MXPA96004483A - Derivados de benzamida, composiciones que contienen dicho derivado y uso de las mismas - Google Patents
Derivados de benzamida, composiciones que contienen dicho derivado y uso de las mismasInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de la fórmula I, con uno de los símbolos R1, R2, R3, R4 y R5 que representan OH, mientras que los símbolos restantes representan H;a una composición farmacéutica que contiene el mencionado compuesto, y al uso de dicho compuesto como agente antiparasitario, antibacteriano, antimicótico y antiviral.
Description
DERIVADO DE BENZAMIDA, COMPOSICIONES QUE CONTIENEN DICHO DERIVADO Y USO DE LAS MISMAS
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de la fórmula I
con uno de los símbolos R;, R2, R^, R y R°. que representan OH, mientras que los símbolos restantes representan H; a una composición farmacéutica que contiene el mencionado compuesto, y al uso de dicho compuesto como agente antiparasitario, antibacteriano, antimicótico y antiviral .
LA TÉCNICA ANTERIOR
El compuesto de nitrotiazol PH 5776 (2-acetoliloxi) -N- (5-nitro-2-tiazolil) -benzamida) es un compuesto de la fórmula I
en la cual Ri = 0-COCH3 R> = R . = R4 = Rs - H
La preparación y usos de este compuesto (denominado de aquí en adelante como Compuesto B - Fórmula II) se describen en la Patente Norteamericana No. 3,950,351, así como en la publicación realizada por el Solicitante. En la Patente Norteamericana No. 3,950,351 el compuesto B de la fórmula II se prepara mediante la reacción de
f *-.
Hal = Haluro con 10
Esta reacción no es apropiada para la preparación del compuesto puro de la fórmula I
en la cual uno de los símbolos R., R-, R-., R y R5 representa OH, mientras que los símbolos restantes representan H. Además, de manera contraria a lo que pudiera ser esperado a partir de la técnica anterior, por ejemplo, que la presencia de un grupo aciloxi fuera necesaria para hacer al compuesto activo y eficiente contra bacterias, parásitos, etc., se ha encontrado ahora que el compuesto de la fórmula I
con uno de los símbolos R. , R2/ R^, R4 y R«, que representan OH, mientras que los símbolos restantes representan H; tuvo una excelente eficiencia contra parásitos, bacterias, hongos, aunque éste no contiene un grupo aciloxi. El mencionado compuesto I tuvo una acción substancialmente inmediata contra parásitos, hongos y bacterias. Se ha encontrado ahora que dicho compuesto fue activo contra virus.
Se ha encontrado también que la composición que contiene al compuesto I también contiene ventajosamente un agente humectante. Las composiciones más preferidas son aquellas que contienen un agente humectante y un derivado de almidón. Las pruebas realizadas por el solicitante han también mostrado que mediante el uso simultáneamente del compuesto de la invención y un agente humectante, la eficiencia del compuesto es drásticamente incrementada, y que mediante el uso de tal mezcla, es posible tratar afecciones del abdomen inferior, tales como afecciones intestinales (diarrea) , infecciones gastrointestinales, infecciones entéricas, infecciones sexual ente transmitidas, infecciones vaginales e infecciones urogenitales. La invención se refiere por lo tanto también a una composición para combatir las afecciones del abdomen inferior, conteniendo dicha composición: * una cantidad efectiva de un agente activo de la fórmula
-C- -"
* un agente humectante, comprendiendo dicha composición preferentemente también un derivado de almidón.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto C de la fórmula I
en la cual uno de los símbolos R:, R-, R?, R4 y R-. representa OH, mientras que los símbolos restantes representan H. Preferentemente, Ri = OH La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende como agente activo, un compuesto de la fórmula como se describe anteriormente en la presente, preferentemente un compuesto de la fórmula I en la cual R- = OH (fórmula III)
De acuerdo a una modalidad, la composición comprende, como agente activo, una mezcla del compuesto A de la fórmula
con Ri - OH y R2 = R3 = R4 = R5 = H y
Tal composición combina una acción substancialmente inmediata contra parásitos, hongos, bacterias, virus, o un tratamiento substancialmente inmediato de la afección intestinal y una acción o tratamiento algo retardado.
Tal composición es de este modo apropiada para el tratamiento de afecciones humanas o para la prevención de afecciones humanas, tales como infecciones parasitarias, infecciones bacterianas, infecciones por hongos, diarrea y otras afecciones intestinales, tales como afecciones debidas a los virus. En dicha composición, el contenido en peso del compuesto A de la fórmula III
con respecto al peso de la mezcla del compuesto A de la fórmula III
y el compuesto B de la fórmula
^
está comprendido entre 0.5 y 20%, preferentemente entre 0.5 y 10%, más preferentemente entre 0.5 y 5%. 10 La invención se refiere también al uso de un compuesto de conformidad a la invención, especialmente una composición de conformidad a la invención como agente antiparasitario, agente antibacteriano, agente antimicótico, agente antiviral. 15 La composición puede contener además agentes
/- activos, tales como agentes antihelmínticos, y agentes antivirales, etc. La composición puede también contener un agente humectante y/o un derivado de almidón y/o un excipiente.
Una composición, preferentemente una composición sólida como para la administración oral para combatir afecciones o infecciones del abdomen inferior, preferentemente condiciones intestinales y vaginales, contiene: 25 * una cantidad efectiva del Compuesto B de la fórmula
* un agente humectante, y posiblemente, pero preferentemente * al menos un derivado de almidón. La última composición puede también contener otros agentes activos, por ejemplo un agente antihelmíntico tal como febantel, prazicuantel, levamisol, albendazol, oxfendazol, raoxidectina, ivermectina, milbemicinas, etc. La preparación y el uso del compuesto B se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,950,351 y 4, 315, 018. El agente humectante presente en la composición que contiene el compuesto C de la fórmula (tal como el compuesto A) y/o el compuesto B, es ventajosamente un surfactante aniónico, y se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste de esteres de azúcar, polioxietileno, polioxipropileno, derivados de anhidrohexitol, amidas de alcanol graso, óxidos de amida
grasa, sucrosa, manitol, sorbitol, lecitinas, pilivinildirrolidonas, esteres de ácido graso, glicéridos de sucrosa, esteres de xilosa, glicéridos de polioxietileno, esteres de ácidos grasos y éter de 5 polioxietileno de alcoholes grasos y esteres de sorbitán de ácido graso polioxietilénico, esteres de polioxietileno de ácidos grasos de sorbitán, ~ gliceridopoliglúcidos, esteres de poliglúcidos de alcohol y mezclas de los mismos. 10 Los agentes humectantes particularmente adecuados son diestearato de sacarosa, PVP (polivinilpirrolidona), etc. La composición de acuerdo a la invención contiene preferentemente un derivado de almidón, especialmente un derivado carboxílico de
almidón, tal como carboximetil-almidón, un derivado de ,-' sodio del mismo o una sal del mismo. La composición contiene, por ejemplo, hasta 20% en peso, ventajosamente de 1 a 10% en peso de surfactante con respecto al peso del agente o agentes activos, y
hasta 20% en peso, ventajosamente 1 a 10% en peso del derivado de almidón con respecto al peso del agente o agentes activos. La invención se refiere también a una formulación farmacéutica para la administración oral
contra virus y/o para combatir afecciones del abdomen
inferior, tales como condiciones o desórdenes intestinales, vaginales o urogenitales, comprendiendo dicha formulación farmacéutica un núcleo que contiene una composición que contiene: * una cantidad efectiva de un agente activo del compuesto C y/o compuesto A y/o compuesto B, * un agente humectante, y posiblemente, pero preferentemente * un derivado de almidón o una sal del mismo, el contenido de agua de dicha composición es menor del 25% en peso, siendo preferentemente recubierto el núcleo por una membrana. Tal membrana puede ser una membrana insoluble en el medio gástrico ácido, pero soluble en el intestino. Las composiciones preferidas, los agentes humectantes, etc. de la formulación farmacéutica son aquellos descritos anteriormente en la presente para la composición de acuerdo a la invención. La invención se refiere también al uso de la composición o la formulación farmacéutica para el tratamiento de la diarrea, para el tratamiento de trastornos hepáticos, etc. La invención se refiere también a un ungüento o gel, crema o supositorios para el tratamiento de órganos del abdomen inferior, tales como condiciones o desórdenes
vaginales o urogenitales, desórdenes del recto, etc. El ungüento, preferentemente en la forma de gel, comprende un compuesto de la fórmula I y/o compuesto B, un agente humectante, así como un excipiente. El agente humectante es preferentemente uno de aquellos enlistados anteriormente para la composición y/o la formulación farmacéutica. Además, la invención se refiere a una composición antibacteriana que contiene un compuesto C de la fórmula I y/o compuesto B, y un agente humectante. Tal composición es activa contra bacterias aeróbicas así como anaeróbicas, teniendo la composición de este modo un espectro de actividad muy grande. La invención se refiere de este modo también a un proceso para matar bacterias o para prevenir la presencia o crecimiento de bacterias en un medio. En dicho proceso, las bacterias o el medio se tratan con una composición bactericida de acuerdo a la invención, por ejemplo mediante el rociado de la composición sobre las bacterias, mediante inmersión de un soporte dentro de un medio, etc. La invención se refiere también a un proceso para tratar afecciones diarreicas de animales, preferentemente humanos, en la cual se administra oralmente una composición que contiene:
* una cantidad efectiva de un agente activo del compuesto C y/o del compuesto B * un agente humectante * un derivado de almidón. La invención se refiere además a una composición alimenticia tal como una pasta alimenticia o un yogur, que comprende como agente preservador, * una cantidad efectiva de un compuesto C de la fórmula I (preferentemente el compuesto A) y/o el compuesto B) * posiblemente, pero ventajosamente un agente humectante, y posiblemente, pero preferentemente junto con un agente humectante; * un derivado de almidón.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es el espectro de UV del compuesto A de la fórmula III
la Figura 2 es el espectro de IR del compuesto A de la fórmula III, y la Figura 3 es el espectro de masa por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) del compuesto A de la fórmula III.
*
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La preparación del compuesto puro de la fórmula
0 en la cual uno de los símbolos Ri, Rr R3, R4 y R-> representa OH, mientras que los símbolos restantes representan H, se puede elaborar a partir de los compuestos de la 5 fórmula I
en los cuales uno de los símbolos Ri, R2, R3/ R< y s es un grupo aciloxi, mientras que los símbolos restantes 5 representan hidrógeno.
El mencionado compuesto es puesto en suspensión en una mezcla débil de ácido clorhídrico y agua. El compuesto tratado así es luego filtrado y lavado con agua. El compuesto lavado es luego posiblemente secado.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN
Preparación del compuesto A
Una mezcla específica de preparación se da enseguida: 2 g de 2- (acetoliloxi) -N- (5-nitro-2-tiazolil) -benzamida (por ejemplo PH 5776) - el compuesto B preparado de acuerdo al método descrito en la Patente Norteamericana No. 3,950,351 se pone en suspensión en 20 ml de una solución de ácido clorhídrico al 37%. El medio se mantuvo a 50°C durante 24 horas y se agitó lentamente. Después de dicho tratamiento, el medio se filtró para obtener partículas sólidas. Las partículas fueron luego lavadas con agua hasta pH 7, y se secaron en un horno a 50°C. El producto resultante aparece como agujas microcristalinas amarillas, el punto de fusión de las cuales fue de 254 °C (punto de fusión medido de acuerdo a la determinación capilar en un aparato Mettler FP) .
La identificación estructural fue llevada a cabo medíante análisis centesimal, espectro de ultravioleta (ver figura 1), espectro de infrarrojo (ver figura 2) espectro de masa por cromatografía de gases (ver figura 3) . Los resultados de esta identificación son: CÍO, H7, N3, 04, SI; 258 Calculado: C 46.51% H 2.71% N 16.40% S 12.40% Encontrado: 45.98% 2.63% 16.71% 12.67% ?nax - 350 nm (DO - 0.605).
PRUEBA 1
Preparación de la composición 0
Una composición de acuerdo a la invención ha sido preparada mediante el mezclado de PH 5776 el compuesto preparado anteriormente en la presente, el contenido en peso de dicho compuesto con respecto al peso del compuesto y de PH 5776 es de 4%.
Composición Al
Se mezclaron 100 g de nitazoxanida (PH 5776) en 100 ml de agua con 10 g de polivinilpirrolidona (agente
humectante) y 5 g de carboximetil-almidón. La mezcla se secó a vacío. La composición puede ser luego usada para la elaboración de granulos, sacos, tabletas o cápsulas para la administración bucal u oral, composición Al, excepto que únicamente se usaron 5 g y 2 g de polivinilpirrolidona, y 2 g y 1 g de carboximetilalmidón. La siguiente tabla da el contenido en gramos de nitazoxanida "N", polivinilpirrolidona «pyp" carboximetil-almidón "CS" de las composiciones.
Composiciones Hl, II, Jl
Las composiciones que contiene nitazoxanida, así como otro agente activo más, han sido preparadas mediante la elaboración de un medio acuoso que contiene PVP y carboximetil-almidón, y mediante la adición de nitazoxanida y otro agente activo más, al medio. El medio fue luego secado para obtener un contenido de agua menor al 5%.
Composición N PVP CS Otro Contenido g g g agente de activo agua g Hl 50 5 2 Prazi- 2 cuantel 50 1 1 75 5 2 Prazi- 1 cuantel 50 Jl 75 5 1 Prazi- 2 cuantel 50
Composiciones A2 a la J2
Se han preparado composiciones similares a las composiciones Al a Jl . Las composiciones A2 a J2 difieren de las composiciones Al a Jl únicamente por el hecho de que
éstas contienen una mezcla de nitazoxamida (PH 5776 compuesto B) y el compuesto A de la fórmula:
(en vez de la nitazoxanida únicamente en las composiciones Al - Jl) . La siguiente tabla da la cantidad de compuestos A y B, los cuales han sido usados para la preparación de la composición A2 - J2.
Compos ici ón Comp uesto A ( g ) Compuesto B ( g) A2 - G2 4 96 H2 2 48 12 3 72 J2 3 72
•'-
Preparación de Formulaciones Farmacéuticas
Formulación Kl
Se disuelven 500 g de nitazoxanida en polvo con
g de polivinilpirrolidona, 20 g de carboximetilalmidón, 25 g de almidón de maíz, 5 g de estearato de magnesio y 50 g de agua, y la mezcla así obtenida se formó luego en granulos de 560 mg (por ejemplo granulos 0 que contienen 500 mg de agente activo) . Los granulos que tuvieron un diámetro de aproximadamente 1 cm fueron luego secados aproximadamente a 50°C. Los raicrogránulos obtenidos así fueron luego provistos con un recubrimiento obtenido mediante rociado
de una solución caliente de azúcar. El recubrimiento de azúcar formó una membrana.
Formulación K2
0 Se mezcló una mezcla en polvo de 480 g de nitazoxanida (PH 5776) y 20 g del compuesto A, con 10 g de polivinilpirrolidona, 20 g de carboximetil-almidón, 25 g de almidón de maíz, 5 g de estearato de magnesio y 50 g de agua, la mezcla así obtenida fue luego formada en
granulos de 560 mg (por ejemplo granulos que contenían
500 mg de ingrediente activo) . Los granulos que tuvieron un diámetro de aproximadamente 1 cm fueron luego secados aproximadamente a 50 °C. Los microgránulos así obtenidos fueron luego provistos con un recubrimiento obtenido mediante rociado de una solución de caliente de azúcar. El recubrimiento de azúcar formó una membrana. Es obvio que los microgránulos pueden también contener uno o varios excipientes u otros agentes activos, tales como celulosa microcristalina (Avicel ®
FMC) , metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, almidón, etc. De la misma manera, la membrana puede también comprender: * un excipiente farmacológicamente aceptable tal como un plastificante, un pigmento, un rellenador, un agente humectante, , un lubricante, etc. o una mezcla de los mismos, y * una composición formadora de película que comprende una substancia insoluble en el ácido gástrico, pero entero-soluble (substancia polimérica o no, por ejemplo, acetoftalato de celulosa, acetoftalato de polivinilo, hidroxipropilmetilcelulosa, etc.).
f
PRUEBAS
PRUEBA 1 5 Durante la fase I, se llevó a cabo un estudio farmacocinético en 6 voluntarios quienes recibieron una dosis oral única de 500 mg de la composición 0. Pudieron ser valorados en la sangre aproximadamente 3 µg/ml de 2- 10 (hidroxi) -N- (5-nitro-2-tiazolil) -benzamida mediante Cromatografía Líquida de Alta Presión. Este producto fue también excretado sin cambio en la orina durante las primeras 24 horas después del tratamiento. No existieron trazas de 2- (acetoliloxi) -N- (5-nitro-2-tiazolil) - 15 benzamida en la sangre y en la orina. Durante la Fase clínica II, los estudios se condujeron en un total de 80 pacientes, los exámenes fecales repetidos después del tratamiento y/o frotis vaginales revelaron que 500 mg de la composición Al dada
dos veces al día por 3 a 7 días consecutivos, fue altamente efectiva (60-95%) contra Trichomonas vaginalis, Entamoeba histoli tica , Giardia lamblia , Enterobi us vermicularis , Ascaris l umbricoides, Necator americanus, Ancylostoma duodenale, Trichuris trichi ura , Strongyloides
stercoralis, Taenia sagina ta , Taenia solium,
Diphyl obot tri um l a t um e Hymenol epi s nana . La tolerancia fue buena únicamente se observó un poco de dolor epigástrico, náusea, vómito y diarrea en aproximadamente 19% de los pacientes, dependiendo de la duración del tratamiento. La química sanguínea la biometría hemática llevadas a cabo antes y después del tratamiento permanecieron no afectadas por la composición. Los estudios in vitro contra Tri chomonas vaginali s han mostrado que mientras que 2- (acetoliloxi) -N- (5-nitro-2-tiazolil) -benzamida tuvo una Concentración Inhibitoria Mínima de 0.5 a 1.25 µg/ml, 2- (hidroxi) -N- (5-nitro-2-tiazolil) -benzamida en las mismas condiciones experimentales mostró 1 a 1.25 µg/ml. Esto está demostrando que 2- (hidroxi) -N- (5-nitro-2-tiazolil) -benzamida tuvo una actividad antiparasitaria equivalente a aquella de la 2- (acetoliloxi) -N- (5-nitro-2-tiazolil) -benzamida. Sin embargo, estos estudios mostraron que 2- (hidroxi) -N- (5-nitro-2-tiazolil) -benzamida tuvo una acción substancialmente inmediata, lo cual no fue el caso para 2- (acetoliloxi) -N- (5-nitro-2-tiazolil) -benzamida. Finalmente, los estudios in vitro han mostrado que la composición fue efectiva contra bacterias aeróbicas gram positivas y gram negativas tales como Staphylococcus aureus, Escherichia coli , Shigella sonei , Heli cobacter pyl ori ; bacterias anaeróbicas tales como
Bacteroides f agilis, Fusobacteri um ulcerans, Veill onella alcadescens, Gardnerella vaginalis , dermatofitos de levaduras y hongos tales como Trichophyton men tagrophytes , Microsporum audovini , Epidermophyton flocosum y Candida albicans . Mediante el uso de un compuesto de la fórmula I
en la cual uno de los símbolos R_, R2, R3 R4 y R-, representan OH, mientras que los símbolos restantes representan H, preferentemente un compuesto A, aun en una cantidad muy baja, fue posible incrementar la eficiencia del compuesto de la fórmula , especialmente del compuesto PH 5776, o del compuesto B.
PRUEBAS 2 Y 3
Con el fin de mostrar la efectividad de la composición de acuerdo a la invención, se probaron dos
grupos de 5 ratones (de 4 a 8 semanas de edad; de 18 a 20 gramos de peso cada uno) , siendo infectados ambos grupos con Cryptosporidi um parvum. Los ratones infectados sufrieron de diarrea 5 crónica. Antes del tratamiento, fue fácil determinar los ratones que sufrían diarrea crónica mediante análisis - fecal. El tratamiento tuvo lugar mediante el uso de la 10 composición DI de la nitazoxanida descrita anteriormente en la presente. Los ratones que sufrían de diarrea crónica recibieron mediante cebadura oral durante una semana, cada día aproximadamente 0.01 g de nitazoxanida (por ejemplo aproximadamente 0.6 g/kg de peso corporal de 15 los ratones) . — Después de una semana de tratamiento, ya no fue posible determinar mediante análisis fecal qué grupo de ratones sufrió primeramente de diarrea. Los ratones infectados fueron también tratados 20 mediante el uso de la composición D2. Dichos ratones recibieron mediante cebadura oral durante una semana, cada día aproximadamente 0.0096 g de nitazoxanida y aproximadamente 0.0004 g del compuesto A de la fórmula III.
Antes del final de una semana de tratamiento, ya no fue posible determinar mediante análisis fecal qué grupo de ratones sufrió primeramente diarrea.
PRUEBAS 4 y 5
Han sido preparadas composiciones acuosas (100 »--' g) que contienen 10 g de un agente activo. Para la composición que contiene nitazoxanida o 10 una mezcla de nitazoxanida (9.6 g) y el compuesto A como agente activo, la composición contenía además 0.5 g de diestearato de sacarosa. Las composiciones han sido usadas para el tratamiento de diversos parásitos, helmintos, bacterias 15 y hongos. <— La actividad de las composiciones se da en la siguiente tabla:
ACTIVIDAD DE Pl P2 P3 P4 P5 Protozoarios Tpchomoaas vagiaalis + + No No + Tric oaoaas intestiaalis + + No No + Entamoeba ^istolytica -r- + No No + Entamoeba diapar + + No No +
ACTIVIDAD DE Pl P2 P3 P4 P5
Protozoarios Trichomonaa vagiaalis + + No No + Trichomonas mtestinalis + + No No + Entamoeba coli + + No No + Endolimax nana + + No No + Balantidium coli + + No No + Díentamoeba fragilis + + No No + Giardia lambí ia + + No No + laospora belli + + +/- No + Cryptosporidíum parvu + + No No NO Bladtocyatls hommis + + No No No Enterocytozoon bieneusí + + No No + Septa ta mtestinalis + + No No NO
Helmintos Enterobíus vermiculaps + + + +• NO Ascaris lumbpcoides + -r- + + NO Ñeca tor americanus + + + + NO ?ncyloatoma duodenale + + + + NO Trichuris tricbiura + + + + NO Stccnq?loIdes scercolaris + + No No NO Taenia saginata + + No No NO Taenia solium + + No No NO
ACT IVIDAD DE P l P2 P3 P4 P5
Protozoarios Trichomonaa vaginalis + + No No +
Tpchomonaa inteatinalis + + No No +
Hymenolepis nana + + No No No
Pl = Nitazoxanida + diestearato de sacarosa P2 =» Nitazoxanida + Compuesto A + Diestearato de sacarosa
P3 » Albendazol P4 = Mebendazol P5 » Metronidazol
ACT IVI DAD DE Pl P2 P3 P4 P5
Bacterias aeróbicas Staphylococcua aureus + + No No No
Escherichia coli + + No No No
Proteus v?lgaris + + No No No
Bacterias anaeróbicas Cloatridium sp . + + No NO +
Bacteroides sp. + + No No +
Peptococcus sp. + + No No +
Peptostreptococcus SPP + + No No +
Fusojbacteriup- SPP + + No No +
Hongos Candida albicans + + No No No
Try tioph tari men cagrop- ces + + + No No
Microaporu-n audovini + + + No No
Epidermophyton flocosum + + + No No
Pl - Nitazoxanida + diestearato de sacarosa P2 =» Nitazoxanida + Compuesto A + Diestearato de sacarosa
P3 =» Albendazol P4 = Mebendazol P5 = Metronidazol
PRUEBA 5
Los procedimientos generales para la determinación de la Eficacia y Toxicidad Antiviral, se dan enseguida en la presente.
Procedimientos de Laboratorio para la Determinación de la Eficacia y la Toxicidad Antiviral
A. Preparación de Células de Fibroblastos de Prepucio Humano
Prepucios humanos de neonatos se obtuvieron tan pronto como fue posible después de que se realizaron circuncisiones, y se colocaron en medio esencial mínimo
(MEM) que contiene vancomicina, fungizona, penicilina y gentamicina, a las concentraciones usuales, por cuatro horas. El medio fue luego eliminado, los prepucios se cortaron en pequeñas piezas y se lavaron repetidamente hasta que ya no estuvieron presentes las células rojas. El tejido fue luego tripsinizado usando tripsina al 0.25% con agitación continua por 15 minutos a 37°C en un incubador de C02. Al final de cada periodo de 15 minutos el tejido se dejó asentar hacia el fondo del matraz. El sobrenadante que contiene células se vació a través de una gasa estéril hacia un matraz que contenía MEM y suero fetal bovino al 10%. El matraz que contenía el medio se mantuvo sobre hielo a todo lo largo del procedimiento de tripsinización. Después de cada adición de las células, la gasa fue lavada con una pequeña cantidad de suero que contenía MEM. Se agregó tripsina fresca cada vez a las piezas de prepucio y el procedimiento se repitió hasta que ya no estuvieron disponibles más células. El medio que contenía células fue luego centrifugado a 1,000
r.p.m. a 4°C por diez minutos. El sobrenadante líquido se desechó y las células se resuspendieron en una pequeña cantidad de MEM con FBS al 10% (Suero Fetal Bovino) . Las células fueron luego colocadas en un número apropiado de matraces de cultivo de tejidos de 25 cm2. Conforme las células se volvieron confluentes y necesitaron tripsinización, éstas fueron gradualmente expandidas en matraces más grandes. Las células se mantuvieron sobre vancomicina y fungizona a pasaje cuatro. 10 B. Ensayo de Inhibición del Efecto Citopático - HSV, HCMV, VZV
Células de fibroblastos de prepucio humano de
paso bajo se sembraron en placas de cultivo de tejidos de r- . 96 pozos, 24 horas antes del uso, a una concentración celular de 2.5 x 10* células por ml en 0.1 ml de medio esencial mínimo (MEM) suplementado con suero fetal bovino al 10% (FBS) . Las células fueron luego incubadas por 24
horas a 37 °C en un incubador de C02. Después de la incubación, el medio se eliminó y se agregaron 100 µl de
MEM que contenía 2% de FBS a todas excepto a la primera hilera. En la primera hilera, se agregaron 125 µl del fármaco experimental en pozos por triplicado. El medio
solo se agregó a los pozos de células y de control con
virus. El fármaco en la primera hilera de pozos fue luego diluido en serie a 1:5 a todo lo largo de los pozos remanentes mediante la transferencia de 25 µl usando la Máquina de Manejo de Líquidos Cetus . Después de la dilución del fármaco, se agregaron 100 µl de la concentración apropiada de virus a cada pozo, excluyendo los pozos de control celular, los cuales recibieron 100 µl de MEM. Para los ensayos de HSV-1 y HSV-2, la concentración del virus utilizado puede ser de 1,000 unidades formadoras de placa (UFP) por pozo. Para los ensayos de CMZ y VZV, la concentración de virus agregado puede ser de 2,500 UFP por pozo. Las placas fueron luego incubadas a 37 °C en un incubador de C02 por tres días para HSV-1 y HSV-2, o 10 días para VZV, o 14 días para CMV. Después del periodo de incubación, los medios se aspiraron y las células se tiñeron con solución al 0.1% de cristal violeta por 30 minutos. El colorante fue luego eliminado y las placas se enjuagaron usando agua del grifo hasta que todo el exceso de colorante fue eliminado. Las placas se dejaron secar por 24 horas luego se leyeron sobre un lector de placas Skatron a 620 nm.
C. Ensayo de Reducción en Placa para HSV-1 HSV-2, usando Capa Semisólida
Dos días antes del uso, las células HFF
(Fibroblastos de Prepucio Humano) se colocaron en placas de seis pozos y se incubaron a 37°C con 5% de C02 y 90% de humedad. En la fecha del ensayo, el fármaco es
'"" constituido a dos veces la concentración deseada en 2x
MEM y luego se diluyó en serie 1:5 en 2x MEM y después se
diluyó en serie 1:5 en 2x MEM, usando seis concentraciones del fármaco. La concentración inicial es usualmente de 200 µg/ml hasta 0.06 µg/ml. El virus a ser usado se diluye en MEM que contiene 10% de FBS hasta una concentración deseada, la cual dará 20-30 placas por
pozo. El medio es luego aspirado de los pozos y se agregan 0.2 ml del virus a cada pozo por duplicado, con 0.2 ml del medio que se agrega a los pozos de toxicidad con fármaco. Las placas son luego incubadas por una hora con agitación cada quince minutos. Después del periodo
de incubación, se agregó una cantidad igual de agarosa al 1% hasta un volumen igual de cada dilución del fármaco. Esto dará concentraciones finales de fármaco que comienzan con 100 µl/ml y que terminan con 0.03 µg/ml, y una concentración final de la capa de agarosa de 0.5%.
La mezcla de fármaco con agarosa se aplica a cada pozo en
volúmenes de 2 ml, y las placas se incuban luego por tres días, después de lo cual las células se tiñeron con una solución al 1.5% de rojo neutro. Al final del periodo de incubación de 4-6 horas, el colorante es aspirado, y las placas se contaron usando un estereomicroscopio a una amplificación de lOx. EC0 (concentración efectiva de 50%) es la concentración requerida para inhibir la citopatogenicidad viral por un 50%. IC.-0 (concentración inhibitoria de 50%) es la concentración requerida para inhibir la proliferación celular por un 50%. índice selectivo (S.I.) = IC5o/EC5o.
D. Ensayo de Reducción en Placa de VZV - Capa Semi- sólida
El procedimiento es esencialmente el mismo que para el ensayo de placa con HSV descrito anteriormente, con dos excepciones: 1. Después de la adición del fármaco, las placas se incuban por diez días. 2. En los días tres y seis se agrega 1 ml adicional de la capa con cantidades iguales de 2x MEM y 1% de agarosa.
E. Ensayo en Placa de CMV - Capa Se isólida
Ei procedimiento nuevamente es casi el mismo que para HSV, con unos cambios menores. La agarosa usada para la capa inicial y las dos capas subsecuentes es de 0.8% en vez de 1%. El ensayo se incuba por 14 días con las capas de 1 ml adicionales, que se aplican en los días cuatro y ocho.
F. Ensayos de Reducción en Placa Usando Capa de Medio Liquido
El procedimiento para el ensayo en placa de capa líquida, es similar a aquel que usa la capa de agarosa.
El procedimiento para la adición del virus es el mismo que para el ensayo de placa regular. La concentración en área de los fármacos es para ser usada en MEM con 2% de
FBS. Los fármacos no están constituidos a concentración de 2x como en los ensayos previos, sino están constituidos a la concentración deseada. Para los ensayos de HSV-1 y HSV-2, una preparación de anticuerpo obtenida de Baxter Health Care Corporation, es diluida
1:500 y se agrega al medio en el que el fármaco está diluido. Para CMV y VZV, no se utiliza anticuerpo en la
capa. Para el ensayo de CMV, se agrega medio adicional con nuevo fármaco en el día cinco, y se deja incubar por un total de 10 días. Para VZV, se agrega medio adicional en el día cinco, y se incuba por un total de 10 días. Al final del periodo de incubación para todos los ensayos, se agregan 2 ml de una dilución 1:10 de reserva neutra a cada pozo, y se incuba por seis horas. El líquido se aspira luego y las placas se enumeran usando un estereomicroscopio .
G. Ensayos de Selección y Confirmación para EBV
1. Virus Existen dos prototipos de EBV infecciosos. Uno es ejemplificado por el virus derivado de los fluidos sobrenadantes de la línea de células P3HR-1. Esta línea celular produce virus no transformantes que provocan la producción del antígeno temprano (EA) después de la infección primaria o superinfección de líneas de células B. El otro prototipo está ejemplificado por el virus B-95-8. Este virus inmortalizó linfocitos de sangre de la espina e indujo tumores en titíes. Este sin embargo no induce una infección productora de aborto aun en líneas celulares que albergan las copias del genoma
de EBV. El virus usado en los presentes ensayos es el P3HR-1.
2. Líneas Celulares
Ramos es una línea de células B excepcional, derivada del tumor de linfoma de Burkitt, pero que no contiene copias genómicas de EBV detectables y es negativa a EBNA. Ramos/AW se obtuvo mediante infección in vitro de Ramos con el virus P3HR-1 y contiene una copia del genoma de EBV residente por célula. Raj i es una línea de células de linforma de Burkitt que contiene 60 genomas de EBV por célula, y será la célula primaria usada para evaluar la actividad antiviral contra la expresión de EA de EBV. Daudi es un productor de bajo nivel que contiene 152 copias del genoma de EBV por célula. Este expresa espontáneamente el EA de EBV en 0.25-0.5% de las células. Este será usado en los estudios de seguimiento para confirmar la actividad. Estas líneas celulares responden a la superinfección por EBV mediante la expresión de EA(D) , EA(R) y VCA. Todas las líneas celulares son mantenidas en medio RPMI-1640 suplementado con FCS al 10%, L-glutamina y 100 µg/ml de gentamicina. Los cultivos se alimentan
J - dos veces cada semana y la concentración celular se ajusta a 3 x 105/ml. Las células se mantienen a 37°C en una atmósfera humidificada con 5% de C02.
3. Ensayos de Inmunofluorescencia con Anticuerpos Monoclonales
Las células se infectan con la cepa P3HR-1 de EBV, y los fármacos a ser probados se agregan después de la
adsorción (45 minutos a 37°C) y el lavado de los cultivos celulares. Los cultivos se incuban por dos dias en medio completo para permitir la expresión del gen viral. Después del periodo de incubación de 48 horas, el número de células de cada muestra es
contado y se realizan frotis. Los anticuerpos monoclonales para los diferentes componentes de EA y VCA, son luego agregados a las células incubadas y lavadas. Esto es seguido por un anticuerpo Ig antiratón, de conejo, conjugado a fluoresceína; y, se
cuenta el número de células positivas a la fluorescencia en los frotis. El número total de células en los cultivos positivos para EA o VCA, es luego calculado y comparado.
H. Ensayo de Proliferación Celular - Toxicidad
Veinticuatro horas antes del ensayo, las células
HFF se siembran en placas de 6 pozos a una concentración de 2.5 x 104 células por pozo en MEM que contiene FBS al
%. En el día del ensayo, los fármacos se diluyen en serie en MEM que contiene 10% de FBS a incrementos de 1:5, cubriendo un intervalo de 100 µg/ml hasta 0.03 µg/ml. Para los fármacos que han sido solubilizados en DMSO, el pozo control recibe MEM que contiene 10% de DMSO. El medio de los pozos es luego aspirado y se agregan a cada pozo 2 ml de cada concentración del fármaco. Las células se incuban luego en un incubador de C02 a 37°C por 72 horas. Al final de este tiempo, la solución de medio-fármaco es retirada y las células se lavan. Un ml de tripsina al 0.25% se agrega a cada pozo, y se incuban hasta que las células comienzan a soltarse de la placa. La mezcla de células-medio es luego tomada con una pipeta hacia arriba y hacia abajo vigorosamente para romper la suspensión celular y se agregan 0.2 ml de la mezcla a 9.8 ml de Isoton III, y se cuentan usando un Contador Coulter. Cada muestra es contada tres veces con tres pozos réplica por muestra.
I. Ensayo de MTT para Citotoxicidad Celular
Veinticuatro horas antes del ensayo, las células
HFF se colocan en placas de 96 pozos a una concentración de 2.5 x 10* células por pozo. Después de 24 horas, el medio es aspirado y se agregan 125 microlitros del fármaco a la primera hilera de pozos, y luego se diluyen en serie 1:5 usando el Sistema de Manejo de Líquidos
Cetus, automatizado, de una manera similar a aquella usada en el ensayo de CPE. Las placas se incuban luego en un incubador de C02 a 37°C por siete días. A este tiempo, cada pozo recibe 50 microlitros de una solución a 1 µg/ml de MTT en solución salina amortiguada con fosfato, de Dulbecco. Las placas son luego incubadas por un periodo adicional de cuatro horas. A este tiempo, el medio es eliminado y se reemplaza con 100 µl de ácido clorhídrico 0.04 N en isopropanol. Después de la agitación en breve, las placas son leídas posteriormente en un lector de placas a 550 nm.
J. Ensayo de Captación de Rojo Neutro - Toxicidad
El procedimiento para la colocación en placa de las células y la adición del fármaco, es la misma que para el Ensayo de MTT.
*
Después de la adición del fármaco, las placas se incuban por siete días en un incubador de C02 a 37°C. A este tiempo, el medio/fármaco es aspirado se agregan 200 µl por pozo de rojo neutro al 0.01% en DPBS. Estas se
incuban en el incubador de C02 por una hora. El colorante se aspira y las células se lavan usando un
Lavador de Placas Nunc. Después de la eliminación del lavado con DPBS, se agregan 200 µg/pozo de ETOH al 50%
(etanol) /ácido acético glacial al 1% (en H20) . Las 0 placas se hacen girar por 15 minutos y se leen las densidades ópticas a 550 nm en un lector de placas.
Prueba 5a: Actividad antiviral contra la replicación de HBV en cultivos (Hepatitis B) 15 El protocolo para el ensayo de compuestos anti- HBV en cultivos de células 2.2.15, puede ser resumido como sigue (Korba y Milman, 1991, Antiviral Res. 217:217) : 20 * Células hepáticas humanas productoras de HBV, crónicamente (Acs, colaboradores, 1987, PNAS 8_4:4641) son sembradas en placas de cultivo de tejidos de 24 pozos, y desarrolladas hasta la 25 confluencia.
* Los compuestos de prueba son luego agregados diariamente por un periodo continuo de 9 días. El medio de cultivo (cambiado diariamente durante el periodo de tratamiento) es recolectado y almacenado para el análisis del ADN de HBV extracelular (virión) después de 0, 3, 6 y 9 días de tratamiento.
* Las células tratadas son usadas 24 horas después del día 9 de tratamiento para el análisis de las formas genómicas de HBV intracelulares.
* El ADN de HBV es luego analizado de una manera cuantitativa y cualitativa para niveles completos de ADN de HBV (tanto ADN extracelular como intracelular) y la proporción relativa de replicación de HBV (ADN intracelular) .
El protocolo para la determinación de la toxicidad de los compuestos en los cultivos de células 2.2.15 puede ser resumido como sigue (Korba y Gerin, enviado para publicación) :
* Las células 2.2.15 se desarrollan hasta la confluencia en placas de cultivo de tejidos de
fondo plano, de 96 pozos, y se tratan con los compuestos (en 0.2 ml de medio de cultivo/pozo) como se describe anteriormente. Se ensayaron cuatro concentraciones de cada compuesto, cada uno en cultivos por triplicado, en pasos de 3 a 10 veces.
* Los cultivos control no tratados fueron mantenidos sobre cada placa de 96 pozos. En cada placa de 96 pozos, se usaron pozos que no contenían células, para corregir la difusión de luz.
* La toxicidad se determinó mediante la inhibición de la captación del colorante rojo neutro, determinado mediante absorbancia a 510 nanómetros con relación a la absorbancia para las células no tratadas (Finter y colaboradores, 1969, J. Med. Chem. 5_:419), 24 horas después del día 9 de tratamiento.
La actividad antiviral del compuesto A ha sido comparada con aquella de la zalcitabina. Se encontró que cuando se usa el compuesto A, la concentración efectiva (EC5o) fue de 1.8 ± 0.1 microgramo/ml (µg/1) para tener una inhibición de 50% de la citopatogenicidad viral, mientras que la concentración citotóxica (para tener una inhibición de 50% de la
proliferación celular) fue mayor de 1000 µg/ml. El índice selectivo SI para el compuesto A, fue de este modo igual o mayor a 1000/1.8, por ejemplo un índice mayor de 500. Para la zalcitabina, las pruebas mostraron los siguientes resultados: EC o : 1.8 ± 0.2 µg/ml CC so : 261 ± 24 µg/ml por ejemplo, un índice selectivo SI de 261/1.8 por ejemplo aproximadamente 145. Como se puede observar a partir de este texto, el compuesto A fue menos tóxico que la Zalcitabina, mientras que un tratamiento más apropiado con menos efectos secundarios, puede ser obtenido contra la replicación del HBV.
PRUEBA 5b: Actividad antiviral contra VZV
Se usó también una mezcla de Nitazoxanida (96%) del compuesto A (4%) con el fin de determinar su actividad contra un virus de Varicela Zoster (una cepa de laboratorio estándar) . Se encontró un EC5o de 4 µg/ml y un CC5o de 34 µg/ml, para la mencionada mezcla contra el virus de la
. Varicela Zoster, por ejemplo un índice S.I. de aproximadamente 8.5. En vista de la baja toxicidad y de la eficiencia de la mezcla, la mezcla fue particularmente apropiada 5 para el tratamiento de virus de la Varicela Zoster, conocido como resistente al agente antiviral tal como Aciclovir. ,-,*, El compuesto A y la composición de acuerdo a la invención, pueden ser administrados oralmente, por 10 ejemplo por medio de tabletas. Las composiciones de la invención, especialmente aquellas que contienen PH 5776 y/o un agente antiviral adicional, son composiciones que tienen un amplio espectro de acción sobre los virus del herpes tales como:
.VIRUS DEL HERPES SIMPLE TIPO 1 (HSV-1, HSV-1 resistente
.... ? al aciclovir) ; VIRUS DEL HERPES SIMPLE TIPO 2 (HSV-S, HSV-2 resistente al aciclovir) ; CITOMEGALOVIRUS HUMANO (HCMV, HCMV resistente al 20 ganciclovir) ; VIRUS DE LA VARICELA ZOSTER (VZV, VZV resistente al aciclovir) ; VIRUS DE EPSTEIN BARR (EBV) ; CITOMEGALOVIRUS MURINO (MCMV) .
Las composiciones pueden contener excipientes conocidos como tales para el propósito de preparar fórmulas adecuadas para la administración oral. Las composiciones contienen ventajosamente un agente humectante posiblemente un derivado de almidón.
Claims (23)
1. Un compuesto de la fórmula con el símbolo Ri que representa OH, mientras que los símbolos restantes representan H.
2. La composición farmacéutica que comprende como agente activo, un compuesto de la fórmula: con el símbolo Rj que representa OH, mientras que los símbolos restantes representan H.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, que comprende, como agente activo, una mezcla de un compuesto A de la fórmula 10 con Ri = OH y R2 = R3= R4 = R5 = H y el compuesto B de la fórmula 20
4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, para la administración oral, conteniendo dicha composición además un agente humectante. 25
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, en la cual al menos un agente humectante se selecciona entre el grupo que consiste de los surfactantes aniónicos. 5
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, en la cual el agente humectante -*- se selecciona entre el grupo que consiste de esteres de azúcar, polioxietileno, polioxipropileno, derivados de 10 anhidrohexitol, amidas de alcanol graso, óxidos de amina grasa, sucrosa, manitol, sorbitol, lecitinas, polivinil- pirrolidonas, esteres de ácido graso, glicéridos de sucrosa, esteres de xilosa, glicéridos de polioxietileno, esteres de ácidos grasos y éter de polioxietileno de 15 alcoholes grasos esteres de sorbitán de ácidos grasos de './. polioxietileno, esteres de polioxietileno de ácidos grasos de sorbitán, esteres de glicérido-poliglúcidos de alcohol poliglúcidos, y mezclas de los mismos. 20
7 La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene un derivado de almidón.
8 La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, la cual contiene carboximetilalmidón o una sal del mismo.
9 La composición de conformidad con la reivindicación 4, la cual contiene hasta 20% en peso del surfactante con respecto al peso del agente o agentes activos, y hasta 20% en peso del derivado de almidón con respecto al peso del agente o agentes activos.
10. Una formulación farmacéutica para la administración oral, comprendiendo dicha formulación farmacéutica un núcleo que contiene una composición que comprende: * una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I con el símbolo Ri que representa OH, mientras que los símbolos restantes representan H, posiblemente mezclado con un compuesto B de la fórmula B * un agente humectante y * un derivado de almidón, el contenido de agua de dicha composición es menor del 25% en peso.
11. La formulación de conformidad con la reivindicación 10, que contiene carboximetil-almidón o una sal del mismo.
12. Un ungüento para el tratamiento para combatir afecciones del abdomen inferior, que contiene: * una cantidad efectiva del agente activo de la fórmula I con el símbolo Ri que representa OH, mientras que los símbolos restantes representan H, posiblemente mezclado con un compuesto B de la fórmula: y * un agente humectante.
13. El ungüento de conformidad con la reivindicación 12, que contiene un derivado de almidón.
14. El uso de un compuesto de la fórmula I con el símbolo Ri que representa OH, mientras ue» los símbolos restantes representan H, como agente antiparasitario.
15. El uso de una mezcla de un compuesto A de la fórmula con i = OH y R2 = R3 = R4 = R5 = H y un compuesto B de la fórmula como agente antiparasitario.
16. El uso de un compuesto de la fórmula I con el símbolo Ri que representa OH, mientras que los símbolos restantes representan H, como agente antibacteriano .
17. El uso de una mezcla de un compuesto A de la fórmula con Rt = OH y R2 = R3 = R4 = R5 = H y de un compuesto B de la fórmula como agente antibacteriano
18. El uso de un compuesto de la fórmula I con el símbolo Ri que representa OH, mientras que los símbolos restantes representan H, como agente antimicótico.
19. El uso de una mezcla de un compuesto A de la fórmula y de un compuesto B de la fórmula como agente antimicótico.
20. El uso de un compuesto de la fórmula: con el símbolo R-L que representa OH, mientras que los símbolos restantes representan H, como agente antiviral.
21. El uso del compuesto de la fórmula con el símbolo Ri que representa OH, mientras que los símbolos restantes representan H, como agente antiviral. 15
22. El uso de una mezcla de un compuesto A de -- la fórmula: con Ri = OH y R2 = R3 = R4 = R5 = H 25 y de un compuesto de la fórmula como agente antiviral.
23. Una composición alimenticia que comprende, como agente conservador * una cantidad efectiva de un agente activo de la fórmula I, con el símbolo Ri que representa OH, mientras que los símbolos restantes representan H, * posiblemente un compuesto B de la fórmula posiblemente un derivado de almidón, 10 •15 20 25
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