MXPA97002853A - Metodos para inhibir condiciones asociadas con el neuropeptido y - Google Patents
Metodos para inhibir condiciones asociadas con el neuropeptido yInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un método para inhibir un trastorno fisiológico asociado con un exceso de neuropéptido y o sus síntomas, que comprende administrar a un humano en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) en la que R1 y R3 son independientemente hidrógeno, -CH3 (a) o (b), en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido, R2 se selecciona del grupo que consiste de pirrolidina, hexametilenimino y piperidino;o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
MÉTODOS PARA INHIBIR CONDICIC _c _E
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El neuropéptido Y es un péptido presente en los sistemas nerviosos central y periférico. El péptido coexiste con noradrenalina en muchas neuronas y actúa como un neurotransmisor per se o sinergísticamente con noradrenalina. Las fibras que contiene neuropéptido Y son numerosas alrededor de las arterias en el corazón, pero también se encuentran alrededor de las arterias en el tracto respiratorio, el tracto gastrointestinal y el tracto genitourinario. El neuropéptido Y también está presente en el cerebro con efectos sobre la presión sanguínea, la alimentación y la liberación de diferentes hormonas. Las alteraciones en las concentraciones centrales del neuropéptido han estado implicadas en la etiología de trastornos psiquiátricos. El neuropéptido Y fue descubierto, aislado y se ha determinado su secuencia hacia aproximadamente diez años a partir de cerebro porcino como parte de un protocolo de examen general para descubrir péptidos amidados carboxi terminal y se denomino neuropéptido Y debido a su aislamiento de tejido neural y la presencia de tirosina como REF: 24104 el aminoácido amino y carboxi terminal. El neuropéptido Y es un miembro de la familia pancreática de péptidos que comparte homología de secuencia significativa con el polipéptido pancreático y el péptido YY. El neuropéptido Y y los otros miembros de su familia de péptidos presentan, todos, una estructura terciaria que consiste de una hélice poliprolina N terminal y una a-hélice amfifílica conectada con un plegamiento ß, lo que genera un rizo similar a horquilla, el cual algunas veces se menciona como el pliegue de polipéptido pancreático (PP) . Las hélices se mantienen juntas por interacciones hidrofóbicas . El extremo C terminal amidado se proyecta alejándose del rizo de horquilla. Posterior a su descubrimiento, se ha identificado el neuropéptido Y como el péptido que se encuentra de manera más abundante en el sistema nervioso central con una amplia distribución que incluye la corteza, el tallo cerebral, el hipocampo, el hipotálamo, las amígdalas y el tálamo, e igualmente está presente: en el sistema nervioso periférico en las neuronas simpáticas y en las células de cromafina suprarenales . El neuropéptido Y parece satisfacer los criterios de neurotransmisor principal, puesto que se almacenan granulos sinápticos, es liberado mediante estimulación nerviosa eléctrica y actúa sobre receptores específicos.
Esta claro que en neuropéptido Y es un mensajero importante por su propio derecho, probablemente en el cerebro, en el que el neuropéptido Y inhibe de manera potente la actividad de adenilato ciclasa e induce un incremento en las concentraciones intracelulares de calcio. La inyección central del neuropéptido Y resulta en cambios en la presión sanguínea, alimentación aumentada, incremento en el almacenamiento de grasas, azúcar sanguínea elevada e insulina, disminución en la actividad locomotriz, temperatura corporal reducida y catalepsia. El neuropéptido Y (asi como sus parientes químicos) actúan sobre los receptores de membrana que son dependientes de nucleótidos de gonina, conocidos como receptores acoplados a proteína G. Las proteínas G son una familia de proteínas de membrana que se activan únicamente después de unirse a trifosfato de guanosina. Las proteínas G activadas a su vez activan una enzima amplificadora en la cara interior de una membrana; la enzima después convierte moléculas precursoras en segundos mensajeros. El neuropéptido Y parece interactuar con una familia de receptores relacionados estrechamente. Estos receptores se clasifican generalmente en varios subtipos en base a la capacidad de los diferentes tejidos y receptores para unir diferentes fragmentos del neuropéptido Y y el péptido YY, estrechamente relacionado. El subtipo de receptor Yl aparece ser el principal receptor vascular para el neuropéptido Y. Los subtipos de receptor Y2 también se presentan de manera posterior a la unión sobre el músculo liso vascular. El subtipo del receptor Y3 , aún no aislado, parece ser específico para el neuropéptido Y, y no une al péptido YY. Probablemente este receptor este presente en tejidos suprarenales, médula, corazón y tallo cerebral, entre otras áreas. [Para una revisión del neuropéptido Y y los receptores para el neuropéptido Y, véase, por ejemplo, C. Wahlestedt y D. Reis, Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 33:309-352 (1993)]. En vista de la amplia cantidad de malestares clínicos asociados con un exceso de neuropéptido Y, el desarrollo de antagonistas para el receptor de neuropéptido Y servirá para controlar estas condiciones clínicas. Los primeros antagonistas de tal receptor fueron derivados peptídicos. Estos antagonistas demostraron ser de utilidad farmacéutica limitada debido a su inestabilidad metabólica. En esencial, esta invención proporciona una clase de potentes antagonistas receptores para el neuropéptido Y que no son péptidos. En virtud de su naturaleza diferente a un péptido, los compuestos de la presente invención no adolecen de los inconvenientes, en términos de inestabilidad metabólica, de los antagonistas receptores del neuropéptido Y basados en péptido que se conocen hasta la fecha.
Esta invención abarca métodos para el tratamiento o prevención de un trastorno fisiológico asociado con un exceso de neuropéptido Y, método el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I
en la que R1 y R3 son independientemente hidrógeno, CH 3 '
0 O —C—(alquilo de C i-Ce), -C—Ar
en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de pirrolidino, hexametilenimino y piperidino; y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables. La presente invención se relaciona con el descubrimiento de que un grupo selecto de 2-fenil-3-aroil-benzotiofenos (benzotiofenos) , aquellos de fórmula I, que son útiles para inhibir un trastorno fisiológico asociado con un exceso de neuropéptido Y.
Los tratamientos terapéuticos y profilácticos proporcionados por esta invención se llevan a la práctica al administrar a un humano en necesidad del mismo una dosis de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, que sea efectiva para inhibir el trastorno fisiológico asociado con un exceso de neuropéptido Y o de sus síntomas. El término "inhibir" incluye su significado aceptado generalmente, el cual incluye prohibir, evitar, restringir y disminuir, detener o revertir la progresión, la gravedad o un síntoma resultante. Como tal, el presente método incluye tanto la administración médica tanto terapéutica como profiláctica, según sea apropiado. El raloxifeno es un compuesto preferido de esta invención y es la sal clorhidrato de un compuesto de fórmula I, en el que R1 y R3 son hidrógeno y R2 es 1-piperidinilo . Generalmente, por lo menos un compuesto de fórmula I se formula con excipientes, diluyentes o portadores comunes y se comprime en tabletas, o se formula como elixires o soluciones para administración oral conveniente, o bien se administra por vías intramuscular o intravenosa. Los compuestos pueden ser administrados transdérmicamente y se pueden formular como formas de dosificación de liberación sostenida y similares.
Los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención se pueden elaborar de acuerdo con procedimientos establecidos tales como los que se detallan en la patentes norteamericanas números 4 , 133 , 814, 4, 418 , 068, y 4,380,635, la totalidad de las cuales se incorporan como referencia en la presente. En general, el proceso inicia con un benzo [b] tiofeno que tiene un grupo 6 -hidroxilo y un grupo 2- (4-hidroxifenilo) . El compuesto inicial se protege, se acila y se desprotege para formar los compuestos de fórmula I. Los ejemplos de la preparación de tales compuestos se proporcionan en las patentes norteamericanas mencionadas antes. El término "fenilo opcionalmente sustituido" incluye fenilo y fenilo sustituido una o dos veces con alquilo de alcoxi de hidroxi, nitro, cloro, fluoro o tri (cloro o fluoro) metilo. Los compuestos utilizados en los métodos de esta invención forman sales de adición de ácido y de base farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas, e incluyen sales fisiológicamente aceptables que con frecuencia se utilizan en la química farmacéutica. Tales sales también son partes de esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos utilizados para formar tales sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoico e hidroxialcandioico, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos y aromáticos sulfónicos, también pueden ser utilizados. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por lo tanto, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2 -benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, ß-hidroxibutirato, butino-1, 4-dioato, hexino-1,4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinnamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, teraftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, becensulfonato, p-bromof nilsulfonato, clorobencensulfonato, etansulfonato, 2-hidroxietansulfonato, metansulfonato, naftalen- 1 - sulfonato , naftalen- 2 - sul fonato , p-toluensulfonato, xilensulfonato, tertarato y similares . Una sal preferida es la sal clorhidrato.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables típicamente se forman al hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los reactivos generalmente se combinan en un solvente mutuo tal como éter dietílico o benceno. La sal normalmente se separa por precipitación de la solución dentro de aproximadamente una hora a 10 días y se puede aislar por filtración, o el solvente se puede separar por destilación mediante medios convencionales. Las bases utilizadas comúnmente para la formación de sales incluyen hidróxido de amonio e hidróxidos de metal alcalino y alcalinotérreo, carbonatos, así como aminas alifáticas y primarias, secundarias y terciarias, diaminas alifáticas. Las bases especialmente útiles en la preparación de sales de adición incluyen hidróxido de amonio, carbonato de potasio, metilamina, dietilamina, etilendiamina y ciciohexilamina . Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente tienen características de solubilidad aumentada en comparación con el compuestos del que se derivan, y por lo tanto con frecuencia son más susceptibles de formulación como líquidos o emulsiones. Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos se pueden formular con excipientes comunes, diluyentes o portadores, y se pueden constituir en tabletas, cápsulas, suspensiones, polvos y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y portadores que son adecuados para tales formulaciones incluyen a los siguientes: materiales de relleno y diluyentes o diluentes tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio cuaternarios; agentes tensoactivos tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, transportadores absortivos tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato de calcio y de magnesio y polietilglicoles sólidos. Los compuestos también se pueden formular como elixires o soluciones para administración oral conveniente o como soluciones apropiadas para administración parenteral, por ejemplo, mediante vías intramuscular, subcutánea o intravenosa. De manera adicional, los compuestos son adecuados para formulación como formas de dosificación de liberación sostenida y similares. Las formulaciones pueden estar constituidas de manera que liberen el ingrediente activo única o preferiblemente en una parte particular del tracto intestinal, posiblemente durante un período de tiempo. Los revestimientos, envolturas y matrices protectoras se pueden fabricar, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o ceras. La dosificación particular de un compuesto de fórmula I requerida para inhibir el trastorno fisiológico asociado con un exceso de neuropéptido Y o sus síntomas, de acuerdo con esta invención, dependerá de la gravedad de la condición, la vía de administración y factores relacionados que serán definidos por el médico que atiende. Generalmente, las dosis diarias aceptadas y efectivas están entre aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1,000 mg/día, y de manera más típica desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 mg/día. Tales dosificaciones se administrarán a un sujeto en necesidad de la misma desde una vez hasta aproximadamente tres veces cada día, o con mayor frecuencia en caso de ser necesario para tratar o prevenir de manera efectiva la condición o síntomas. Habitualmente se prefieren administrar un compuesto de fórmula I en forma de una sal de adición de ácido, como es habitual en la administración de sustancias farmacéuticas que presentan un grupo básico, tal como el anillo piperidino. Para tales propósitos las siguientes formas de dosificación oral están disponibles.
Formulaciones
En las formulaciones que siguen, el "Ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I .
Formulación 1: Cápsulas de gelatina
Se preparan cápsulas de gelatina dura utilizado lo siguiente:
Ingrediente Cantidad (ms/cápsula)
Ingrediente activo 0.1 - 1000
Almidón, NF 0 - 650 Polvo fluible de almidón 0 - 650
Fluido de silicona a 350 centistokes 0 - 15
Los ingredientes se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de malla número 45 U.S. y se aplican como relleno en cápsulas de ?relatina dura. Los ejemplos de formulaciones de cápsulas específicos de raloxifeno que se han fabricado incluyen lo siguiente :
Formulación 2 : Cápsula de raloxifeno
Ingredi n e Cantidad (ma/cápsula . Raloxifeno 1 Almidón, NF 112 Polvo fluible de almidón 225.3 Fluido de silicona de 350 centistokes 1.7
Formulación 3 : Cápsula de raloxifeno
In redien e Cantidad (ms/cápsula) Raloxifeno 5 Almidón, NF 108 Polvo fluible de almidón 225.3 Fluido de silicona de 350 centistokes 1.7
Formulación : Cápsula de raloxifeno
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula] Raloxifeno 10 Almidón, NF 103 Polvo fluible de almidón 225.3 Fluido de silicona de 350 centistokes 1.7
Formulación 5 : Cápsula de raloxifeno
Ingrediente Cantidad (ms/cápsula) Raloxifeno 50 Almidón, NF 150 Polvo fluible de almidón 397 Fluido de silicona de 350 centistokes 3.0
Las formulaciones específicas anteriores se pueden cambiar de conformidad con las variaciones razonables proporcionadas . Una formulación de tabletas se prepara utilizando los siguientes ingredientes:
Formulación 6: Tabletas
Ingrediente Cantidad (ms/tabl ta) Ingrediente activo 0.1 1000
Celulosa, microcristalina o 650 Dióxido de silicio, ahumado o 650 Ácido esteárico o 15
Los componentes se mezclan y comprimen para formar tabletas . De manera alternativa, se fabrican como sigue tabletas que contienen cada una 0.1-1000 mg de ingrediente activo:
Formulación 7: Tabletas
Ingrediente Cantidad (ma/tiableta)
Ingrediente activo 0.1 - 1000 Almidón 45 Celulosa microcristalina 35 Polivinilpirrolidona 4 (como una solución al 10% en agua) Carboximetilcelulosa de sodio 4.5
Estearato de magnesio 0.5
Talco 1
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla número 45 U.S. y se mezclan cuidadosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes los cuales después se hacen pasar a través de un tamiz de malla número 14 U.S. Los granulos producidos de esta manera se secan a 50°-60°C y se hacen pasar a través de un tamiz de malla número 18 U.S. El carboximetil almidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, brevemente se hicieron pasar a través de un tamiz número 60 U.S., después se agregan a los granulos los cuales después de mezclarse, se comprimen en una máquina tableteadora para proporcionar tabletas. Se elaboran como siguen suspensiones, cada una que contiene 0.1-1000 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml:
Formulación 8 : Suspensiones
Ingrediente Cantidad (ms/5 ml) Ingrediente activo 0 . 1 - 1000 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe 1 . 25 mg
Solución de ácido benzoico 0 . 10 ml Sabor c . V . Color c . V . Agua purificada hasta 5 ml
El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla número 45 U.S., y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, el sabor y el color se diluyen con un poco de agua y después se agregan, con agitación. Posteriormente se agrega agua suficiente para producir el volumen requerido. Los compuestos de la presente invención se unen a receptores específicos para neuropéptido Y así como los neuropéptidos relacionados estrechamente. [Para una revisión de los receptores del neuropéptido Y, véase D. Gehlert, Life Sciences, 55:551-562 (1994)] : Los receptores para el neuropéptido Y y el péptido YY tienen superposición considerable mientras que el polipéptido pancreático parece tener su propio conjunto de receptores diferente. Muchos, pero no todos, los efectos del neuropéptido Y pueden ser replicados utilizando el péptido YY. Dos subtipos de receptores para el neuropéptido Y fueron propuestos inicialmente en base a la afinidad del fragmento 13-36 del neuropéptido Y utilizando una preparación del sistema nervioso simpático. Aunque estos son los receptores mejor establecidos para el neuropéptido Y, existe un cuerpo de evidencia sustancial de que existen subtipos de receptores adicionales. El mejor establecido es un receptor Y-3 que responde al neuropéptido Y, pero no al péptido YY. Otro receptor recientemente delineado ha sido descrito y se une al péptido YY con elevada afinidad y al neuropéptido Y con menor afinidad. Aunque la farmacología de la respuesta de alimentación al neuropéptido Y parece ser de naturaleza Y-l, se 'han propuesto un "receptor de alimentación" separado. El receptor Y-l es el único que ha sido clonado con éxito hasta la fecha. Los siguientes párrafos resumen la información disponible acerca del conocimiento de los subtipos de receptor de neuropéptido Y y su papel potencial en la función fisiológica.
Receptor Y-l
El receptor Y-l es el receptor mejor caracterizado para el neuropéptido Y. Este receptor generalmente se considera que es postsináptico y media mucha de las acciones conocidas del neuropéptido Y en la periferia. Originalmente, este receptor se describe como un receptor del tipo que tiene poca afinidad por los fragmentos C terminal del neuropéptido Y tal como el fragmento 13-36, pero interactúa con el neuropéptido Y de longitud completa y el péptido YY con igual afinidad. C. Wahlestedt, e_t al, , Reaulatory
Peptides. 13:307-318 (1986); C. Wahlestedt, etal.. NEURONAL MESSENGERS IN VASCULAR FUNCTION, 231-241 (Nobin, et al .. 3ds. 1987) . La sustitución del aminoácido en la posición 34 con una prolina (Pro34) resulta en una proteína la cual es específica para el receptor Y-l. E.K. Potter, et al .. European Journal of Pharmacology. 193:15-19 (1991). Esta herramienta se ha utilizado para establecen un papel para el receptor Y-l en una amplia variedad de funciones. Se considera que el receptor se acopla a adenilato ciclasa de manera inhibitoria en la corteza cerebral, en células de músculo liso vasculares y en SK-N-MC. [Para una revisión, véase B.J. McDermott, e_t al., Cardiovascular Research.
27:893-905 (1993)] . Esta acción se evita por la aplicación de la toxina pertussis, lo que confirma el papel de un receptor acoplado a proteína G. El receptor Y-l media la movilización de calcio intracelular en células de músculo liso vascular porcinas y en células de eritroleucemias humanas . El receptor Y-l humano clonado se puede acoplar a hidrólisis por fosfatidilinositol o por la inhibición de adenilato ciclasa, en base al tipo de célula en la cual se exprese en receptor. H. Herzon, et al .. Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) . 89:5794-5798 (1992). Se ha reportado que el receptor Y-l se acopla al sistema del segundo mensajero cuando se estudia utilizando preparaciones de tejido o líneas celulares que expresan de manera natural el receptor. D. Gehlert, supra , en 553. El receptor Y-l, por lo tanto, no puede ser diferencial únicamente en base al acoplamiento a un solo segundo mensajero.
Receptor Y-2
Al igual que el receptor Y-l, este subtipo de receptor fue delineado por primera vez utilizando preparaciones vasculares. Farmacológicamente, el receptor Y-2 se diferencia de Y-l por mostrar afinidad por fragmentos C terminal del neuropépt do Y. El receptor se diferencia con mayor frecuencia mediante el uso del neuropéptido Y (13-36) , aunque el fragmento 3-36 del neuropéptido Y y el péptido YY proporciona afinidad y selectividad mejorada. Y. Dumont, et al. , Society for Neuroscience Abstracts. 19:726 (1993). Al igual que el receptor Y-l este receptor se acopla a la inhibición de adenilato ciclasa, aunque en algunas preparaciones puede no ser sensible a la toxina pertussis. Se ha encontrado que el receptor Y-2 reduce las concentraciones intracelulares de calcio en la sinpapsis mediante inhibición selectiva de los canales de calcio de tipo N. Al igual que el receptor Y-l, el receptor Y-2 puede mostrar acoplamiento diferencial a segundos mensajeros. Los receptores Y-2 se encuentran en una variedad de regiones del cerebro que incluyen el hipocampo, la sustancia nigralateral , el talámono, el hipotálamo y el tallo cerebral. En la periferia, Y-2 se encuentra en el sistema nervioso periférico por ejemplo en las neuronas simpáticas, parasimpáticas y sensoriales. En todos estos tejidos, los receptores de Y-2 median una disminución en la liberación de neurotransmisores.
Receptor Y-3
Este receptor es el más nuevo y menos estudiado de los subtipos de receptor del neuropéptido Y establecidos.
Aunque el neuropéptido Y es un agonista completamente eficaz en esta población de receptores, el péptido YY es poco eficaz . Esta propiedad farmacológica se utiliza para definir a este receptor. Se ha identificado un receptor que tiene farmacología similar a la del receptor Y-3 en la región CA3 del hipocampo mediante la utilización de técnicas electrofisiológicas . Este receptor puede potenciar la respuesta excitadora de estas neuronas a N-metil-D-aspartato
(NMDA) . F.P. Monnet, e_£ al.*., Europea Journal of
Pharmacolosy. 182:207-208 (1990). La presencia de este receptor se establece mejor en el tallo cerebral de rata, específicamente en el núcleo del tracto solitario. La aplicación del neuropéptido Y a esta región produce una reducción dependiente de la dosis en la presión sanguínea y en la frecuencia cardíaca. Esta área del cerebro también puede tener contribuciones significativas del receptor Y-l e Y-2. El neuropéptido Y también inhibe la liberación inducida por acetilcolina de catecolaminas de la médula suprarrenal, probablemente a través de un receptor Y-3 . C. Wahlestedt, et al . , Life Sciences. 50:PL7-PL14 (1992).
Receptor que Prefiere al Péptido YY
Se ha descrito un cuarto receptor que muestra una ligera preferencia por el péptido YY con respecto al neuropéptido Y. Este receptor se describió por primera vez en intestino delgado de rata y tiene 5-10 veces mayor afinidad por el péptido YY con respecto al neuropéptido Y. M. Laburthe, et al .. Endicronology . 118:1910-1917 (1986). Posteriormente, se ha encontrado que este receptor en adipositos y en la línea de células tubular proximal de riñon. Este receptor está acoplado de manera inhibitoria a adenilato ciclasa y es sensible a la toxina pertussis. En el intestino, este receptor produce una poderosa inhibición del fluido y secreción de electrolitos. El receptor se localiza en las células crípticas en las que se considera que tiene lugar la secreción de cloruro intestinal. El receptor preferido para el péptido YY en adipocitos media una reducción en la lipolisis por medio de un mecanismo que depende de monofosfato de adenosina cíclica (AMPc) .
"Receptor de Alimentación"
Uno de los efectos centrales descubiertos desde un inicio para el neuropéptido Y es un incremento notable en la ingesta de alimentos que se observa después de la administración hipotalámica del péptido a ratas. La respuesta es más elevada cuando el péptido se administra por infusión a la región perifornical del hipotálamo. B.G. Stanley, et al .. Brain Research. 604:304-317 (1993). Aunque la farmacología de esta respuesta recuerda al receptor Y-l, el fragmento 2-36 del ne;uropéptido Y es significativamente más potente que la del neuropéptido Y. Además, el neuropéptido intracerebroventricular Y (2 -36) estimula completamente la alimentación, pero no reduce la temperatura corporal como lo hace el neuropéptido Y de longitud completa. F. B. Jolicoeur, et al • , Brain Research Bulletin. 26:309-311 (1991) . La actividad biológica de los compuestos de la presente invención se ha evaluado utilizando un ensayo de examen inicial el cual mide con rapidez y precisión la unión del compuesto probado a sitios receptores conocidos para el neuropéptido Y. Los ensayos útiles para evaluar los antagonistas receptores para el neuropéptido Y son bien conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, la patente norteamericana número 5,284,839, depositada el 8 de febrero de 1994, la cual se incorpora en la presente para referencia. Véase también M.W. Walker, et al .. Journal of Neurosciences. 8:2438-2446 (1988).
Ensayo de Unión del Neuropéptido Y
Se determina la capacidad de los compuestos de la presente invención así como su capacidad para unirse al neuropéptido Y mediante, la utilización de un protocolo esencialmente como se describe en M.W. Walker, et al . , supra . En este ensayo, se utiliza la línea celular SK-N-MC. Esta línea celular fue recibida del Sloane-Kettering Memorial Hospital, New York. Estas células se cultivan en matraces T-150 utilizando medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM), suplementado con suero bovino fetal al 5%. Las células se separan manualmente de los matraces por raspado, se sedimentan y se almacenan a -70 °C. Los sedimentos se resuspenden utilizando un homogeneizador de vidrio en amortiguador HEPES 25 mM
(pH 7.4) que contiene cloruro de calcio 2.5 mM, cloruro de magnesio 1 mM y 2 mg/l de bacitracina. Las incubaciones se realizan en un volumen final de 200 µl que contiene a la
125I-péptido YY 0.1 nM (2200 Ci/mmol) y 0.2-0.4 mg de proteína durante aproximadamente dos horas a temperatura ambiente . La unión no específica se define como la cantidad de radioactividad que permanece unida al tejido después de incubar en presencia de neuropéptido Y 1 µM. En algunos experimentos se incluyen diversas concentraciones de compuestos en la mezcla de incubación. Las incubaciones se finalizan por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio los cuales han sido humedecidos previcimente en polietilenimina al 0.3% utilizando un recolectador de 96 pozos. Los filtros se lavan con 5 ml de Tris 50 mM (pH 7.4) a 4°C y se secan rápidamente a 60°C. Los filtros después se tratan con láminas de centelleo de fusión superior y la radioactividad retenida de los filtros se cuenta. Los resultados se analizan utilizando diversos paquetes de elementos de programación. Las concentraciones de proteína se miden utilizando los reactivos del ensayo de proteína de Coumassie estándar, mediante la utilización de albúmina sérica bovina como estándares .
Sustituciones (µm)
CH3 l-piperidina H -12
H 1-hexametilenímino H -20
H l-piperidina H -10
H l-piperidina H -10*
H 1-pirrolidina H -17
H 1-pirrolidina H -10*
*Sal clorhidrato En la medida en que los compuestos de fórmula I son antagonistas efectivos para el receptor de neuropéptido Y, estos compuestos son de valor en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones o trastornos clínicos los cuales están caracterizados por la presencia de un exceso de neuropéptido Y. Por Lo tanto, la invención proporciona métodos para el tratamiento o prevención de un trastorno fisiológico asociado con un exceso de neuropéptido Y, método el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga del mismo farmacéuticamente aceptable. El término "trastorno fisiológico asociado con un exceso de neuropéptido Y" abarca a aquellos trastornos asociados con una estimulación inapropiada de receptores del neuropéptido Y, sin importar la cantidad real del neuropéptido Y presente en la posición. Estos trastornos fisiológicos pueden incluir: trastornos o enfermedades que pertenecen al corazón, vasos sanguíneos o al sistema renal, tales como vasoespasmo, fallo cardíaco, choque, hipertrofia cardíaca, presión sanguínea aumentada, angina, infarto al miocardio, muerte cardíaca súbita, arritmia, enfermedad vascular periférica y condicione'S o trastornos renales anormales tales como flujo de fluido dañado, transporte de masa anormal o fallo renal;
condiciones relacionadas con una actividad aumentada del nervio simpático, por ejemplo, durante o después de la cirugía de la arteria coronaria y en operaciones y cirugías en el tracto gastrointestinal; enfermedades cerebrales y enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central; tales como infarto cerebral, neurodegeneración, epilepsia, ataques y condiciones relacionadas con ataques, vasoespasmo cerebral y hemorragia, depresión, ansiedad, esquizofrenia y demencia; condiciones relacionadas con el dolor o nocicepción; enfermedades relacionadas con motilidad y secreción gastrointestinales anormales, tales como diferentes formas de ileo, incontinencia urinaria y enfermedad de Crohn; trastornos en anormalidades en el beber y en la ingestión de alimentos, por ejemplo obesidad, anorexia, bulimia y trastornos metabólicos; enfermedades relacionadas con disfunción sexual y trastornos reproductivos; condiciones o trastornos asociados con inflamación; enfermedades respiratorias tales como asma y condiciones relacionadas con asma y broncoconstricción; y enfermedades relacionadas con liberación anormal de hormonas tales como hormona gluteinizante, hormona del crecimiento, insulina y prolactina. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :
Claims (8)
- REIVINDICACIONES Uso de un compuesto que tiene la fórmula en el que R1 y R3 son independientemente hidrógeno , -CH, O J (alquilo de C i-Ce)' Y Ar en la que Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de pirrolidina, hexametilenimino y piperidino; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable , para inhibir un trastorno fisiológico asociado con un exceso de neuropéptido "Y" que comprende administrar a un humano en necesidad del mismo una cantidad efectiva de dicho compuesto..
- 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es la sal clorhidrato del mismo.
- 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración es profiláctica.
- 4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es o sus sal clorhidrato,
- 5. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición asociada con un exceso de neuropéptido Y es ansiedad.
- 6. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición asociada con un exceso de neuropéptido Y es obesidad.
- 7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición asociada con un exceso de neuropéptido Y es depresión.
- 8. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición asociada con un exceso de neuropéptido Y dolor o nocicepción. Se proporciona un método para inhibir un trastorno fisiológico asociado con un exceso de neuropéptido Y o sus síntomas, que comprende administrar a un humano en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) en la que R1 y R3 son independientemente hidrógeno, -CH3 (a) o (b) , en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de pirrolidina, hexametilenimino y piperidino; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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