MXPA97001955A - Antagonistas de neuroquinina - Google Patents
Antagonistas de neuroquininaInfo
- Publication number
- MXPA97001955A MXPA97001955A MXPA/A/1997/001955A MX9701955A MXPA97001955A MX PA97001955 A MXPA97001955 A MX PA97001955A MX 9701955 A MX9701955 A MX 9701955A MX PA97001955 A MXPA97001955 A MX PA97001955A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- compound according
- piperidin
- ethyl
- Prior art date
Links
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- -1 R1 signifies H Chemical group 0.000 claims description 174
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 65
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZOAMZFNAPHWBEN-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanylpropane Chemical group CC(C)[O] ZOAMZFNAPHWBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNTMXIGTUTXOIH-UHFFFAOYSA-N COC(C)(C)OF Chemical group COC(C)(C)OF PNTMXIGTUTXOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=O Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Benzenediol Natural products OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000214474 Doa Species 0.000 claims 1
- UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N OC2H5 Chemical group C=C=[O+] UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 90
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 68
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 31
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 3
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N Potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N Propanamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000090 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N (2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-N-[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-y Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L Cobalt(II) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- 229940052303 Ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 2
- 229940097275 Indigo Drugs 0.000 description 2
- 241001062009 Indigofera Species 0.000 description 2
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102100002996 TAC1 Human genes 0.000 description 2
- 101700065588 TAC1 Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KONIYTHNVWYBMP-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound [CH2-]C[C+]1CCCCC1 KONIYTHNVWYBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- KLGZELKXQMTEMM-UHFFFAOYSA-N hydride Chemical compound [H-] KLGZELKXQMTEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- MVORZMQFXBLMHM-QWRGUYRKSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 MVORZMQFXBLMHM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUMNDQFJFTYOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-[2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-2-phenylethyl]urea Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC(=O)NCC(C=1C=CC=CC=1)N1CCN(C2CCCCC2)CC1 AWUMNDQFJFTYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSFZKYFHZTEPS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-phenylethyl]-3-phenylurea Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)CNC(=O)NC1=CC=CC=C1 WWSFZKYFHZTEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- KZDMPQSUTCACOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)ethanamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CN)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KZDMPQSUTCACOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRUHAOPHOPNGF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-N-methyl-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)ethanamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CNC)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 BWRUHAOPHOPNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJIDILIDBTJSM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-N-[2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-2-(2-methoxyphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N1CCN(CC1)C1CCCCC1)CNC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 BGJIDILIDBTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHZHFHXITHQLFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-phenylethanamine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(CN)C1=CC=CC=C1 VHZHFHXITHQLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXJUOJZFZQVWGH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N-[2-(2-methoxyphenyl)-2-piperidin-1-ylethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N1CCCCC1)CNC(=O)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LXJUOJZFZQVWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJFJLIABUZMOAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N-[2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-2-(2-methoxyphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N1CCN(CC1)C1CCCCC1)CNC(=O)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NJFJLIABUZMOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- XHOHVIKZCDXJNK-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylacetonitrile Chemical compound N#CCN1CCNCC1 XHOHVIKZCDXJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N Aluminium hydride Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252147 Atractosteus spatula Species 0.000 description 1
- XKYDYHNRHPOWMH-UHFFFAOYSA-N B(O)O.B(F)(F)F Chemical compound B(O)O.B(F)(F)F XKYDYHNRHPOWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047583 Cetamide Drugs 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000017049 Gea Species 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 102100011754 LMNA Human genes 0.000 description 1
- 101700066012 LMNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headache Diseases 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M Monopotassium phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDPACAWXRHNPNJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,4-dichlorophenyl)-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)ethyl]formamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(CNC=O)N1CCC(N2CCCCC2)CC1 WDPACAWXRHNPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQTLUWUMVBTUQZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N1CCN(CC1)C1CCCCC1)CNC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XQTLUWUMVBTUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVANAQLLZFCPBJ-UHFFFAOYSA-N N-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N1CCN(CC1)C=1C=CC=CC=1)CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JVANAQLLZFCPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZNMMSKKSYRGEF-UHFFFAOYSA-N N-methyl-2-phenyl-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)ethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CNC)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 DZNMMSKKSYRGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 1
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010068391 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N Phenylisocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N Phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001425800 Pipa Species 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M Potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010039083 Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 102100010976 SLC39A2 Human genes 0.000 description 1
- 101710017106 SLC39A2 Proteins 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003802 Sputum Anatomy 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinins Human genes 0.000 description 1
- 108060008037 Tachykinins Proteins 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046736 Urticarias Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L Zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 1
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- ZPAQOEQIFZUYRH-UHFFFAOYSA-N cyanoboron(1-) Chemical compound [B-]C#N ZPAQOEQIFZUYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229950008597 drug INN Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Abstract
La invención concierne a nuevos compuestos de la fórmula general I, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A, B, Z, R1, R2, R3 y m están definidos como en la parte descriptiva, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Los compuestos son valiosos antagonistas de neuroquinina (taquinina).
Description
ANTAGONISTAS DE NEUROQUININA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a nuevos compuestos de l fórmula general I
y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas e contienen estos compuestos. Los compuestos son valiosos antagonistas que neuroquinina (taquiquinina) . En la solicitud de patente internacional WO 93/10073 se describen compuestos con estructura similar y efecto antagonista de neuroquinina. Estos compuestos se excluyen explír: tamente del objeto de la presente solicitud. Son objeto de la presente invención compuestos de 1 ? fórmula general I
REF: 24243 y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A representa Ar, Ar-CH2-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH2)2-, Ar-CH(Ph) -CH2-, Ar-CH2-CH (Ph) - ó Ar-CH (Ph) -CH (Ph) - , en 5 donde Ar significa fenilo, naftilo, piridilo o tienilo y Ph significa fenilo, estando los grupos fenilo contenidos en estos grupos no sustituidos o pudiendo estar sustituidos en cada caso con uno, dos o tres grupos R* , lfj en donde estos R4, independientemente uno de otro, son alquilo (Cj^ -C8) , alquilo sustituido con 1 a 3 fluoros, alcoxi (ct- -C6) , alquiltio (C^C o halógeno, o dos R* contiguos juntos son -0- (CH2) t 02-0- ó -(CH2)3.S-; !5 B significa -CH(RlJ)-, -CH2-CH2-, -C(0)-, -C<0)-NH, -C(0) -CH,- ó 20 -C(0)-CH2-CH2-; en donde R12 significa H d CH3; R1 significa H, alquilo (C^-C,) o fenilo; Ra significa H, alquilo (C^C,) o -C (O) -alquilo (Cj^- ^ , 25 pudiendo estar sustituidos los grupos alquilo contenidos con un grupo fenilo; R3 significa hidrógeno, alquilo (C^C , alquilo (C^Cg) sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, halógeno o alcoxi . - C, ) ; m es 1 , 2 o 3 ; Z es di-alquil (CL-CS) -amina,
6-
I N
en donde, significa hidrógeno, cicloalquilo (C3-C7) , fenilo
alquilo (Ci-C3) , alilo, -(CH,),-ßOH, -alquil (Cx-C3) -fenilo, difenilmetilo o -alquil (CÍ-CJ) -cicloalquilo (C,-C7) , estando los grupos fenilo contenidos en los grupos antes mencionados no sustituidos o pudiendo estar sustituidos con uno o 2 sußtítuyentes, a saber, CH3, F, Cl. OCH3, SCH3, CF3, OH, NO,, o pudiendo estar sustituidos con -0-CH,-0-, que está unido con 2 átomos de C con-tiguos del fenilo;
R8 y R9 tienen los significados indicados en la definición de
R7, o -CH20H -OH
en donde los siete grupos mencionados en último lugar <?n «.
caso de R8 se encuentran en las posiciones 3 o 4, y en el caso de R9 en la posición 3 , y en donde R14 significa H, alquilo (C^C , fenilo o ciciohexilo, en donde, cuando uno de R14 es fenilo o ciciohexilo, el otro R14 ha de ser hidrógeno; exceptuados los compuestos de la fórmula general I, en donde A, Ra y m están definidos como antes; B significa -CH2-, Rl significa H, alquilo o fenilo, R2 es H y
I N
Los compuestos de la fórmula general I contienen grupos básicos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula general I pueden estar presentes en forma de sales con ácidos inorgánicos farmacéuticamente utilizables, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfóni-co, o ácidos orgánicos (tales como por ejemplo ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido acético) . Los compuestos de la fórmula general I pueden contener centros de quiralidad, y las fórmulas indicadas abarcan las mezclas de isómeros, así como los isómeros individuales. Los términos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones abarcan grupos alquilo y alcoxi tanto ramificados como también no ramificados. Se prefieren compuestos de la fórmula general I, en donde A representa Ar, Ar-CH2-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH2)2-, Ar-CH(Ph)-CH2-, Ar-CH2-CH(Ph) - ó Ar-CH(Ph) -CH (Ph) - , en donde Ar significa fenilo o naftilo, y Ph significa fenilo, estando los grupos fenilo contení - dos en estos grupos no sustituidos o pudiendo estar sustituidos en cada caso con uno, dos o tres grupos R4, en donde estos R4, independientemente uno de otro, son alquilo , alquilo sustituido con 1 a 3 fluoros, alcoxi (Ct- -C3) , alquiltio (Cl-Cl ) o halógeno, o dos R4 contiguos juntos son -0-CH2-0-; B significa -CH(R12)-, -CH2-CH2-, -C(O)-, -C(0)-NH-, -C(O) -CH2- ó -C(O) -CH2-CH2-; en donde R12 significa H ó CH3; Rl significa H, alquilo (C^Cj) o fenilo; R2 significa H, alquilo , pudiendo estar sustituidos los grupos alquilo contenidos con un grupo fenilo; R3 significa hidrógeno, alquilo (C^C- , alquilo (C^Cj) sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, halógeno o alcoxi (C^C,) ; m es 1, 2 o 3; y Z es como se ha definido antes. Se han de destacar compuestos de la fórmula general I , en donde A es fenilo, bencilo, difenilmetilo o naftilo, en particular compuestos, en donde A es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o 2 grupos R4, siendo estos R4, independientemente uno de otro, metilo, trifluorometilo, metoxi. tiometilo, flúor o cloro, preferiblemente compuestos en donde A es fenilo o metoxifenilo; y/o B es -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2- -C(0) -C(O) -NH- ó -C(O) -CH2-; y/o R1 es hidrógeno; y/o R2 es -C(0)CH3- o hidrógeno; y/o R3 es hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, i-propoxi, flúor o cloro; y/o m es 1 o 2 ; en particular, en donde m es 2 y R3 es trifluorometilo en las posiciones 3 y 5, o en donde m es uno y R3 es i-propoxi en la posición 3 ; y/o Z significa
I N
en donde R7 es cicloalquilo (C5-C7) , fenilo
alquilo , alilo, -(CH2)2OH, -alquil -fenilo, difenilmetilo o -alquil (Ci-Cj) -ciciohexilo, estando los grupos fenilo contenidos en los grupos antes mencionados no sustituidos o pudiendo estar sustituidos con uno o 2 sustituyentes, a saber CH3, F, Cl , 0CH3, SCH3, CF,, OH, N02, o pudiendo estar sustituidos con -0-CH2-0-, que está unido con 2 átomos de C contiguos del fenilo, en particular en donde Z es piperazinilo sustituido con R7, o en donde Z es homopiperazinilo sustituido con R7, o en donde R7 es cicloalquilo (C3-C7) , preferiblemente ciciohexilo, o en donde
en donde R9 es preferiblemente -OH
en la posición 4. Se han de destacar en particular: compuestos, en donde A es fenilo, bencilo, naftilo o tienilo, estando el fenilo y el anillo de fenilo del bencilo no sustituido o estando sustituido en cada caso con uno, dos o 3 grupos
R4; B es -C(0)-CH2-; Z es 1-piperazinilo sustituido con F.7 o piperidino sustituido con R8; y R1, R2, R3, R4, R7, R" y m están definidos como antes; compuestos, en donde R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno o metilo, preferiblemente metilo; compuestos, en donde A es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos R4, en particular compuestos, en donde R4 es CH3, 0CH3, 0C2H, , CF,, F, Cl o Br, o 2 R4 contiguos son -O- (CH2) l 02-0- o (CH2)) 04; compuestos, en donde están contenidos dos grupos R4 y éstos se encuentran en las posiciones 2 y 3 o 3 y 4; compuestos, en donde R3 es hidrógeno, alquilo (C^Cj) (preferiblemente metilo), alcoxi (Ct-C,) (preferiblemente etoxi) , F, Cl o Br; compuestos, en donde m es 1 o 2; se han de destacar en particular compuestos, en donde Z es 4- (piperidin-1-il) ipe-ridin-1-ilo, 4- (morfolin-4-il) iperidin-1-ilo, 4- (pirrolidin--1-iDpiperidin-l-ilo, 4-ciclohexilpiperazin-l-ilo o 4-(bis-- (2-hidroxietil) amino) piperidin-1- ilo, preferiblemente en donde Z es 4- (piperidin-1-il) piperidin-1-ilo o 4-ciclohex?l-piperazin-1-ilo.
Resultados de los ensayos de compuestos conformes a la invención:
La afinidad de receptor por el receptor N^ (receptor de sustancia P) se determinó en células de linfoblastoma humanas intactas (IM-9) que expresan receptores NKt, midiéndose la expulsión de sustancia P marcada con l2SI. Los valores CI50 o bien los valores Klf así obtenidos, son
Compuesto CI30 ?t e-i emolo n" friMl fnMl 001 333 002 909 003 800 019 580 020 520 Compuesto CI5o ejemplo n° fnMI
022 154 023 108 026 7 027 111 028 102 029 119 030 90 031 93 032 23 034 38 035 16 036 18 039 16 049 37 053 5 054 20 057 64 058 23 061 851 062 276 064 273 065 7 066 23 Compuesto Iso , ejemplo n° fn l TnMl
067 14 068 3 069 16 075 700 078 250 079 46 080 43 081 90 082 52 083 209 086 368 089 80 091 2 096 185 097 300 105 78 107 250 108 34 110 28 111 12 112 1000 113 403 114 490 Compuesto CI50 ?t ej emplo n° fnMl friMl
115 30
116 24
117 15
120 36
121 124 123 600 142 650
146 115
147 190
148 286
150 717
151 215 156 479
158 905
166 150 167 1000 169 888 170 34
171 898
172 173
175 230
176 92 Los compuestos conformes a la invención son valiosos antagonistas de neuroquinina (taquiqumina) que poseen tanto un antagonismo de la sustancia P, como también propiedades antagonistas de neuroquinina A o neuroquinina B. Son útiles para el tratamiento de y para la profilaxis frente a enfermedades inducidas por neuroquinina, tales como enfermedades de las vías respiratorias, por ejemplo asr.ia, bronquitis, rinitis, tos o esputo, así como de enfermedades inflamatorias de los ojos, tales como por ejemplo conjuntivi is, de enfermeda¬
des inflamatorias de la piel, tales como por ejemplo dermatitis y urticaria, de enfermedades inflamatorias gástricas, tales como por ejemplo colitis ulcerosa o Morbus Crohn, de otras enfermedades inflamatorias, tales como poliartritis u osteoartritis, así como de estados de dolor (tales como por
!5 ejemplo migraña o dolores de cabeza vasculares) y vómitos. Por lo tanto, la invención concierne también al empleo de los compuestos conformes a la invención como agentes curativos y terapéuticos y a preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos. Se prefiere el empleo en el ser
humano. La aplicación de los compuestos conformes a la invención puede efectuarse por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, mtranasal, por inhalación, transdermal, en caso deseado favorecida por iontoforesis o mejoradores conocidos por la bibliografía, y por vía oral.
- Para la aplicación parenteral, los compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente compatibles se llevan, eventualmente con las sustancias usuales para ello, tales como inductores de disolución, emulsionantes u otras sustancias auxiliares, a solución, suspensión o emulsión. Como disolventes entran por ejemplo en consideración: agua, soluciones salinas fisiológicas o alcoholes, por ejemplo etanol, propanodiol o glicerol, soluciones de azúcares, tales como soluciones de glucosa o manita o también una mezcla a base de diferentes disolventes. Además, los compuestos pueden aplicarse mediante implantes, por ejemplo a base de polilactida, poliglicol ida o ácido polihidroxibutírico, o bien preparados intranasales . Los compuestos conformes a la invención pueden prepararse según métodos generalmente conocidos. En el siguiente esquema se recopila una vía de síntesis. Los símbolos A. Z. B, Rx, R2, R3, R12 y m allí mencionados se definen como antes
Esquema 1
f o -« a Por reacción de correspondientes compuestos de carbonilo lia con aminas Ilb adecuadamente sustituidas y "fuentes de cianuro" se preparan, habitualmente con adición de compuestos ácidos, primeramente en la etapa a.) aminonitrilos III con componente amino Z. En este caso, pueden emplearse los métodos de la síntesis de aminonitrilo conocidos en la bibliografía. En calidad de "fuentes de cianuro" pueden emplearse cianuro de potasio, cianuro de sodio, cianuro de trimetilsililo, acetocianhidrina y otros, siendo preferido cianuro de potasio. Como compuestos ácidos pasan a emplearse ácido acético, ácido cítrico, ácidos minerales, sales acidas, tales como bisulfito de sodio, bisulfito de potasio y otros, preferentemente se emplea ácido clorhídrico. Como disolventes se emplean preferiblemente disolventes tales como e anol. etanol, dietiléter, terc-butilmetiléter, tetrahidrofurano. dioxano, cloruro de me lleno o acetonitrilo, también en mezcla con agua. Preferiblemente, se emplean dietiléter. tetrahidrofurano y etanol, también mezclas de los mismos, -n mezcla con agua. La reacción puede llevarse a cabo a tet?perj-turas de -10ßC hasta 40*C. de preferencia se pasan a etpie«r temperaturas en el intervalo de 0ßC hasta la temperatura ambiente. Si como "fuente de cianuro" se emplea cianuro im trimetilsililo, entonces se trabaja preferiblemente :n éteres en ausencia de agua, y en este caso se utiliza : ~" o compuesto ácido preferiblemente yoduro de zinc. La sír.teß.ß de los aminonitrilos III también puede obtenerse, tal como es conocido en la bibliografía, a través de la etapa intermedia de una imina o una sal de imonio a la se puede acceder a partir del compuesto de carbonilo lia y la amina Ilb mediante racción por transposición de cianuro. Asimismo, según métodos conocidos se puede preparar en principio a partir del compuesto de carbonilo lia con cianuro una cianhidrina y ésta se puede hacer reaccionar entonces con la amina IIb para dar el aminonitrilo III. Los aminonitrilos III se reducen en la etapa b.) en las diaminas IV. Para esta etapa pueden emplearse los métodos usuales para la reducción de nitrilos en aminas. Son adecuadas la hidrogenación catalítica, preferiblemente con níquel Raney como catalizador, de preferencia en presencia ie amoníaco, la reducción con un complejo de borano-sulfuro ¿e dimetilo, complejo de borano-tetrahidrofurano, borohidruro le sodio, preferiblemente en presencia de catalizadores les como cloruro de cobalto o níquel Raney, con hidruro de h ?: y aluminio, en particular también en presencia de catalizado res, tales como cloruro de aluminio, con hidruro de duscou-tilaluminio y con alano o con hidruro de litio y aluminio --. presencia de una cantidad equivalente de ácido sulfúr:,-; concentrado. Se prefiere el empleo de hidruro de li io aluminio en presencia de una cantidad equivalente de ácii sulfúrico concentrado. Como disolventes se emplean éteres. :-preferencia dietiléter, también en mezcla con tetrahidrofurano. La temperatura de reacción puede estar situada en el intervalo de -78°C hasta la temperatura de reflujo, y se trabaja preferiblemente a temperaturas de -5°C hasta 10°C. Alternativamente, las diaminas IV pueden obtenerse también por reacción por transposición de la amina IIb según * métodos descritos en la bibliografía a una nitroolefina VII (etapa e.)) y subsiguiente reducción del grupo nitro según métodos asimismo usuales en la bibliografía (etapa f.)). Si B representa un grupo -C(0)-NH-, entonces la diamina IV se hace reaccionar en la etapa c.) con un correspondiente isocianato. En este caso, pueden emplearse disolventes inertes, tales como cloruro de metileno, cloroformo, dietiléter, terc-butilmetiléter, tetrahidrofurano, dioxano, éter de pe-tróleo, tolueno, xileno y acetonitrilo, empleándose preferiblemente cloruro de metileno. La reacción se lleva a cabo a temperaturas entre -20°C y 40ßC, de preferencia se trabaja a la temperatura ambiente. Si B representa un grupo -C(O)-, -C(0)-CH2- ó -C(O) -CHj-CH,-, entonces la dia ma IV se acopla en la etapa c.) con un ácido carboxílico para dar la amida. En este caso, encuentran aplicación los métodos usuales en la química preparativa, en particular también en la Química de los Péptidos. El ácido carboxílico se activa en forma de su cloruro de ácido o se lleva a cabo una activación con carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodu-mida, difenilfosforilazida, cloruro de diisovaleplo, cianuro * de dietilfosfoplo y otros, a partir de los reactivos de activación conocidos en la Química de los Péptidos. Se prefiere el empleo de cianuro de dietilfosforilo. La activación y el acoplamiento se llevan a cabo preferiblemente en presencia de bases auxiliares, tales como trietilamina, piridma, etc., / en el caso de cloruros de ácido, también de una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino. Preferiblemente, j emplea trietilamina. La reacción puede llevarse a cabo -n disolventes, tales como dimetilformamida, tetrahidrofura o ? acetonitrilo, prefiriéndose dimetílformamida. Se trabaja * temperaturas entre -10ßC y 40*C, de preferencia a la temperatura ambiente. Si B representa un grupo -CH(R12)- ó -CH2-CH2-, entonces se puede hacer reaccionar la dia ma IV en la etapa r según métodos conocidos por la bibliografía, con representando X un grupo lábil, tal como cloro, bromo, yodo, O-tosilato, O-triflato, O-mesilato, etc. Sin embargo, también se puede preparar primero una amida, tal como antes se ha descrito, por reacción de la diamina IV con un ácido carboxílico. En una etapa subsiguiente, puede entonces reducirse el grupo B -C(0)- ó -C(0)-CH2-de la amida en un grupo B -CHR12-, siendo R12 = H ó -CH--CH--. Para esta etapa pueden emplearse los métodos para la reducción de amidas conocidos por la bibliografía, así por ejemplo la hidrogenación catalítica o la reducción con hidruro de litio y aluminio, con borohidruro de sodio en presencia de cloruro de cobalto o ácido acético o ácido trifluoroacético o con borano o un complejo de borano-tetrahidrofurano o un complejo de borano-sulfuro de dimetilo. Preferiblemente, se hidrogena por vía catalítica o se emplea borohidruro de sodio con ácido trifluoroacético o un complejo de borano-sulfuro de dimetilo en tetrahidrofurano o dioxano. La reacción con l s reactivos de boro mencionadoß se lleva a cabo a temperaturas entre -10ßC y aproximadamente 100'C, trabajándose prefepble-mente a la temperatura de ebullición del disolvente. Preferiblemente, la diamma IV se hace hace reaccionar en la etapa c.) también con un correspondiente compuesto ie carbonilo en donde B' es =C(R12)- ó =CH-CH2-, según métodos conocidos en la bibliografía, para dar una imina que se puede reducir en V. La preparación de la imina se efectúa preferiblemente en disolventes inertes, tales como benceno, tolueno o xileno (u otros disolventes adecuados para la eliminación azeótropa del agua) , con empleo de un separador de agua,- o en cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano o terc-butilmetiléter en presencia de un agente fijador de agua, tal como un tamiz molecular, entre otros, o también en alcoholes. Para la reducción de la imina son adecuados agentes reductores, tales como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, zinc y ácido clorhídrico, ácido fórmico e hidrógeno, en presencia de catalizadores de metales. Preferiblemente, IV se hace reaccionar en la etapa c.) con el compuesto de carbonilo antes mencionado, directamente en una aminación reductora, para dar V. Son agentes reductores adecuados borohidruro de sodio, cianoborohidruro íe sodio, hidruro de litio y aluminio, zinc y ácido clorhídrico. ácido fórmico e hidrógeno en presencia de catalizadores -le metales. En este caso, como agente reductor se emplea preferiblemente cianoborohidruro de sodio en un disolvente, tal como metanol, etanol o isopropanol. El valor del pH de 1 » mezcla de reacción se ajusta preferiblemente a un valor de "* 8 con ácido clorhídrico etéreo o etanólico. La temperatura im reacción se elige entre -10'C y 40ßC, trabajándose prefer: blemente a la temperatura ambiente. Para la introducción del radical R2 en la etapa d.) es válido de manera correspondiente lo dicho antes para la etapa c.) . La introducción del radical R2 también puede efectuarse, según los métodos antes mencionados, primeramente en la etapa * g.), el compuesto IX, así sustituido, se hace reaccionar entonces en la etapa h.), según métodos ya mencionados para c), para dar VI, en particular de esta forma se pueden introducir en la etapa g.) radicales alquilo R2 según los métodos para la metilación y alquilación de aminas conocidos por la bibliografía. En los siguientes Ejemplos se describen ampliamente los procedimientos de preparación y se indican compuestos prepa-rados análogamente.
Ejemplo 1 3.5-bistrifluoromatilbencil- 12 - ( 2 -metoxif enil) -2 - (4 -fenilpi -pßrazin-1-111 -atill -«pfif
a.) (2-mßtoxifanil) - (4-fenilpiperazin-l-il) -acetonitrilo 6,5 g (40 milimoles) de 1-fenilpiperazina se disuelven en 40 ml de ácido clorhídrico ÍN y se mezclan con una solución de 5,4 g (40 milimoles) de 2-metoxibenzaldehído en 60 ml de éter. La mezcla se enfría hasta 0ßC, se añade lentamente gota a gota, con agitación, una solución de 2,5 g (40 mili-moles) de cianuro de potasio en 30 ml de agua y se continúa agitando durante una noche a temperatura ambiente. A continuación, la fase orgánica se separa (eventualmente, el producto que ya ahora precipita se separa previamente por filtración con succión) . La fase acuosa se lava tres veces en cada caso con 50 ml de éter, las fases orgánicas se reúnen y se secan a través de sulfato de sodio. El disolvente se elimina en vacío, el residuo se mezcla agitando con ciclohe-xano y se separa por filtración con succión. Se obtienen 9,3 g de (2-metoxifenil) - (4-fenilpiperazin-l-il) -acetonitplo (76% de rendimiento) en forma de un material sólido casi incoloro.
*>.) 2,3 g (60 milimoles) de hidruro de litio y aluminio se suspenden, bajo una atmósfera de nitrógeno, en 100 ml de éter y se enfrían hasta aproximadamente -10ßC. A ello se añaden gota a gota, con cuidado y con ulterior enfriamiento, 1,6 ml (30 milimoles) de ácido sulfúrico concentrado y se agita durante 1,5 h a aproximadamente -5"C. A continuación, se añade lentamente gota a gota una solución de 9,2 g (30 milimoles) de (2-metoxifenil) - (4-fenilpiperazin-l-il) -aceto -nitrilo en 50 ml de tetrahidrofurano. Se deja llegar hasta la temperatura ambiente y a continuación se hierve todavía du- rante aproximadamente 10 min a reflujo. Después se deja enfriar y se agita todavía durante una noche a temperatura ambiente. Después, la suspensión gris se mezcla bajo enfriamiento con hielo primeramente con mucho cuidado con una mezcla a base de 8 ml de tetrahidrofurano y 8 ml de agua y a continuación se añaden 165 ml de ácido clorhídrico 2N. Después, la mezcla de reacción se lava dos veces en cada caso con 70 ml de éter y las fases etéreas se desechan. Después se añaden 18,2 g de sal de Seignette y 45 ml de lejía de sosa concentrada. Ahora se extrae cuatro veces en cada caso con 70 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se libera en vacío del disolvente. Se obtienen 8,6 g de 2- (2-me oxifenil) -2- (4-fenilpiperazinil-l-il) - -etilamina (92% de rendimiento) en forma de un aceite amari¬
llento. Antes de las ulteriores reacciones, no se efectúa ninguna purificación adicional.
c.) 3.5-biatrifluoromßti bencil- [2- (2-mßtoxifenil) -2- (4- ' -£enilPÍPtazin-l-il)-*t.U1 -amina Q 625 mg (2 milimoles) de 2- (2-metoxifenil) -2- (4-fenilp? - perazin-1-il) -etilamina se disuelven en 10 ml de metanol y se mezclan con 346 ml (2,1 milimoles) de 3, 5-bistrifluorometil - benzaldehído. Bajo enfriamiento con hielo se añaden 190 mg (3 milimoles) de cianoborohidruro de sodio y se continúa agi-- tando todavía durante aproximadamente 30 min a 0°C y después se deja a temperatura ambiente durante una noche. Después, se acidifica débilmente bajo enfriamiento con hielo con ácido clorhídrico 2N y la mezcla de reacción se concentra en vacío. Se mezcla con 70 ml de agua, se alcaliniza con lejía de sosa 2N (pH aproximadamente 9) y se extrae con éter (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se liberan en vacío del disolvente. El residuo se cromatografía con acetato de etilo y metanol 7:3 a través de gel de sílice. Las fracciones unitarias en capa delgada (CD) se reúnen y se liberan en vacío del disolvente. El residuo se recoge con aproximadamente 2 ml de isopropanol y, con ácido clorhídrico etéreo y diisopropiléter, precipita la 3, 5-bis -trifluorometilbencil- [2- (2-metoxifenil) -2- (4-fenilpipera-zin-l-il) -etil] -amina en forma de hidrocloruro. El hidroclo-ruro se separa por filtración con succión, se lava con di-isopropiléter y se seca en vacío a aproximadamente 50 ßC. Se obtienen 950 mg de la sustancia en forma de un material 30-lido incoloro (rendimiento, 73%) . La preparación de loe Ejemplos 2 a 57 se efectúa de manera análoga.
"Inri1? 2 N-3.5-biatrifluorometilbencil-N- [2- (2-metoxifenil) -2- (4- -fanilpipßrazin-l-il)etip -arel-ami a 162 mg (0,25 milimoles) de 3, 5-bistrifluorometilbencil -- [2- (2 -metoxifenil) -2- (4-fenil-piperazin-l-il) -etil] -amina (preparación, véase el Ejemplo 1) se disuelven en 10 ml de THF y se mezclan con 175 ml de trietilamina (1,25 milimoles) . Bajo enfriamiento con hielo se añaden gota a gota 21 ml (o, 3 milimoles) de cloruro de acetilo, se calienta hasta la temperatura ambiente y después se hierve durante aproximadamente 2 h a reflujo. A continuación, la mezcla de reacción se concentra en vacío, se mezcla agitando con 40 ml de agua y se extrae con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se concentran y el residuo se cromatograf a a través de gel de sílice con acetato de etilo/ciclohexano/-.e-tanol 60:35:5. Las fracciones unitarias por CD se reúnen y se liberan en vacío del disolvente. El residuo se disuelve en n poco de isopropanol y a partir de ello, con ácido clorhídrico etéreo y diisopropiléter, precipita la N-3, 5-bistrifluorcme-tilbencil-N- [2- (2-metoxifenil) -2- (4-fenilpiperazin- 1 - ?l) -etil] -acetamida en forma de hidrocloruro. La sustancia sm separa por filtración con succión, se lava con diisopropil-éter y se seca a aproximadamente 50 ßC en vacío. Se obtienen 110 mg del hidrocloruro en forma de un material sólido iß color beige claro (rendimiento 67%) . EM: (M+H)* = 580,2 (base)
3.5-blatrifluorometilbencil- [2-fenil-2- (4-fenilpiperazin- 1- -il) -etill -amina
Ejemplo 4 3.5-biatrifluoromßtilbencil- [2-fßnil-2- (4- (2.6-dimetilfenil) piperazin-1-il) -etill -amina
Ejemplo 5 3.5-biatrifluoromatilbencil- í2-fenil-2- (4- (2 -hidroxifenil) pjperazin-1-il) -etill -amina
3.5-biatrifluoromßtilbancil-r2-fenil-2-(4-(2-metoxifenil) pjpßrazin-1-il) -eti 11 -amina
FMWPl" 7 3.5-biatrifluoromatilbencil-t2-fenil-2-(4-(3-metoxifenil)-piperazin-l-iU -etiTI -amina
g1trt?l? a 3.5-biatrifluoromßtilbencil- t2-fenil-2- (4- (4-mßtoxifenil)
3.5-biatrifluoromßtilbencil-C2-fßnil-2-(4-(2,4-dimßtoxife. nil)piperazin-l-ll) -etill -amina La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo i, pero la reducción del aminonitrilo se lleva a cabo como sigue: 3,1 g (9 milimoles) de fenil- (4- (2, 4-dimetoxifenil) pipe-razin-1-il-acetonitrilo se disuelven en 35 ml de THF y 35 ml de metanol y se mezclan con 5 g de amoníaco así como con aproximadamente 5 g de níquel Raney (húmedo con metanol) . Se reduce a 60°C bajo 5 bares con hidrógeno. A continuación, el catalizador se elimina por filtración a través de carbón activo y tierra de diatomeas, y el disolvente se separa por destilación a presión reducida. El residuo se recoge con un poco de cloruro de metileno y a partir de ello precipita un hidrocloruro con ácido clorhídrico etéreo. Se separa por filtración con succión, la sustancia se disuelve en un poco de cloroformo/metanol 3:1 y la sustancia se cromatografía ccn cloroformo/metanol/solución concentrada de amoníaco 180 : 10 : i . Las fracciones unitarias por CD se reúnen y se liberan en vacío de disolvente. El residuo se recoge con un poco iß cloruro de metileno y a partir de ello precipita con ácido clorhídrico etéreo 3, 5-bistpfluorometilbencil- [2-fen?l -2 - 4-- (2, 4-dimetoxifenil)piperazin-l-il) -etil] -amina en forma iß hidrocloruro. Se obtiene 1 g de la sustancia en forma de un material sólido de color pardo claro (rendimiento, 25%) .
T^jemplo 1Q 3, 5-bistrifluorometilbencil- T2-fenil-2- (4- (3, 5-dimßtoxifa-nil)piperazin-l-il) -etil] -amina
Ejemplo 11 3, 5-bistrifluorometilbencil- r2-fenil-2- (4- (2- (mßtiltio) fenil)piperazin- -il) -etil] -amina
Ejemplo 12 3.5-biatrifluoromßtilbencil- r2-fenil-2- (4- (2- fluorofañil) - iperazin-l-il)-etti] -amina
3.5-bÍ3trifluorometilbencil- [2-fenil-2- (4- (4-fluorofañil) •
Ejemplo 14 3.5-biatrifluoromatilbßncil-f2-fenil-2-(4-(4-trifluorom tll-fßnil)piper-igtn-l-il) -»+\\\ -»T^1
HfffPlf 1$ 3.5 -biatrif luorometilbencil- f2-fenil-2- (4- (4-nitrof anlll • pjpßrazin-1-il) -eti 1 ] -amina
3.5 -biatrif luorometilbencil- f2-fßnil-2- (4- (4-clorobencil] • piperazin-1-il) -etil] -amina
Ejemplo 17 3, 5-bistrifluorometilbencil- r2-fenil-2- (4- (3, 4-metilendioxi-bencil)piperazin-l-il) -etil] -amina La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 9.
Ejemplo 18 3.5-biatrifluoromatilbencil- [2-fenil-2- (4- (9-f luorenil) •
Ejemplo 19 3 , 5-biatrif luorometilbßncil- [2- (2-matoxif añil) -2- (4- (2- -matilfenil) Piperazin- 1-il) -ßtll] -amina
Rlemp1,9 20 3.5 -biatrifluoromatilbencil - .2- (2-metoxifenil) -2 - (4- (2.3 •
-dimetilfenil) -piparazin-l-ll) -ßfi T -amina
3.5-bia rifltwrtm 1frTneil- f2~ ^-maH-oxifan l) -2- (4- (2-cloro-fenil) -piperazin- 1-il) -etil? -amina
Eje p o 22 3.5 -biatrif luorometilbencil - f 2 - ( 2 -metoxif enil ) - 2 - ( -bencil • pjperazin-1-il) -etil] -amina
Ejemplo 23 3, 5-bistrifluorometilbencil- [2- (2 -metoxifenil) -2- (4- (1- -feniletil) -pjperazin-1-il) -etil] -amina
Ejemplo 24 3.5-bistrifluorometilbencil- C2- (2 -metoxifenil) -2- (4-benzhi-drilpiperazin-1-il) -etil] -amina
Ejemplo 25 3.5-biatrifluorometilbencil-[2-fenil-2-(4-(2-feniletil)pipa. razin-1-il) -ef j 1 -^ri"*
Ejemplo 26 3.5-biatrifluoromßtilbencil- [2 - ( 2 -metoxifenil) -2 - (4 - ( 2 - -feniletil) -piperazin-1-il) -ßt<11 -»n.< » FAB-EM: (M+H)* » 566
g1rpt ? 27 3.5-biatrifluorometilbencil- [2- (2 -metoxifenil) -2- (4- (3.4- -metilendioxibencil) -pipera»in-l-ll) -«H,? -»n.^^
3.5-biatrifluorometilbencil- [2- (2 -me oxifenil) -2- (4- (2- -piridil) -piperazin-1-il) -etil] -amina
Ejemplo 29 3, 5-bistrifluorometilbencil- C2- (2 -metoxifenil) -2- (4- (2- -suinolinil) -piperazin-l-il) -etil] -amina
3.5-biatrifluoromatilbencil- [2-fenil-2- (4-metilpjperazin-l--il)-etil] -amina
Ejemplo 31 3.5-biatrifluorometilbencll-r2-(2-metoxifenil)-2-(4-metilpi-perazin-1-il) -eti I] -»"<?»
Ejemplo 32 3.5-biatrif luorometilbencil- '2- (2-matoxif enil) -2- (4- (1 -propil) -piperazin- 1-il) -etill -amina
*í1«fflPl?" 3.5-biatrlf luorometilbencil- [2-fenil-2- (4-alilpjperazln-l-
3.5-biatrifluorometilbencil-r2-(2-metoxifenil)-2-(4-( -propil) -pjperazin-1-il) -etil] -amina Ejemplo 35 3, 5-biatrifluorometilbencil- [2- (2 -metoxifenil) -2- (4-cicln-pentilpiperazin-1-il) -etll] -amina
Ejemplo 36 3, 5-bistrifluorometilbencil- í2-fenil-2- (4-ciclohexilpipera-zin-l-il) --«- 1 ] -*m^»
Ejemplo 37 2 -metoxibencil- r2-fenll-2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -etil] - -amina
Ejemplo 38 2-clorobencil- r2-fenil-2- (4-ciclohexilPÍperazin-l-il) -etill -amina
3.5-biatrifluorometilbencil- [2- (2 -metoxif enil) -2- (4-ciclohe-xilpiperazin-l-il) -eH 1 -ami na
Eje l o 40 1- (3 ,4-diclorofenil) -2' - (2-metoxifenil) -2' - (4-ciclohexilplp««
Ejemplo 41 3.5-biatrifluorometilbencil- '2- (3 -metoxifañil) -2- (4-ciri n >**. xilpjperazin-1-il) -etil] -amina
Ejemplo 42 3.5-biatrifluorometilbencil- [2- (4-metoxifanil) -2- (4-cicloha- xilpjperazin-1-il) -etil] -amina
rc TT"''? ? 3.5-biatrifluorometilbencil- [2- (3. .5-trlmatoxifenil) -2 - (4- -ciclohexilpiperazin-1-il) -et*t] --m<n
-JfflTOlp 4 3.5-biatrifluorometilbencil- F2- (4-metilfenil) -2- (4-cicloha. xilpiperazin-1-il) -e-i 1 -amina
Ejemplo 45 3.5 -biatrif luorometilbencil- f3-fenil-2- (4-ciclohexilpjpera-zin-i-ii? -r ?r 1.1.1 -pri^
JIfflPlo 46 3.5 -biatrif luorometilbencil- f3.3-difenil-2- (4-ciclohaxilpJpa. sL-_L-S------B--i-S---S------<------^^ 3.5 -biatrif luorometilbencil- [2- (2-naftil) -2- (4-ciclohexilpi-perazin-1-il) -etil] -amina
Ejemplo 48 3.5-biatrifluorometilbencil- f2- (4-clorofenil) -2- (4-ciclohe-xilpiperazin-1-il) -etil] -amina
Ejemplo 49 3.5-biatrifluorometilbencil- f2- (3.4-diclorofenil) -2- (4-ci-clohexilpiperazin-1-il) -etil] -amina
Ejemplo 50 3.5-biatrif luorometilbencil- [2 - (4-f luorof enil) -2- (4-ci-clohexilpiperazin-1-il) -et l -»r1t"
Ejemplo 51 3.5 -biatrif luoromatilbencil- f 2 - ( 2 - trif luorometilf enil) - 2 - ( 4 --ciclohexilpiPßrazin-l-il) -atlll -*r,"fl
Ejemplo 52 3,5-biatrifluoromatilbencil-r2-(3t5-bia rifluorometilfenil)- -2-(4-ciclohexilpjperazin-l- ) -TTf T — "<fi
Ejemplo 53 3.5 -biatrif luorometilbencil- f2- (2 -metoxi fenil) -2- (4-ciclohep-tilpjpßrazin-1-il) -eti 11 -amina Ejemplo 54 3 , 5 -bistrif luorometilbencil- [2- (2 -metoxif enil) -2- (4- (2-ciclo-hexiletil) -piperazin-1-il) -etil] -amina
Ejemplo 55 3.5-biatrifluorometilbencil- [2- (2 -metoxifenil) -2- (4- (2- ind -nil) -piperazin-1-il) -etil] -amina
Ejemplo 56 3.5-biatrifluorometilbencil- Í2- (2-metoxifenil) -2- (4- (1.2.3.4--tetrahidronaft-2-il) -piperazin-1-il) -etil] -amina
Ejemplo 57 3.5-biatrifluorometilbencil- f2 - (2-metoxifenil) -2- (4- (2 -hidro-xietil) -piperazin-1-il) -etil 1 -amina
Ejemplo 58 N- f2- (2-metoxi enil) -2- (4-cic ohexilPÍPerazin-l-il) -etlll - -3.5-biatrifluorome*j1^»?tnÍl'n 317 mg (1 milimol) de 2-metoxifenil-2- (4-ciclohex?lp?pß-razin-1-il) -etilamina (la preparación se realiza análogamente a como se describe en el Ejemplo 1) se mezclan en 30 ml iß DMF con 272 mg (1 milimol) de ácido 3 , 5-bistrifluorometliten-zoico. Se enfría hasta aproximadamente 3°C y se mezcla ::n 501 ml (3,3 milimoles) de cianuro de dietilfosforilo y 1.4 "1 de trietilamina. Después de aproximadamente 1 h, se retira el baño de hielo y se continúa agitando todavía durante una noche a temperatura ambiente. Se concentra en vacío y el residuo se mezcla agitando con un poco de agua y una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 20%. Se separa por filtración con succión y se lava bien con agua. El producto bruto se cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/metanol 1:1. Las fracciones unitarias por CD se reúnen y se liberan en vacío del disolvente. El residuo se disuelve en un poco de isopropanol y a partir de ello, con ácido clorhídrico etéreo y diisopropiléter, precipita la N-[2-(2--metoxifenil) -2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -etil] -3, 5-bis-trifluorometilbenzamida en forma de hidrocloruro. Se separa por filtración con succión, se lava con diisopropiléter y se seca a aproximadamente 50ßC en vacío. Se obtienen 200 mg de la sustancia en forma de un materi l sólido débilmente coloreado de beige (rendimiento, 32%) .
N- T2- (2-metoxifenil) -2- (4-ciclohexilpJperazin-l-il) -etill --2-fenilacafami a La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 58.
g1ttt1? fip W- *2- (2-metoxifenil) -2- (4-ciclohexilplperazin-l-il) -etill - -2- (4 -metoxifenil) -acetamida La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 58.
Ejemplo 61 N- [2- (2 -metoxifenil) -2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -etil] --2- (4 -clorofenil) -acetamida La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 58.
Ejemplo 62 N- Í2- (2-metoxifenil) -2- (4-ciclohexilpÍperazin-l-il) -etill --2- (3 ,4-diclorofenil) -acetamida La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 58.
Ejemplo 63 N-r2-(3.4-diclorofenil)-2-(4-ciclohexilPÍperazin-l-il)-etill--2- *3-(2-propiloxi) -fenil] -aretamiHa La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 58.
" T?T1? ** - T2- (2-metoxifenil) -2- (4-ciclohexilpÍPßrazin-l-il) -etill --2- (2-trifluoromßtilfenil) -»™«-»t ^ La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 58.
Tilrp ? fi S W- T2- (2-metoxifenil) -2- (4-ciclohexilpÍPßrazin-l-il) -etil] --2- (3.5-bistrifluorometilfenil) -acetamida La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 58.
Ejemplo 66 2- (3.5-biatrifluorometilfenil) -2 ' - (2-metoxifenil) -2 ' - (4- -ciclohexilpjpßrazin-l-il) -dietilamina 220 mg (0,4 milimoles) de N- [2- (2-metoxifenil) -2- (4 --ciclohexilpiperazin-1-il) -etil] -2- (3 , 5-bistrifluorometilfe-nil) -acetamida (preparación, véase el Ejemplo 65) se mezclan en 2 ml de dioxano con 150 mg (4 milimoles) de borohidruro de sodio. Se enfría hasta aproximadamente 10 °C y lentamente se añade gota a gota una solución de 460 ml (6 milimoles) de ácido trifluoroacético en 1 ml de dioxano. A continuación, se hierve a reflujo durante 3 h, se enfría de nuevo, se mezcla con 20 ml de agua y se alcaliniza con carbonato de sodio. Se extrae con 3 x 50 ml de éter, el extracto etéreo se concentra por evaporación y el residuo se cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/metanol 1:1. Las fracciones unitarias por CD se reúnen y se liberan en vacío del disol-vente. El residuo se disuelve en un poco de isopropanol y a partir de ello, con ácido clorhídrico etéreo y diisopropi é-ter, precipita la 2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) -2' - (2 -meto -xifenil) -2' - (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -dietilamina en forma de hidrocloruro. Se separa por filtración con succión, 3ß lava con diisopropiléter y se seca a aproximadamente 50 °C en vacío. Se obtienen 75 mg de la sustancia en forma de un material sólido débilmente coloreado de beige (rendimiento, 28%) .
Ejemplo 67 N- [2- (2-metoxifenil) -2- (4-cicloheptilpÍperazin-l-il) -etill - -3, 5-bistrifluorometilbenzamida La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 58.
Ejemplo * N- Í2- (2-metoxifenil) -2- (4-cicloheptilplperazin-l-il) -etill --2-(3.5-biatrifluoromatil-fePtl)-» «-»fvHfl La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 58.
BJ f l?" fi<> 2-(3.5-biatrifluoromatilfenil)-2>-(2-metoxifenil)-2--(4- -cicloheptilpiparazin-l-lD-?t I?^fl La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 66.
TÜ fmPlQ 70 N-r2-(3.4-diclorofenil)-2-(4-(2-feniletil)-PÍPerazin-l-ll)--etill -2- Í3- (2-propiloxi) -fßni 11 -arel-ami a La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 58.
Ejemplo 71 N- C2- (2 -metoxifenil) -2- (4- (2-indanil)pjperazin-l-il) -atll] --2- (3 , 5-bistrifluorometilfenil) -acetamida La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 58.
Ejemplo 72 N- 12 - (2-metoxifenil) -2- (4- (1.2.3,4-tetrahidronaft-2-il)piPa-razin-1-il) -etil] -2- (3 , 5 -bistrifluorometilfenil) - ca-amíH^ La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 53.
Ejemplo 73 3, 5-biatrifluorometilbencil- [2- (2-metoxifenil) -2- (4-ciclohß-xilhomopiperazin-1-il) -etil] -amina La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 1.
Ejemplo 74 N-*2-(2-matoxifanil)-2-(4-ciclohexilhomopiperazin-l-il) --etip-2-(3.5-biatrifluorometll-fenil)-ace-amida La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 53.
g TTl??? 7C5 N-r2-(2-matoxifenil)-2-plPßrldin-l-ll-etil]-2-(3.5-bistrl- La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 59
Ejemplo 76 N- [2- (2-metoxifenil) -2-pjperidin-l-il-etip -2-fenilaeefram-iH»
La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 58.
Ejemplo 77 2-fenil-2' - (2-metoxifenil) -2 ' -piperidin-1-il-dlafcil «™-ir.» 1,2 g (3,4 milimoles) de N- [2- (2 -metoxifenil) -2-piperi-din-1-il-etil] -2-fenilacetamida (preparación, véase el Ejemplo 76) se mezclan en 20 ml de THF con 0,5 ml (5,1 milimoles) de un complejo de borano-sulfuro de dimetilo en THF. Se agita durante aproximadamente 15 min a la temperatura ambiente y después se hierve durante aproximadamente 5 h a reflujo. A continuación, se enfría la mezcla de reacción con un baño de hielo y se mezcla cuidadosamente con aproximadamente 10 ml de metanol. Se concentra en vacío, el residuo se mezcla con 50 ml de agua y 20 ml de solución de hidrogenocarbonato de sodio al 20% y se separa por eterificación con 3 x 50 ml de éter. El extracto etéreo se seca sobre sulfato de sodio y se libera en vacío del disolvente. El producto bruto se cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/metanol 1:1. Las fracciones unitarias por CD se reúnen y se liberan en vacío del disolvente. Se obtienen 620 mg de 2-fenil-2 ' - (2 --metoxifenil) -2' -piperidin-1-il-dietilamina (rendimiento, 54%) .
Wjftnpla 78 N- [2 - (2-metoxifenil) -2-pJpßridin-l-il-eti ] -2- (3.5-biat-rl-fluorometilfenil) -acetamida La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 58.
Ejemplo 79 2- (3.5-biatrifluorometilfenil) -2' - (2-metoxifenil) -2 ' -pjperi- * din-l-il-dJT 1*^» La preparación se efectúa análogamente a como se ha descrito en el Ejemplo 77, a partir de N- [2- (2-metoxifenil) --2-piperidin-l-il-etil] -2- (3 , 5-bistrifluorometilfenil) -acetamida (preparación, véase el Ejemplo 78) .
Ejemplo 80 3.5-biatrifluorometilbencil- 12 - (2-metoxifenil) -2- (2-metilpi-peridin-1-il) -etill -amina La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 1.
gjt ??1r> * 3.5-biatrifluorometilbencil- f2- (2-metoxifenil) -2- (3-metilpi-peridln-1-11) -etill -amina La preparación se realiza análogamente al Ejemplo l.
Ejemplo 82 3.5-biatrifluoromatilbencil- f2- (2-metoxifenil) -2- (4-metilpi-peridin-1-il) -etill -amina La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 1.
Ejemplo 83 3 . 5 -bistrif luorometilbencil - [2 - (2 -metoxif enil ) - 2 - ( 3 . 5 -di -metilpiperidin-1-il) -etil] -amina La preparación se realiza análogamente al Ej emplo 1 .
Ej emplo 84 3.5-biatrifluorometilbencil- [2- (2-metoxifenil) -2- (4-hidroxi-Piperidin-l-il) -etil] -amina La preparación se realiza análogamente al Ejemplo l.
Ejemplo 85 3.5-biatrifluorometilbßncil-r2-(2-metoxifenil)-2-(3-fenilpi-peridin-1-il) -etil] -*r1"T) La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 1. NO se precipita el hidrocloruro, sino que se cromatografía 1 J base bruta. 0,8 g de la base bruta se cromatografían a través de 1 : g de gel de sílice, primeramente con 300 ml de ciclohexanc/ *-cetato de etilo 7:3 y a continuación con 300 ml de acetato iß etilo/ciclohexano/metanol 60:35:5. Las fracciones unitar i» por CD se reúnen, se obtiene una fracción 1 (0,15 g de ..-. aceite amarillo) de un menor tiempo de retención, una frac-ción 3 (0,15 g de un aceite amarillo) de un mayor tiempo ie retención y una fracción intermedia 2 (0,28 g de un aceite amarillo) que representa una mezcla de las sustancias contenidas en la fracción 1 así como 3. La fracción 1 se disuelve en 5 ml de acetona y a partir de ello se precipita, con ácido clorhídrico etéreo y diisopropiléter, la 3 , 5-bistrifluorometilbencil- [2- (2-metoxifenil) -2- (3-fenilpiperidin-l-il) -etil] --amina en forma de hidrocloruro. Se obtienen 0, 12 g de la sustancia en forma de un material sólido de color crema (rendimiento, 10%) .
J^W1" afi 3.5 -biatrif luorometilbencil- [2- ( 2 -metoxif enil) -2 - (3 -fenilpi -pßridin- 1-il) -etil] -«m-i n^ Diaatereoiaómaro con raapact? *\ g-ja-mp]» a* Se procede tal como se indica en el Ejemplo 85, y la fracción 3 se transforma de manera correspondiente en el hidrocloruro. Se obtienen 90 g de un material sólido ie color crema (rendimiento, 7%) .
g1tMIPl7 ft7 3.5-biatrifluoromatilbencil-[2-(2-metoxifenil)-2-(4-fenilpl-peridin-1-i1 ) -efi 11 -amina La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 1.
Ejemplo 88 3.5-biatrifluorometilbencil- [2- (2 -metoxifenil) -2- (4-bencilpi- peridin-1-il) -etil] -amina La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 1.
Ejemplo 89 -> 3.5-biatrifluoromatilbencil- C2- (2 -metoxifenil) -2- (4-ciclohe- xilpjpßridin-1-il) - fl i ] -»^j y* La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 1.
0 Ejemplo 90 3.5-biatrifluorometilbencil- [2- (2 -metoxifenil) -2- (3-hidroxl- pjpßridin-1-il) -etill -amina La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo i.
Ejemplo 91 3.5-biatrifluorometilbencil-f2-(2-metoxifenil)-2-(4-(pJpßr?. din-l-il)-piparidin-l-il)-ßti11 -amina La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 1.
0 Ejemplo 92 N-r2-(2-metoxifenil)-2-(4-(pÍPßrldin-l-ll)pÍperidin-l-ll) -etil] -3.5-biatrifluorometil -henza i da La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo i
ttjaMwpl 93 N- [2 - (2 -metoxifenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l-íl) --etil] -2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) -acetamida La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 58.
Ejemplo 94 N- T2- (3.4-diclorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l- -il) -etil] -2- (3.5-bistrifluorometil-fenil) -»nm?*mi r\» La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 53.
TJTTT1" Qt; 3.5-biatrifluorometilbencil- [2- (3.4-diclorofenil) -2- (4- (pj-peridin-1-il) -piperidin-l-il) -et^ ^ ] -»^r» La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 1.
gjm?l" 9fi 3.5-biatrifluorometilbencil-(2-fenil-2-morfolin-4-il-etil) --amina La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 1.
I-ÍSffl2-l-2_-22 3.5-biatrifluorometilbencil- f2- (2 -metoxifenil) -2- (4- (3-ln-dolil) -piperidin-l-il) -etil] -amina La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 1.
Ejemplo 98 3.5-bistrifluorometilbencil- C2- (2-metoxifenil) -2- (4- (2-isoin-dolinil) -piperidin-l-il) -etil ] -amina La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo l.
Ejemplo 99 N- f2- (2-metoxifenil) -2- (4- (2-iaoindolinil)pjperidin-l-il) --etill -2- (3.5-bistrifluorometil-fenil) -acetamida La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 58.
gj-mpí» inn 3.5-biatrifluorometilbencil- [2- (2-metoxifenil) -2- (4- (1.2. .4--tatrahidroiaoauinolin-2-il) -piperidin-l-il) -» H -» -in, La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo i.
Ejemplo 101 N- , 2 - (2-metoxifenil) -2- (4- (1.2.3.4-tatrahidroaiosuinolin-.9.-i i )pjP.»H ip-l-il) -etill -2- (3.5-biatrifluorometil-fenil) -
La preparación se efectúa análogamente al Ejemplo 58.
"f rwli? ?n? N-fenil-N' - r2-fenil-2- (4-metllPÍperazin-l-il) -etil] -urea 2-fenil-2- (4-metilpiperazin-l-il) etilamina se prepara análogamente al Ejemplo 1. 482 mg (2 , 2 milimoles) de 2- fenil-2- (4-metilpiperaz?n- 1 - -il) etilamina se disuelven en 10 ml de cloruro de metileno y se mezclan a aproximadamente -5°C con 217 ml (2 milimoles) de isocianato de fenilo. Se agita durante 2 h a la temperatura ambiente y a continuación el disolvente se elimina en vacío. El residuo se mezcla agitando con éter de petróleo (intervalo de ebullición 40 - 80°C) , el precipitado se separa por filtración con succión y se seca a 50 °C en vacío. Se obtienen 490 mg de N-fenil-N' - [2-fenil-2- (4-metilpiperazin- 1 --il) -etil] -urea en forma de un material sólido de color beige (rendimiento, 73%) . La preparación de los Ejemplos 103 - 180 se efectúa análogamente.
jniw1'? 1.9? N-2-matoxifenil-N'--2-fenil-2-(4-metilpiperazin-l-il) -atil! • -urea
Ejemplo 104 N-2-clorofanil-N'--2-fenil-2-(4-metilPÍPerazin-l-il) -etill • -urea
Ejemplo 105 N-3.5-biatrifluorometilfenil-W'-f2-fenil-2-(4-metilpÍpera»in--1-il) -etil] -urea Ejemplo 106 N-fenil-N' - [2- (2 -metoxifenil) -2- (4-metilpjperazin-l-il) - -etil] -urea
Ejemplo 107 N-3.5-biatrifluorometilfenil-N' - f2- (2 -metoxifenil) -2- (4- -metilpiperazin-l-il) -etil] -urea
Ejemplo 108 N-3.5-biatrifluorometilfenil-N' - [2- (2 -metoxifenil) -2- (4- - (l-propil)piperazin-l-il) -etil] -urea
Ejemplo 109 N-3.5-biatrifluorometilfenil-N'-f2-fenil-2-(4-alilpÍperazin--1-il) -etil] -urea
Ejemplo 110 N-3.5-biatrifluorometilfeni -W - [2- (2 -metoxifenil) -2- (4- - (2-propil)piperazin-l-il) -ßtlll -urea
N-3.5-blatrifluoromatilfenil-N' - -2 - (2-metoxifenil) -2 - ( 4 -ciclopentilpiperazin-1-il) -etill -urea
?JTT1 ? 1 1 ? N-fenil-N' - [2-fenil-2- (4-ciclohexilpjperazin-l-il) --etil] -urea
Ejemplo 113 N-2-clorofenil-N' - [2-fenil-2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) --etil] -urea
Ejemplo 114 N-2-metoxifenil-N'- f2-fenil-2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) --etil] -urea
Ejemplo 115 N-3.5-biatrif luoromatilf enil-N'- [2-fenil-2- (4-ciclohexilpi-pßrazin-1-il) -etil] -urea
gjt pj" 11,f N-3.5-biatrifluorometilfanil-N'-í2-(2-metoxifenil)-2-(4-cl. clohexilpjperazin-1-il) -etill -urea
g »Wl? N-3.5-biatrif uorometilfenil-N' -.2- (3.4-diclorofenil) -2- (4--ciclohaxilpiPßrazin-l-il) -etill -urea
gJT l" 11? N-3.5-biatrifluorometilfenll-N'- f3-fenil-2- (4-ciclohexilpl perazin-1-il) -prop-1-il] -urea
Ejemplo 119 N-3.5-biatrifluorometilfenil-N'-f3.3-difenil-2-(4-ciclohaxil. piperazin-1-il) -prop-1-ill -urea
N-3.5-biatrifluorometilfenil-N'- [2- (2 -metoxifenil) -2- (4-gi-cloheptilpiperazin-1-il) -etill -urea
TTOl? 12a N-3.5-biatrifluoromatilfenil-N' - [2 - (2-metoxifenil) -2- (4- (2- -ciclohexiletil) piperazin-1-il) -etil] -urea
Ejemplo 122 N-fenil-N' - r2-fanil-2- (4-fenilpiperazin-l-il) -etill -urea
K emp1, 123 N-3.5-biatrifluoromatilfenil-N'-[2-fenil-2-(4-fenilpÍperazin--1-il) -etill -urea
?JT'Tff!'? 124 N-3.5-biatrifluorometilfenil-N'-[2-fenil-2-(4-(2.6-dimetil-fenil) iperazin-l-il) -etill -urea Ejemplo 125 N-3 , 5-bistrifluorometilfenil-N' - [2-fenil-2- (4- (2-hidroxifa-nil)piperazin-l-il) -etil] -urea
Ejemplo 126 N-3,5-biatrifluoromatilfenil-N'-[2-fenil-2-(4-(2-metoxifa- * nil) piperazin-1-il) -etil] -urea
gjrpt?l? V N-3.5-biatrifluorometilfenil-N'-[2-fenil-2-(4-(3-metoxifa-nil)piperazin-l-il) -etil] -urea
Bjemplp 128 N-3.5-biatrifluorometilfenil-N'-[2-fenil-2-(4-(4-metoxifa-nil)piperazin-l-il) -etill -urea
Ejemplo 129 N-3.5-biatrifluoromatilfenil-N' -[2-fenil-2- (4- (2.4-di etoxi-fenil)piperazin-l-ll) -etlll -urea La preparación de la bistrifluorometilbencil- [2-fen?l-2 - - (4- (2, 4-dimetoxifenil) piperazin-1-il) -etil] -amina se efectúa tal como se indica en el Ejemplo 9. La reacción ulterior ae efectúa análogamente al Ejemplo 102.
Ejemplo 130 N-3, 5-biatrifluorometilfenil-N' - [2-fenil-2- (4- (3.5-dimetoxi-fenil)piperazin-l-il) -etill -urea
Ejemplo 131 N-3.5-biatrifluorometilfenil-N' - f2-fenil-2- (4- (2- (metiltio) -fenil) piperazin-1-il) -etil] -urea
gJTW?? t?ffi N-3.5-biatrifluorometilfenil-N'- r2-fenil-2- (4- (2-fluorofa-nil)piperazin-l-il) -atil] -urea
^ f?TT1" T?? N-3.5-biatrifluorometilfenil-N' - C2-fenil-2- (4- (4-fluorofa-nil)piperazin-l-il) -etil] -urea
gjtnt1'? 1? N-3.5-biatrifluoromatllfenil-N'-[2-fenil-2- (4- (4-trifluorometilfenil) Piperazin-1-il) -etil] -urea
nttnt?1? n? N-3.5-biatrif luoromatilf enil-N' - f2- fenil-2- (4- (4-nitrofenil) -piparazin-l-il) -etil] -urea
gjfflff1?? ^g N-3.5 -biatrifluoromatilfenil-N' - [2-fenil-2- (4- (4-clorobßn- cil)piparazin-l-il) -etill -urea
Ejemplo 137 N-3, 5-biatrifluorometilfenil-N' - [2 -fenil-2- (4- (3.4-metilan-dioxibencil) piperazin-1-il) -etil] -urea La preparación de la 3, 5-bistrifluorometilbencil- [2-fe-nil-2- (4- (3,4-metilendioxibencil) -piperazin-1-il) -etil] -amina se efectúa análogamente al Ejemplo 9. La reacción ulterior se efectúa análogamente al Ejemplo 102.
iÍfimplp_13JL N-3.5-biatrifluoromatilfenil-N'-f2-fenil-2-(4-(9-fluorenil)-pjperazin-1-il) -etill -urea
Ejemplo 139 N-fanil-N'- T2- (2-metoxifeoi ) -2- (4-fenilpJperazin-l-il) --etil] -urea
N-2-clorofanil-N'-f2-(2-matoxifenil)-2-(4-fenilpÍperazin-l--il) -etill -urea
N-2-matoxifenil-N' - [2- (2 -?aatoxifenil) -2 - (4 - fenilpÍperazin- l -il) -etll1 -urea Ejemplo 142 N-3.5 -biatrifluorometilfenil-N' - [2- (2 -metoxifenil) -2- f-t-f... nilpjparazin-1-il) -etil] -urea
Ejemplo 143 N-3.5-biatrifluorometilfenil-N'- C2- (2 -metoxifenil) -2- (4- (2- -metilfenil) piperazin-1-il) -etil] -urea
Ejemplo 144 N-3.5-biatrifluorometilfenil-N' - [2- (2 -metoxifenil) -2- (4- (2 . --dimetilfenil) piperazin-1-il) -etil] -urea
ejem lo 14? N-3.5-biatrifluoromatilfenil-N'-r2-(2-metoxifenil)-2-(4-(2--clorofenil) piperazin-1-il) -etill -urea
Ejemplo 146 N-3.5-biatrifluoromatilfeni1-N' - í2-fenil-2- (4-bencilpjpera-zin-1-11) -etill -urea
g rTT?1 rt 1 47 N- 3. 5 -biatrif luorometilf enil-N' - f2 - (2 -metoxif enil) -2 - ( 4 -bea-cilpiperazin-l-il) -etil] -urea
Tjjamplc- 148 N-3.5-biatrifluorometilfenil-N' - [2- (2 -metoxifenil) -2- (3.4. - etilendioxibencil) -piperazin-l-il) -etil] -urea
Ejemplo 149 N-3.5-biatrifluorometilfenil-N'-[2-fenil-2-(4-(2-feniletiD-pjperazin-1-il) -etil] -urea
^r lMT1" ? n N-3.5-biatrifluorometilfenil-N'- f2- (2-mßtoxifenil) -2- (4- (2--feniletil)piperazin-l-il) -etil] -urea
g ampio 1 1 N-3.5-biatrifluoromßtilfenil-N'-r2-(2-metoxifenil)-2-(4-(l--feniletil)piperazin-l-il) -etill -urea
ßj"!!^0 1S2 N-fenil-N' - C2- (2-matoxifenil) -2- (4-benzhidrilpÍPßrazin-l- ? <«V i ....g_a»_A_A_J va.fe.'gea
? riTfflii? 1?? N- .5-biatrif luorometilf enil-N' - (2- (2 -metoxi fenil) -2- (4- ( --lndanil) piperazin- 1-il) -ßtill -urea
N-3.5-biatrif luorometilf enil-N' - f2- (2-metoxif enll) -2- (4 - (1.2.3.4-tetrahidronaft-2-il)piperazin-l-il) -etill -ura»
Ejemplo 155 N-3.5-biatrifluorometilfenil-N' - f2- (2 -metoxifenil) -2- (4- -benzhidril)plperazin-l-il) -etil] -urea
e emplo 5$ N-3.5-biatrifluoromatilfenil-N'-r2-(2-metoxifenil)-2-(4-(2. -piridil)piparazin-l-il) -etil] -urea
H1fffPl9 I?7 N-3.5-biatrifluorometilfenil-N' - 12 - (2-metoxifenil) -2- (4- (2- -r1,*"'™1?l)PÍPerazin-l-il) -etil] -urea
Inri? 1?a N-3.5-biatrifluoromatilfenil-N' - 12 - (2-metoxifenil) -2- (4- (2 -auinolinil)pipera»in-l-ll) -etil] -urea
gjttttr^ ?? W-3.5-biatrifluoromatilfenil-N' - [2- (2-matoxifenil) -2- (4--ciclohaxilhomopiperazin-1-il) -ßtil] -urea
160 N-fenil-N' - T2- (2-metoxifenil) -2- (piperidin-l-il) -etil] -urea Ejemplo 161 N-2, 5-dimetilfenil-N' - [2- (2-metoxifenil) -2- (piperidin-l-il) --etil] -urea
Ejemplo 162 N-2-metilf enil-N' - [2- (2-metoxif enil) -2- (piperidin-l-il) - " -etil] -urea
Ejemplo 163 N-2-clorofenil-N' - f2- (2-metoxif enil) -2- (piperidin-l-il) - -etil] -urea
Ejemplo 164 N-3.4-diclorofanil-N'-r2-(2-metoxifenil)-2-(pÍperidin-l-il)--etill -urea
N-2 -metoxif enil-N' - f2- (2-metoxif enil) -2- (piperidin-l- il) --etill -urea
úa- . N-3.5-biatrifluoromatilfenil-N' -[2- (2-metoxifenil) -2- (pipßri-dln-l-il) -etill -urea
g ?"Pl" 167 N- 3.5 -bistrif luorometilf enil-N' - [2-fenil-2- (piperidin-l-il) -etil] -urea
Ejemplo 168 N-3.5-biatrif luorometilf enil-N' - f2- (2-metoxif enil) -2- (2
-metilpiperidin-l-il) -etill -urea
E ampio 169 N-3.5-biatrif luoromatilf enil-N' - f2- (2-metoxif enil) -2- M -matilpiperidin-1-il) -etill -urea
ejemplo 170 N-3.5-biatrifluoromatilfenil-N'-[2-(2-metoxifenil) -2- ( -matilpjperidin-1-il) -etill -urea
g-j-atnpl» 171 N-3.5-biatrifluoromatilfenil-N'-C2-(2-metoxifenil)-2-( -ciclohexilpiparidin-l-il) -etil] -urea
gjtpt " i 2 N-3.5-biatrif luoromatilf enil-N'- [2- (2-metoxifenil) -2- (3.5 -dlmatilpiperidin-1-il) -ßtill -urea
Sle plQ 173 N-3.5-biatrif luorometilf enll-N'- f2- (2 -metoxif enil) -2- ( -fenilpiperidin-l-il) -etill -urea
Ejemplo 174 N-3, 5-bistrifluorometilfenil-N' - [2- (2-metoxif enil) -2- (4- -fenilpiperidin-1-il) -etil] -urea
Ejemplo 175 N-3.5-biatrif luorometilf enil-N' - [2- (2-metoxif enil) -2- (4- -bencilpiperidin-l-il) -etil] -urea
Ejemplo 176 N-3.5-biatrifluoromatilfenil-N' - (2- (2-metoxifenil) -2- (nort.ro-pan-8-il) -atil] -urea
Ejemplo 177 N-3.5-bistrifluoromatilfenil-N'-r2-(2-metoxifenil) -2- ( - (piperidin-l-il)pjperidin-l-il) -ßtilT -urea
gjtmt?l?917fl N-3.5-biatrifluorometilfenil-N'-[2-(3.4-diclorofenil)-2-(4- - (piperidin-l-il)pjperidin-l-il) -etill -urea
Sle plo_17¿ N-3.5-biatrif luoromatilf enil-N' - [2- ( -metoxif enil) -2- (4- ( . -iaoindolinil)piperidin-l-ll) -ßtill -urea Ejemplo 180 N-3.5-bistrifluorometilfenil-N'- [2- (2 -metoxifenil) -2- (4--(1.2.3.4-tetrahidroiaoauinolin-2-il)-piperidin-l-il) -etill --urea Análogamente a los procedimientos antes descritos, también se pueden preparar los siguientes Ejemplos:
N-3.5-biatrifluoromatilfenil-N'- [2-fenil-2- (4- (2- (4-cloro-fenil) etil)piperazin-l-il) etil] -urea
Ejemplo 182 3.5-biatrifluoromatilbencil-[2-fenil-2-(4-(2-(4-cloro-fenil) etil)piperazin-1-il) etill -amina
Ejemplo 183 N-3.5-biatrifluoromatilfañil-N' - C2-fenil-2- (4- (2- (4-metoxl-fañil) etil)piperazin-1-il) etill -urea
gJT lPl? W 3.5-biatrifluoromatilbencil-r2-fenil-2-(4-(2-(4-metoxi-feniDetiDniperazin-l-iDetiJl-an-t ia,
N- r2-fenil-2-(4-(2-ciclopropilßtil)pÍperazin-l-il)etill -2- - (3.5 -bistrifluorometil- fenil) -acetamida
Ejemplo 186 N- [2-fenil-2-(4-(2-fenilpropil)piperazin-l-il)etill -2- (3.5- -biatrifluorometil- enil) -acetamida
gjtp7l" ?a7 N- [2-fenil-2-(4-etilPÍperazin-l-iD etil] -2- (3.5-biatrifluoromatilfenil) -acetamida
Ejemplo 188 N-f2-tien-3-il-2-(4-ciclohexilpjperazin-l-il)etil] -2- (3.5- -biatrifluorometilfenil) -ace«-atn-? ?^
Ejemplo 189 N-f2-tien-2-il-2-(4-ciclohexilpÍPßrazin-l-il)etip-2-(3.5--bistrifluoromatilfenil) -acetamida
N- r2 - fenil-2- (4- (2 - (3. 4-diclorofenil) etil) pÍperazin- l- iD -etil] -2 - (3.5-biatrif luoro-metilf enil) -a^at-am-i ^a
Ejemplo 191 3.5-biatrifluorometilbencil- f2- (2 -metoxifenil) -2- (3-hidro-ximetil)piperidin-l-il)-eti11 -amina Ejemplo 192 3.5-bistrif luorometilbencil- [2- (2 -metoxif enil) -2- (4- (7. -hidroxietil)piperidin-l-il) -etil] -amina
Ejemplo 193 3.5-biatrifluoromatilbencil- [2- (1-naftil) -2- (4-ciclohexilpi-paridin-1-il) -etil] -»TJT11
Ejemplo 194 N- 12- (2 -metoxifenil) -2- (4- (piperidin-l-il)piperidin-l-il) --etil] -2- (3- (2-propiloxi) fenil) acetamida
BjqmplQ 195 N-3.5-biatrifluorometilfenil-N'-[2-(2-metoxifenil)-2-(4-pro-pilpjperidin-1-il) -etil] -urea
Ejemplo 196 N-f2-(3.4-diclorofenil)-2-(4-(pÍperidin-l-il)pÍperidin-l-il)--atill -2- (3- (2-propiloxi) fenil) *r* *»tni?^
*1r"i rt ?q7 1- (3.5-biatrifluoromatilfenil) -2' - (2 -metoxifenil) -2' - (4--ciclohexilpiperazin-l-il) -di efi lamina
gj^^nplo 198 N- [2- (3,4-diclorofenil) -2- (4-ciclohexilpjperazin-l-il) -etill -2- (3.5-biatrifluoro-metilfenil) aentam^a
Ejemplo 199 N- T2- (2-metoxifenil) -2- (4-ciclohexilpjperazin-l-il) -etill - -2- (3- (2-propiloxi) fenil) acetamida
Ejemplo 200 N-3.5-bistrifluorometilfenil-N'-[2-(2.6-diclorofenil)-2-(4--ciclohexilpjperazin-1-il) etill -urea
Ejemplo 201 N- [2-(2.6-diclorofanil) -2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -etill
-2- (3.5-biatrifluoromatilfañil) acetamida
gJT"P?9 2Q2 .5-biatrifluoromatilbencil- [2 - (2.6-diclorofenil) - 2 - (4 - -ciclohaxilpiperazin-1-il) -f*? \} -»™1"«,
gJ*"Tl 2n N-3.5-biatrifluoromatilfenil-N' - [2- (2.3 -diclorofenil) -2- ( -ciclohexilpiperazin-1-il) etill -urea
Ejemplo 204 3.5-biatrifluorometilbencil-[2-(2.3-diclorofenil)-2-(4- -ciclohexilpjperazin- 1-il) -etill -amina
Ejemplo 205 N- f2- (2.3 -diclorofenil) -2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -etil]
-2 - (3. 5-biatrifluorometilfenil) ace«-atn-í i»
Ejemplo 206 l-(3.5-biatrifluoromatilfenil)-2'-(3.4-diclorofenil) -2'- (4--(piperidin-l-il)pjperidin-l-il) -dta iamin»,
l-(3.5-biatrifluoromatilfenil)-2'-(3.4-diclorofenil) -2'- (4- (piperidin-l-il) PÍPßridin-1- 11? -?i«» ladina, Diaatereoiaómaro con respecto al Ej« |? n tt
t^ ?»^p^o 208 N-3.5-biatrifluoromatil enil-N' - [2- (1-naftil) -2- (4-ciclohe-xilpiperazin-l-il)atil1 -urea
Kjfmplo 209 N-r2-(l-naftil)-2-(4-ciclohaxilplperazin-l-ll)-etill-2-(3.5 -biatrifluoromatilf«"^ ) «^a^j .*,
g emplP 21Q 1- (3.5-biatrifluorometilfenil) -2' - (2.3 -diclorofenil) -2' - (4- -ciclohexilpiperazin-1-il) -dietilamina
Ejemplo 211 1- (3, 5-biatrifluorometilfenil) -2' - (2.3 -diclorofenil) -2' - (4--ciclohaxilpiperazin-1-il) -dietilamina Diaatareoisómero con respecto al Ejemplo 210
Ejemplo 212 1- (3.5-biatrifluorometilfenil) -2'- (2.6-diclorofenil) -2 '-(4--ciclohaxilpiperazin-l-iD-H -^-Ma^-lT^
Ejemplo 213 N- [2- (3.4-diclorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il)piperidin-l-il) - -etill -2- (3.5-dimetil-fenil) acetamida
Ejemplo 214 N- \2 - (2 -metoxifenil) -2- (4- (piperidin-l-il)piperidin-l-il) - -atill -2- (3.5-dimatilfeni 1 ) aretami da
gjffl ? ?•»? N-f2-(2-matoxifanil)-2-(4-ciclohexilpÍperazin-l-il)-etil1-2-- (3.5-dimatilfenil) acetamida
Ejemplo 216 3.5-biatrifluorometilbencil- [2- (2. S -diclorofenil) -2- (4-(ploe-ridin-l-il)piperidin-l-il) -etil] -amina
Ejemplo 217 N-3, 5-biatrifluorometilfenil-N' - [2- (2. -diclorofenil) -2- (4'
- (pjperidin-l-il)piperidin-l-il) etil] -amina
Ejemplo 218 N- [2- (2.6-diclorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l-il)
-etil] -2- (3.5-biatrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 219 N- f2- (3.4-diclorofenil) -2- (4-ciclohaxilpÍperazin-l-il) - -atill -2- (3.5-dimatilfenil) «carami a
Ejemplo 220 N- f2- (2.6-difluorofenil) -2- (4-ciclohexilpÍperazin-l-il) --etill -2- (3.5-biatrifluorometilfenil) acatamida
gJfTTTl9 °?? 1- (3.5-biatrifluorometilfenil) -2' - (2.3-dlclorofenil) -2' - (4--(pjperidin-1-il) PiPßridin-1-il) -dietilamina
gjtprl> ^3 N-r2-(2.3-diclorofenil)-2-(4-(plperidin-l-il)pÍperidin-l-il) -etill -2- (3.5-biatrifluorometilfenil) acatamida Ejemplo 223 1- (3.5 -biatrifluorometilfenil) -2' - (2.6-diclorofenil) -2' - (4-- (piperidin-l-il)piperidin-l-il) -dietilamina
Ejemplo 224 N- f2- (2-fluorofenil) -2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -etill -2
- (3, 5-biatrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 225 N- f2- (3-f luorofenil) -2- (4-ciclohexilpÍperazin-l-il) -etip -2
- (3.5-biatrifluorometilfenil) cetamida
Ejemplo 226 3.5-biatrifluorometilbencil-[2-(2.3-diclorofenil)-2-(4-(pÍpa-ridin-l-il)piPßridin-l-il) --+\\ ] -*^?i
Ejemplo 227 N-r2-(3.4-diclorofenil)-2-(4-(pÍperidin-l-il)pÍperidin-l-iD- -atip-3.5-biatrifluorometi1henzamida
« Ti? 22a N- f2- (2.3 -difluorofenil) -2- (4-ciclohexilpÍPßrazin-l-il) - -etill -2- (3.5-biatrifluoromatilfenil ) acetami da
Ejemplo 229 N- (2- (3.5-difluorofenil) -2- (4-ciclohexilpi?erazin-l-il) --etill -2- (3.5-biatrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 230 N- [2- (2-fluorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l-il) --etil! -2- (3, 5-biatrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 231 N- [2- (3-fluorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l-il) --etill -2 - (3.5-biatrifluoromatilfañil, ) a^a^i Ha
Ejemplo 232 N- f2- (4-fluorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l-il) - -etil] -2- (3.5-biatrifluorometilfenil) acetamida
gj?n " "* N- [2 - (2.3-difluorofenil) -2- (4- (piperidln-l-il)piperidin-l--il)-atil]-2-(3.5-biatrifluoromatilfan|l)ar.»fam-iH.1
gJ T l9 9H N-r2-(3.4-difluorofenil)-2-(4-(pÍperidin-l-il)pÍperidin-l- -il) -etill -2- (3.5-biatrifluoromatilfenil) acetamida
Ejemplo 235 2- (3.5-biatrifluorometilfenil) -2'- (3.4-diclorofenil) -2' - ( - (piparidin-l-il)piperidin-l-il) -dietilamina
Ejemplo 236 N- [2- (2.4-difluorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il)piperidin-l--il) -etill -2- (3, 5-biatrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 237 N-r2-(3.4-diclorofenil)-2-(4-(pÍperidin-l-il)piPeridin-l--il) -etill -N-metil-3.5-biatrifluorometilbenzamida 1,5 g (2,5 milimoles) de N- [2- (3, 4-diclorofenil) -2- (4- - (piperidin-l-il)piperidin-l-il) etil] -3, 5-bistrifluorome il -benzamida (Ejemplo 227) se disuelven en 3 ml de DMSO y se mezclan con 168 mg (3,0 milimoles) de hidróxido de potasio en polvo. Bajo enfriamiento se añaden gota a gota 0,19 ml (3,0 milimoles) de yoduro de metilo y a continuación se agita durante aproximadamente 16 h a temperatura ambiente. Después se mezcla con aproximadamente 10 ml de agua, depositándose una sustancia viscosa. El disolvente se separa por decantación y el residuo se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice ccn acetato de etilo/metanol 1:1, las fracciones unitarias por CD se reúnen y se liberan en vacío del disolvente. Se obtienen 0,72 g de N- [2- (3, 4-diclorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il) pipe-ridin-1-il) -etil] -N-metil-3, 5 -bistrifluorometilbenzamida (rendimiento 42%) en forma de un material sólido incoloro.
Ejemplo 238 N- [2- (3.4-diclorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l- -il) -etil] -N-metil-2- (3.5-biatrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 231 N- [2-fenil-2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -etil] -2- (3.5-biatrifluorometilfenil) -acetamida
Ejemplo 240 N- 12- (2.3-metilendioxifenil) -2- (4- (piparidin-l-il)piperidin- -1-il) -etill -2- (3.5-biatrif luorometilf enil) acetamida
Ejemplo 241 2-(3.5-biatrifluoromatilfanil)-2'-fenil-2'-(4-ciclohexilpi-perazin-l-:H)-?ttííla?r^
gJTf??P?9 2 N- T2- (3.4-metilendioxifenil) -2- (4- (piperidin-l-il) pipßrldin- -1-il) -etill -2- (3.5-biatrif luoromatilf enil) acetamida
^JT?P1" 2 * 2-(3.5-biatrifluorometilfenil)-2'-(2.3-matilendioxifenil)-2-- (4- (piparidin-l-il)piperidin-l-ll) -dietilamina Ejemplo 244 2- (3.5-biatrifluorometilfenil) -2'- (3.4-metilendioxifenil) -2' - (4- (piperidin-l-il)piperidin-l-il) -dietilamina
Ejemplo 245 N-3.5-biatrif luorometilbencil-N- [2- (2.3 -diclorof enil) -2- (4-- (pjperidin-l-ll)piperidin-l-il) -etill acetamida
Ejam l 246 2-(3.5-biatrifluoromatilfenil)-2'-(3.4-diclorofenil)-2'- - (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l-il) -di^tilmetilamina
gJtTTPl" 247 N- T2- (3.4-diclorofenil) -2- (4- (morfolin-4-il)pÍperidin-l--il) -etill -2- (3.5-biatrifluoromatilfenH ) arü>«-am-»H^
Ejemplo 348 N-f2-(fenil)-2-(4-(pÍperidin-l-il)pÍperidin-l-il)-etill-N- -matil-3.5-biatrifluorometil-jt??-"'^1|
Ejemplo 249 N-r2-(fanil)-2-(4-(pÍPeridin-l-ll)pÍperidin-l-ll)-etill-3.5 -biatrifluorometilhenza i a
]j ampio 250 (2- (3.4-diclorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l-il ) --etil) -metil-3.5-biatrifluorometilbencilamina 7,8 g (21, 8 milimoles) de 2- (3 , 4-diclorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il) piperidin-l-il) -etilamina (preparación como en el Ejemplo 94) se mezclan con 32 ml (400 milimoles) de formiato de etilo y se hierven durante aproximadamente 5 h a reflujo. A continuación, la mezcla de reacción se libera en vacío de formiato de etilo en exceso. Se obtienen 8,2 g de N--formil-2- (3, 4-diclorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il) piperidin--1-il) -etilamina (rendimiento, 98%) en forma de un aceite parduzco que se emplea en la siguiente etapa de reacción sm purificación ulterior. 0,80 g (21 milimoles) de borohidruro de sodio se disuelven en 50 ml de tetrahidrofurano y, bajo enfriamiento ccn hielo, se mezclan con 3,8 ml (30 milimoles) de trifluoruro--eterato de boro. Se agita durante aproximadamente 1 h a temperatura ambiente y después se mezcla lentamente ccn -r.a solución de 1,9 g (5 milimoles) de N-formil-2- (3 , 4-diclcro • fenil) -2- (4- (piperidin-l-il) p?per?din-1-il) -etilamina en ; ml de tetrahidrofurano. Se hierve durante aproximadamente -5 h a reflujo y a continuación se agita todavía durante aproximadamente 16 h a temperatura ambiente. Bajo enfriamiento con hielo se agregan entonces primero aproximadamente 15 -r; de agua y, a continuación, 40 ml de ácido clorhídrico Í . Luego se hierve otra vez durante 2 h a reflujo. Se deja q-e llegue a temperatura ambiente, se alcaliniza con lejía de sosa semiconcentrada y se separa la fase orgánica. La fase acuosa se separa por lavado con aproximadamente 3 x 30 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se liberan en vacío del disolvente. El residuo oleoso se mezcla agitando en aproximadamente 10 ml de acetona y con ello precipita un precipitado incoloro. El precipitado se separa por filtración con succión y se seca en vacío a aproximadamente 50°C. Se obtienen así 0,35 g de 2 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -2- (4- (piperidin-l-il) piperidin-l-il) -etilmetilamma (rendimiento, 19%) . 0, 35 g 0,9 milimoles) de 2- (3 , 4 -diclorofenil) -2- (4- ? ? -peridin-1-il) piperidin-l-il) -etilmetilamina y 0,16 ml (I -m limol) de 3, 5-bistrifluorometilbenzaldehído se disuelven en 5 ml de metanol y se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico metanólico. Se enfría hasta aproximadamente 5°C y se mezcla con 90 mg (1,4 milimoles) de cianoborohidruro de sodio. .:ß agita durante aproximadamente 16 h a temperatura amblen;e después se acidifica con aproximadamente 2 ml de ácido c. r hídrico 2N. El metanol se separa por destilación, el residuo se mezcla en cada caso con aproximadamente 12 ml de agua acetato de etilo y la fase acuosa se alcalinlza con le^ía iß sosa 2N. La fase orgánica se separa y la acuosa se lava . veces con aproximadamente 30 ml de acetato de etilo. Lia fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio / <• liberan en vacío del disolvente. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/metanol 1:1, las fracciones unitarias por CD se reúnen y se liberan en vacío del disolvente. Este residuo se recoge en acetona, se acidifica con ácido clorhídrico etéreo y, a partir de ello, mediante la adición de diisopropiléter, precipita el producto en forma de hidrocloruro. El precipitado se separa por filtración con succión y se seca en vacío a aproximadamente 50°C. Se obtienen 250 mg (rendimiento, 38%) de 3,5-bistr?-fluorometilbencil- [2- (3 , 4 -diclorofenil) -2- (4- (piperidin- 1--il) piperidin-l-il) -etil] -metil -amina en forma de hidrocloruro.
N-2- (3.5-biatrifluoromatllfenil) etil-N-2' - (3.4-diclorofenil) -2'-(4-(pÍPeridin-l-il)pÍperidin-l-il)etila «-atn4Ha
Ejemplo 252 N- T2- (3.4-diclorofenil) -2- (4- (norfolin-4-il)pÍperidin-l--il) -etil! -N-metil-2- (3.5-blatrifluoromatilfañil) a—fan.^
gJTtnP19 253 N- T2- (3.4-diclorofenil) -2- (4- (plrrolidin-l-il)piperidin- 1 - -11) -etill -2- (3.5-biatrifluorometilfenil) acetamida Ejemplo 254 N- [2- (3.4-diclorofenil) -2- (4- (pirrolidin- 1-il) piperidin- 1--il) -etilT-N-metil-2- (3, 5-bistrifluoronetilfenil) acetamida
Ejemplo 255 N- r2-fenil-2-(4-ciclohexilpiperazin-l-il) -etill -N-metil-2- - (3.5-biatrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 256 2- (3.5-biatrif luoromatilf enil) -2' -fenil-2' - (ciclohexilpjpera-zin-l-il) -dietilmetilamina
Ejemplo 257 N-r2-(3.4-matilendioxifenil) -2- (4- (piperidin-1-il) pjperidln--1-il) -etill -N-mati -2- (3.5-biatrifluoromatilfeniJ a^^m^»
Ejemplo 258 N- \2- (2.3-matilendioxifenil) -2- (4- (piperidin-l-il)piperidla- -1-11) -atin-N-matil-2- (3.5-biatrif luoromatilf añil) ™«-»n.d,a
gjeptplp 259 N-r2-(2.3-matilandioxifenll)-2-(4-ciclohexilPÍperazin-l-il) -atill -N-metil-S-O.S-biatrlfluoromatilfenií^a^-at-^m-iH^
Ejemplo 260 N- [2-fenil-2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l-il) -etill -N-ma-til-3- (3.5-biatrifluorometilfenil) propionamida
Ejemplo 261 N- f2-fenil-2-(4-(pÍperidin-l-ll)pÍperidin-l-il)-etil] -N-ma-til-2- (3.5-biatrifluorometllfenil) propionamida 3 g (9,9 milimoles) de 2-fenil-2- (4- (piperidin-l-il) piperidin-l-il) -etil-metil-amina (preparada análogamente al Ejemplo 250) se disuelven junto con 2,7 g (9,9 milimoles) de ácido 3 , 5-bistrifluorometilf nilacético en 90 ml de dimetilformamida y se mezclan con 2,8 ml (20 milimoles) de trietila-mina y 3,3 g (10,4 milimoles) de tetrafluoroborato de 2-d-H--benzotriazol-1-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio. Se agita durante aproximadamente 16 h a temperatura ambiente, después ei disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se mezcla en cada caso con aproximadamente 30 ml de acetato de etilo y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se separa y la acuosa se lava todavía con aproximadamente 2 x 30 ml de acetato de etilo. Las fases orgáni-cas se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio y se liberan en vacío del disolvente. El residuo se acidifica con ácido clorhídrico metanólico, se concentra y se mezcla agitando ccn acetona. Se obtiene un precipitado incoloro que se separa per filtración con succión, se lava con éter y se seca en vacío a aproximadamente 50°C. De esta forma se obtienen 3,94 } (rendimiento, 63%) de N- [2-fenil-2 - (4- (piperidin-l-il) piperidin-l-il) -etil] -N-metil-2- (3, 5-bistpf luorometilf enil) propionamida en forma de hidrocloruro.
Ejemplo 262 N- [2-fenil-2-(4-(pÍperidin-l-il)piperidin-l-il)-etill -2- ( ,5- -biatrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 263 2- (3.5-biatrifluoromatilfañil) -2' -fenil-2' - (4- (piparidin-l- -il) piperidin-1-il) dietilmetilamina
Ejemplo 264 N-r2-naft-l-il-2-(4-(pÍperidin-l-ll)pÍperidin-l-il)-etill-2-- (3.5-biatrifluoromatilfenil) J"-»1»") H»
Ejemplo 265 N- r2-naft-l-il-2- (4- (piperidin- 1-11) piperidin- 1-il) -etill -H
-mßtil-2- (3.5-biatrifluorometilfenil) a^a ap-j a
N- [2- (3.4-diclorofenil) -2- (4- (bla- (2 -hidroxietil) amino) pipe-ridin-1-il) -etill -2- (3.5-biatrifluoromatilfenil) acetamida
Ejemplo 267 N- [2- (3.4-diclorofenil) -2- (4- (bis- (2-hidroxietil) amino) ipa-ridin-1-il) -etill -N-metil-2- (3.5-bistrifluorometilfenil) ace-
Ejemplo 268 N- [2 - (2. 3 -diclorof enil) -2 - (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -etill - -N-metil-2 - (3 . 5 -biatrif luorometilf enil) acetamida
Ej emplo 269 N-r3-fenil-2-(4-(pÍperidin-l-il)pÍperidln-l-il)-propip-2--(3.5 -biatrifluoromatilfan )a^.at-»tn-i fl
Ejemplo 270 N- f3-fenil-2- (4- (piperidin-l-il)piperidxn-1-il) -propill -N-ma-til-2- (3.5-biatrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 271 N-r2-(2.3-metilenodioxifenil)-2-(4-(pÍperidin-l-il)pÍperidin--1-il) -etill -N-metil-3.5-biatrifluoromatilbenzamida
Ejemplo 272 N- f2 - (2. 3 -metilenodioxifenil) -2 - (4- (piperidin- 1-il) piperidin- - 1-il) -etill -3. 5-biatrif luorometllbepza i a
TJrT1 " n N- [2- (2.3-dimetoxifenil) -2- (4- (piparidin-l-il)pjperidin-l--il) -etill -N-metil-2- (3, 5-bistrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 274 N- [2- (2.3-dimetoxifenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-i- -il) -etil] -2- (3.5-biatrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 275 N- f2- (2-etoxi-3-metoxifenil) -2- (4- (piperidin-l-il) pjperidin- -1-il) -etill -N-metil-2- (3.5-biatrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 276 N- r2-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil) -2- (4- (piperidin-l-il) pipar idin- 1-il) -etill -N-metil-2- (3.5-blatrif luoromatilf enil) qrafamjda
Ejemplo 277 -1-il) -etill -N-mati -2- (3.5-blatrif luorometilf enil ) acetaimda
BJi PlQ 27a N- f2- (2 -bromof enil) -2- (4- (plpßridin-l-il)piperidin-l-il) - -atill-N-matil-2- (3.5-blatrif luoromatilf enil) acetamida
Ejemplo 279 -il) -etill -N-metil-2- (3.5-biatrifluorometilfenil) catan^ H»
Ejemplo 286 N- [2- (2-cloro-4-fluorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il) pjperidin- -1-il) -etil] -N-metil-2- (3, 5-biatrifluorometilfenil) acetamiHa
Ejemplo 287 N- T2- (2-metoxi-4-fluorofenil) -2- (4- (piperidin-1-il) pjperidin- -1-il) -etill -N-metil-2- (3, 5-biatrifluorometilfenil) aeat-ami Ha
Ejemplo 288 N- T2- (2.5-dimatoxifenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l- -il) -etill -N-metil-2- (3.5-biatrif luorometilf eni 1) *n**+»mi H
je p o 289 N- \2- (2.5-dlmetilfenil) -2- (4- (piperidin-l-il)piperidin-l-
gJf 19 ?q9 N- 12- (2 -metoxi-5-f luorof enil) -2- (4- (piperidin- 1-iDpÍperidi.a- -1-il) -etill -N-matil-2- (3.5-biatrif luoro eti 1 fani 1 ) acet-amirta
Elemp o__2¿l N-r2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(4-(pÍperidin-l-il)pÍperidin. -1-il) -etill -N-metil-2- (3.5-biatrif luorjmetilf enil) acetam da N- (2- (2 -metoxifenil) -2- (4- (piperidin-l-il) piperidin-l-il) -etil] -N-metil-2- (3 , 5-biatrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 280 N- 12 - (3 -metoxifenil) -2- (4- (piperidin- 1-il) piperidin-l-il)
-etil] -N-metil-2- (3.5-biatrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 281 N- [2- (2-fluorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l-il)
-etill -N-metil-2- (3.5-biatrifluoromatilfenil) acetamida
Ejemplo 282 N- \2 - (3-fluorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l-il)
-etill -N-metil-2- (3.5-biatrifluoromatilfenil) acetamida
Ejemplo 283 N- [2- (4-fluorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l-il)
-etill -N-metil-2- (3.5-biatrifluorometilfenil) acetamida
gjt?rt1 " 7 ?? N- T2- (2.3 -difluorofenil) -2- (4- (plperidin-1-il) piperidin- 1--il) -etill -N-metil-2- (3.5 -biatrifluorometilfenil) acetamida
gJ1t 1" 285 N- T2- (3.4 -difluorofenil) -2- (4- (piperidin-l-ll)piperidin- 1 -Ejemplo 292 N- r2-(2.6-dimetoxifenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin-l--il) -etil! -N-metil-2- (3, 5-biatrifluorometilfenil) ace-am-i Ha
Ejem lo 293 N-r2-(2.3.4-trimatoxifenil)-2-(4-(pÍperJdin-l-il)pÍperidin-l--il) -etill -N-metil-2- (3.5-biatrifluoromatilfenil) acetamida
Ejemplo 294, N-r2-(2.3.4-trifluorofenil) -2- (4- (piperidin-1-il)piperidin-1--il) -etill -N-metil-2- (3.5-biatrifluoromatilfenil) ae t- mi Ha
N-r2-(2.3.5-triclorofenil)-2-(4-(pÍPeridin-l-ll)pÍperidin-l--il) -etill -N-matil-2- (3.5-biatrifluoromatilfenil)affa atn Ha
"J^TP1? 295 N- T2- (2.5-dimatoxi-3-bromofenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pipe-ridin-1-il) -etill -N-metil-2- (3, 5-bistrifluorometilfenil ) -"* ??-mH*
g 'tm>'9 7q7 N-r2-(2.3.6-trifluorofenil)-2-(4-(pÍperidin-l-il)pÍperidin-l--il) -etill -N-metil-2- (3.5-biatrifluoromatilfenil ) ^-at-am-tHa, Ejemplo 298 N- f2- (2.4.5-trimetilfenil) -2- (4- (piperidin-1-il) piperidin-1 --il) -etill -N-metil-2- (3, 5-bistrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 299 N-r2-(2.4.5-trifluorofenil)-2-(4-(pÍPeridin-l-il)pjperidin-l--11) -etil! -N-metil-2- (3.5-biatrlfluoromatilfenil) acatamida
Ejemplo 300 N-f2-(2.4.6-trimatilfenil)-2-(4-(pÍperidin-l-il)pJperidin-l--il) -etill -N-meti -2- (3.5-biatrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 301 N- f2- (2.4.6-trifluorofenil) -2- (4- (pÍperidin-l-il) pÍperidin- l--il) -etil1 -N-matil-2- (3. 5-biatrif luorometilf en Jrl ) affa atni H1
Ejemplo 302 N-f2-(3.5-dimatoxi-4-bromofenil)-2-(4-(pÍperidin-l-il)pipe-ridin-1-il) -etill -N-matil-2- (3.5-biatrifluoromatilfenil ) -'"TfTf?rf»,
Ejemplo 303 N-f2-(3.4.5-trifluorofenil)-2-(4-(pÍperidin-l-il)pÍperidin-l--iP-etill -N-metil-2- (3.5-biatrifluoromatilfenil) acetamida Ejemplo 304 N- T2- (3.4-dimetoxifenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjpßridin-l--il) -etill -N-metil-2- (3 , 5-biatrifluorometilfenil) acatamiHa
Ejemplo 305 N- [2- (3 -cloro-4-f luorofenil) -2- (4- (piparidin-l-il)pjpßridin--l-il)-etill-N-metil-2-(3.5-biatrifluorometilfenil)acaf.atniHa
Ejemplo 306 N- T2- (3-trifluoromatil-4-fluorofenil) -2- (4- (piperidin-l-il) -pÍparidin-l-il)-etill-N-metil-2- (3.5-biatrif luorometilf añil) . acetamida
gJ*W1 > 7 N- T2- (3-cloro-4-matoxifenil) -2- (4- (piperidin-l-il)piperidln- -1-il) -etill -N-matil-2- (3.5-blatrif luoromatll f »tH 1 ) a «-.^ Ha,
Ejemplo Qa N-r2-(1.2.3.4-tetranidronaft-5-il)-2-(4-(plperidin-l-il)pl-paridln-l-il)-etil1-N-metil-2-(3,S-biatrifluorometilfenil)-acßtamiáa
He plo Q9 N-r2-(1.2.3.4-tetrahidronaft-6-il)-2-(4-(pJperidin-l-il)pi-pßridin-1-11) -etill -N-metll-2- (3.5-biatrif luorometilf enil) - acetamida
Ejemplo 310 N- [2- (indan-5-il) -2- (4- (piperidin-1-il) piperidin-1-il) -etil]
-N-metil-2- (3, 5-bistrifluorometilfenil) acetamida
Ejemplo 311 N- [2- (indan-4-il) -2- (4- (piperidin- 1-il) piperidin- 1-il) -etill - -N-metil-2- (3.5 -biatrif luorometilf enil) feafcamid
Ejemplo 312 N-r2-(1.4-benzodioxan-6-il)-2-(4-(pÍperidin-l-il)oÍperidin-l. -il) -etill -N-metil-2- (3.5-biatrif luoromatilf enil) >e«n-»«<,Ht
Ejemplo 314 N- r2-(2.3-matilendioxifenil) -2- (4- (piperidin-l-il)pjperidin--l-il)-etil]-N-matil-2-(3.5-di at f»t a^-.«-am^H
N-r2-(2.3-matilendio* at ;).2-(4-(pÍperidin-l-il)pÍperidln. -1-11) -etill -N-matil-2- (2-matoxifenil) acetamida
gJ*"T Q 316 N- f2- (2.3-metilandioxifenil) -2- (4- (piperidin-l-ll) pineridla,. -1-il) -etill -N-metil-2-(2-clorofenj,1í»^r1'at"-''-*», Ejemplo 317 N- f2- (2.3 -metilendioxifenil) -2- (4- (piperidin- 1-il) pjperidin--1-il) -etill -N-metil-2- (2-bromofenil) acatamida
Ejemplo 318 N- T2- (2.3-metilendioxifenil) -2- (4- (piperidin-l-il) piperidin--l-il)-etil]-N-metil-2-(3.5-diclorofentl)» <-»™-i »
Ejemplo 319 N- \2- (2.3-metilendioxifenil) -2- (4- (piperidin-1-il) piperidin--1-il) -etill -N-matil-2- (3-fluoro-5-trifluorometilfenil) acetamida
gJTFP " ~*2Q N- T2- (2.3-matilendioxifenil) -2- (4- (piperidin- 1-il) piperidin•
-1-il) -etill -N-matil-3.4.5-trimetoxibenzami a
Preparados farmacéuticos;
Solución para inyección 200 mg de sustancia activa * 1,2 mg de dihidrogenofosfato monopotásico = KH2P04 0,2 mg de hidrogenofosfato disódico = (Tampón) NaH2P04 • 2H20 94 mg de cloruro de sodio o (Isotonizante) 520 mg de glucosa 4 mg de albúmina (Protección de proteasas) c.s. de lejía de sosa c.s. de ácido clorhídrico hasta pH 6 hasta 10 ml de agua para fines de inyección
Solución para invección 200 mg de sustancia activa* 94 mg de cloruro de sodio O 552200 mgg ddee glucosa 4 mg de albúmina c.s. de lejía de sosa c.s. de ácido clorhídrico hasta pH 6 hasta 10 ml de agua para fines de inyección Liofilizado 200 mg de sustancia activa* 520 mg de manita (isotonizante/formador del esqueleto) 4 mg de albúmina
Disolvente 1 para el liofilizado 10 ml de agua para fines de inyección
Disolvente 2 para el liofilizado 20 mg de Polysorbat* 80 » TweenR80 (sustancia tensioactiva) 10 ml de agua para fines de inyección
* Sustancia activa: Compuestos conformes a la invención, por ejemplo los de los Ejemplos 1 a 180. Dosis para una persona de 67 kg: l a 500 mg
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, » reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (32)
1.- Compuesto de la fórmula general I o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizados porque A representa Ar, Ar-CH-.-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH2)2-, Ar-CH(Ph) -CHa-, Ar-CH2-CH(Ph) - ó Ar-CH(Ph) -CH(Ph) - , en donde Ar significa fenilo, naftilo, piridilo o tienilo y Ph significa fenilo, estando los grupos fenilo contenidos en estos grupos no sustituidos o pudiendo estar sustituidos en cada caso con uno, dos o tres grupos R4, en donde estos 4» independientemente uno de otro, son alquilo (Cl -C , alquilo sustituido con 1 a 3 fluoros, alcoxi 'C,- -C6) , alquiltio (CX-C o halógeno, o 2 R* contiguos juntos son -0- (CH2) t „ ?-0- ó -(CH2)3.S-; B significa -CH(R12)-, -CH2-CH2-, -C(0)-, -C(0) -NH-, -C(0) -CH2- ó -C(0) -CH2-CH2-; en donde R12 significa H ó CH3; R1 significa H, alquilo (C^C o fenilo; R2 significa n, alquilo (C^C o -C(0) -alquilo (C^Cj) , pudiendo estar sustituidos los grupos alquilo contenidos con un grupo fenilo; R3 significa hidrógeno, alquilo (C^-C,) , alquilo (Cj-C,) sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, halógeno o alccxi (Cx-C6) ; m es 1, 2 o 3 ; Z es di-alquil (Cx-C3) -amina, en donde, significa hidrógeno, cicloalquilo (C3-C7) , fenilo ¿T ¿T alquilo (Cx-Cß) , alilo, -(CH2)2-6OH, -alquil (CÍ-CJ) -fenilo, difenilmetilo o -alquil (CÍ-CJ) -cicloalquilo (C -C7) , estando los grupos fenilo contenidos en los grupos antes mencionados no sustituidos o pudiendo estar susti - tuidos con uno o 2 sustituyentes, a saber, CH3, F, Cl , OCH3, SCH3, CF3, OH, N02, O pudiendo estar sustituidos con -0-CH2-0-, que está unido con 2 átomos de C contiguos del fenilo; R8 y R9 tienen los significados indicados en la definición de R7 » o -CH20H -OH en donde los siete grupos mencionados en último lugar en el caso de R8 se encuentran en las posiciones 3 o 4, y en el caso de R9 en la posición 3, y en donde R1* significa H, alquilo (C.-Cß) , fenilo o ciciohexilo, en donde, cuando uno de R14 es fenilo o ciciohexilo, el otro Rl* ha de ser hidrógeno; exceptuados los compuestos de la fórmula general I, en donde A, R3 y m están definidos como antes; B significa -CHj-, R1 significa H, alquilo o fenilo, R2 es H y Z es -N(CH3)a, - o
2.- Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque A representa Ar, Ar-CH2-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH2)2-, Ar-CH(Ph) -CH2-, Ar-CH2-CH(Ph) - ó Ar-CH (Ph) -CH (Ph) - , en donde Ar significa fenilo o naftilo, y Ph significa fenilo, estando los grupos fenilo contenidos en estos grupos no sustituidos o pudiendo estar sustituidos en cada caso con uno, doa o tres grupos R4, en donde estos R4, independientemente uno de otro, son alquilo (C^C,) , alquilo (Cx-C3) sustituido con 1 a 3 fluoros, alcoxi (C, - -C3) , alquiltio o halógeno, o 2 R4 contiguos juntos son -0-CH2-0-; B significa -CH(R12) -,
-C(O)-, -C(0)-NH-, -C(O) -CH2- ó en donde R12 significa H ó CH3; R1 significa H, alquilo (Ct-Cj) o fenilo; R2 significa H, alquilo (Ct-Cj) o -C(O) -alquilo (C^C,) . pudiendo estar sustituidos los grupos alquilo conteniicß con un grupo fenilo; R3 significa hidrógeno, alquilo , alquilo (C^C.) sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, halógeno o alcoxi (Cx-C,) ; m es 1 , 2 o 3 ; y Z está definido como en la reivindicación 1. 3.- Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porqueA es fenilo, bencilo, difenilmetilo o naftilo.
4. -Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque A es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o 2 grupos R4, siendo estos R4, independientemente uno de otro, metilo, trifluorometilo, metoxi, tiometilo, flúor o cloro.
5.- Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque A es fenilo o metoxif enilo.
6.- Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque B es -CH2-, -CH(CH3)-, -C(O)-, -C(O) -NH- ó -C(0)-CHa-.
7.- Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
8.- Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque 2 es -C(0) CH -.
9.- Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R es hidrdqeno.
10. - Compuesto según una de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R3 es hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, i--propoxi, flúor o cloro.
11.- Compuesto según una de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque m es 1 ó 2.
12.- Compuesto según las reivindicaciones 10 y 11, caracterizado porque m es 2 y R3 es trifluorometilo en las posiciones 3 y 5.
13.- Compuesto según las reivindicaciones 10 y 11, caracterizado porque m es uno y R3 es i-propoxi en la posición 3.
14.- Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque Z significa. i N
15.- Compuesto según la reivindicación 14, caracterizado porque R^ es cicloalquilo (C5-C7) , fenilo
¿T x & alquilo , alilo, -(CH2)2OH, -alquil -fenilo, difenilmetilo o -alquil (Ci-C2) -ciciohexilo, estando los grupos fenilo contenidos en los grupos antes mencionados no sustituidos o pudiendo estar sustituidos ccn uno o 2 sustituyentes, a saber CH,, F, Cl, OCHJf SCH,, CP,,
OH, N02, o pudiendo estar suatituidos con -0-CH2-0-, que está unido con 2 átomos de C contiguoa del fenilo. 16.- Compuesto según la reivindicación 14 ó 15, caracterizado oor e
Z es piperazinilo sustituido con Rt. 17.- Compuesto según la reivindicación 14, caracterizado porque Z <?% homopiperazinilo sustituido con Rt. 18.- Compuesto según la reivindicación 17, caracterizado poraue a' es cicloalquilo (C5-C7) , preferiblemente ciciohexilo.
19.- Compuesto según la reivindicación 14, caracterizado porque Z es
20. - i uesto según la reivindicación 19, caracterizado porque Ra es -OH en la posición 4.
21.- Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque A significa fenilo, bencilo, naftilo o tienilo, esta.-.do no sustituidos el fenilo y el anillo de fenilo del ten- cilo o estando sustituidoa en cada caso con uno, doß s 3 grupos R4; B es -C(O) -CH2-; Z es 1 -piperazinilo sustituido con R7 o piperidino sustituido con Rß; y R1, R2, R3, R4, R7, Rß y m están definidos como en la reivindicación 1. 5
22.- Compuesto seqún la reivindicación 21, caracterizado Doraue R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno o metilo, preferiblemente metilo.
23.- Compuesto según la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque A es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno, dos o 10 tres grupos R4.
24. Compuesto según una de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque R4 es CH3, OCH3, OC2H5/ CF3, F, Cl o Br, o 2 R4 contiguos son -O- (CH2) j.02-0- ó (CH2)3 o 4.
25. - Ojipuesto según una de las reivindicaciones 21 a 24, caracterizado ?e. porque están contenidos dos grupos R4 y éstos están en las posiciones 2 y 3 o 3 y 4.
26.- Compuesto según una de las reivindicaciones 21 a 25, carácter izado Doraue R3 ea hidrógeno, alquilo (C1-C3) (preferiblemente metilo) , alcoxi (Cx-C3) (preferiblemente metoxi) , F, Cl ó Br. 20
27.- Compuesto según una de las reivindicaciones 21 a 26, caracterizado porque m es 1 ó 2.
28.- Compuesto según una de las reivindicaciones 21 a 27, caracterizado porque Z es 4- (piperidin-l-il)piperidin-l-ilo, 4- - (morfolin-4-il) piperidin- 1- ilo, 4- (pirrolidin-1-il) pipen -25 din-1-ilo, 4-ciclohexilpiperazin-l-ilo o 4- (bis- (2-hidrox?e- til) amino) piperidin- 1- ilo.
29.- Compuesto según la reivindicación ¿a, caracterizado porque Z es 4- (piperidin-l-il)piperidin-l-ilo o 4-ciclohexilpiperazin-l- -ilo.
30.- Procedimiento para la preparación de un compuesto I según una de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado porque se hace reaccionar una diamina (IV) DL con un reactivo que contiene el grupo para dar el comp ~uBe0sto~(V)(R3)n y para la preparación de un compuesto, en donde R2 significa alquilo (C^C ó -C (O) -alquilo (Ct-C3) , el compuesto (V) se hace reaccionar con un reactivo que contiene el grupo ' deseado y el compuesto, así obtenido, se aisla en forma libre o en forma de la sal deseada, en donde para la preparación de un compuesto V, en donde B es el grupo -C(O) -NH-, la diamina IV se hace reaccionar con un correspondiente isocianato; para la preparación de un compuesto V, en donde B es un grupo -C(O)-, -C(0)-CH2- ó -C(0) -CH2-CH2-, la diamina IV se acopla con un ácido carboxílico para dar la amida; para la preparación de un compuesto V, en donde B es un grupo -CH(R12)- ó -CH2-CH2-, la diamina IV se hace reaccionar con representando X un grupo lábil, tal como por ejemplo cloro, bromo, 0-tosilato, O-triflato, etc.; o la diamina se hace reaccionar con un correspondiente compuesto de carbonilo 0 - B "'— ^ ( 3 ) I en donde B' es =C(R12)- ó =CH-CH2-, para dar una imina y a continuación se reduce en V, o los dos componentes se hacen reaccionar en una aminación reductora.
31 . - Preparado farmacéutico, caracterizado porque contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 29 .
32.- Empleo de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 29 para la producción de preparados farmacéuticos para la terapia de y para la profilaxis frente a enfermedades inducidas por neuroquinina.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4433208 | 1994-09-17 | ||
| DEP4433208.4 | 1994-09-17 | ||
| DE19520499.9 | 1995-06-03 | ||
| DE19520499A DE19520499C2 (de) | 1994-09-17 | 1995-06-03 | Neurokinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung |
| PCT/EP1995/003605 WO1996008480A1 (de) | 1994-09-17 | 1995-09-13 | Neurokinin-antagonisten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA97001955A true MXPA97001955A (es) | 1997-06-01 |
| MX9701955A MX9701955A (es) | 1997-06-28 |
Family
ID=25940227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX9701955A MX9701955A (es) | 1994-09-17 | 1995-09-13 | Antagonistas de neuroquinina. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5696123A (es) |
| EP (1) | EP0781277A1 (es) |
| JP (1) | JPH10505826A (es) |
| AU (1) | AU3567195A (es) |
| CA (1) | CA2200083A1 (es) |
| IL (1) | IL115324A0 (es) |
| MX (1) | MX9701955A (es) |
| TR (1) | TR199501132A2 (es) |
| WO (1) | WO1996008480A1 (es) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5696123A (en) * | 1994-09-17 | 1997-12-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Neurokinin antagonists |
| DE19519245C2 (de) * | 1995-04-14 | 2003-04-30 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US6413959B1 (en) | 1995-04-14 | 2002-07-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Method of treating depression with arylglycinamide derivatives |
| TW449590B (en) * | 1995-04-14 | 2001-08-11 | Boehringer Ingelheim Kg | New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| CZ315098A3 (cs) * | 1996-04-05 | 1999-04-14 | Société De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S. C. R. A. S.) | Antagonisté alfa1-adrenergických receptorů |
| US6194458B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-02-27 | Merck & Co., Inc. | Benzamide potassium channel inhibitors |
| US6306859B1 (en) | 1999-03-02 | 2001-10-23 | American Home Products Corporation | N-substituted imide derivatives with serotonergic activity |
| USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP1110958A1 (en) * | 1999-12-20 | 2001-06-27 | Ucb, S.A. | Alpha-arylethylpiperazine derivatives as neurokinin antagonists |
| EP1299100B1 (en) * | 2000-06-12 | 2007-07-25 | The University Of Rochester | Method of treating hot flashes, using tachykinin receptor antagonist |
| GB0025354D0 (en) * | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0108594D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0203020D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0203022D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP1472222A1 (en) * | 2002-02-08 | 2004-11-03 | Glaxo Group Limited | Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases |
| US20040063779A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-04-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 1-Phenyl-1,2-diaminoethane derivatives as modulators of the chemokine receptor activity |
| US7572780B2 (en) * | 2003-01-21 | 2009-08-11 | Dimera, Incorporated | Method and kit for reducing the symptoms of peripheral vascular disease |
| US20070203139A1 (en) * | 2004-04-14 | 2007-08-30 | Astrazeneca Ab | Aryl Glycinamide Derivatives And Their Use As Nk1 Antagonists And Serotonin Reuptake Inhibitors |
| DE102007000330A1 (de) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Hilti Aktiengesellschaft | Schutzeinrichtung einer Seilsägevorrichtung |
| WO2009128262A1 (ja) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | 武田薬品工業株式会社 | キノロン誘導体およびその用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3518274A (en) * | 1967-10-09 | 1970-06-30 | Miles Lab | Phenyl substituted n-(2-aminoethyl)-n-benzylamides |
| US3862946A (en) * | 1973-05-24 | 1975-01-28 | Miles Lab | N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)ethyl{9 {0 propionamide para-chlorobenzene sulfonate |
| US3906100A (en) * | 1973-05-24 | 1975-09-16 | Miles Lab | N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)-ethyl{9 -propionamide para-chlorobenzene sulfonate |
| US4751327A (en) * | 1985-06-28 | 1988-06-14 | Xerox Corporation | Photoconductive imaging members with unsymmetrical squaraine compounds |
| US5521220A (en) * | 1991-11-12 | 1996-05-28 | Pfizer Inc. | Acyclic ethylenediamine derivatives |
| ZA932761B (en) * | 1992-04-28 | 1993-10-28 | Battelle Memorial Institute | Diamine derivatives and application thereof in therapeutic fields |
| DE19520499C2 (de) | 1994-09-17 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Neurokinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung |
| US5696123A (en) * | 1994-09-17 | 1997-12-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Neurokinin antagonists |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/473,423 patent/US5696123A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-13 EP EP95932739A patent/EP0781277A1/de not_active Withdrawn
- 1995-09-13 WO PCT/EP1995/003605 patent/WO1996008480A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-09-13 AU AU35671/95A patent/AU3567195A/en not_active Abandoned
- 1995-09-13 CA CA002200083A patent/CA2200083A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-13 JP JP8509913A patent/JPH10505826A/ja not_active Ceased
- 1995-09-13 MX MX9701955A patent/MX9701955A/es not_active Application Discontinuation
- 1995-09-15 TR TR95/01132A patent/TR199501132A2/xx unknown
- 1995-09-15 IL IL11532495A patent/IL115324A0/xx unknown
-
1997
- 1997-08-02 US US08/905,251 patent/US5985881A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-16 US US09/250,342 patent/US6235732B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-08 US US09/499,913 patent/US6191135B1/en not_active Expired - Fee Related
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA97001955A (es) | Antagonistas de neuroquinina | |
| US5985881A (en) | Neurokinin antagonists | |
| JP3822601B2 (ja) | 安定多形体のフリバンセリン、その製造方法及び薬剤を製造するためのその使用 | |
| SK283918B6 (sk) | Substituované deriváty 1,2,3,4-tetrahydronaftalénu, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie | |
| JP2008019266A (ja) | 治療用化合物 | |
| AU709856B2 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives | |
| PT93825B (pt) | Processo para a preparacao de derivados da piperazina | |
| CN103237788A (zh) | 苯烷基胺衍生物、包含所述苯烷基胺衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
| CN104011028A (zh) | N-取代的氨基苯并环庚烯、氨基四氢化萘、氨基茚满和苯烷基胺衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
| US5595993A (en) | Antischemic piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanes | |
| EP1025097A1 (en) | 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines being dopamine d 4? receptor subtype ligands | |
| US5708006A (en) | Neurokinin antagonists | |
| HU185676B (en) | Process for preparing new phenyl-alkyl-amines | |
| US5420278A (en) | ω-(4-aryl or heteroarylpiperazine-1-yl)-2-aryl or aralkyl-propanoic or butanoic acids | |
| WO2005077892A1 (en) | Calcilytic compounds | |
| US20030195219A1 (en) | Hybrid 2-aminotetralin and aryl-substituted piperazine compounds and their use in altering cns activity | |
| JP2003519226A (ja) | 新規のインドール誘導体 | |
| EP1345899B1 (en) | N-substituted amides as NK1 receptor antagonists | |
| JP2003518108A (ja) | ニューロキニン・アンタゴニストとしてのα−アリールエチルピペラジン誘導体 | |
| US7790727B2 (en) | Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor | |
| CA2759491A1 (en) | Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor | |
| NZ570633A (en) | Flurophenoxy-piperazine derivatives | |
| CA2361182A1 (en) | N-substituted imide derivatives with serotonergic activity | |
| CA2759494A1 (en) | Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor |