MXPA96001953A - Nuevos compuestos derivados de 5h-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona - Google Patents
Nuevos compuestos derivados de 5h-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-onaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un derivado de 5H-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-ona, que tiene la fórmula (I):en donde Ar es fenilo opcionalmente substituido por uno o dos grupos seleccionados del halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4átomos de carbono, metilenodioxi, alcoxi que tiene de 1 a 4átomos de carbono, y trifluorometilo;y R es un grupo seleccionado de (a) o (b);o una sal de adición deácido aceptable farmacéuticamente de los mismos.
Description
ONA
La presente invención se refiere a los nuevos compuestos derivados de 5H- tiazolo [3 , 2-a]pirimidin-5-ona de fórmula general (I) :
(I) donde Ar es un resto fenil opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos entre halógeno, alquil cuyo número de átomos de carbono está comprendido entre 1 y 4, metilendioxi, alcoxi cuyo número de átomos de carbono está comprendido entre 1 y 4, y trifluorometil; y R es un resto elegido entre (a) o (b) :
¡a) (b)
asó. como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos objeto de la presente invención se obtienen por reacción de una 3-aril-6- (2-sustituídoetil) -7-metil-tiazolo [3 ,2-a] irimidin-5-ona de fórmula general (II), donde Ar tiene igual significado que en (I) y X significa un halógeno elegido entre cloro, bromo o yodo o un grupo , , o similares, con una piperidina de fórmula general (III) donde R tiene igual significado que en (I) , de acuerdo con el Esquema 1 : Esquema 1
(III) 00
(i)
La reacción tiene lugar adecuadamente en un disolvente orgánico inerte, como por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo y similares, y en presencia de una base, como por ejemplo, carbonatos, carbonatos ácidos, alcóxidos o hidruros de metales alcalinos. La adición de cantidades catalíticas de un yoduro de un metal alcalino favorece la reacción.
A su vez, los intermedios de fórmula general (II) se preparan por reacción de las correspondientes 4-aril-2- iazolaminas de fórmula general (IV) , donde Ar tiene igual significado que en las precedentes estructuras, con 2-acetilbutirolactona, seguido de halogenación o sulfonación de las 3-aril-6-(2-hidroxietil) -7-metil-tiazolo [3, 2-a] irimidin-5-onas (V) de acuerdo con el Esquema 2 :
(v)
Ocasionalmente, el proceso puede efectuarse sin necesidad de aislar los intermedios de fórmula general (V) . Para la halogenación de los mismos, pueden emplearse agentes haloge-nantes usuales en la Química, como son oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo, pentabromuro de fósforo, cloruro de tionilo, hipoclorito de t -butilo y similares. Para la sulfonación de (V) pueden emplearse agentes sulfonantes usuales en la Química, como son el cloruro de metilsulfonilo, el cloruro de p- toluensulfonilo y similares.
Los intermedios de fórmula general (II) cuando X es cloro se designarán de aquí en adelante con la fórmula general (VI) :
(VI ) estructuras. Estos compuestos resultan sumamente adecuados para el proceso del Esquema 2. Dado que tales intermedios son nuevos y se describen por vez primera en esta patente, el ámbito de la presente invención también se referirá a los mismos .
Como antecedentes de la presente invención se citan la patente EP 196.132 que describe la obtención de 1,2-benzisoxazol-3-il y 1, 2-benzisotiazolo-3 -il derivados, así como su uso en el tratamiento de las enfermedades psicóticas y en aquellas otras en que la liberación de serotonina tiene una importancia predominante, y la patente US 4.443.451 que describe la obtención de derivados bicíclicos de la pirimidin-5-ona y su utilidad como agentes psicótropos.
Las pruebas bioquímicas demuestran que los compuestos de la presente invención presentan una intensa acción sobre los receptores involucrados en la acción neuroléptica (D2 y 5HT2) (B. A. McMillen et al., "Drug Dev. Res.", 12, 53-62, 1988).
Los ensayos de unión específica a los receptores D2 y 5HT2 se han efectuado como sigue:
Receptores D-,; Se incuba una solución 2 nM de Spiperona radiactiva ( [3H] Spiperona) , que actúa como ligando específico, con la membrana correspondiente a 20 mg de cuerpo estriado de rata, durante 20 minutos a 35°C, tamponada a pH 7,4 con Tris.CIH. La unión inespecífica se determina entonces marcada. El porcentaje de inhibición de la unión específica se obtiene por adición de 11 concentraciones diferentes de los compuestos a ensayar, lo cual permite calcular las CI50 (concentraciones inhibitorias 50%) . Finalizada la incubación, se filtra a través de un filtro de fibra de vidrio, seguido por un lavado con tampón Tris.ClH tres veces. La radiactividad unida a receptores queda retenida en la membrana y se cuenta por centelleo líquido.
Receptores 5HT?: Se incuba una solución 0,5 nM de Ketanserina radiactiva ( [3H] Ketanserina) , que actúa como ligando específico, con la membrana correspondiente a 1 mg de cortex de rata, durante 30 minutos a 35°C, tamponada a pH 7,4 con Tris.CIH. La unión inespecífica se determina entonces por adición de una concentración 5 micromolar de Mianserina no marcada. El porcentaje de inhibición de la unión específica se obtiene por adición de 11 concentraciones diferentes de los compuestos a ensayar, lo cual permite calcular las CI50 (concentraciones inhibitorias 50%) . Finalizada la incubación, se filtra a través de un filtro de fibra de vidrio, seguido por un lavado con tampón Tris.ClH tres veces. La radiactividad unida a receptores queda retenida en la membrana y se cuenta por centelleo líquido.
Los resultados de unión específica a los receptores D2 y 5HT2 se ofrecen como CI50 (M) en la Tabla 1.
- 30
De los resultados de esta tabla, puede concluirse que los compuestos de esta invención se caracterizan por un perfil neuroléptico genuino, en razón de que ventajosamente su espec c a so e o 2 2 los cocientes D2/5HT2 es superior al Haloperidol, lo cual les confiere menor posibilidad de ocasionar efectos extrapiramidales a las dosis terapéuticas.
En pruebas de Farmacología Animal se ha estudiado la acción antipsicótica de los compuestos en la prueba de la inhibición del cli bing inducido por apo orfina (P. Protais et al., "Psychopharmacology" , 50, 1-6, 1976) y la acción sobre los receptores 5HT2 en la prueba de la inhibición de sacudidas de cabeza y rascaduras inducidos por 1- (2 , 5-dimetoxi-4-yodofenil) -2 :aminopropano (DOI) ( . Oka et al., "J. Pharm. Exp. Ther." , 264 (1) , 158-165, 1993). A continuación se describen la prueba de inhibición del climbing inducido por apomorfina y la prueba de la inhibición de sacudidas de cabeza y rascaduras inducidos por DOI .
Inhibición del climbina inducido por apomorfina: Se han empleado ratones macho de 22-24 g de peso de la raza Swiss. Los animales han permanecido en el estabularlo durante 1 semana hasta el inicio del experimento, con comida y bebida "ad libitum", a una temperatura de 20-22°C y con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas alternativas. Dos horas antes de iniciarse el ensayo fueron colocados en jaulas individuales sin acceso a la comida. A tiempo cero se administra el compuesto a ensayar o agar al 0,25 % por vía oral, a los sesenta minutos se administra apomorfina a dosis de 1 mg/kg por vía subcutánea y a los setenta minutos se empieza a valorar el comportamiento del , intervalos de 10 minutos. La valoración se hace colocando el animal en la base de una cajita rectangular de 11 cm de alto por 7,5 cm de ancho y 4,5 cm de lado, puesta en posición vertical con unas paredes de metacrilato transparente, excepto una de las superficies laterales (de 7,5 cm de ancho), que es una red metálica cuadriculada de unos 3 mm de lado. Durante dos minutos se valora la posición del animal con el siguiente criterio: 0 puntos si tiene las 4 patas en el suelo, 1 punto si tiene 3, 2 puntos si tiene 2, 3 puntos si tiene solamente 1 y 4 puntos si el animal está completamente agarrado a la reja metálica con las 4 patas. Si mantiene varias posiciones durante los dos minutos de la observación, se anotan los segundos que permanece en cada posición. Finalmente se calcula la puntuación media. Las dosis eficaces del 50% (DE50) en mg/kg
¡obtenidas en las condiciones experimentales descritas se i muestran en la Tabla 2.
Inhibición de sacudidas de cabeza y rascaduras inducidos por DOI: Se han empleado ratones macho de la cepa N.M.R.I. de peso comprendido entre 22 y 26 g. Una vez pesados se distribuyen individualmente en jaulas transparentes dos horas antes de iniciar el ensayo. A tiempo 0 se administra el producto a ensayar por vía oral. El intervalo de administración entre ratones es de 5 minutos. A tiempo 60 minutos se administra DOI a dosis de 3 mg/kg disuelto en suero fisiológico, por vía intraperitoneal . Se valora el número de sacudidas de cabeza y el número de rascaduras, así eficaces del 50% (DEJ0) en mg/kg obtenidas en las condiciones experimentales descritas se muestran en la Tabla 2.
Análogamente, se ha demostrado que por vía oral en rata Sprague-Dawley, presentan estado de catalepsia el 50% de las ratas tratados (DE50, mg/kg) , según los valores de la Tabla 2.
Tabla 2 - DE50 (mg/kg)
* R = Catalepsia/Climbing , invención sorprendemente ofrecen un margen terapéutico basado en el cociente Catalepsia/Binding (R) superior a Haloperidol, lo que los hace potencialmente más seguros, hecho que confirma la mayor selectividad de los compuestos en los receptores 5HT2 frente a los receptores D2 encontrada en la experimentación bioquímica. Además, en otro experimento farmacológico independiente, la prueba anti-DOI, también se ha demostrado que la acción farmacológica sobre receptores 5HT2 es superior en varios compuestos de la presente invención que en Haloperidol.
Ejemplo 1: 3- (4-metilfenil) -6- (2-cloroetil) -7-metil-tiazolo [3 , 2-a] pirimidin-5-ona
Se disuelven 5,7 g (30 mmoles) de 2-amino-4- (4-metilfenil) -tiazol en 11 mi (120 mmoles) de oxicloruro de fósforo. Sobre la solución formada se adicionan lentamente 3,25 mi (30 mmoles) de 2 acetilbutirolactona. Se calienta 2 horas a reflujo, se deja enfriar y se vierte sobre 100 g de hielo, se basifica hasta pH 9 por adición de hidróxido sódico y se extrae dos veces con 100 mi de cloruro de metileno cada vez. Se lava la fase orgánica dos veces con 50 mi de agua cada vez, se seca y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo formado por columnación sobre silica gel utilizando cloruro de metileno como eluyente. Se obtienen 3,4 g de 3- (4-metilfenil) - 6- (2-sólido amarillento. P.f.: 152-165°C.
Ejemplos 2-13: Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto del Ejemplo 1, y a partir de las 4-aril-2 - tiazol-a inas apropiadas, se obtienen las 3-aril-6- (2-cloroetil) -7-metil- tiazolo [3 , 2-a] pirimidin-5-onas de la Tabla 3.
Tabla 3
, piperidinil] etil] -3- (4- fluorofenil) -7-metil-5H-tiazolo [3 , 2 -a] irimidin-5-ona (FI-8510)
En 190 mi de N,N-dimetilformamida se suspenden 13,3 g (41,2 mmoles) de 3- (4-fluorofenil) -6- (2-cloroetil) -7-metil-tiazol
[3 , 2-a] pirimidin-5-ona, 9,1 g (41,2 mmoles) de 6-fluoro-3- (4-piperidinil) -benzisoxazol, 18,2 g (131, 7 mmoles) de carbonato potásico y una cantidad catalítica de yoduro potásico. La mezcla de reacción se calienta durante 18 horas a una temperatura comprendida entre 85 y 90 °C, se enfría a 20 °C y se vierte sobre 400 mi de agua. Se purifica el sólido formado por columnación sobre silica gel, utilizando acetonitrilo/metanol como eluyente. Se obtienen 8,5 g de 6- [2- [4- (6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il) -1-piperidinil] etil] -3- (4- fluorofenil) - 7-metil-5H- tiazolo [3 , 2-a] pirimidin- 5-ona. P.f. : 119-122 °C.
Ejemplo 15: 6- [2- [4- (6-fluoro- 1, 2 -benzisoxazol- 3 -il) -1-piperidinil] etil] - 3 - fenil - 7 -metil - 5H- tiazolo [3 , 2 -a] pirimidin- 5 -ona (FI-8525)
En 50 mi de N,N-dimetilformamida se suspenden 3,12 g (10,2 mmoles) de 3-fenil-6- (2-cloroetil) -7-metil- tiazolo [3 , 2-a] pirimidin-5-ona, 2,23 g (10,2 mmoles) de 6-fluoro-3- (4-piperidinil) -benzisoxazol, 4,50 g (32,5 mmoles) de carbonato potásico y una cantidad catalítica de yoduro potásico. Se calienta la mezcla de reacción durante 18 horas a una temperatura comprendida entre 85 y 90°C, se enfría a 20°C y se fica por columnación sobre silica gel, utilizando aceto-nitrilo/metanol como eluyente. Se obtienen 2,1 g de 6- [2- [4-(6 -fluoro-1, 2 -benzisoxazol-3 -il) -1-piperidinil] etil] -3-fenil-7-metil-5H-tiazolo [3 , 2-a] pirimidin- 5-ona. P.f.: 76-91 °C.
Ejemplo 16: 6- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-il) -1-piperidinil] etil] -3- (4-metoxifenil) - 7-metil-5H- iazolo [3,2-a] pirimidin- 5-ona (FI-8542)
En 20 mi de acetonitrilo se suspenden 1,34 g (4 mmoles) de 3- (4 -metoxifenil ) -6- (2 - cloroetil ) - 7-metil - tiazolo [3 , 2 -a] pirimidin- 5-ona, 1,03 g (4 mmoles) de clorhidrato de 6-fluoro-3- (4-piperidinil) -benzisoxazol, 2,21 g (16 inmoles) de carbonato potásico y uña cantidad catalítica de yoduro potásico. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas, se enfría a 20 °C, se filtra y se evapora a sequedad el filtrado por destilación a presión reducida. Se efectúa la purificación del crudo por columnación sobre silica gel, utilizando acetonitrilo/metanol como eluyente . Se obtienen 1,15 g de 6- [2- [4- (6- fluoro- 1, 2-benzisoxazol-3-il) -1-piperidinil] etil] -3- (4-metoxifenil) -7-metil-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin- 5 -ona. P.f.: 113,5-118,9 °C.
compuesto del Ejemplo 16, y a partir de los intermedios apropiados, se obtienen los compuestos de la Tabla 4. Tabla 4
Ejemplo 29: Composici n inyectable.
Fórmula por ampolla: 6- [2- [4- (6-fluoro-l,2 -benzisoxazol - 3 - il) - 1- piperidinil] etil] -3- (4- fluorofenil) -7-metil-5H- tiazolo [3 , 2-a] pirimidin-5 -ona 5,0 mg p-hidroxibenzoato de metilo 1, 0 mg p-hidroxibenzoato de propilo 0, 1 mg
Agua bidéstilada c.s.h 2,0 mi
Ejemplo 30: Solución oral al 1 % .
6- [2- [4- (6-fluoro-l,2 -benzisoxazol -3 - il ) - 1- piperídinil] etil] -3- (4- fluorofenil) -7-metil-5H- tiazolo [3 , 2-a] pirimidin-5-ona 1000 mg p-hidroxíbenzoato de metilo 135 mg p-hidroxibenzoato de propilo 15 mg
Sorbitol 70 % 20 g Sacarina sódica 50 mg Aroma de naranja 0,25 mi
Agua destilada c.s.h 100 mi
Ejemplo 31: Comprimidos
Fórmula por comprimido de 10 mg: 6- [2- [4- (6-fluoro-l,2 -benzisoxazol - 3 - il) - 1- piperidinil]etil] -3- (4 -metilfenil) -7-metil-5H- tiazolo [3 , 2-a] pirimidin-5-ona 10,0 mg
Almidón de maíz 43,2 mg Talco , mg
Aceite de ricino hidrogenado 2,0 mg
Lactosa c.s.h 200,0 mg
Ejemplo 32: Comprimidos
Fórmula por comprimido de 50 mg: 6- [2- [4- (6-fluoro-l,2 -benzisoxazol -3 -il) - 1- piperidinil] etil] -3- (4 -metilfenil ) -7-metil-5H- tiazolo [3 , 2-a] pirimidin- 5 -ona 50,0 mg
Almidón de maíz 86,4 mg
Talco 12 , 0 mg
Aceite de ricino hidrogenado 4, 0 mg
Lactosa c.s.h 400,0 mg
Claims (5)
- (I) donde Ar es un resto fenil opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos entre halógeno, alquil cuyo número de átomos de carbono está comprendido entre 1 y 4, metilendioxi, alcoxi cuyo número de átomos de carbono está comprendido entre 1 y 4, y trifluorometil ; y R es un resto elegido entre (a) o (b) : (a) (b) así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
- 2) - Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) que comprende la reacción de una 3-aril-6-(2- , fórmula general (II) : (II) donde Ar tiene igual significado que en (I) y X significa un halógeno elegido entre cloro, bromo o yodo o un grupo sulfoniloxi, tal como metilsulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi o similares, con una piperidina de fórmula general (III) : (III) donde R tiene igual significado que en (I) .
- 3) - Nuevos compuestos derivados de 5H- tiazolo [3 , 2-a] pirimidin- 5 -ona de fórmula general (VI): (VI) donde Ar tiene igual significado que en las precedentes estructuras, caracterizado en que se utilizan como intermedios para obtener los compuestos de fórmula general seg n a re v n cac n , e acuer o con e procedimiento de la reivindicación 2.
- 4) - Los compuestos fórmula (I) , así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de la psicosis, la esquizofrenia y la ansiedad.
- 5) - Una composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula (I) , así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con portadores y/o adyuvantes aceptables farmacéuticamente. La presente invención se refiere a nuevos compuestos derivados de 5H- tiazolo [3 , 2-a] pirimidin- 5 -ona, de fórmula general (I) : (I) donde Ar es un resto fenil opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos entre halógeno, alquil cuyo número de átomos de carbono está comprendido entre 1 y 4, metilendioxi, alcoxi cuyo número de átomos de carbono está comprendido entre 1 y 4, y trifluorometil; y R es un resto elegido entre (a) o (b) : (a) (b) así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables. La presente invención también describe procedimientos e intermedios para su obtención y composiciones farmacéuticas que los contienen.
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