MXPA06014661A - Derivados de hidantoina novedosos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias obstructivas. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona los compuestos de la formula (I), (ver formula (I)) en donde R1 y R2 son como se definen en la especificacion; procesos para su preparacion; composiciones farmaceuticas que los contienen; un proceso para preparar la composicion farmaceutica; y su uso en la terapia.

Description

DERIVADOS DE HIDANTOINA NOVEDOSOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS OBSTRUCTIVAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de hidantoina novedosos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen el mismo y su uso en terapia.

Antecedentes de la Invención Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) cuyos números en años recientes han aumentado dramáticamente. Con base en consideraciones estructurales y funcionales estas enzimas se han clasificados dentro de familias y subfamilias como se describe en N.M.

Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas incluyen las metaloproteinasas de matriz (MMPs) tal como colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13), las gelatinasas (MMP2, MMP9) , las estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina (MMP7), metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP19) , los MT-MMPs (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la reprolisina o adamalisina o familia MDC que incluyen las secretasas y shedasas tal como enzimas que convierten TNF (ADAM10 y TACE) ; la familia de astacina que incluye enzimas tal como proteinasa que procesa procolágeno Ref: 178209 (PCP); y otras metaloproteinasas tal como agrecanasa, la familia de enzima que convierte endotelina y la familia de enzima que convierte la angiotensina. Las metaloproteinasas se consideran que son importantes en una plétora de procesos fisiológicos de la enfermedad que implican remodelación de tejido tal como desarrollo embrionario, formación de hueso y remodelación uterina durante la menstruación. Esto se basa en la capacidad de las metaloproteinasas para desdoblar un rango amplio de substratos de matriz tal como colágeno, proteoglican y fibronectina. Las metaloproteinasas también se consideran importantes en el procesamiento, o secreción, de mediadores celulares biológicos importantes, tal como factor de necrosis de tumor (TNF) ; y el procesamiento de proteólisis post traducción, o eliminación de núcleos, de proteínas de membrana biológicamente importantes, tal como el receptor IgE de baja afinidad CD23 (para una lista más completa ver N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279). Las metaloproteinasas se han asociado con muchas enfermedades o condiciones. La inhibición de la actividad de una o más metaloproteinasas puede ser de beneficio en estas enfermedades o condiciones, por ejemplo: diversas enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como, inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) , inflamación del tracto gastro-intestinal (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis y gastritis ulcerativa) , inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema, dermatitis) ; en metástasis o invasión de tumor; en enfermedades asociadas con degradación incontrolada de la matriz extracelular tal como osteoartritis; en enfermedad resorpsiva del hueso (tal como osteoporosis y enfermedad de Paget) ; en enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación del aumentador de colágeno asociado con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis) , ulceración de córnea, ulceración de la piel, condiciones postoperatorias (tal como anastomosis de colonia) y sanado de herida dermal; enfermedades desmielinantes de los sistemas nerviosos central y periférico (tal como esclerosis múltiple) ; enfermedad de Alzheimer; remodelación de matriz extracelular observada en enfermedades cardiovasculares tal como restenosis y ateroscelerosis; asma; rinitis; y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) . El MMP12, también conocido como elastasa de macrófago o metaloelastasa, se clonó inicialmente en el ratón por Shapiro et al [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664] y en el hombre por el mismo grupo en 1995. El MMP12 se expresa preferentemente en macrófagos activados, y se ha mostrado que se secretan de macrófagos alveolares de fumadores [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824] así como en células de espuma en lesiones ateroescleróticas [Matsumoto et al, 1998, Am. J. Pathol . 153: 109]. Un modelo de ratón de COPD se basa en exposición de ratones con humo de cigarro durante seis meses, dos cigarros al día, seis días a la semana. Los ratones tipo silvestre desarrollaron enfisema pulmonar después de este tratamiento. Cuando se probaron ratones agónicos MMP12 en este modelo desarrollan enfisema no importante, indicando fuertemente que MMP12 es una enzima dominante en la patogénesis COPD. El papel de MMP tal como MMP12 en COPD (enfisema y bronquitis) se discute en Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinión in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Se descubrió recientemente gue fumar aumenta la infiltración del macrófago y expresión MMP-12 derivada de macrófago en placas humanas de la arteria carótida Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102: (18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000]. El MMP9 (Gelatinasa B; Colagenasa tipo IV 92kDa; Gelatinasa 92kDa) es una proteína secretada la cual se purificó primero, luego se clonó y ordenó en secuencia, en 1989 [S.M. Wilhelm et al (1989) J. Biol. Chem. 264 (29): 17213-17221; errata publicada en J. Biol. Chem. (1990) 265 (36) : 22570] . Una revisión reciente de MMP9 proporciona una fuente excelente para la información detallada y referencias en esta proteasa: T.H. Vu & Z. Werb (1998) (en: Matrix Metalloproteinases, 1998, editado por W.C. Parks & R.P. Mecham, pp. 115-148, Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Los siguientes puntos se dibujan de esa revisión por T.H. Vu & Z. Werb (1998) . La expresión de MMP9 se restringe normalmente a algunos tipos de la célula, incluyendo trofoblastos, osteoclastos, neutrofilis y macrófagos. Sin embargo, la expresión se puede inducir en estas mismas células y en otro tipo de células por diversos mediadores, incluyendo exposición de las células a los factores de crecimiento o citoquinas. Estos son los mismos mediadores implicados frecuentemente en iniciar una respuesta inflamatoria. Como con otros MMP secretados, MMP9 se libera como una Pro-enzima inactiva la cual se desdobla posteriormente para formar la enzima activa enzimáticamente. Las proteasas requeridas para esta activación in vivo no son conocidas. El balance de MMP9 activo contra enzima inactiva se regula además in vivo por interacción con TIMP-I (Inhibidor de Tejido de las Metalloproteinasas -1), una proteína que se presenta naturalmente. Los enlaces TIMP-I para la región terminal C de MMP9, conduciendo a la inhibición de el dominio catalítico de MMP9. El balance de la expresión inducida de ProMMP9, desdoblamiento de Pro- a MMP9 activo y la presencia de TIMP-1 se combinan para determinar la cantidad de MMP9 catalíticamente activo el cual se presenta en un sitio local. El MMP9 proteolíticamente activo ataca los substratos que incluyen gelatina, elastina, y colágenos nativos Tipo IV y Tipo V; esto no tiene ninguna actividad contra colágenos nativo Tipo I, proteoglicanos o lamininas . Ha habido un cuerpo en crecimiento de datos que implican papeles para MMP9 en diversos procesos fisiológicos y patológicos. Los papeles fisiológicos incluyen la invasión de trofoblastos embriónicos a través del epitelio uterino en las etapas tempranas de implantes embriónicos; algunos papeles en el crecimiento y desarrollo de huesos; y migración de células inflamatorias a partir de la vascularidad dentro de tejidos.

La liberación de MMP9, se mide usando inmunoensayo de enzima, se aumentó significativamente en fluidos y en sobrenadantes AM de asmáticos sin tratar comparado con aquellos de otras poblaciones [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., Nov 1997, 17 (5) : 583-591] . También, la expresión MMP9 creciente se ha observado en ciertas otras condiciones patológicas, de tal modo la implicación de MMP9 en procesos de enfermedad tal como COPD, artritis, metástasis de tumor, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, y ruptura de placa en ateroesclerosis dirigida a condiciones coronarias agudas tal como infarto al miocardio. Un número de inhibidores de metaloproteinasa son conocidos (ver por ejemplo las revisiones de inhibidores MMP por Beckett R.P. and hittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8 (3) : 259-282, y por Whittaker M. et al, 1999, Chemical Reviews 99 ( 9) : 2735-2776) . La WO 02/074767 describe derivados de hidantoina de la fórmula que son útiles como inhibidores MMP, particularmente como inhibidores MMP12 potentes. Los siguientes tres compuestos se describen específicamente en WO 02/074767.

Se ha descubierto ahora un grupo de compuestos que son inhibidores de metaloproteinasas y son de particular interés en inhibir los MMPs tales como MMP12 y MMP9. Los compuestos de la presente invención tienen propiedades de potencia, selectividad y/o farmacocinéticas benéficas. Los compuestos de la presente invención están dentro del alcance genérico de la WO 02/074767 pero son de un tipo no específicamente ejemplificado en la presente.

Descripción Detallada de la Invención De conformidad con la presente invención, se proporciona por lo tanto un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa alquilo Cl hasta 2, ciclopropilo, OCH3, SCH3 o OCF3; el grupo alquilo o ciclopropilo es substituido además opcionalmente por uno o más átomos de flúor; y R2 representa alquilo Cl hasta 3; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas enantioméricas . Se entenderá que todos los enantiómeros, diastereómeros, racématos y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden existir en varias formas tautoméricas. Todas las formas tautoméricas posibles y mezclas de los mismo se incluyen dentro del alcance de la invención. En una modalidad, R1 representa alquilo Cl hasta 2 o ciclopropilo; el grupo alquilo o ciclopropilo es substituido además opcionalmente por uno o más átomos de flúor. En otra modalidad, R1 representa alquilo Cl hasta 2 substituido además opcionalmente por uno o más átomos de fluoro. En una modalidad, R1 representa ciclopropilo substituido además opcionalmente por uno o más átomos de fluoro. En una modalidad, R1 representa ciclopropilo. En una modalidad, R1 representa trifluorometilo. En una modalidad, R1 representa OCH3 ó SCH3. En una modalidad, R2 representa metilo o etilo. En una modalidad, R2 representa metilo. En una modalidad, R1 representa alquilo Cl hasta 2 o ciclopropilo; el grupo alquilo o ciclopropilo es substituido además opcionalmente por uno o más átomos de fluoro y R2 representa metilo o etilo. En una modalidad, R1 representa alquilo Cl hasta 2 o ciclopropilo; el grupo alquilo o ciclopropilo es substituido además opcionalmente por uno o más átomos de flúor y R2 representa metilo. En una modalidad, R1 representa alquilo Cl hasta 2 substituido además opcionalmente por uno o más átomos de flúor y R2 representa metilo o etilo. En una modalidad, R1 representa CF3 y R2 representa metilo o etilo. En una modalidad, R1 representa ciclopropilo y R2 representa metilo o etilo. A menos de que se indique de otra manera, el término "alquilo Cl hasta 3" referido en la presente significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo y i-propilo. El término "alquilo Cl hasta 2" significa metilo o etilo. Los ejemplos de un alquilo Cl hasta 2 opcionalmente substituidos además por uno o más átomos de flúor incluyen CF3, CH2F, CH2CF3, CF2CH3 y CF2CF3. Los ejemplos de un anillo de ciclopropilo opcionalmente substituido además por uno o más átomos de flúor incluyen 1-fluoro-1-ciclopropilo, 2, 2-difluoro-1-ciclopropilo y 2,3-difluoro-1-cíelopropilo: Los ejemplos de los compuesto de la invención incluyen: (5S) -5- ( { [4- [ (2-ciclopropilpirimidin-5-il) etinil] -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] sulfonil }metil) -5-metilimidazolidina-2, -diona; (5S) -5-metil-5- ( { [4-{ [2- (metiltio) pirimidin-5-il] etinil} -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] suifoni1 }metil) imidazolidina-2, 4-diona; (5S) -5-metil-5- ( { [4-{ [2- (trifluorometil) pirimidin-5-il] etinil } -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] sulfoniljmetil) imidazolidina-2, 4-diona; (5S) -5-metil-5- ({ [4-[ (2-metilpirimidin-5-il) etinil] -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] sulfoniljmetil) imidazolidina-2, 4-diona; (5S)-5-({ [4-[ (2-etilpirimidin-5-il) etinil] -3, 6-dihidropiridin-l(2H)-il] sulfonil }metil) -5-metilimidazolidina-2 , 4-diona; (5S) -5- ( { [4- [ (2-metoxipirimidin-5-il) etinil] -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] suifoni1 }metil) -5-metilimidazolidina-2, -diona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cada uno de los compuestos ejemplificados representan un aspecto particular e independiente de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas enantioméricas . Por lo tanto, todos los enantiómeros, diastereómeros, racématos y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos pueden aislarse por separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccional, o CLAR. Alternativamente los isómeros ópticos pueden obtenerse por síntesis asimétrica, o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Donde existen isómeros ópticos en los compuestos de la invención, se describen todas las formas ópticamente activas individuales y combinaciones de estos como modalidades específicas individuales de la invención, así como sus racematos correspondientes. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula (I) tienen (5S) -estereoquímica como se muestra a continuación: Donde existen tautómeros en los compuestos de la invención, se describen todas las formas y combinaciones tautoméricas individuales de estos como modalidades específicas individuales de la invención. La presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I) en la forma de sales. Las sales adecuadas incluyen aquellas formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos o base orgánicas o inorgánicas. Tales sales serán normalmente sales farmacéuticamente aceptables no obstante que las sales farmacéuticamente no aceptables pueden ser útiles en la preparación y purificación de compuestos particulares. Tales sales incluyen sales de adición acida tales como sales de clorohidrato, bromohidrato, citrato, tosilato y maleato y sales formadas con ácidos fosfórico o • ácido sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son sales de base tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo, sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, calcio o magnesio o una sal de amina orgánica, por ejemplo, trietilamina. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) pueden formarse al hacer reaccionar la base libre u otra sal del mismo con uno o más equivalente de un ácido o base apropiada.

Los compuestos de la fórmula (I) son útiles debido a la actividad farmacológica que poseen en animales y son útiles potencialmente como farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención son inhibidores de metaloproteinasa y pueden así usarse en el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por MMP12 y/o MMP9 tales como asma, rinitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) , artritis (tales como artritis reumatoide y osteoartritis) , aterosclerosis y restenosis, cáncer, invasión y metástasis, enfermedades que involucran la destrucción del tejido, pérdida de reemplazos de las articulaciones de la cadera, enfermedad periodontal, enfermedad fibrótica, infarto y enfermedades cardiacas, fibrosis hepática y renal, endometriosis, enfermedades relacionadas con la pérdida de matriz extracelular, insuficiencia cardiaca, aneurismos aórticos, enfermedades relacionadas con el SNC tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple (MS, pos sus siglas en inglés), y trastornos hematológicos . En general, los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de MMP9 y MMP12. Los compuestos de la presente invención muestran buena selectividad con respecto a una carencia relativa de inhibición de diversos otros MMPs tales como MMP8, MMP14 y MMP19. Además, los compuestos de la presente invención también, en general, tienen valores log D mejorados, en particular, tienen valores log D en el rango de 0.5 < log D < 2.0. Log D es un parámetro que refleja la lipofilicidad de un compuesto a un pH fisiológico. Como una consecuencia de estos valores log D favorables, los compuestos de la presente invención poseen características de solubilidad mejoradas y reducen el enlace de proteína de plasma, llevan a propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas. En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente para su uso en terapia. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente en la manufactura de un medicamento para uso en terapia . En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente en la manufactura de un medicamento para uso en terapia. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones en las cuales la inhibición de MMP12 y/o MMP9 es benéfica. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias obstructivas tales como asma o COPD. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos de que estas sean indicaciones específicas a las contrarias. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se construirán en consecuencia. La profilaxis se espera que sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que han padecido de un episodio previo, o de otra manera se considera que tienen un riesgo incrementado de, la enfermedad o condición en cuestión. Las personas que tienen riesgo de desarrollar un enfermedad o condición particular generalmente incluyen aquellos que tienen un historial familiar de la enfermedad o condición, o aquellas que se identifican por pruebas genéticas o separación por exclusión para ser susceptibles particularmente a desarrollar la enfermedad o condición. La invención además proporciona un método para tratar una enfermedad o condición en la cual la inhibición de MMP12 y/o MMP9 es benéfica, el cual comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en la presente . La invención también proporciona un método para tratar un enfermedad de las vías respiratorias obstructiva, por ejemplo, asma o COPD, el cual comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en la presente . Para los usos terapéuticos arriba mencionados, la dosis administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno a tratarse. La dosis diaria del compuesto/sal de la fórmula (I) (ingrediente activo) puede estar en el rango desde 0.001 mg/kg hasta 75 mg/kg, en particular desde 0.5 mg/kg hasta 30 mg/kg. Esta dosis diaria puede darse en dosis divididas como sea necesario. Típicamente, las formas de dosis unitarias contienen desde alrededor de 1 mg hasta 500 mg de un compuesto de esta invención. Los compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden usarse por si mismas, pero se administrarán generalmente en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal de la fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente comprende desde 0.05 hasta 99 % en peso (por ciento en peso), más preferiblemente desde 0.10 hasta 70 % en peso, del ingrediente activo, y desde 1 hasta 99.95 % en peso, más preferiblemente desde 30 hasta 99.90 % en peso, de un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente o portador, todos los porcentajes en peso se basan en la composición total. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de las formulaciones farmacéuticas adecuadas se describe en, por ejemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Así, la presente invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en la presente en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención además proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, el cual comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en la presente con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en una manera estándar para la enfermedad o condición que se desea tratar, por ejemplo, por administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o por inhalación. Para estos propósitos, los compuestos de esta invención pueden formularse por medios conocidos en el arte en la forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, rocíos nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles para inhalación y para uso parenteral (incluyendo intravenosos, intramuscular o infusión) soluciones acuosas o aceitosas estériles o suspensiones o emulsiones estériles. Además de los compuestos de la presente invención la composición farmacéutica de esta invención puede también contener, o ser co-administrada (simultáneamente o secuencialmente) con, uno o más agente farmacológicos de valor en el tratamiento de una o más enfermedades o condiciones referidas anteriormente en la presente tal como el producto "Symbicort" (marca registrada) . La presente invención además proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define arriba, el cual comprende: a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) (ll) en donde R2 es como se define en la fórmula (I) y L1 representa un grupo de partida, con un compuesto de la fórmula (III) (o una sal del mismo) en donde R1 es como se define en la fórmula (I); o b) la reacción de un compuesto de la fórmula (X) (X) en donde R2 es como se define en la fórmula (I), R3 es H o un grupo protector adecuado y X es un grupo de partida tal como un haluro o triflato; con un compuesto acetilénico de la fórmula (IX) en donde R1 es como se define en la fórmula (I) ; o c) la reacción de un compuesto de la fórmula (XI) (XI) en donde R representa H o trimetilsililo, R2 es como se define en la fórmula (I) y R3 representa H o un grupo protector adecuado; con un haluro de arilo o triflato de la fórmula (VI) (VI) en donde R1 es como se define en la fórmula (I) y X representa haluro o triflato; y opcionalmente posteriormente forma una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el proceso (a) de arriba, los grupos de partida adecuados L1 incluyen halo, particularmente cloro. La reacción se llevó a cabo preferiblemente en un solvente opcionalmente adecuado en la presencia de una base agregada por un periodo adecuado de tiempo, típicamente 0.5 hasta 24 h, temperatura ambiente hasta reflujo. Típicamente, los solventes tales como piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano se usaron. Cuando se usa, la base agregada puede ser una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o piridina, o una base inorgánica tal como un carbonato de metal alcalino. La reacción se conduce típicamente a temperatura ambiente durante 0.5 hasta 16 h, o hasta que se completa la reacción como se realiza, como se determina por los métodos de cromatografía o espectroscopia. Las reacciones de haluros de sulfonilo con varias aminas primarias y secundarias son bien conocidas en la literatura y las variaciones de las condiciones serán evidentes para aquellos de habilidad en el arte. Los cloruros de sulfonilo de la fórmula (II) (en donde L1 representa cloruro) son convenientemente preparados por cloración oxidativa de los compuestos de la fórmula (IV) usando métodos que son fácilmente aparentes por aquellos de habilidad en el arte (Mosher, J. , J. Org. Chem. 1958. 23, 1257; Griffith, 0., J. Biol. Chem. 1983. 258, (3), 1591; WO 02/074767). Los compuestos de la fórmula (III) pueden prepararse por diversos métodos descritos en la literatura o variaciones de estos como se aprecia por aquellos de habilidad en el arte de la química orgánica sintética. Los métodos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos a continuación y se muestran en el Esquema de Reacción 1.

(V) Esquema de Reacción 1 En el esquema de reacción 1, PG representa un grupo protector adecuado tal como t-Boc; X representa un grupo de partida tal como un haluro o un triflato; R representa hidrógeno o trimetilsililo; tms representa trimetilsililo; Ar representa un anillo de 5-pirimidinilo substituido en la posición 2 por R1; y R1 es como se define en la fórmula (I) . La reacción entre el derivado de arilo o vinilo [ (V) o (VI)] y un acetileno [(VII), (VIII) o (IX)] puede llevarse a cabo, opcionalmente en un solvente adecuado, usando un catalizador tal como una sal de paladio adecuada, por ejemplo, PdCl2 (PPh3) 2, con/o sin una sal de cobre agregada y con una base amina tal como piperidina, trietilamina, diisopropilamina o diisopropiletilamina. Cuando se usa, el solvente agregado puede ser, por ejemplo, tetrahidrofurano, acetonitrilo o N, N-dimetilformamida . La reacción se conduce a temperatura ambiente hasta de reflujo durante 20 minutos hasta varias horas, por métodos espectroscópicos o cromatográficos que indican el término de la reacción. Las reacciones catalizadas de paladio involucran compuestos acetilénicos que son bien conocidos en la literatura, y variaciones de las condiciones serán evidentes por aquellos de habilidad en el arte. La metodología general de este tipo se describe en, por ejemplo, Brandsma, L., Synthesis of Acetylenes, Alienes and Cumulenes: Methods and Techniques, 2004, Elsiever Academic Press, capítulo 16, páginas 293-317; Transition Metals-Catalysed Couplings of Acetylenes with sp -halides, Sonogashira, K. , J. Organomet . Chem., 2002, 653, 46-49; Tykwinski, R. R. , Angew. Chem. Int.Ed., 2003, 42, 1566-1568. El triflato de vinilo (V) en donde X es O-triflato y PG es t-Boc, puede prepararse como se describe en la literatura (Wustrow, D. J. , Synthesis, 1991, 993-995). Los haluros de pirimidinilo o triflatos adecuadamente substituidos de la fórmula (VI) pueden prepararse por diversos métodos descritos en la literatura, por ejemplo, Budesinsky, Z. et al., Coll. Czech. Chem. Commun., 1949, 14, 223-235; Takahashi et al., Chem. Pharm. Bull, 1958, 6, 334-337; US 4,558,039. El compuesto acetilénico (VIII) puede prepararse a partir del triflato (V) por medio de una reacción de acoplamiento de paladio catalizado con trimetilsililacetileno seguido por, si es necesario, la desprotección del grupo de trimetilsililo usando, por ejemplo, fluoruro de potasio en un solvente adecuado. Alternativamente, la preparación del compuesto (VIII) en donde R es H y PG es t-Boc, puede completarse por deshidratar un compuesto de la fórmula (VII), por ejemplo, por mesilación seguido por el tratamiento con una base adecuada, por ejemplo, diisopropiletilamina. Los compuestos de heteroaril acetilénicos de la fórmula (IX) pueden prepararse por diversos métodos descritos en la literatura . En el proceso (b) , las reacciones se llevaron a cabo usando métodos similares a aquellos descritos arriba por la preparación de los compuestos de la fórmula (VIII). Si es necesario, un nitrógeno en el anillo de hidantoina de los compuestos de la fórmula (X) pueden protegerse usando SEMC1 (R3 = SEM) antes de que la reacción catalizada en paladio se lleve a cabo. Los compuestos de la fórmula (X) pueden prepararse por la desprotección del ácido catalizado de los compuestos de la fórmula (V) (PG = t-Boc) , seguido por la reacción con un compuesto de la fórmula (II), en la misma manera como se describe arriba para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) . En el proceso (c) , las reacciones se llevaron a cabo en una manera similar a aquellas descritas arriba para la preparación de los compuestos de la fórmula (VIII). Si es necesario, un nitrógeno del anillo de hidantoina de los compuestos de la fórmula (XI) puede protegerse usando SEMCl (R3 = SEM) antes de que la reacción catalizada en paladio se lleve a cabo. El compuesto (XI) se preparó convenientemente a partir del compuesto (VIII) en donde R es trimetilsililo y PG es t-Boc al remover el ácido catalizado del grupo t-Boc (por ejemplo, usando un cloruro de acetilo en metanol), seguido por la reacción con un compuesto de la fórmula (II), como se describe arriba para la reacción entre los compuestos de las fórmulas (II) y (III) . Se apreciará por aquellos de habilidad en el arte que en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales potencialmente reactivos tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermediarios pueden ser necesarios para protegerse por grupos protectores adecuados. Así, la preparación de los compuestos de la invención puede involucrar, en diversas etapas, la adición y remoción de uno o más grupos protectores . Los grupos protectores adecuados y detalles de los procesos para agregar y remover tales grupos se describen en 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999). Los compuestos de la invención e intermediarios de los mismos pueden aislarse a partir de sus mezclas de reacción y, si es necesario, purificarse además, por usar técnicas estándar . La presente invención se explica además por referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.

Métodos Generales Los espectros 1H RMN y 13C RMN se registraron en un instrumento Varían Inova 400 MHz o un instrumento Varían Mercury-VX 300 MHz. Los picos centrales de cloroformo-d (dH 7.27 ppm), dimetilsulfóxido-dß (dH 2.50 ppm), acetonitrilo-d3 (dH 1.95 ppm) o metanol-d4 (dH 3.31 ppm) se usaron como referencias internas. La cromatografía de columna se llevó a cabo usando gel de sílice (0.040-0.063 mm, Merck). Una columna Kromasil KR-100-5-C?8 (250 x 20 mm, Akzo Nobel) y mezclas de acetonitrilo/agua con 0.1 % TFA a una relación de flujo de 10 mL/min se usaron por CLAR preparativa. A menos de que se indique de otra manera, los materiales de partida están comercialmente disponibles. Todos los solventes y reactivos comerciales fueron de grado laboratorio y se usaron como se recibieron. El siguiente método se usó para el análisis CL/EM: Instrumento Agilent 1100; Columna Waters Symmetry 2.1 x mm; Masa APCI; Relación de flujo 0.7 mL/min; Longitud de onda 254 ó 220 nm; Solvente A: agua + 0.1% TFA; Solvente B: acetonitrilo + 0.1% TFA; Gradiente 15-95%/B 2.7 min, 95% B 0.3 min . El siguiente método se usó para el análisis CL: Método A. Instrumento Agilent 1100; Columna: Kromasil Cl 8 100 x 3 mm, 5µ tamaño de partícula, Solvente A: 0.1 %TF A/agua, Solvente B: 0.08%TFA/acetonitrilo, Relación de flujo 1 mL/min, Gradiente 10-100%/B 20 min, 100% B 1 min. La absorción se midió a 220, 254 y 280 nm. Método B. Instrumento Agilent 1100; Columna: XTerra C 8, 100 x 3 mm, 5µ tamaño de partícula, Solvente A: 15mM NH3/agua, Solvente B: acetonitrilo, Relación de flujo 1 mL/min, Gradiente 10-100%/B 20 min, 100% B 1 min. La absorción se midió a 220, 254 y 280 nm.

Abreviaturas: Ac acetilo DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido eq. Equivalente Et etilo LDA diisopropil litio amida Me metilo EM espectroscopia de masa tert terciario THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético Ejemplo 1 (5S) -5- ({ [4- [ ( 2-Ciclopropilpirimidin-5-il) etinil] -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] suifoni1 }metil) -5-metilimidazolidina-2, -diona El compuesto del título se preparó siguiendo el método general de Yamanaka et al, Synth. Commun., 1983, 312-314. A la 5-bromo-2-ciclopropilpirimidina (110 mg, 0.55 mmol) y (55) -5-{ [ (4-etinil-3, 6-dihidro?iridin-l (2H) -il) sulfonil]metil } -5-metilimidazolidina-2, 4-diona (180 mg, 0.61 mmol) en THF (3 mL) se agregó Et3N (1 mL) y DMF (1 mL) a 35°C. Después de que una solución se formó, Cul (4 mol %) y PdCl2(PPh3)2 (2 mol %) se agregaron y la mezcla se calentó a 72°C durante 6 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc (15 mL) y agua (10 mL) , y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el producto crudo como un aceite amarillo. El compuesto del título (65 mg) se obtuvo por purificación usando CLAR preparativa.

XH-RMN (DMSO-de) : d 10.75 (1H, s); 8.72 (2H, s); 8.03 (1H, s) ; 6.28 (1H, m) ; 3.84 (2H, m) ; 3.47 (2H, q) ; 3.30 (2H, m) ; 2.37 (2H, m) ; 2.21 (1H, m) ; 1.33 (3H, s) ; 1.10 (2H, m) ; 1.02 (2H, ) . APCI-EM m/z: 416 [MH+] . a) 5-Bromo-2-ciclopropilpirimidina La 5-Bromo-2-ciclopro?ilpirimidina se preparó por el método de Budesinsky, Z., Coll. Czech. Chem. Commun., 1949, 14, 223-235. El clorohidrato de ciclopropancarboximidamida (2.5 g, 20.7 mmol) se disolvió en EtOH (4 mL) , 4.1 M NaOEt en EtOH (4.8 ml) recientemente preparado se agregó seguido por ácido mucobrómico (2.7 g; 10.3 mmol). La mezcla se calentó a 56°C durante 30 minutos, más NaOEt en EtOH (4.1M, 3.2 mL) se agregó y la reacción se agitó a 56°C durante otros 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó completamente, HCl acuoso (2M, 10 mL) se agregó y el sólido café se filtró completamente. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar un aceite café que junto con el sólido dio el intermediario crudo de ácido 5-bromo-2-ciclopropilpirimidina-4-carboxílico (1.6 g) . El intermediario crudo se calentó a 140°C durante 8 minutos para dar un aceite espeso café que luego se disolvió parcialmente en diclorometano. La solución se decantó de la mezcla y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite (673 mg) . XH-RMN (CDC13) : d 8.61 (2H, s); 2.25 (1H, m) ; 1.13 (4H, m) . APCI-EM m/z: 199/201 1:1 [MH+] . (5S) -5-{ [ (4-Etinil-3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) suifoni1] metil} -5-metilimidazolidina-2, 4-diona La (5S)-5-Metil-5- ({ [4-[ (trimetilsilil) etinil] -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] sulfonil }metil) imidazolidina-2, 4-diona (2.27 g, 6.0 mmol) y fluoruro de potasio (1.07 g, 18.4 mmol) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente en metanol (50 mL) . El solvente se evaporó completamente, el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua seguido por salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna eluida con iso-hexano/EtOAc 1:1 para dar un producto sólido (1.81 g) . XH RMN (CDCI3) d 1.66 (3H, s) , 2.37 (2H, dt) , 2.95 (1H, s) , 3.24 -3.50 (4H, m), 3.89 (2H, t) , 6.11 (1H, s) , 6.68 (1H, s) , 8.75 (1H, s) . APCI-EM m/z: 298 [MH+] . cj (5S) -5-Metil-5-({ [4-[ (trimetilsilil) etinil] -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] suifoni1 }metil) imidazolidina-2, 4-diona El clorohidrato de 4- [ (Trimetilsilil) etinil] -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (3.43 g, 15.9 mmol) se agitó en THF (100 mL) con cloruro de [ (4S) -4-metil-2, 5-dioxoimidazolidin-4-il]metansulfonilo (3.39 g, 15 mmol) y en enfrió en un baño de sal con hielo (temperatura alrededor de -10°C). La N-Etildiisopropilamina (5.13 mL; 30 mmol) en THF (100 mL) se agregó gota a gota durante 2 horas y la mezcla se agitó 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se lavó con agua, la capa acuosa se extrajo en EtOAc (x2), las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 2M HCl (x2), solución de bicarbonato saturado (x2), seguido por salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron para dar el producto crudo (5.06 g) . Este se usó sin purificación adicional. *H RMN (DMSO-d6) d 10.74 (1H, s), 8.01 (1H, s), 6.13 (1H, quinteto), 3.75 (2H, d) , 3.44 (2H, dd) , 3.23 (2H, t), 2.18 -2.28 (2H, m) , 1.32 (3H, s), 1.32 (9H, s). APCI-EM m/z: 370 [MH+] . d) clorohidrato de 4- [ (Trimetilsilil) etinil] -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina El 4- [ (trimetilsilil) etinil] -3, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de tert-Butilo (2.75 g, 9.8 mmol) se agitó en metanol (10 mL) y cloruro de acetilo (2.1 mL, 29.2 mmol) se agregó gota a gota. La temperatura se eleva desde 18 °C hasta 30°C durante la adición, y la mezcla se mantuvo a 40°C hasta que no hay más material de partida por CCD. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, EtOAc (15 mL) se agregó y el sólido se filtró completamente para dar un sólido blanco opaco (1.6 g) . XH RMN (DMSO-de) d 9.46 (2H, s), 6.09 (1H, quinteto), 3.60 (2H, dd), 3.13 (2H, t) , 2.35 (2H, td) , 0.17 (8H, s) . APCI-EM m/z: 180 [MH+] . e 4- [ (trimetilsilil) etinil] -3, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de tert-butilo Se preparó a partir de N-Boc-piperidin-4-ona como en la WO 96/05200. XH RMN . (CDC1 ) d 6.05 (1H, s), 3.94 (2H, dd) , 3.47 (2H, t), 2.23 (2H, dq) , 1.45 (10H, s) , 0.15 (8H, s). GCMS-EM m/z: 223 [M-55] . f_) cloruro de [ (4S) -4-Metil-2, 5-dioxoimidazolidin-4-il] metansulfonilo Se preparó de conformidad a los métodos descritos en las siguientes publicaciones: Mosher, J. , J. Org. Chem. 1958. 23, 1257; Griffith, O., J. Biol. Chem. 1983. 258, (3), 1591; and WO 02/074767.

Ejemplo 2 (5S)-5-Metil-5-({ [4-{ [2- (metilito) pirimidin-5-il] etinil } -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] sulfonil}metil) imidazolidina-2, 4-diona El compuesto del título se preparó por el método general descrito por Nishihara et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 1780-1787. A una solución de 2- (metiltio) -5-[ (trimetilsilil) etinil] pirimidina (0.55 g, 2.47 mmol) y trifluorometansulfonato de 1- { [ ( -metil-2, 5-dioxoimidazolidin-4-il) metil] sulfonil}-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo (0.94 g, 2.22 mmol) en DMF (5 mL) se agregó Cul (10 mol %) y PdCl2(PPh3)2 (5 mol %) y la mezcla se calentó a 85°C durante 6 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc (20 mL) y agua (10 mL) , y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, agua y se concentraron hasta un aceite café (1.6 g) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido (10 mg) seguido por purificación por CLAR preparativa (usando una columna Xterra-Prep-MS-C18 (50 x 19) con un gradiente 12 minutos 5-35% de acetonitrilo en agua con 0.06% NH3) . XH-RMN (DMSO-de) : d 10.75 (1H, s); 8.73 (2H, s); 8.02 (1H, s) ; 6.29 (1H, m) ; 3.84 (2H, m) ; 3.48 (2H, q) ; 3.30 (2H, m) ; 2.53 (3H, s); 2.38 (2H, m) ; 1.33 (3H, s). APCI-EM m/z: 422 [MH+] . a) 5-Bromo-2- (metiltio) pirimidina El compuesto del título se preparó siguiendo el método por Takahashi et al., Chem. Pharm. Bull, 1958, 6, 334-337. A una solución de 5-bromo-2-cloropirimidina (1.0 g, 5.2 mmol) en EtOH se agregó metantiolato de sodio (0.36 g, 5.2 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se dividió entre EtOAc (15 mL) y agua (10 mL) . La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.1 g) . XH-RMN (CD3OD) : d 8.66 (2H, s); 2.54 (3H, s) . APCI-EM m/z: 204/206 1:1 [MH+] . b) 2- (Metilito) -5- [ (trimetilsilil) etinil] pirimidina El compuesto del título se preparó siguiendo el método por Yamanaka et al, Synth. Commun., 1983, 312-314. A la 5-bromo-2- (metiltio) pirimidina (0.60 g, 2.9 mmol) en Et3N (3 mL) se agregó DMF (0.5 mL) , Cul (5 mol %) y PdCl2(PPh3)2 (3 mol %) . La mezcla se calentó a 95°C durante 12 horas en un tubo sellado y luego se dividió entre Et20 (30 mL) y agua (10 mL) . La capa acuosa se extrajo dos veces con Et20 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron para dar el producto crudo como un aceite café. El compuesto se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de 10-60% EtOAc en heptano, el cual dio el compuesto del título como un aceite incoloro (0.55 g) . ^-R N (CDC13) : d 8.56 (2H, s); 2.58 (3H, s); 0.27 (9H, s) .

APCI-EM m/z: 223 [MH+] . c trifiuorometansulfonato de 1- ( { [ (4S) - -metil-2, 5-dioxoimidazolidin-4-il] metil} sulfonil) -1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo El cloruro de 4- { [ (Trifluorometil) sulfonil] oxi } -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinio se hizo reaccionar con cloruro de [(4S)-4-metil-2, 5-dioxoimidazolidin-4-il] etansulfonilo (Ejemplo lf) en la misma manera como por el ejemplo le. XH RMN (DMSO-d6) d 10.77 (1H, s) , 8.04 (1H, d) , 6.10 (1H, t), 3.88 (2H, q) , 3.36 - 3.58 (4H, m) , 2.50 - 2.56 (2H, m) , 1.32 (3H, s) . APCI-EM m/z: 422 [MH+] . d) cloruro de 4- {[ (Trifluorometil) sulfonil] oxi } -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinio El 4-{ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi } -3, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato de tert-Butilo (3.77g, 11.4 mmol) se mezcló con THF (15 mL) y ácido clorhídrico concentrado (15 mL) . Después de 1 hora, la mezcla se evaporó y se secó por evaporación azeotrópica con tolueno y metanol para dar un sólido beige (88 %) que puede usarse sin purificación adicional. XH RMN (CDC13) d 9.72 (2H, s), 6.22 (1H, s), 3.75 (2H, q) , 3.30 (2H, t) , 2.65 (2H, td) .

APCI-EM m/z: 232 [MH+] . e 4-{ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi} -3, 6-dihidropiridina- 1 (2H) -carboxilato de tert-Butilo A una solución de N-boc-piperidin-4-ona (10.14 g, 50 mmol) en THF (80 mL) se agregó a una solución fría (-78°C) de 2M LDA en THF (30 mL, 60 mmol, 1.2 eq. ) y THF (80 mL) durante aproximadamente 30 minutos. Después de agitarse 10 minutos adicionales, una solución de 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N- [ (trifluorometil) sulfonil] metansulfonamida (20 g, 56 mmol, 1.1 eq. ) en THF (80 mL) se agregó y la mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente. La solución se lavó con agua, la capa acuosa se lavó con EtOAc (?2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución de cloruro de amonio saturado, salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. El residuo se filtró a través de alúmina neutral (200 g) eluida con n-heptano seguido por n-heptano/EtOAc 9:1. Después de la evaporación, el 1H-RMN mostró que algo del agente triflante todavía estaba presente, pero el producto crudo se usó sin purificación adicional. Rendimiento (13.17 g, 79.5%). (Wustrow, D. J. , Synthesis, 1991, 993-995). ?H RMN (CDC13) d 5.77 (1H, s), 4.05 (2H, q) , 3.64 (2H, t), 2.45 (2H, quinteto), 1.48 (9H, s). GCMS-EM m/z: 274 [M-57].

Ejemplo 3 (5S)-5-Metil-5-({ [4-{ [2- (trifluorometil) pirimidin-5-il] etinil} -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] sulfonil }metil) imidazolidina-2, 4-diona El compuesto del título se preparó en 48% de rendimiento a partir de 2- (trifluorometil) -5- [ (trimetilsilil) etinil] pirimidina por el mismo método como se describe por el Ejemplo 2. Sólido blanco a partir de 95% EtOH, descomposición 240-245°C. XH RMN (DMSO-d6) d 10.8 (1H, br s), 9.16 (2H, s), 8.05 (1H, s), 6.42 (1H, m) , 3.88 (2H, m) , 3.56 (1H, d) , 3.42 (1H, d) , 3.32 (2H, m) , 2.41 (2H, m) y 1.33 (3H, s) . APCI-EM m/z: 444 [MH+] . a) 2- (Trifluorometil) -5- [ (trimetilsilil) etinil] pirimidina El trifluorometansulfonato de 2-(Trifluorometil) pirimidina-5-ilo (0.45 g, 1.5 mmol) y trietilamina seca (1.0 mL) se mezclaron en un vial de tapa de rosca. La solución se purgó con argón seco durante 10 minutos. El trimetilsililacetileno (0.43 mL, 3.0 mmol), Cul finamente molido (0.010 g, 0.05 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (0.020 g, 0.030 mmol) se agregaron. El vial se selló y se calentó en un bloque de aluminio a 80°C. Después de agitarse durante 5 horas los volátiles se evaporaron a temperatura ambiente (el producto sublima a 35-40°C/10 mbar). El residuo negro se tomó en EtOAc (20 mL) y se concentró con sílice (alrededor de 5 hasta 10 g) hasta . secarse. Cromatografía instantánea en sílice con EtOAc/heptano (1:30) proporciona la 2-(trifluorometil) -5- [ (trimetilsilil) etinil] pirimidina como un sólido blanco (0.35 g, 95%), p.f. 75.5-76.0°C. XHRMN (CDC13) d 8.90 (2H, s) y 0.30 (9H, s). APCI-EM m/z: 245 [MH+] . b) Trifluorometansulfonato de 2- (Trifluorometil) pirimidina-5-ilo El anhídrido tríflico (1.01 mL, 6.0 mmol) se agregó gota a gota a una mezcla agitada de 2- (trifluorometil) pirimidin-5-ol (preparada de conformidad a la patente de E.U.A. 4,558,039) (0.82 g, 5.0 mmol), tolueno (10 mL) y fosfato de tripotasio acuoso (30% en peso, 10 mL) a temperatura de baño de hielo (Frantz et al., Organic Letters, 2002, 4(26), 4717-4718) . Cuando la adición se completó el baño de hielo se tomó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las fases claras se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, luego salmuera. El secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrado y concentrado por evaporación rotatoria a temperatura ambiente proporciona el trifluorometansulfonato de 2- (trifluorometil) -pirimidina-5-ilo como un aceite incoloro (1.38 g, 93%). p.e. 75-77°C (10 mbar) .

XH RMN (CDCI3) d 8.90 (2H, s).

Ejemplo 4 (5S)-5-Metil-5- ({ [4-[ (2-metilpiridin-5-il) -etinil] -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] sulfonil }metil) imidazolidina-2, -diona El 4- [ (2-metilpirimidin-5-il) etinil] -3, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato de tert-butilo se trató con TFA en EtOH y después de que se completo la reacción, el solvente se evaporó y la mezcla se secó por congelado. El residuo se tomó en DMF (1.5 mL) y la mezcla se enfrió a 4°C. La N-etildiisopropilamina (2.2 eq. ) se agregó y la mezcla se agitó durante 20 minutos antes de agregarse cloruro de [(4S)-4-metil-2, 5-dioxoimidazolidin-4-il]metansulfonilo (Ejemplo If) (1.1 eq.) en DMF (1 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos a 4°C y luego se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de que el solvente se evapore. El producto se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (0.022 g, 30%) . XH RMN (DMSO-de); 10.75 (1H, s) ; 8.80 (2H, s); 8.02 (1H, s); 7.80 (1H, m) ; 7.32 (1H, d, J= 8.1 Hz); 6.24 (1H, s); 3.81 (2H, d, J= 3.2 Hz); 3.34 - 3.21 (2H, m) ; 3.30 (3H, s); 2.75 (2H, q, J= 20.8 Hz) ; 2.34 (2H, m) ; 1.29 (3H, s); 1.19 (3H, t, J= 7.6 Hz) . APCI-EM m/z: 390 [MH+] . a) 2-Metil-5-[ (trimetilsilil) etinil] pirimidina La 5-Bromo-2-metil-pirimidina (preparada de conformidad con la solicitud de patente del Reino Unido GB 2 157 288) (0.2 g, 1.16 mmol), (trimetilsilil) acetileno (164 µL, 1.3 mmol), Cul (0.022 g, 0.116 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (0.082 g, 0.116 mmol) en Et3N (2 mL) y THF (2 mL) se agitaron a 80°C durante 4 h. Después de enfriarse, los solventes se removieron bajo vacío y el residuo se procesó por cromatografía para dar el compuesto del título (0.16 g, 50%). APCI -EM m/ z : 191 [MH+ ] . b) 4- [ (2-metilpirimidin-5-il) etinil] -3, 6-dihidropiridina- 1 (2H) -carboxilato de tert-butilo A una solución de CuCl (1 mg, 0.01 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (0.003 g, 0.004 mmol) en DMF (2 mL) se agregaron 2-metil-5- [ (trimetilsilil) etinil] pirimidina (0.088 g, 0.462 mmol) y 4-{ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi} -3, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de tert-Butilo (Ejemplo 2e) (0.183 g, 0.555 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 8 h a 80°C. Después de enfriarse, la mezcla se apagó con HCl 1N y se extrajo con éter (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaHC03 acuoso saturado, salmuera y se secaron. La filtración y evaporación proporciono un aceite café, el cual se purificó en CLAR para dar el compuesto del título (0.062 g, 45%).

APCI-EM m/z: 300 [MH+] .

Ejemplo 5 Trifluoroacetato de (5S) -5- ( { [4-[- (2-Etilpirimidin-5-il) etinil] -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] sulfonil }metil) -5-metilimidazolidina-2, 4-diona El compuesto del título se hizo en la misma manera como se describe por el Ejemplo 4. El material de partida 5-bromo- 2-etil-pirimidina se preparó usando la metodología de GB 2 157288. XH RMN (DMSO-d6); 10.75 (1H, s); 8.82 (2H, s); 8.05 (1H, s) ; 6.24 (1H, s); 3.81 (2H, d, J = 3.2 Hz) ; 3.34 - 3.21 (2H, m) ; 3.30 (3H, s); 2.92 (2H, q, J= 17.8 Hz); 2.75 (2H, q, J= 20.8 Hz); 2.34 (2H, m) ; 1.26 (3H, t, J= 12.8 Hz); 1.19 (1H, s). APCI-EM m/z: 404 [MH+] .

Ejemplo 6 (5S) -5- ( { [4-[ (2-metoxipirimidin-5-il) etinil] -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] sulfonil }metil) -5-metilimidazolidina-2, 4-diona El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-metoxipirimidina y (5S) -5-{ [ (4-etinil-3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) sulfonil]metil } -5-metilimidazolidina-2, 4-diona en la misma manera como se describe en el Ejemplo 1. XH RMN (DMSO-d6) : d 10.75 (1H, s); 8.73 (2H, s) ; 8.04 (1H, s); 6.26 (1H, s); 3.95 (3H, s) ; 3.81 (2H, d, J= 3.2 Hz); 3.34 -3.21 (2H, m) ; 3.30 (3H, s); 2.75 (2H, q, J= 20.8 Hz);. 2.34 (2H, m) ; 1.19 (3H, t, J= 7.6 Hz) . APCI-EM m/z: 406 [MH+] .

Ejemplo Farmacológico Ensayos de enzimas aisladas MMP12 El dominio catalítico de MMP12 humano recombinante puede expresarse y purificarse como se describe por Parkar A. A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152. La enzima purificada puede usarse para monitorear los inhibidores de la actividad como sigue: El MMP12 (50 ng/ml concentración final) se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente con el substrato sintético Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (10 µM) en solución amortiguadora de ensayo (0.1M solución amortiguadora "Tris-HCl" (Marca registrada), pH 7.3 que contiene 0.1M NaCl, 20 mM CaCl2, 0.020 mM ZnCl y 0.05% (p/v) de detergente "Brij 35" (Marca registrada)) en la presencia (10 concentraciones) o ausencia de inhibidores. La actividad se determina al medir la fluorescencia a ?ex 320 nm y ?em 405 nm. El porcentaje de inhibición se calcula como sigue: El % de inhibición es igual a la [FluorescenciamáS ?nh?b? or-FluorescenciareSpaido] dividido por la [ Fluorescenciamenos ?nh?b?dor-Fluorescenciarespaido] • MMP8 El pro-MMP8 purificado se obtener de Calbiochem. La enzima (a 10 µg/ml) se activa por acetato de p-amino-fenil-mercúrico (APMA) a 1 mM durante 2.5 h, 35°C. La enzima activada puede usarse para monitorear inhibidores de la actividad como sigue: MMP8 (200 ng/ml concentración final) se incuba durante 90 minutos a 35°C (80% H20) con el substrato sintético Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (12.5 µM) en una solución amortiguadora de ensayo (0.1M solución amortiguadora "Tris-HCl" (Marca registrada), pH 7.5 que contiene 0.1M NaCl, 30mM CaCl2, 0.040 mM ZnCl y 0.05% (p/v) de detergente "Brij 35" (Marca registrada)) en la presencia (10 concentraciones) o ausencia de inhibidores. La actividad se determina por medir la fluorescencia a ?ex 320 nm y ?em 405 nm. El porcentaje de inhibición se calcula como sigue: El % de inhibición es igual a la [Fluorescenciamás inhibidor-FluorescenciareSpaido] dividido por la [Fluorescenciamen?s iniidor-Flúorescenciarespaido] • MMP9 El dominio catalítico MMP9 humano recombinante se expresó y luego se purificó por cromatografía de columna quelada Zn seguido por cromatografía de columna de afinidad por hidroxamato. La enzima puede usarse para monitorear inhibidores de la actividad como sigue: El MMP9 (5 ng/ml concentración final) se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente con el substrato sintético Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (5 µM) en una solución amortiguadora de ensayo (0.1M solución amortiguadora "Tris-HCl" (Marca registrada), pH 7.3 que contiene 0.1M NaCl, 20mM CaCl2, 0.020 mM ZnCl y 0.05% (p/v) de detergente "Brij 35" (Marca registrada)) en la presencia (10 concentraciones) o ausencia de inhibidores. La actividad se determina al medir la fluorescencia a ?ex 320 nm y ?em 405 nm. El porcentaje de inhibición se calcula como sigue: El % de inhibición es igual a la [Fluorescencia m¿s ?nh?b?dor-FluorescenciareSpaido] dividido por la [Fluorescenciamenos ?nhlb?dor-Fluorescenciarespaido] • MMP14 El dominio catalítico MMP14 humano recombinante puede expresarse y purificarse como se describe por Parkar A. A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152. La enzima purificada puede usarse para monitorear los inhibidores de la actividad como sigue: El MMP14 (10 ng/ml concentración final) se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente con el substrato sintético Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (10 µM) en una solución amortiguadora de ensayo (0.1M solución amortiguadora "Tris-HCl" (Marca registrada), pH 7.5 que contiene 0.1M NaCl, 20mM CaCl2, 0.020 mM ZnCl y 0.05% (p/v) de detergente "Brij 35" (Marca registrada)) en la presencia (5 concentraciones) o ausencia de inhibidores. La actividad se determina al medir la fluorescencia a ?ex 320 nm y ?em 405 nm. El porcentaje de inhibición se calcula como sigue: El % de inhibición es igual a la [Fluorescenciamás ?nhlb?dor-Fluorescenciarespaido] dividido por la [Fluorescenciamenos inhibi or-FluorescenciareSpaido] • Un protocolo para probar contra otras metaloproteinasas de matriz, incluye MMP9, que usa pro MMP expresado y purificado se describe, por ejemplo, por C. Graham Knight et ah, (1992) FEBS Lett, 296(3), 263-266.

MMP19 El dominio catalítico MMP19 humano recombinante puede expresarse y purificarse como se describe por Parkar A. A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20: 152. La enzima purificada puede usarse para monitorear los inhibidores de la actividad como sigue: El MMP19 (40 ng/ml concentración final) se incuba durante 120 minutos a 35°C con el substrato sintético Mea-Pro- Leu-Ala-Nva-Dpa-Ala-Arg-NH2 (5 µM) en una solución amortiguadora de ensayo (0.1M solución amortiguadora "Tris-HCl" (Marca registrada), pH 7.3 que contiene 0.1M NaCl, 20mM CaCl2, 0.020 mM ZnCl y 0.05% (p/v) de detergente "Brij 35" (Marca registrada) ) en la presencia (5 concentraciones) o ausencia de inhibidores. La actividad se determina por medir la fluorescencia a ?ex 320 nm y ?em 405 nm. El porcentaje de inhibición se calcula como sigue: El % de inhibición es igual a la [Fluorescenciamás ?nh?b?dor-FluorescenciareSpaido] dividido por la [Fluorescenciamenos inhibdor"FluorescenciareSpaido] • Enlace de proteina El enlace de proteína de plasma se determinó por ultrafiltración en un ensayo de formato de 96 pozos automatizado. En cada ocasión de prueba el enlace de proteína de plasma de un compuesto de referencia (budesonida) se monitoreó en paralelo. Los compuestos probados (10 mM disuelto en DMSO) se agregaron al plasma a una concentración final de 10 µM y se equilibraron a temperatura ambiente durante 10 minutos. 350 µL del plasma se transfirieron a una placa de ultrafiltración, Microcon-96 (lOkDa corte, Millipore) . La placa de ultrafiltración se centrifugó a 3000G durante 70 minutos a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, la concentración de los compuestos en el agua del plasma obtenido (la fracción no enlazada) se determinó por CL-EM/EM usando una curva de calibración de 3-puntos y se comparó a la concentración en el plasma con picos original. El análisis se llevó a cabo usando un sistema cromatográfico de gradiente con ácido acético/acetonitrilo como fases móviles. La eliminación se llevó a cabo usando un espectrómetro de masa de cuatro polos triple, API3000 ó API4000, de Applied Biosystems, con una interfaz o electrorocío.

Protocolo para la Determinación de la Solubilidad La solubilidad de los compuestos de prueba en solución amortiguadora de fosfato 0.1M, pH 7.4, se determinó como sigue: El compuesto de prueba (1 mg) se pesó en un vial de vidrio de 2 mL con una tapa de rosca y solución amortiguadora de fosfato 0.1M pH 7.4. (1.00 mL) se agregó. El vial de muestra luego se sónico durante alrededor de 10 minutos y luego se colocó en una tabla de agitación durante la noche a 20°C. Los contenidos del vial de muestra luego se filtraron a través de un filtró Millipore Millex-LH 0.45 µm en un nuevo vial de vidrio de 2 mL para dar una solución clara. La solución clara (40 µL) se transfirió a un nuevo vial de vidrio y se diluyó con una solución amortiguadora de fosfato 0.1M, pH 7.4 (960 µL) . Una curva de calibración estándar para cada compuesto de prueba particular se estableció usando solución de concentración conocidas. Estas soluciones de concentración conocidas se eligen normalmente a concentraciones que tienen desde ~10 µg/mL y ~50 µg/mL. Estas se prepararon al disolver un peso conocido del compuesto en 99.5% de etanol (500 µL) y luego se sónico durante un minuto si es necesario. Si el compuesto todavía no se disolvió completamente, DMSO (500 µL) se agregó y la mezcla se sónico durante un minuto adicional. La solución resultante luego se diluyó al volumen apropiado con una mezcla de acetonitrilo/lOOmM acetato de amonio, a un pH 5.5 20-50/80-50. Si es necesario, una solución estándar, más diluida, adicional se preparó por dilución. Las soluciones del compuesto de prueba y soluciones estándar luego se analizaron por CLAR con detección UV usando los siguientes parámetros y la solubilidad del compuesto de prueba en solución amortiguadora de fosfato 0.1M se determinó por ello: Equipo CLAR: HP1100/HP1050 Columna : HyPURITY Advanced, 5 µm, 125 x 3mm Temperatura de columna: TA Relación de flujo: 1 mL/min Fase móvil: A = acetonitrilo B = 100 mM acetato de amonio pH 5.5 Relación isocrática: A/B 20-50/80-50 Detector UV: 254 nm (220-280 nm) Volumen de inyección: 20 µL Sistema de manejo de datos cromatográfico : ATLAS/Xchrome Protocolo para la determinación de Log D Los valores Log D a un pH 7.4 se determinaron usando un método de matraz agitado. Una cantidad pequeña apropiada del compuesto de prueba se colocó en un vial de vidrio de 2 mL con una tapa de rosca a temperatura ambiente y 600 µL de 1-octanol (saturado con una solución amortiguadora 10 mM a un pH 7.4) se agregó. El vial luego se sónico durante un minuto hasta disolver el compuesto completamente. Luego 600 µL de la solución amortiguadora de fosfato 10 mM a un pH 7.4 (saturado con 1-octanol) se agregó y el vial se agitó durante 4 minutos hasta mezclar las dos fases. Las dos fases luego se separaron por centrifugación de la muestra a lOOOg durante 10 minutos a temperatura ambiente. Finalmente, las fases orgánica y acuosa separada se analizó en duplicado por CLAR usando las siguientes condiciones: Inyector: Spark Holland, Endurance Bomba: HP1050 Detector: Kratos, Spectroflow 783 Columna: YMC Pro C18, 5 µm, 50x4mm, Parte no. AS12S050504QT Temperatura de columna: TA Relación de flujo: 1 mL/min Fase móvil: A = acetonitrilo B = 25 mM ácido fórmico C = 100 mM acetato de amonio pH 5.5 D = 0.05 % acetato de amonio Gradiente: 0.00 min A/B o A/C o A/D 5/95 5.00 min A/B o A/C o A/D 100/0 7.00 min A/B o A/C o A/D 100/0 7.02 min A/B o A/C o A/D 5/95 Detector UV: 254 nm Volumen de inyección: 50 µL fase acuosa no diluida y 5 µL de 10 veces diluida (con metanol) fase orgánica Tiempo de ciclo de inyección: 11 minutos Centrifuga: Hettich, Universal 30RP Vórtice: Scientific Industries, Vortex-2 genie Sistema de manejo de datos cromatográfico : ATLAS/Xchrome Los valores log D PH7.4 se calcularon automáticamente (ver ecuación de abajo) por una hoja de excel después escribir en forma manual las respuestas del área pico del compuesto las cuales se reportaron del sistema de manejo de datos cromatográfico ATLAS. El calculo de log DpH . por la ecuación: La siguiente tabla muestra datos para una selección representativa de los compuestos de la presente invención y para compuestos seleccionados de WO 02/074767 Tabla Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

1. Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque R1 representa alquilo Cl hasta 2, ciclopropilo, OCH3, SCH3 o OCF3; el grupo alquilo o ciclopropilo es substituido además opcionalmente por uno o más átomos de flúor; y R2 representa alquilo Cl hasta 3.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa alquilo Cl hasta 2 o ciclopropilo; el grupo alquilo o ciclopropilo es substituido además opcionalmente por uno o más átomos de flúor.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 representa alquilo Cl hasta 2 substituido además opcionalmente por uno o más átomos de fluoro .
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 representa CF3.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 representa ciclopropilo
6. 6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque R2 representa metilo o etilo.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 representa metilo.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (5S) -5- ( { [4- [ (2-ciclopropilpirimidin-5-il) etinil] -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] sulfonil}metil) -5-metilimidazolidina-2 , 4-diona; (5S) -5-metil-5- ( { [4-{ [2- (metiltio) pirimidin-5-il] etinil} -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] sulfonil}metil) imidazolidina-2 , 4-diona; (5S) -5-metil-5- ( { [4-{ [2- ( trifluorometil )pirimidin-5-il] etinil} -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] sulfonil}metil) imidazolidina-2 , 4-diona; (5S) -5-metil-5- ({ [4- [ (2-metilpirimidin-5-il) etinil] -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] sulfonil}metil) imidazolidina-2 , 4-diona; (5S)-5-({[4-[ (2-etilpirimidin-5-il) etinil] -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] sulfonil}metil) -5-metilimidazolidina-2, -diona; (5S) -5- ({ [4- [ (2-metoxipirimidin-5-il)etinil] -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] sulfonil }metil) -5-metilimidazolidina-2, -diona; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. 9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende: a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) (ll) en donde R2 es como se define en la fórmula (I) y L1 representa un grupo de partida, con un compuesto de la fórmula (III) (o una sal del mismo) en donde R es como se define en la fórmula (I); o b) la reacción de un compuesto de la fórmula (X) (X) en donde R2 es como se define en la fórmula (I), R3 es H o un grupo protector adecuado y X es un grupo de partida tal como un haluro o triflato; con un compuesto acetilenico de la fórmula (IX) en donde R es como se define en la fórmula (I); o c) la reacción de un compuesto de la fórmula (XI) (XI) en donde R representa H o trimetilsililo, R2 es como se define en la fórmula (I) y R3 representa H o un grupo protector adecuado; con un haluro de arilo o triflato de la fórmula (VI) (VI) en donde R1 es como se define en la fórmula (I) y X representa haluro o triflato; y opcionalmente posteriormente forma una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. 10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define de conformidad por cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8 en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
11. 11. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8 con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
12. 12. El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque es para su uso en terapia.
13. 13. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, en la manufactura de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias.
14. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
15. 15. Un método para tratar una enfermedad o condición mediada por MMP12 y/o MP9 , caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8.
16. 16. Un método para tratar una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8.