MXPA97005215A - Uso de 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos para inhibirlos efectos de la hormona del crecimiento - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método de inhibir los efectos de la hormona de crecimiento, que comprende administrar a un humano que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) en donde R1 y R3 son independientemente hidrógeno, -CH3, (a) o (b), en donde Ar es fenilo opcionalmente substituido;R2 se selecciona del grupo que consiste de pirrolidino, hexametilenimino, y piperidino;o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

USO DE 2-FENIL-3-AROILBENZOTIOFENOS PARA INHIBIR LOS EFECTOS DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La investigación reciente con relación a los efectos de las hormonas sexuales sobre la secreción de la hormona de crecimiento en varones indica que el efecto estimulante de la testosterona sobre el eje somatotrópico está implicado en su capacicad de ser aromatizado a estradiol. (Weissemberg, J. Clin. Endocrin., 76, 1407, 1993,; Metzger, J. Clin. Endocrin., 76, 1147, 1993). Para los varones pre-púberes, púberes y adultos, se ha demostrado que los estrógenos endógenos, más que los andrógenos desempeñan un papel dominante en la regulación de las secreciones de la hormona de crecimiento. (Caruso-Nicoletti, J. Clin. Endocrin., 61, 896, 1985; Ho, J. Clin. Endocrin., 64, 51, 1987; ver también las referencias de arriba) . Recientemente se ha demostrado que el antiestrógeno- tamoxifeno bloquea la oleada inducida por el estradiol en la secreción de la hormona de crecimiento en ambos, varones adultos y adolescentes. (Weissberger, J. Clin. Endocrin., 76, 1407, 1993; Metzger, J. Clin. Endocrin., 79, 513, 1994). Los tratamientos actuales para los transtornos asociados con un exceso de hormona de crecimiento están restringidos primariamente a la extirpación quirúrgica de toda o parte de la pituitaria, o la irradiación de la. REF: 25058 misma. Una alternativa es el tratamiento con mesilato de bromocripjiina, un agonista dopaminérgico, pero los efectos secundarios tales como náusea, vómito, hipotensión postural, "colapso cardiovascular", alucinaciones visuales y auditivas, y el livedo reticularis cutáneo son problemáticos . Esta invención proporciona métodos para inhibir los efectos de la hormona de crecimiento, que comprende administrar a un humano que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I: (I) en donde R1 y R3 son independientemente hidrógeno, -CH:, -C (O) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -C(0)-Ar, en donde Ar es fenilo opcionalmente substituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de pirrolidino, hexametiienimino, y piperidino; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención se relaciona al descubrimiento de que un grupo selecto de 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos (benzotiofenos) , aquellos de fórmula (I), son útiles para inhibir los efectos de la hormona de crecimiento cuando está presente en concentraciones elevadas. Tales efectos incluyen gigantismo y acromegalia, y los efectos perniciosos sobre los tejidos microvasculares, tales como la retina. Los métodos de uso proporcionados por esta invención se ponen en práctica administrando a un humano que lo necesita una dosis de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para inhibir los efectos de la hormona de crecimiento. El término "inhibir" incluye su significado generalmente aceptado, que incluye impedir, prevenir, restringir, y disminuir, detener o invertir la progresión. Como tal, el presente método incluye ambas, la administración médica terapéutica y/o profiláctica, cuando sea apropiada. El Raloxifene, u compuesto de esta invención, caracterizado porque es la sal de clorhidrato de un compuesto de fórmula I en donde R1 y R3 son hidrógeno, y R2 es 1-piperidinilo, es una molécula reguladora nuclear. Se ha demostrado que el raloxifene se une al receptor de estrógeno, y se pensó originalmente que era una molécula cuya función y farmacología era la de un anti-estrógeno, porque bloqueba la capacidad del estrógeno de activar el tejido uterino y los cánceres de seno dependientes de estrógeno. En si, el raloxifene bloquea la acción del estrógeno en algunas células; sin embargo en otro tipo de células, el raloxifene activa los mismos genes que el estrógeno, y exhibe la misma farmacología, por ejemplo osteoporosis, hiperlipidemia. Como resultado, el raloxifeno ha sido referido como un anti-estrógeno con propiedades agonista-antagonista mixtas. El perfil único que exhibe el raloxifeno, y que difiere de aquel del estrógeno se piensa ahra que se debe a la activación y/o supresión única de varias funciones de genes por el complejo del receptor de raloxifene-estrógeno, opuesta a la activación y/o supresión de genes por el complejo del receptor de estrógeno-estrógeno. Por lo tanto, aunque el raloxifene y el estrógeno utilizan y compiten por el mismo receptor, el efecto farmacológico de la regulación de genes de los dos no es fácilmente predecible, y es único para cada uno. Como tal, es posible que el raloxifene también beneficiara a un paciente que tuviera niveles menores que los normales de hormona de crecimiento . Por lo general, el compuesto se formula con excipientes, diluentes o portadores comunes, y se comprime en tabletas, o se formula como elixires o soluciones para su administración oral conveniente, o se administra por las rutas intramuscular o intravenosa. Los compuestos pueden ser administrados transdérmicamente, y pueden ser formulados como formas de dosificación de liberación sostenida y similares. Los compuestos usados en los métodos de la presente invención pueden ser fabricados de acuerdo a procedimientos establecidos, tales como aquellos detallados en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,133,814, 4,418,068, y 4,380,635, todas las cuales están incorporadas por referencia en la presente. En general, el proceso inicia con un benzo [bjtiofeno que tiene un grupo hidroxilo en la posición 6, y un grupo 2- (4-hidroxifenilo) . El compuesto de partida se protege, se acila, y se desprotege para formar los compuestos de fórmula I. Los ejemplos de la preparación de tales compuestos se proporcionan en las patentes de E.U.A. discutidas arriba. El fenilo substituido opcionalmente incluye al fenilo y al fenilo substituido una o dos veces con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, h droxi, nitro, cloro, fluoro, o tri (cloro- o fluoro) metilo. Los compuestos usados en los métodos de esta invención forman sales de adición acidas y básicas farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que se usan frecuentemente en la química farmacéutica. Tales sales son también parte de esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar tales sales incluyen al clorhídrico, bromhidrico, iodhidrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. También pueden ser usadas las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como los ácidos mono- y dicarboxilicos alifáticos, ácidos alcanoicos substituidos con fenilo, ácidos hidrcxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, Tales sales farmacéuticamente aceptabes incluyen asi al acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, ß-hidroxibutirato, butin-1, -dioato, hexir?-1, 4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cina ato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroxima-leato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencen-suLfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencensulfonato, etansulfonato, 2-hidroxietan-sulfonato, metansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartarato, y similares. Una sal preferida es la sal de clorhidrato. Las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables se forman típicamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o un exceso de ácido. Los reactivos por lo general se combinan en un disolvente mutuo, tal como éter dietilico o benceno. La sal normalmente se separa por precipitación de la solución en cerca de una hora a 10 dias, y puede ser aislada por filtración, o se evapora el disolvente por medios convencionales. Las bases usadas ccmúnmente para la formación de las sales incluyen al hidróxido de amonio e hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos y alcalino térreos, asi como también aminas alifáticas y primarias, secundarias y terciarias, y diaminas alifáticas. Las bases especialmente útiles en la preparación de las sales de adición incluyen el hidróxido de amonio, carbonato de potasio, metilamina, dietilamina, etilen diamina y ciclohexilamina. Las sales farmacéuticamente aceptables por lo general tienen un características de solubilidad mejoradas, comparadas a los compuestos de los cuales se derivan, y asi, son frecuentemente mas susceptibles a la formulación como líquidos o emulsiones. Las formulaciones farmacéuticas pueden ser preparadas por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con excipientes, diluentes, o portadores comunes, y formados en tabletas, cápsulas, suspensiones, polvos, y similares. Los ejemplos de excipientes, diluentes, y portadores que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: rellenadores y expansores tales como almidón, azúcares, manitol, y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetil celulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y polivinil pirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como el carbonato de calcio y el bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución tales como la parafina; aceleradores de la resorción tales como los compuestos de amonio cuaternario; agentes de superficie activa tales como el alcohol cetílico, o el monoestearato de glicerol; portadores adsortivos tales como el caolín y la bentonita; y lubricantes tales como el talco, estearato de calcio y de magnesio, y los polietilen glicoles sólidos. Los compuestos también pueden ser formulados como elíxires o soluciones, para su administración oral conveniente, o como soluciones apropiadas para su administración parenteral, por ejemplo por las rutas intramuscular, subcutánea o intravenosa. Adicionalmente, los compuestos son muy adecuados para su formulación como formas de dosificación de liberación sostenida, y similares. Las formulaciones pueden estar constituidas de tal manera que liberan el ingrediente activo solamente o preferiblemente en una parte particular del tracto intestinal, posiblemente durante un periodo de tiempo. Los revestimientos, capas, y matrices protectoras pueden ser hechas, por ejemplo, de substancias poliméricas o ceras. La dosificación particular de un compuesto de fórmula I requerida para inhibir los efectos de la hormona de crecimiento de acuerdo a esta invención, dependerá de la severidad de la condición, la ruta de administración, y de factores relacionados que serán decididos por el médico asistente-. Por lo general, las dosis diarias orales aceptadas y efectivas serán desde cerca de 0.1 a 1000 mg/dia, y más típicamente desde cerca de 50 a cerca de 200 mg/día. Tales dosificaciones se administrarán a un sujeto que las necesita desde una vez a cerca de tres veces cada día, o más frecuentemente de acuerdo a como se necesite para tratar efectivamente el síndrome, o al menos uno de sus síntomas. Por lo general se prefiere administrar un compuesto de fórmula I en la forma de una sal de adición acida, como es habitual en la administración de compuestos farmacéuticos que tienen un grupo básico, tal como el anillo de piperidino. También es ventajoso administrar tal compuesto por la ruta oral. Para -zales propósitos, están disponibles las siguientes formas de dosificación oral. Formulaciones En las formulaciones que siguen, "Ingrediente Activo" significa un compuesto de fórmula I.

Formulación 1: Cápsulas de gelatina Se preparan cápsulas de gelatina dura, usando lo siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 0.1 - 1000 Almidón, NF 0 - 650 Almidón, polvo fluido 0 - 650 Silicona fluida, 350 centisto es 0 - 15 Se mezclan los ingredientes, se pasan a través de un tamiz de malla No. 45 U. S., y se depositan en cápsulas de gelatina dura. Los ejemplos de formulaciones específicas de cápsulas de raloxifene que se han hecho incluyen aquellos mostrados abajo : Formulación 2: Cápsulas de raloxifene Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Raloxifene 1 Almidón, NF 112 Almidón, polvo fluido 225.3 Silicona fluida, 350 centistokes 1.7 Formulación 3: Cápsulas de raloxifene Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 5 Almidón, NF 108 Almidón, polvo fluido 225.3 Silicona fluida, 350 centistokes 1.7 Formulación 4: Cápsulas de raloxifene Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 10 Almidón, NF 103 Almidón, polvo fluido 225.3 Silicona fluida, 350 centistokes 1.7 Formulación 5: Cápsulas de raloxifene Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 50 Almidón, NF 150 Almidón, polvo fluido 397 Silicona fluida, 350 centistokes 3.0 Las formulaciones específicas de arriba pueden ser cambiadas de acuerdo con las variaciones razonables proporcionadas . Se prepara una formulación de tabletas, usando los ingredientes de abajo: Formulación 6: Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 0.1 - 1000 Celulosa, microcristalina 0 - 650 Dióxido de silicio, de humo 0 - 650 Estearato ácido 0 - 15 Los componentes se mezclan y se comprimen para formar tabletas . Alternativamente, se fabrican tabletas, cada una de las cuales contiene de 0.1 - 1000 mg de Ingrediente Activo, como sigue: Formulación 7: Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 0.1 - 1000 Almidón 45 Celulosa, microcristalina 35 Polivinilpirrolidona 4 (como solución al 10 % en agua) Carboximetil celulosa sódica 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Talco 1 El ingrediente activo, almidón, y celulosa se pasan a través de un tamiz de. malla No. 45 U. S., y se mezclan completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales se pasan luego a -través de un tamiz de malla No. 14 U. S. Los granulos producidos de esta manera se secan a 50°-60° C, y se pasan a través de un tamiz de malla No. 18 U. S. La carboximetil celulosa sódica, el estearato de magnesio, y el talco, previamente pasados a través de un tamiz No.60 U. S., se agregan luego a los granulos, los cuales, después de mezclado, se comprimen en una máquina de tableteado para proporcionar tabletas. Se hacen suspensiones, cada una conteniendo de 0.1 -1000 mg de Ingrediente Activo por dosis de 5 mi, como sigue: Formulación 8 : Suspensiones Ingrediente Cantidad (mg/5 mi) Ingrediente activo 0.1 - 1000 mg Carboximetil celulosa sódica 50 mg Jarabe 1.25 mg Solución de ácido benzoico 0.10 mi Sabor q.v. Color q.v. Agua purificada a 5 mi El Ingrediente Activo se pasa a través de un tamiz de malla No.45 U. S., y se mezcla con la carboximetil celulosa sódica y el jarabe, para formar una pasta suave. La solución -de ácido benzoico, el saborizante, y el colorante se diluyen con algo del agua y se agregan con agitación. Se agrega entonces suficiente agua para producir el volumen requerido. PROCEDIMIENTO DE PRUEBA Se seleccionan de cinco a treinta varones saludables, en la pubertad avanzada para el estudio clínico. Los varones están en la etapa IV o V genital de Tanner, con volúmenes testiculares aproximados de 15 mi. Se determinaron las concentraciones de hormona de crecimiento, así como también las concentraciones de otras hormonas. El estudio tiene un grupo de control de placebo, es decir, los varones se dividen en dos grupos, uno de los cuales recibe el agente activo de esta invención, y el otro recibe un placebo. Los varones en el grupo de prueba reciben entre 50-600 mg del agente activo por día por la ruta oral. Ellos continúan esta terapia por 3-6 meses. Se mantienen registros precisos en cuanto a las concentraciones de hormona de crecimiento y otras hormonas en ambos grupos, y al final del estudio se comparan estos resultados. Los resultados se compararon de ambas maneras, entre los miembros de cada grupo, y también los resultados para cada paciente se compararon a las concentraciones reportadas por cada paciente antes del inicio del estudio. La utilidad de los compuestos de la invención se ilustra por el impacto que tienen sobre la concentración de hormona de crecimiento cuando se usa en un estudio como el de arriba.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención c .no antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (4)

1. RE IVINDICACIONES El uso de un compuesto que tiene la fórmula : ( I ) en donde Rl y R son independientemente hidrógeno, -CH3, -C (O) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -C(0)-Ar, en donde Ar es fenilo substituido opcionalmente; R' se selecciona del grupo que consiste de pirrolidino, hexametilenimino, y piperidino; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, el uso está caracterizado porque es para la manufactura de una medicina para inhibir los efectos de la hormona de crecimiento.
2. 2. El uso de conformidad con " la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es la sal de clorhidrato del mismo.
3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es o su sal de clorhidrato.
4. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los efectos secundarios son gigantismo o acromegalia.