparación de 2-amino-6-cloro-9-(5- hidroximetil-1,4-dioxano-2-il)purina A partir de l-(5-benziloximetil-l,4-dioxano-2-il)-tiamina, el producto deseado (rendimiento: 78 %) se obtiene como sólido blanco de acuerdo con el mismo procedimiento que el ejemplo 36. UV lambda-,,- (H20) 308 .4 ( pH 7 ) , 306 . 2 ( pH 2 ) , 306.6 ( pH 11 ) nm XH NMR ( DMS0-d6) d 8.44 y 8.33 (s,cada 1H) , 7.08 y 7.05 (s, cada 2H) , 5.90 - 5.45 (m, 1H) , 4.88 (m, 1H) , 4.40 - 3.20 (m, 7H) Ejemplo 42: Preparación de l-(5-benziloximetil- 1, -dioxano-2-il)citocina Metanol (5 ml) se agrega a l-(5-benziloximetil-l,4-dioxano-2-il)citocina-2-il)-Nacetilcitosina (13.9 g) para disolver el compuesto, y se cantidad catalítica de metóxido de sodio y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 30 minutos para completar la reacción. Después de neutralizar la mezcla de reacción al agregar ácido acético, la mezcla se concentra bajo presión reducida para obtener el producto deseado (0.12 g) como sólido blanco. El producto se emplea en la siguiente etapa sin mayor purificación. UV lambda-ax (MeOH) 270.6 (pH 7) nm Ejemplo 43: Preparación de 9-(5-hidroxime il-l, 4- dioxan-2-il)guanina Metanol (20 ml) se agrega a 2-amino-6-cloro-9-(5-hidroximetil-l,4-dioxan-2-il)purina (0.2 g) para disolver el compuesto, y se agrega 2 mercaptoetanol (0.12 ml) y metóxido de sodio 1M (1.62 ml) se agrega y luego la mezcla resultante se agita bajo reflujo por 10 horas. Al residuo obtenido al concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se agrega agua (10 ml) y la capa acuosa se lava con éter y neutraliza. La Solución resultante se deja reposar en un refrigerador y luego el sólido precipitado se filtra para obtener el producto deseado (0.03 g) como sólido blanco. UV lambda-ast (H20) 251.8 (pH 7), 254.2 (pH 2), 265.2 (pH 11) nm rH NMR (DMSO-dß) 5 10.80 (bs, 1H), 8.07 y 7.87 (s, cada 1H) , 6.61 (d, 2H), 5.78 y 5.42 (m, 1H) , 4.83 (bs, 1H), 4.21 - 3.36 (m, 7H) Ejemplo 44: Preparación de dietil 3,3- dimetoxipropiImalona o (XIV) Sodio (0.63 g) se agrega a etanol (4 ml), y la mezcla se agita hasta que el sodio se disuelve completamente. Se agrega dietilmalonato a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agita. 3-Bromopropionaldehido dimetil acetal se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente por dos horas y luego bajo reflujo por dos horas adicionales para completar la reacción. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, etil acetato (30 ml) y agua (30 ml) se agregan, y la mezcla se neutraliza con ácido clorhídrico al 5 %. La capa orgánica separada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/etil acetato = 7/1) para obtener el producto deseado (9.28 g, 65 %) como un aceite amarillo pálido. IR (neto) CM"1 : 1720 lE NMR (CDC13) d 4.29 (t, 1H), 4.12 (g, 4H) , 3.20 (s, 6H) , 1.96 - 1.80 (m, 2H) , 1.61 - 1.50 (m, 2H) , 1.18 (t, 6H) Ejemplo 45: Preparación de 5,5-dimetoxi-2- hidroxime ilpentanol (XX) Dietil 3,3-dimetoxipropilmalonato (7.4 g) y borohidruro de sodio (1.47 g) se agregan a ter-butil alcohol (50 ml ) y metanol (3.1 ml ) se agrega en tres porciones durante 30 minutos, mientras que se agita bajo reflujo. La mezcla de reacción se agita adicionalmente bajo reflujo por 1 hora para completar la reacción. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se neutraliza con ácido clorhídrico 6N y filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se extrae varias veces con etanol. El extracto combinado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 15/1) para obtener el producto deseado (3.93 g, 75 %) como un aceite amarillo pálido. IR (neto) CM"1 : 3400 H NMR (DMS0-d6) d 4.31 (m, 3H), 3.37 - 3.32 (m, 6H) , 3.20 (s, 6H) , 1.57 - 1.36 (m, 3H) , 1.28 - 1.17 (m, 2H) Ejemplo 46: Preparación de 2-metoxi-5- hidroxi etil-tetrahidropirano (XXI)
,5-Dimetoxi-2-hidroximetilpentanol (2.87 g) se disuelve en tetrahidrofurano y ácido clorhídrico ÍN (0.1 ml) se agrega por gotas y luego la mezcla se agita a temperatura ambiente por 4 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol - 20/1) para obtener el producto deseado (2.07 g, 88 %) como un aceite amarillo pálido. IR (neto) CM"1 : 3400 XH NMR (DMS0-d6) 5 4.56 - 4.26, 3.91 - 3.84 y 3.57 - 3.50 (m, 2H) , 3.39 - 3.14 (m, 7H) , 1.73 - 1.24 (m, 5H) Ejemplo 47: Preparación de 2-metoxi-5- acetoximetil-tetrahidropirano (XXII) 2-Metoxi-5-hidroximetiltetrahidropirano (0.91 g) se disuelve en piridina (10 ml), y la solución se enfría a 5°C. Se agrega anhídrido acético (3.15 ml) y la mezcla se agita a la misma temperatura por 1 hora, y luego a temperatura ambiente durante la noche. Después de retirar piridina por evaporación bajo presión reducida, el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/etil acetato = 1/2) para obtener el producto deseado (0.93 g, 80 %) como un aceite amarillo pálido. IR (CHC13) cm"1: 1730 4.56 - 4.35 (m, cada 1H) , 4.00 - 3.83 (m, 2H) , 3.30 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) , 1.79 - 1.32 ( , 5H) Ejemplo 48: Preparación de 1- (5-acetoximetil tetrahidropirano-2-il)-N4-acetilcitocina N4-Acetil-N,0-bis(trimetilsilil)citocina se disuelve en 1,2-dicloroetano (10 ml). Una solución de 2-metoxi-5-acetoximetiltetrahidropirano (0.2 g) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se agrega y la mezcla se enfria a 5°C. Trimetilsililtriflato
(0.41 ml) se agrega por gotas y la mezcla se agita a la misma temperatura por 30 minutos y a temperatura ambiente por 1 hora para completar la reacción. La mezcla de reacción se agrega a una mezcla de solución de bicarbonato de sodio saturada (10 ml) y etil acetato (10 ml), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente. La capa orgánica separada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y concentra. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 35/1) para obtener el producto deseado (0.34 g) como un sólido amarillo pálido. UV lambda_ax (MeOH) 246.5, 297.6 nm XE NMR (CHC13) d 10.89 (s, 1H), 7.99 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 5.57 (m, 1H) , 4.09 - 3.85 (m, 2H) , 3.48 - 3.15 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H) , 1.74 - 1.30 (m, 4H) Ejemplo 49: Preparación de 1- (5-hidroximetil hidropirano-2-il ) -citocina l-(5-Acetoximetiltetrahidropiran-2-il)-N4-acetilcitocina (0.21 g) se disuelve en metanol (6 ml) y se agrega una cantidad catalítica de solución de metóxido de sodio. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 5 horas para completar la reacción. La mezcla de reacción se neutraliza por ácido acético, y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El ácido se recristaliza a partir de solución de metanol-agua para obtener el producto deseado (0.4 g, 28 %) como sólido blanco. UV lambda-^ (H20) 271.2 (pH 7), 279.0 (pH 2), 270.6 (pH 11) nm XH NMR (DMSO-dß) d 7.47 (d, 1H) , 7.18 (bs, 2H) , 5.74 (d, 1H) , 5.53 (t,
1H), 4.32 (t, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 4H) , 1.80 - 1.10 (m, 5H) Ejemplo 50: Preparación de 1- (5-acetoxime il tetrahidropirano-2-il)-timina Después de disolver N,0-bis (trimetilsilil)timina en
1 , 2-diclorometano (5 ml), se agrega una solución de 2-metoxi-5-acetoximetiltetrahidropirano (0.10 g) en 1,2-dicloroetano (5 ml). La mezcla resultante se enfría a 5°C y trimetilsilil triflato (0.24 g) se agrega por gotas. La mezcla se agita a la misma temperatura por 4 horas para completar la reacción.
La mezcla de reacción se vacía en una mezcla de bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por
minutos. Después de extraer la mezcla, la capa orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio al 5 % y salmuera saturada secuencialmente y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrar, el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el producto deseado (0.086 g, 60.4 %) como un aceite amarillo pálido. UV lambda-»- (MeOH) 264.7 nm aH NMR (DMSO-d6) d 11.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H) , 5.46 (m, 1H) , 3.98 - 3.77 (m, 4H), 2.04 (s, 3H) , 1.78 (s, 3H) , 2.02 - 1.46 (m, 5H) Ejemplo 51: Preparación de 1- (5-hidroxime il tetrahidropirano-2-il)-timina 1-( 5-Acetoximetiltetrahidropirano-2-il )timina (0.07 g) se disuelve en solución de amoníaco saturada en metanol y la mezcla se agita durante la noche. Después de retirar el solvente por evaporación bajo presión reducida de la mezcla, el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 15/1) para obtener el producto deseado (0.032 g, 52 %) como un sólido blanco. UV lambdaMX (H20) 266.1 (pH 7), 265.7 (pH 2), 264.9 (pH 11) nm XH NMR (DMSO-ds) 5 11.30 (s, 1H), 7.56 (s, 1H) , 5.44 - 5.39 (m, 1H) , 4.56 (t, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 4H) , 1.92 - 1.12 (m, 5H) , 1.71 (s, 3H) Ejemplo 52: Preparación de N*-Ace ilguanina Guanina (10.1 g) se suspende en N,N-dimetilacetamida
(100 ml) y se agrega anhidrido acético (20 ml). La mezcla se agita bajo reflujo por 2 horas y filtra en caliente. Después de enfriar el filtrado a temperatura ambiente, el precipitado sólido se filtra, y el sólido se suspende en etanol (66 ml) después de agitar 1.5 horas, la suspensión se filtra. El sólido de esta manera obtenido se agita bajo reflujo en etanol al 50 % por 3 horas, y la solución se enfria. El producto sólido de esta manera obtenido se filtra, lavado con etanol al
50 % y seca para proporcionar el producto deseado (9.36 g, 72.7
%) como sólido blanco. XH NMR (DMSO-d6) d 13.14 (bd, 1H), 12.14 (bs, 1H) , 11.67 (bs, 1H) , 8.10 (bs, 1H), 2.28 (s, 3H) Ejemplo 53: Preparación de 9- (5-acetoximetil etra hidropiran-2-il)-N2-acetilguanina y 7- (5- aceto ime iltetrahidropiran-2-il)-N2" acetilguanina N2-Acetilguanina (0.39 g) se silila de acuerdo con un método convencional y el compuesto sililado se disuelve en 1,2-dicloroetano (15 ml). Una solución de 2-metoxi-5-acetoximetiltetrahidropirano (0.19 g) disuelto en 1,2-dicloroetano (5 ml) se agrega. Luego se agrega por gotas tri etilsililtriflato (0.39 ml) a la mezcla y se agita durante la noche la mezcla resultante. A la mezcla de reacción, se agregaron solución de bicarbonato de sodio saturado (20 ml) y diclorometano (20 ml) y la mezcla se agita por 30 minutos. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae varias veces. La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y luego concentra. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 40/1) para obtener isómero N9 (80 mg, 21 %) e isómero N7 (52 mg, 14 %), respectivamente como aceite incoloro. UV lambda_a? (MeOH) 257, 280 nm (sh) : isómero N9 264, 280 nm (sh) : isómero N7 Ejemplo 54: Preparación de 9-(5-hidroximetil tetrahidropiran-2-il)guanina 9- ( 5-Acetoximetiltetrahidropiran-2-il) -N2-acetilguanina (80 mg) se disuelve en metanol seco, y se agrega cantidad catalítica de metóxido de sodio. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se neutraliza con ácido clorhídrico metanólico y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 7/1) para obtener el producto deseado (45 mg, 73 %) como un sólido gris pálido. UV lambda_ax (H20) 250.0 (pH 7), 253.2 (pH 2), 263.7 (pH 11) nm XH NMR (DMSO-d6) d 10.75 (s, 1H), 7.87 (s, 1H) , 6.63 (s, 2H) , 5.27 (m, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.10 - 3.23 (m, 4H), 1.91 - 1.72 (m, 5H) Ejemplo 55: Preparación de 7-(5-hidroximetil tetrahidropiran-2-il)guanina 7- ( 5-Acetoximeti ltetrahidropiran-2-il ) -N2-acetil-guanina (52 mg) se desacetila de acuerdo con el mismo método que el ejemplo 54, y el producto se recristaliza a partir de metano para proporcionar el producto deseado (39 mg, 36 %) como sólido blanco. UV lambda_ax (H20) 283.0 (pH 7), 248.6 (pH 1), 281.4 (pH 11) nm XH NMR (DMSO-d6) d 10.94 (S, 1H), 8.16 (s, 1H) , 6.24 (s, 2H) , 5.71 (m, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.02 - 3.33 (m, 4H) , 2.21 - 1.80 (m, 5H) Ejemplo 56 : Efecto Anti-HBV Efecto Anti-HBV de l-(5-hidroximetil-l,4-dioxano-2-il)timina, uno de los productos deseados de la presente invención preparado en el Ejemplo 38 se prueba en línea celular HepG 2. 2. 15. La concentración efectiva resultante (ECso, ECßo) , concentración citotóxica (CC50) e índice de selectividad (SI) se ilustran en la tabla a continuación. Tabla 1: Efecto Anti-HBV Compuesto ECso EC90 CC^o SI (CCS0/EC50) de prueba (µg/ml) (µq/mD (µq/ml) Compuesto del Ejemplo 38 4.5 15 846 188 Como se ilustra en la tabla anterior el compuesto de la presente invención tiene excelente efecto Anti-HBV.
Claims (10)
- REIVINDICACIONES 1.- Derivados nucleósido representados por la fórmula (I): en donde Rx representa hidrógeno, grupo fosfato o fosfornato, R2 representa base purina o piridimina substituida o sin substituir, y Z representa S, SO, S02, 0 o C; o sus sales farmacéuticamente aceptables. 2.- Derivados nucleósido o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque Z es S, SO, S02. 3.- Derivados nucleósido o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es O. 4.- Derivados nucleósido o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es C. 5.- Derivados nucleósido o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 de la fórmula general (I) se elige del grupo que consiste de uracil-1-ilo, timin-1-ilo, 5-fluoro-uracil-1-ilo, 5-clorouracil-l-ilo, 5-bromouracil-l-ilo, 5-yodouracil-l-ilo, citosin-1-ilo, 5-metilocitosin-l-ilo, 5-fluorocitosin-l-ilo, 6-hidroxipurin-9-ilo, purin-9-ilo, 2,6-diaminopurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo y guanin-9-ilo. 6.- Derivados nucleósido o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizados porque los derivados se eligen del grupo que consiste de l-(5-hidroxi-metil-l,4-oxatian-2-il) citosina, 5-fluoro-l-(5-hidroxi-metil-l,4-oxatian-2-il) citosina, 5-metil-l-(5-hidroxi-metil-l ,4-oxatian-2-il) citosina, 1- (5-hidroximetil-l,4-oxatian-2-il) timina, 5-yodo-l- ( 5 - idrox imeti 1-1 ,4-oxatian-2-il)ur acilo, 5 -bromo- 1 - (5-hidroximetil-l,4-oxatian-2-il)uracilo, 5-cloro-l- ( 5-hidroximetil-l , 4-oxatian-2-il )ur acilo, 5-fluoro-l-( 5 -h i dr o imet i 1 - 1 , 4 - o a t i an- 2 - i 1 ) r ac i 1 o , 1-( 5-hidroximetil-l , 4-oxatian-2-il ) uracilo , 2-amino-6-cloro-9-(5-hidroximetil-l,4-oxa-tian-2-il) purina, 9 -(5-hidroximetil-l,4-oxatian-2-il) guanina, 9 -(5-hidroximetil-l,4-oxatian-2-il) adenina y 2,6-diamino-9-(5-hidroximetil-l , 4-oxatian-2-il) -purina. 7.- Derivados nucleósido o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizados porque los derivados se eligen de un grupo que consiste de l-(5-hidroxi-metil-l,4-dioxan-2-il)citosina, 5-fluoro-l-(5-hidroxi-metil-l,4-dioxan-2-il)citosina, 5-metil-l-(5-hidroxi-metil-l, 4-dioxan-2-il) citosina , 1- (5-hidroximetil-l,4-dioxan-2-il) timina, 5-yodo-l- (5-hidroximetil-l,4-dioxan-2-il)uracilo, 5 -bromo- 1-( 5-hidroximetil-l , 4-dioxan-2-il ) uracilo , 5-cloro-l-( 5-hidroximetil-l , 4-dioxan-2-il) -uracilo, 5-fluoro-l- (5-hidroximetil-l,4-dioxan-2-il)uracilo, 1 -( 5-hidroximetil-l , 4-dioxan-2-il ) uracilo , 2-amino-6-cloro-9-(5-hidroximetil-l ,4-dioxan-2-il)purina, 9 -( 5-hidroximetil-l , 4-dioxan-2-il ) guanina , 9-( 5-hidroximetil-l,4-dioxan-2-il) adenina y 2,6-diamino-9-(5-hidroximetil-1 , 4-dioxan-2-il ) purina . 8.- Derivados nucleósido o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizados porque los derivados se eligen de un grupo que consiste de l-(5-hidroxi-metiltetrahidropiran-2-il ) citosina , 5-f luoro-1- ( 5-hidroxi-metiltetrahidropiran-2-il ) citosina , 5-metil-l- ( 5-hidroxi-metiltetrahidropiran-2-il ) citosina , 1- ( 5-hidroximetil-tetrahidropiran-2-il ) timina , 5-yo o-l-( 5-hidr oxime ti l-tetrahidropiran-2-il ) racilo, 5-bromo-l-(5-hidroximetil-tetrahidropiran-2-il ) uracilo, 5-cloro-l-( 5-hidroximetil-tetrahidropiran-2-il ) uracilo , 5-f luoro-1- ( 5-hidroximetil-tetrahidropiran-2-il ) uracilo, 1-( 5-hidroximetiltetrahidro-piran-2-il )uracilo , 2-amino-6-cloro-9-(5-hidroximetil-tetrahidropiran-2-il) purina, 9- ( 5-hidroximetiltetrahidro-piran-2-il )guanina , 7- (5-hidroximetiltetrahidropiran-2-il) guanina, 9- (5-hidroximetiltetrahidropiran-2-il) adenina y 2,6-diamino-9-( 5-hidroximetiltetrahidropiran-2-il ) -purina . 9.- Agente HBV que contiene derivados nucleósidos representados por la fórmula (I); en donde, Rx representa hidrógeno, grupo fosfato o fosfonato, R2 representa pirimidina o base purina substituida o sin st__wsrtituir, y Z representa S, SO, S02, O o C; o sus sales farmacéuticamente aceptables. 10. Compuestos representados por la siguiente fórmula (II): en donde R7 represena hidrógeno o un grupo protector hidroxi , L representa acilo, haluro o alcoxi aromático o no aromático y Z representa S, SO, S02, 0 o C. 11.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la siguiente fórmula (I): en donde R7 es hidrógeno o un grupo fosfato o fosfonato, R2 es piridina o base purina substituida o sin substituir y Z es S, SO, S02, 0 o C; caracterizado porque comprende la etapa de reaccionar los compuestos representados por la siguiente fórmula (II) en donde R7 es hidrógeno o grupo protector de hidroxilo, L es un grupo acilo, haluro o alcoxi aromático o no aromático y Z se define como con anterioridad; con base representada por la fórmula RaH en la presencia de ácido de Lewis.
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| KR1019940027068A KR960014117A (ko) | 1994-10-22 | 1994-10-22 | 새로운 1,4-옥사티안 유도체 및 그 제조방법 |
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