MXPA06014787A

MXPA06014787A - Composiciones para tratamiento t??pico.

Info

Publication number: MXPA06014787A
Application number: MXPA06014787A
Authority: MX
Inventors: Ali Altunkaya
Original assignee: Ali Altunkaya
Priority date: 2004-06-22
Filing date: 2005-06-16
Publication date: 2007-03-12
Also published as: GB2430884B; EA011723B1; GB0817929D0; US20070253943A1; EP1776128A1; AU2005256908A1; GB2430884A; WO2006000867A1; GB0625339D0; GB0820552D0; GB0413954D0; CA2571444A1; GB2445674B; EP1776128B1; GB2451597B; GB2445674A; JP2008503558A; BRPI0511355A; CN1972708A; WO2006000867B1

Abstract

Se describen composiciones para el tratamiento topico de piel de mamiferos, particularmente la piel humana el alivio de los sintomas de sufrimiento de las muchas enfermedades de la piel y proporcionan en muchos casos, una cura a largo plazo. La composicion comprende, en combinacion, uno o mas acidos boswellicos y/o un acido graso que tiene una longitud de cadena de al menos 18 atomos de carbono y que contiene al menos dos enlaces insaturados junto con un sistema antibacterial con base en enzimas. Las composiciones reduciran selectivamente la renovacion celular y pueden utilizarse para el tratamiento de eczema y/o psoriasis.

Description

COMPOSICIONES PARA TRATAMIENTO TÓPICO Campo de la Invención Ésta invención se refiere a composiciones para tratamiento tópico de la piel de mamíferos y particularmente de piel humana. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen enfermedades persistentes de la piel que son extremadamente resistentes al tratamiento terapéutico.

En particular el eczema y la psoriasis, entre otras enfermedades de la piel tales como el impétigo, Pemfigus Vulgaris, foliculitis rosácea son responsables de un malestar y desfiguración considerable del paciente. Los tratamientos terapéuticos que involucran dieta y aplicación tópica de medicación proporcionan alivio en algunos casos pero poca mejoría a largo plazo. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es una ventaja principal de la presente invención proporcionar composiciones para el tratamiento de la psoriasis, el eczema y otros trastornos de la piel no deseados que son de diseño y operación relativamente simples y económicos. Las composiciones se encuentran libres de efectos colaterales indeseables, tratan de manera efectiva los síntomas y pueden proporcionar una cura para las indeseables enfermedades de la piel. Una ventaja adicional de la presente invención es la provisión de un método para el tratamiento de la psoriasis u otros trastornos indeseables de la piel que reducen y/o eliminan "el prurito" de la piel que es un síntoma/condición común de tales trastornos de la piel. La presente invención proporciona composiciones para aplicación tópica a superficies de la piel que alivian los síntomas de sufrimiento de las anteriores aflicciones y proporcionan, en muchos casos, una cura a largo plazo. De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición para aplicación tópica a la piel de mamíferos que comprende, en combinación, uno o más ácidos boswellicos y un sistema antibacterial basado en enzima. También se proporciona una composición para aplicación tópica a la piel de mamíferos que comprende, en combinación, un ácido graso que tiene una longitud de cadena de al menos 18 átomos de carbono y que contiene al menos dos enlaces insaturados y un sistema antibacterial a base de enzimas . Se proporciona además una composición para aplicación tópica a la piel de mamíferos que comprende, en combinación, uno o más ácidos boswellicos, un ácido graso que tiene una longitud de cadena de al menos 18 átomos de carbono y que contiene al menos dos enlaces insaturados y un sistema antibacterial a base de enzimas. El sistema antibacterial a base de enzimas es preferentemente una mezcla de una o más enzimas, amortiguadores y sustratos que convierten al oxígeno en compuestos oxidativos que tienen acción antibacterial. El agente antibacterial inhibe selectivamente el alto crecimiento de células de queratinocitos aún no afectando el crecimiento normal de las células. Las principales enzimas son preferentemente lactoperoxidasa y glucosa oxidasa, con glucosa presente como un sustrato y la mezcla se amortigua a un pH en el rango de 5 a 6.5, más preferentemente en el rango de 5.3 a 5.6. El sistema antibacterial a base de enzimas se activa preferentemente al mezclarse con una combinación de yoduro de potasio y tiocianato de sodio. Los ácidos grasos o combinaciones de ácidos grasos son ya sea saturados o insaturados y contienen de 8 a 28 átomos de carbono. Preferentemente la composición se encuentra en la forma de una emulsión en crema para aplicación tópica que contiene de 5 a 40% por peso de triglicéridos caprílicos cápricos, girasol, cártamo, soya, maíz, hierba del asno, aceite refinado de arenque o atún y otro aceite como portador. También puede contener del 2 al 20% por peso de glicerina, propilen glicol u otros hidratantes con una propiedad humectante. Los componentes lípidos de la composición forman preferentemente una fase discontinua en una emulsión acuosa que contiene y en la cual el agua comprende desde el 15 hasta el 85% por peso de la emulsión. Las composiciones de acuerdo con la invención reducirán selectivamente la renovación celular y reducirán la inflamación de la piel. Tales composiciones pueden curar o aliviar los síntomas de la psoriasis. También curarán o aliviarán los síntomas de la artritis psoriática y de la artritis . Aunque la invención puede incorporarse en muchas formas diferentes, se describen ahora las modalidades específicas preferidas de la invención. El método para el tratamiento de la psoriasis u otros trastornos de la piel tales como piel seca, eczema, piel con prurito, piel enrojecida, eczema con prurito, piel inflamada y/o piel agrietada implica la aplicación de un ungüento tópico en el área afectada de la piel de un individuo al menos una vez al día y preferiblemente dos veces al día para el tratamiento de la condición indeseable de la piel. Una composición para el tratamiento tópico de porciones de piel de una persona afectada por psoriasis u otros trastornos de la piel tales como piel seca, eczema, piel con prurito, piel enrojecida, eczema con prurito, piel inflamada y/o piel agrietada comprende cuatro componentes principales : I. Agente (s) selectivos anti-inflamatorios específico para condiciones de eczema y psoriasis para reducir la inflamación y permitir que todas las otras trayectorias biológicas continúen normalmente. II. Agente (s) antimicrobianos para prevenir la infección. III. Agente (s) anti-hiperproliferativos celulares para disminuir la renovación celular excesiva, y IV. Uno o más compuestos para restaurar las áreas afectadas de la piel a una condición normal. Todos los componentes de I a IV se encuentran contenidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones pueden mezclarse con otros componentes para formar un líquido, un gel o una emulsión en forma de crema para ayudar en la aplicación a la piel y a la retención después de la aplicación. Los agentes anti-inflamatorios (I) preferidos se producen en la naturaleza y se basan en: A Extracto de Boswellia serrata, que contiene ácidos boswellicos, es un conocido agente anti-inflamatorio natural que inhibe selectivamente la formación de leucetrinas (agentes pro-inflamatorios producidos por el cuerpo) . B. Ácidos grasos polinsaturados o sus esteres, también conocidos como ácidos grasos esenciales, con una longitud mínima de cadena de 18 carbonos e.g. ácido lipoléico y/o sus esteres. Los ácidos boswellicos (A) son sustancias que se producen de manera natural derivadas de la resina de la planta Boswellia serrata y otras especies de Boswellia tales como la Boswellia carteri. La resina se encuentra disponible bajo el nombre de frankincense u olibanuma y se utiliza por sus propiedades aromáticas. Los ácidos de boswellia encontrados en la resina se basan en un núcleo piceno y se presentan en una variedad de formas isoméricas. Las mezclas que se producen de manera natural pueden incluir componentes con sustituyentes nucleares. Los ácidos mezclados se encuentran comercialmente disponibles. Los métodos de separación de diferentes componentes de los ácidos boswellicos que se producen de manera natural se describen en EP-A-0 755 940. Se ha encontrado que los ácidos boswellicos actúan como inhibidores de la lipoxigenasa Los ácidos grasos (B) tienen dos enlaces insaturados y pueden ser compuestos puros o en la forma de un aceite comercial, tal como el aceite de girasol, soya, colza, borraja, y otros aceites vegetales o aceites de pescado como el atún o el arenque. Los ácidos grasos que tienen una longitud de cadena mayor a 18 átomos de carbono son muy conocidos. Muchos se producen de manera natural en un estado libre o más comúnmente como triglicéridos. Los ácidos esterificados se liberan fácilmente mediante hidrólisis. Los ácidos grasos se producen en muchas formas isoméricas, cadenas rectas, cadenas ramificadas, y pueden contener uno o más enlaces insaturados. Tales ácidos grasos se encuentran comercialmente disponibles. Los sistemas anti-bacterianos preferidos se venden bajo las marcas comerciales "Myavert C" y "Biovert". Estos sistemas son una mezcla de enzimas naturales, amortiguadores y sustratos que convierten el oxígeno, que puede ser atmosféricos, en compuestos oxidativos que tienen acción anti-bacterial . Las principales enzimas utilizadas son lactoperioxidasa y glucosa oxidasa. La glucosa se encuentra presente como un sustrato y la mezcla se amortigua a un pH en el rango de 5.0 a 6.5, preferentemente de 5.3 a 5.6. El sistema se activa al mezclar una combinación de yoduro de potasio y tiocianato de sodio. Las enzimas oxidan los iones de yoduro a yodato y los iones de tiocianato a hipotiocianato . Los iones oxidados oxidan selectivamente las bacterias y las paredes de las células fúngales eliminando tanto bacterias como hongos. La acción antibacterial de la combinación de éstos ingredientes se describe en WO-A-91/11105. Otros sistemas anti-bacteriales a base enzimas, tal como lactoferrina, también son efectivos en el control de bacterias y hongos en las composiciones de la presente invención. Se ha descubierto que la combinación de ácidos boswellicos con los sistemas de enzimas y también los agentes anti-inflamatorios con base en ácidos grasos poliinsaturados y/o sus esteres e.g. ácido linoléico o etil linolato con los compuestos del agente anti-microbiano e.g. glucosa oxidasa y lactoperoxidasa, como se utiliza en las composiciones de esta invención, disminuyen selectivamente la renovación celular de las células SVK-14 (líneas de células de queratinocitos inmortalizados, derivado del prepucio neonatal humano que son hiperprolíferas) pero no tienen efecto sobre células normales. Esta acción vence a la psoriasis. Pueden utilizarse hidratantes, emolientes y humectantes muy conocidos para restaurar la piel. Los compuestos preferidos se basan en ácido linoléico puro o aceites derivados de plantas que son ricos en ácido linoléico . Las composiciones de esta invención en una forma preferida contienen el agente anti-inflamatorio, ácido linoléico, y el sistema anti-microbiano basado en enzimas en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Debido a su naturaleza insaturada, el ácido linoléico (puro o como parte de aceite vegetal) no es estable cuando se expone al aire y se degrada fácilmente,, principalmente por oxidación a derivados de aldehido y alcohol. Para evitar tal degradación la mayoría de los aceites vegetales comercialmente disponibles y el ácido linoléico purificado contienen tocoferol (vitamina E) como un antioxidante. La presencia de tocoferol en las composiciones de la invención tiene un efecto perjudicial sobre la capacidad del ácido linoléico para disminuir la renovación celular de las células de queratinocitos. El ácido linoléico utilizado en las composiciones de la invención debe estar sustancialmente libre de cualquier antioxidante. El, sistema anti-microbiano a base de enzimas (Myavert C) funciona inicialmente por reacción con el oxígeno disponible para formar peróxidos que a su vez se consumen por la lactoperoxidasa para- producir especies activas que destruyan las bacterias y hongos . La presencia de las enzimas de las composiciones de la invención parecen estabilizar el ácido linoléico ya que eliminan el oxígeno y por lo tanto evitan la oxidación del ácido linoléico. El ácido linoléico en las composiciones de ésta invención realizan 5 funciones: 1. Actúa como un agente anti-inflamatorio; 2. Reduce selectivamente la renovación celular de las células hiperprolíferas . 3. Suaviza la piel dura presente; 4. actúa como un humectante y un emoliente y 5. Ayuda a restaurar el estrato córneo a normal, de forma que pueda realizar su función de barrera (evitar la pérdida de agua, el ingreso de químicos y microorganismos) . La función completa de los sistemas antibacterianos basados en enzimas "Mayvert C" en la composición de ésta invención es: 1. Retirar el oxígeno del sistema encerrado (e.g. una crema en un tubo o tarro) y por tanto estabilizar el ácido linoléico; 2. Actuar como conservador para estabilizar el producto; 3. Destruir anti-microbianos de la superficie de la piel en uso y 4 Reducir selectivamente la renovación celular de las células hiperprolíferas . Las composiciones tópicas de ésta invención se proporcionan para utilizarse en un vehículo farmacéuticamente aceptable y estas pueden tomar la forma de una solución, una crema, un ungüento, una emulsión o un bálsamo o cualquier otra forma conocida en la técnica y la forma preferida del vehículo es una crema en emulsión de aceite en agua. La siguiente tabla lista los componentes preferidos de las composiciones/vehículos de acuerdo con esta invención..

Los vehículos alternativos muy conocidos en la técnica y basados en componentes GRAS (generalmente considerados como seguros) pueden sustituirse por la base dada a continuación.

Función y Rango de los Componen-bes Componen-te Función Rango, % p/p agua Fase de vehículo 20-80 Formulaciones . La siguiente Tabla da ejemplos de Formulaciones, Proceso Típico de Preparación . Las Formulaciones anteriores pueden prepararse utilizando el Procedimiento en FRÍO descrito a continuación.

Etapa Acción 1 Preparar una solución al 3.0% de Premulen TR2 NF como se describe en el procedimiento del fabricante. 2 Preparar una solución al 2.0% de Carbopol 980 NF como se describe en el procedimiento del fabricante. 3 Mezclar el Ácido Boswellico y los Triglicéridos También pueden prepararse composiciones conteniendo Boswellia serrata utilizando el procedimiento en CALIENTE descrito a continuación. Etapa Acción Preparar una solución al 3.0% de Permulen TR2 NF como se describió en el proceso de fabricación.

PRUEBAS CLÍNICAS. Formulaciones 18 A y 19 B Un niño varón de 2 1/2 años de edad (Paciente N° 1/98) tenía eczema atópico cubriéndole más del 18% de la superficie del cuerpo. El eczema se había presentado durante dos semanas y se había dejado sin tratamiento. Existía indicación visual de infección bacteriana. Se aplicó Eczema Cream 18A a las áreas afectadas del paciente sobre una base regulare.. Después de 3 días el enrojecimiento e irritación había disminuido. Después de dos meses el prurito se eliminó y todos los síntomas de eczema se superaron en un término de 2 meses, restableciendo la piel a su estado de salud normal. El paciente permaneció en remisión por al menos tres años (este fue el último punto en el que estuvo disponible para un examen) . 22 pacientes se trataron con crema 18 A y 22 con crema 18 B. Ambas cremas superaron el eczema en los pacientes y los de 18 A dieron una respuesta más rápida en promedio al superar el eczema en dos semanas, mientras los de 18 B les tomó de 3 a 4 semanas. Los pacientes tratados con 18 A mostraron una tasa más baja de recaída que los tratados con 18 B. Resultados Clínicos de un Estudio piloto sobre los efectos de las formulaciones de crema 15A y 15B en el tratamiento de Psoriasis Se llevó a cabo una prueba clínica utilizando cremas seleccionadas (15A - 15% de 94% = 14.1%) ácido linoléico activo y el sistema anti-bacterial a base de enzimas versus el sistema anti-bacterial a base de enzimas (15B) solamente en una base emoliente, para establecer la eficacia total de las formulaciones optimizadas y su controlar para controlar la psoriasis. La información se registró en un cuestionario, y en donde fue posible en forma fotográfica. Durante la primer consulta con pacientes uno de dos tratamientos con cremas tópicas, nombrado ya sea 15A o 15B, se prescribió con instrucciones para aplicar la crema dos veces al día hasta dos semanas después de la eliminación de las lesiones. 15A es un ácido linoléico (14.1%) y un sistema anti-bacterial a base de enzimas en una base emoliente. La progresión en el estado clínico se registró en forma de cuestionario, notas fotográfica, cómo y cuándo regresaron los pacientes a la clínica . Se reclutaron dos participantes varones y cuatro mujeres de pacientes diagnosticados con psoriasis y confirmados por medio de biopsia al asistir a una Clínica Dermatológica. Se reclutó un amplio rango de participantes (N) . La edad y la duración previa de la condición de la psoriasis de los participantes se registró en años en que un porcentaje de una área del cuerpo se cubrió con psoriasis. Los datos se codificaron como; (A) 1% o menos, (B) 1-5%, (C) 10%, (D) 10-18% y (E) mayor a 18%. Los "Tipos de Psoriasis" se registraron como Placa, Eritrodérmica, Guttate (en gota) , Inversa, Pustular, del cuero cabelludo, de uñas, Artritis Psoriática, otras a especificarse en la primera visita y/o después de la biopsia. Se marcó un "Mapa del Cuerpo" al circular el área afectada y se especificó el "Sitio de Lesión", y se codificó como, (0) OK, (1) Leve, (2) Moderada, (3) Moderada a Severa, y (4) Severa. Las lesiones también se registraron en forma fotográfica en donde el paciente lo consintió. La presencia de infección fangal al examen visual se anotó ya sea como: "Sí", "No", o "No se sabe". La codificación de "Sitio de lesión" también se utilizó para anotar las características "Exfoliación/Descamación" "Dolor", "Enrojecimiento e irritación", "Prurito", y "Pústulas", datos demográficos detallados recolectados para cada uno de los participante. La medida de respuesta al tratamiento se registró según el número de días que les tomo eliminar todas las lesiones en todas las partes del cuerpo, nombrada "eliminado". Los datos de mejoría, eliminación y remisión se presentan en la siguiente Tabla. Mejora y Eliminación para participantes tratados con 15A y 15B.

Claims

REIVINDICACIONES . 1. Una composición para aplicación tópica a la piel de mamíferos que comprende, en combinación, uno o más ácidos boswellicos y un sistema antibacterial a base de enzimas.
2. Una composición para aplicación tópica a la piel de mamíferos que comprende, en combinación, un ácido graso que tiene una longitud de cadena de al menos 18 átomos de carbono y que contiene al menos dos enlaces insaturados y un sistema antibacterial a base de enzimas que comprende aL menos dos enzimas.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2 en donde el sistema anti-bacterial a base de enzimas comprende lactoperoxidasa y glucosa oxidasa.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3 en donde la lactoperoxidasa y glucosa oxidasa se encuentran presentes en una cantidad desde 0.05 hasta 0.10% por peso, en base al peso de la composición.
5. Una composición para aplicación tópica a la piel de mamíferos que comprende, en combinación, uno o más ácidos boswellicos, un sistema antibacterial a base de enzimas y un ácido graso que tiene una longitud de cadena de al menos 18 átomos de carbono y que contiene al menos dos enlaces insaturados.
6. Una composición para aplicación tópica que comprende un sistema antibacterial a base de enzimas en una base emoliente.
7. La composición reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual el sistema anti-bacterial a base de enzimas es una mezcla de al menos dos enzimas, amortiguadores y sustratos que convierten el oxígeno en compuestos oxidativos que tiene acción antibacterial.
8. La composición como se reivindica en la reivindicación 7, en la cual el agente antibacterial inhibe selectivamente el alto crecimiento de las células de queratinocitos aún sin afectar el crecimiento normal de las células .
9. La composición como se reivindica en la reivindicación 7 o reivindicación 8, en la, cual las principales enzimas son lactoperóxidasa y glucosa oxidasa,, con la glucosa presente como un sustrato y la mezcla se amortigua a un pH en el rango de 5 a 6.5.
10. La composición como se reivindica en la reivindicación 9, en la cual la mezcla se amortigua a un pH en el rango de 5.3 a 5.6.
11. La composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual el sistema anti-bacterial a base de enzimas se activa al mezclarse con una combinación de yoduro de potasio y tiocianato de sodio.
12. La composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la cual se encuentra presente como un agente de suministro, un ácido graso o una combinación de ácidos grasos ya sea saturados o insaturados y que contienen de 8 a 28 átomos de carbono
13. La composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la forma de una emulsión en crema para aplicación tópica que contiene desde 5 hasta 40% por peso de aceite de girasol, cártamo, soya, maíz, hierba del asno, aceite refinado de arenque o atún y cualquier otro aceite como vehículo.
14. La composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene desde 10 hasta 80% por peso de triglicéridos caprílicos/cápricos.
15. La composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene desde 2 hasta 20% por peso de glicerina, propilen glicol y cualquier otro humectante con propiedades humectantes.
16. La composición como se reivindica en las reivindicaciones 10 a 12, en la cual los componentes lípidos forman una fase discontinua en una emulsión acuosa en la cual el agua comprende desde 15 hasta 85% por peso de la emulsión.
17. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que reducirá selectivamente la renovación celular.
18. El uso de una composición en terapia como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
19. El uso de una composición como se reivindica en la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de eczema y psoriasis.
20. El uso de una composición como se reivindica en las reivindicaciones 2 a 4 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de psoriasis.
21. El uso de una composición como se reivindica en la reivindicación 5 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento combinado de psoriasis y eczema.
22. Métodos para elaborar composiciones como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 como se describe en la presente.
23. Un método para el tratamiento de psoriasis que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una composición, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
24. Un método para el tratamiento de eczema que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.