MXPA06014417A

MXPA06014417A - Usos anti-virales de complejos de acido borinico.

Info

Publication number: MXPA06014417A
Application number: MXPA06014417A
Authority: MX
Inventors: Jacob J Plattner; Kirk R Maples; Carolyn Bellinger-Kawahara
Original assignee: Anacor Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-06-14
Filing date: 2005-06-14
Publication date: 2007-03-08
Also published as: JP2008502694A; WO2006085932A2; CA2570577A1; DE602005017626D1; WO2006085932A3; HK1102702A1; TW200612967A; EP1765360B1; BRPI0512049A; EP1765360A2; US7393856B2; ATE447960T1; US20060019927A1; PT1765360E; ES2333244T3

Abstract

Se describen las composiciones y metodos de uso de los complejos de acido boronico, especialmente derivados de hidroxiquinolina, imidazol y acido picolinico, como agentes antivirales, asi como los agentes terapeuticos para el tratamiento de enfermedades provocadas por virus.

Description

USOS ANTI-VIRALES DE COMPLEJOS DE ACIDO BORINICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de los compuestos anti-virales de éster de ácido borínico, los usos de los mismos, así como la preparación y uso de estos compuestos, y las composiciones farmacéuticas de las mismas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una marca notable de la era moderna de la medicina ha sido la declinación en la morbididad y mortalidad asociadas con las infecciones bacterianas y fúngicas. No obstante, no ha sido todavía equiparado éxitos similares contra diversas infecciones virales. Los virus están implicados en una variedad de enfermedades de animales y humanos. Han sido propuestos numerosos procedimientos para combatir estos patógenos, los cuales incluyen, pero no están limitados a, herpesvirus 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), virus de la influenza A, B y C (ortomixovirus), virus de la parainfluenza 1-4, virus sincitial, virus de Epstein Barr, rinovirus, virus de inmunodeficiencia humana (HIV) , poliorvirus, virus coxsackie, echovirus virus, virus de la rubéola, virus de la varicela zoster, virus del neuroderma trófico, virus de la viruela, citomegalovirus, virus de la hepatitis A, B y C, papovirus, virus de la rabia, virus de la fiebre amarilla, virus del REF.: 177961 dengue, virus del Nilo Occidental y el virus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) . La Tabla 1 ilustra diversos virus y sus enfermedades humanas asociadas . Un procedimiento en el desarrollo de compuestos anti-virales ha sido identificado con los compuestos que interfieren con la replicación y el metabolismo viral normales en células hospederas infectadas . Durante la selección de los nuevos compuestos de éster borínico, se ha encontrado que algunos de estos compuestos muestra actividad anti-viral en sistemas de ensayo de cultivo celular.

Tabla 1 Muchos compuestos existentes actualmente en uso para el tratamiento de enfermedades virales están sujetos a mecanismos de resistencia, son caros de elaborar, no tratan adecuadamente a los pacientes o tienen efectos colaterales adversos. Por lo tanto, existe una necesidad continua para nuevos compuestos que actúen para matar virus, para inhibir la replicación viral o para bloquear la acción patógena de los virus . De este modo, sigue existiendo una necesidad en las técnicas médicas para compuestos antivirales nuevos, más efectivos, especialmente para tratar infecciones que responden ya sea intrínsecamente y de manera pobre o son resistentes a las terapias actualmente disponibles. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención describe los compuestos antivirales de éster de ácido borínico. Los compuestos son derivados de borinato, especialmente los complejos del ácido borínico, e incluyen compuestos tales como derivados de hidroxiquinolinas, ácidos picolínicos e imidazoles, útiles como agentes antivirales. Los compuestos antivirales de boro útiles en los métodos de la invención son también proporcionados como composiciones farmacéuticas que pueden ser administradas a un animal, lo más preferentemente un humano, para el tratamiento de una enfermedad que tiene una etiología viral, o una infección oportunista con un virus, en un animal, más preferentemente un humano, tal como un paciente en un estado de salud inmunológicamente comprometido o debilitado. En modalidades preferidas, los compuestos antivirales de éster de ácido borínico, útiles en los métodos y composiciones de la presente invención, tienen las estructuras dadas por las Fórmulas 1 ó 2, con los sustituyentes preferidos como se describe en la presente. La invención también proporciona los métodos para preparar compuestos antivirales y composiciones farmacéuticas de los mismos, y los métodos para utilizar dichos compuestos terapéuticamente. Son también contemplados los equipos y las modalidades envasadas de los compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones virales. La invención también se refiere a los métodos de tratamiento de las enfermedades virales, preferentemente herpesvirus 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2) , virus de la influenza A, B y C, virus de la parainfluenza 1-4, virus sincitial, virus de Epstein Barr, rinovirus, virus de inmunodeficiencia humana (HIV) , poliorvirus, virus coxsackie, echovirus virus, virus de la rubéola, virus de la varicela zoster, virus del neuroderma trópico, virus de la viruela, citomegalovirus, virus de la hepatitis A, B y C, papovirus, virus de la rabia, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, virus del Nilo Occidental y el virus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) , utilizando los compuestos descritos en la presente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona los agentes antivirales y los métodos de uso de los compuestos antivirales de boro, para tratar y/o prevenir infecciones provocadas por virus. Los compuestos de éster de ácido borínico, útiles en los métodos y composiciones de la presente invención, tienen las Fórmulas estructurales 1 y 2 : Fórmula 1 Fórmula 2 en donde: B es boro, O es oxígeno; en donde R* y R** son cada uno independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocíclico opcionalmente sustituido; y en donde z es cero o uno, y cuando z es 1, A es CH, CR10 o N; y en donde D es N, CH, o CR14; y en donde E es hidrógeno, -OH, alcoxi, 2- (morfolinil) etoxi, -C02H, -C02-alquilo, alquilo, (CH2)nOH (n = 1 a 3), -CH2NH2, -CH2NH-alquilo, -CH2N (alquilo) 2, halógeno, -CHO, -CH=NOH, -NH2 o -CF3; y en donde m es cero a dos; y en donde r es 1 ó 2 , y en donde cuando r es 1 , G es =0 (oxígeno con doble enlace) y cuando r es 2, cada G es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o propilo; en donde R14 se selecciona de -(CH2)k0H (en donde k = 1, 2 ó 3), -CH2NH2, -CHNH-alquilo, -CH2N (alquilo) 2, -C02H, -C02alquilo, -C0NH2, -OH, alcoxi, ariloxi, -SH, -S-alquilo, S-arilo, -S02alquilo, -S02N (alquilo) 2, -S02NHalquilo, -S02NH2, S03H, -SCF3, -CN, halógeno, -CF3, -N02, amino, amino sustituido, -NHS02alquilo y -C0NH2; y en donde J es CR10 o N; y en donde R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, -(CH2)n0H (n = 1 a 3), -CH2NH2, -CH2NHalquilo, -CH2N (alquilo) 2, halógeno, -CHO, -CH=N0H, -C02H, -C02-alquilo, -S-alquilo, -S02-alquilo, S-arilo, amino, alcoxi, -CF3, -SCF3, -N02, -S03H y -OH; incluyendo las sales de los mismos, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos. En una modalidad preferida de cualquiera de las Fórmulas 1 ó 2, R* y/o R** son los mismos o diferentes y uno de R* y R** es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R* y R** son cada uno un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida de cualquiera de las Fórmulas 1 ó 2, R* y/o R** son los mismos o diferentes y uno de R* y R** es un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R* y R** son cada uno un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida de cualquiera de las Fórmulas 1 ó 2, R* y/o R** son los mismos o diferentes y uno de R* y R** es un alquenilo opcionalmente sustituido, o R* y R** son cada uno alquenilo opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida adicional del mismo, el alquenilo es un vinilo opcionalmente sustituido que tiene la siguiente estructura: en donde R41, R42 y R43 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, arilo sustituido, aralquilo, -(CH2)kOH (en donde k = 1, 2 ó 3), -CH2NH2, -CH2NHalquilo, -CH2N (alquilo) 2, -C02H, -C02alquilo, -CONH2, -S-alquilo, -S-arilo, -S02alquilo, -S02N(alquilo) 2, -S02NHalquilo, -S02NH , -S03H, -SCF3, -CN, halógeno, -CF3 y -N02. En una modalidad preferida, los métodos de la invención utilizan los compuestos de las Fórmulas 1 ó 2, en donde R* y/o R** son los mismos o son diferentes y en donde uno de R* y R** es un alquinilo opcionalmente sustituido, o R* y R** son cada uno alquinilo opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida adicional de la presente, el alquinilo tiene la siguiente estructura: -=-R41 en donde R41 es como se definió previamente. En una modalidad preferida de cualquiera de las Fórmulas 1 ó 2, R* y/o R** son los mismos o diferentes y uno de R* y R** es un arilo opcionalmente sustituido, o R* y R** son cada uno arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida adicional del mismo, el arilo es fenilo que tiene la siguiente estructura: en donde R44, R45, R46, R47 y R48 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, -(CH2)kOH (en donde k = 1, 2 ó 3), -CH2NH2, -CH2NHalquilo, -CH2N(alquilo)2, -C02H, -C02alquilo, -CONH2, -CONHalquilo, -CON (alquilo) 2, -OH, -alcoxi, -ariloxi,- SH, -S-alquilo, -S-arilo, -S0alquilo, -S02N (alquilo) 2, -S02NHalquilo, -S02NH2, -S03H, -SCF3, -CN, halógeno, -CF3, -N02, amino, amino sustituido, -NHS02alquilo, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHalquilo, -OCH2CH2N (alquilo) 2, oxazolidin-2-ilo, u oxazolidin-2-ilo alquilo sustituido. En una modalidad preferida, los métodos de la invención utilizan los compuestos de las fórmulas 1 ó 2, en donde R* y/o R** son los mismos o son diferentes y en donde uno de R* y R** es un bencilo opcionalmente sustituido, o R* y R** son cada uno, un bencilo opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida adicional del mismo, el bencilo tiene la siguiente estructura: en donde R44, R45, R46, R47 y R48 son como se definieron previamente . En una modalidad preferida, los métodos de la invención utilizan los compuestos de la fórmula 1, en donde R* y/o R** son los mismos o son diferentes y en donde uno de R* y R** es un heteroarilo opcionalmente sustituido, o R* y R** son cada uno, un heteroarilo opcionalmente sustituido.

En una modalidad preferida adicional del mismo, el heteroarilo tiene la siguiente estructura: en donde X es CH=CH, N=CH, NR50 (en donde R50 = hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo) , oxígeno o azufre; y en donde Y es CH o N cuando X es 0, N o S; y en donde R41 y R42 son como se definieron previamente. En otro aspecto más, la presente invención proporciona los métodos para tratar una enfermedad viral en un animal, que comprende administrarle a tal animal una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura (Fórmula 3) : o sus sales, hidratos, o solvatos farmacéuticamente aceptables: en donde B es boro y 0 es oxígeno; R2? y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocíclico opcionalmente sustituido. R-23-R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, ciano, arilo, aralquilo, heteroalquilo, heteroarilo, ariloxi, hereroariloxi, tio, alquiltio, ariltio, heteroariltio, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, formilo, carboxilo, tioformilo, tiocarboxilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino; y en donde cada una de las porciones anteriormente indicadas que contienen alquilo-, arilo- y heteroarilo- están opcionalmente sustituidas . En algunas modalidades, R2? es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En modalidades más específicas, R2? es arilo opcionalmente sustituido. En modalidades todavía más específicas proporcionan que R2i sea arilo opcionalmente sustituido y R22 sea arilo opcionalmente sustituido. En modalidades aún más específicas, R2? y R22 independientemente son fenilo opcionalmente sustituido. En modalidades más específicas incluyen aquellas para las cuales R2? y R22 independientemente son fenilo sustituido con al menos una porción seleccionada del grupo que consiste de: halo, hidroxilo, tio, amino, formilo, tioformilo, carboxilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, ciano, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio, ariloxi, ariltio, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilcarboniloxi . De las últimas modalidades, los compuestos preferidos de la Fórmula 3, incluyen aquellos en donde R2? y R22 independientemente son fenilo sustituido con al menos una porción seleccionada del grupo que consiste de: halo, hidroxilo, tio, amino, formilo, tioformilo, carboxilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, ciano, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio, ariloxi, ariltio, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilcarboniloxi. Los compuestos todavía más específicos incluyen aquellos donde adicionalmente R23-R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxilo, tio, amino, formilo, tioformilo, carboxilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, ciano, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio, ariloxi, ariltio, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilcarboniloxi. En otras modalidades de la fórmula 3, R2? y R22 son independientemente fenilo sustituido con al menos una porción seleccionada del grupo que consiste de: halo, hidroxilo, tio, amino, formilo, tioformilo, carboxilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, ciano, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio, ariloxi, ariltio, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilcarboniloxi, y R23-R28 independientemente son hidrógeno, halo o amino. Otras modalidades de la presente invención incluyen el uso de los compuestos que tienen la estructura de la Fórmula 3 en la cual R23-R28 independientemente son hidrógeno, halo, o amino y R2? y R22 independientemente son fenilo sustituido con al menos una porción seleccionada del grupo que consiste de: halo, hidroxilo, y amino. Las modalidades particularmente útiles son aquellas en las cuales el compuesto es el éster de 5, 7-dicloro-8-hidroxiquinolina del ácido (3-fluorofenil) (4-clorofenil) borínico, el éster de 2-amino-8-hidroxiquinolina del ácido bis (3-clorofenil)borínico o el éster de 8-hidroxiquinolina del ácido (3-clorofenil) (3 , 4-dimetoxifenil) borínico . En otro aspecto más, la invención proporciona los métodos para una enfermedad viral en un animal, que comprende administrarle a tal animal una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura (Fórmula 4) : o sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde B es boro y 0 es oxígeno; R31 Y R32 se seleccionan independientemente del grupo que consiste alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. R33-R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, arilo, arilcarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxilo, alcoxi, amino, dialquilamino, diarilamino, alquilamino, arilamino, carboxialquiloxi , heterocicliloxi, heterociclilo, carboxilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, dialquilsulfamoilo, alquilsulfamoilo, sulfamoilo, sulfonilo, ciano, halo, nitro, alquilcarbamoilo, en donde cada una de las porciones anteriormente indicadas está opcionalmente sustituida. Opcionalmente, R35 y R36 junto con los átomos del anillo a los cuales están enlazados, forman un anillo aromático opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de la invención, los compuestos de la Fórmula 4 incluyen aquellos para los cuales uno de R3? y R32 es arilo opcionalmente sustituido. En modalidades más específicas, los compuestos de la Fórmula 4 incluyen aquellos para los cuales R3i y R32 son arilo opcionalmente sustituido. Todavía más específicos son aquellos compuestos de la Fórmula 4 en donde R3i y R32 son fenilo opcionalmente sustituido. En modalidades todavía más específicas son aquellas en donde R3i y R32 son fenilo opcionalmente sustituido y R33-R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, amino, y carboxilo. En modalidades todavía más específicas en las cuales ambos de R3? y R32 son fenilo opcionalmente sustituido y R33-R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, amino y carboxilo. El fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, -(CH2)kOH (en donde k = 1, 2 ó 3), -CH2NH2, -CH2NHalquilo, -CH2 (alquilo) 2, -C02H, -C02alquilo, -CONH2, -CONHalquilo, -CON (alquilo) 2, -OH, -alcoxi, -ariloxi,- SH, -S-alquilo, -S-arilo, -S (O) alquilo, -S(0)arilo, -S?2alquilo, -SO2N (alquilo) 2, -S02NHalquilo, -S02NH2, -S03H, -SCF3, -CN, halógeno, -CF3, -NO2, amino, amino sustituido, -NHS02alquilo, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHalquilo, -OCHCH2N (alquilo) 2, oxazolidin-2-ilo, u oxazolidin-2-ilo alquilo sustituido. Entre aquellos compuestos de la Fórmula 4, los compuestos preferidos incluyen aquellos donde ambos de R3? y R32 son fenilo opcionalmente sustituido y R33-R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, amino y carboxilo. El fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, -(CH2)kOH (en donde k = 1, 2 ó 3), -CH2NH2, -CH2NHalquilo, -CH2N(alquilo)2, -C02H, -C02alquilo, -CONH2, -CONHalquilo, -CON (alquilo) 2, -OH, -alcoxi, -ariloxi,- SH, -S-alquilo, -S-arilo, -S (O)alquilo, -S(0)arilo, -S0alquilo, -S02N(alquilo) 2, -S02NHalquilo, -S02NH2, -S03H, -SCF3, -CN, halógeno, -CF3, -N02, amino, amino sustituido, -NHS02alquilo, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHalquilo, -OCH2CH2N (alquilo) 2, oxazolidin-2-ilo, u oxazolidin-2-ilo alquilo sustituido. Las modalidades más específicas incluyen aquellas en las cuales al menos uno de R33-R36 es hidroxilo o amino, y, todavía más específicamente, donde R33 es hidroxilo y R34-R36 son hidrógeno. De estos últimos compuestos, los compuestos más específicos incluyen aquellos para los cuales el fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido por una porción seleccionada del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, y alquilo. Otros compuestos más específicos que tienen la estructura mostrada en la Fórmula 4 son aquellos para los cuales R33 es hidroxilo y R3 -R36 son hidrógeno, y ambos de R3i y R32 son fenilo opcionalmente sustituido, donde el fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido por una porción seleccionada del grupo que consiste de halógeno, y alquilo y el halógeno es cloro. Los compuestos más específicos son aquellos en los cuales R33 es hidroxilo y R3 -R36 son hidrógeno, y ambos de Ri y R32 son fenilo opcionalmente sustituido, donde el fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido con una porción selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno y alquilo, y el halógeno es cloro y el alquilo es metilo. De estos compuestos, particularmente útil es la (bis (3-cloro-4-metilfenil) boriloxi) (3-hidroxipiridin-2-il) metanona, incluyendo sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables . En otras modalidades preferidas de la invención, los compuestos mostrados en la Fórmula 4 incluyen aquellos donde ambos de R3? y R32 son fenilo opcionalmente sustituido y R33-R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, amino y carboxilo. El fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, -(CH2)kOH (en donde k = 1, 2 ó 3), -CH2NH2, -CH2NHalquilo, -CH2N (alquilo) 2, -C02H, -C02alquilo, -CONH2, -CONHalquilo, -CON (alquilo) 2, -OH, -alcoxi, -ariloxi,- SH, -S-alquilo, -S-arilo, -S (O) alquilo, -S(0)arilo, -S02alquilo, -S02N (alquilo) 2, -S02NHalquilo, -S02NH2, -S03H, -SCF3/ -CN, halógeno, -CF3, -N02, amino, amino sustituido, -NHS02alquilo, -OCH2CH2NH2, OCH2CH2NHalquilo, -OCH2CH2N (alquilo) 2, oxazolidin-2-ilo, u oxazolidin-2-ilo alquilo sustituido, y R36 es amino, R33 es hidroxilo, y R3 y R35 son hidrógeno. De estos compuestos, los compuestos útiles incluyen aquellos donde el fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno y alquilo. Las modalidades útiles más específicas son aquellas en donde el halógeno es cloro. De estos compuestos, el compuesto (bis (3-clorofenil)boriloxi) (6-amino-3-hidroxipiridin-2-il) metanona, incluyendo su sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, tiene propiedades útiles . En algunas modalidades, los compuestos discutidos anteriormente en la presente con respecto a la Fórmula 3 y la Fórmula 4 son utilizadas para tratar una enfermedad viral asociada con un virus seleccionado del grupo que consiste de: picornaviridae, flaviviridae, coronaviridae, par amyxovir idae, orthomyxoviridae, retroviridae , herpesviridae y hepadnaviridae . Las estructuras de la invención también permiten las interacciones con solventes, que pueden proporcionar estructuras (tales como las Fórmulas 3 y 4) que incluyen átomos derivados de solvente encontrado por los compuestos de la invención, durante los procedimientos sintéticos y los usos terapéuticos. De este modo, tales estructuras de solventes pueden insinuarse especialmente a sí mismas en al menos algunos compuestos de la invención, especialmente entre los átomos de boro y nitrógeno, para incrementar el tamaño del anillo de tales compuestos por uno o dos átomos. Por ejemplo, donde el anillo de boro de una estructura de la invención comprende 5 átomos, incluyendo, por ejemplo, el boro, un nitrógeno, un oxígeno y 2 carbonos, la insinuación de un átomo del solvente entre el boro y el nitrógeno proporcionaría un anillo de 6- ó 7- miembros, el uso de solventes tipo hidroxilo y amino puede proporcionar estructuras que contienen un oxígeno o nitrógeno entre los átomos de boro y nitrógeno del anillo, para incrementar el tamaño del anillo. Tales estructuras son expresamente contempladas por la presente invención, preferentemente donde R*** es hidrógeno o alquilo.

Fórmula 5 Fórmula 6 Como se utiliza en la presente, los siguientes términos tienen el significado establecido, a no ser que se defina específicamente de otro modo en esta solicitud: Por "alquilo" en la presente invención, se entiende los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 10 átomos de carbono y preferentemente 1 a 6 átomos de carbono. Los términos "alquilo inferior", y "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" ambos se refieren a grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, y 3-metilpentilo . Por "alquilo sustituido" se entiende un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 , y preferentemente de 1 a 3 y más preferentemente un sustituyente seleccionado de alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, hidroxilo, amino, amino sustituido, carboxilo, -carboxil-alquilo, amido, tiol, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, -S02-alquilo, -S02-amino, -S?2-amino sustituido, -S02-OH, -SCF3, ciano, halo, nitro y -NHS02alquilo . Por "alquilo inferior sustituido" se entiende un grupo alquilo inferior sustituido con 1 a 5 y preferentemente 1 a 3 y más preferentemente un sustituyente como se define anteriormente para el alquilo sustituido. Por "alquileno" se entiende un grupo alquilo divalente que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 5 átomos de carbono y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por los grupos tales como metileno, 1,2-etileno, 1, 3-n-propileno, 1, 4-n-butileno, 2-metil-l, 4-propileno y similares. Por "alquileno sustituido" se entiende un grupo alquileno que tiene de 1 a 5, y preferentemente de 1 a 3 y más preferentemente 1 sustituyente como se define anteriormente para el alquilo sustituido. Por "alcoxi", "alcoxi inferior" y "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" se entiende los grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, 2-pentilo, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi . Por "alcoxi sustituido" se entiende un alquilo 0-sustituido . Por "alcoxi inferior sustituido" se entiende un grupo -O-alquilo inferior sustituido con 1 a 5 y preferentemente 1 a 3 y más preferentemente 1 sustituyente como se define anteriormente para el alquilo sustituido. Por "alquilcarboniloxi" se entiende -0-C(0)-alquilo.

Por "hidroxialquilo" se entiende alquilo sustituido con hidroxilo. Por "hidroxialcoxi" se entiende alcoxi sustituido con hidroxilo. Por "carboxialquiloxi" se entiende -0-alquil-COOH y sales del mismo. Por "alquilcarbonilo" se entiende -C (0) -O-alquilo . Por "alquenilo" en la presente invención se entiende un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y más preferentemente 2 a 4 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y preferentemente 1 sitio de insaturación de alquenilo. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, vinilo, alilo, n-but-2-en-l-ilo, y similares. Por "alquenilo sustituido" se entiende un grupo alquenilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes y preferentemente un sustituyente seleccionado de alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, hidroxilo, amino, amino sustituido, carboxilo, -carboxilo-alquilo, amido, tiol, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, -S02-alquilo, -SO2-amino, -S?2~amino sustituido, -S0-0H, -SCF3, ciano, halo, nitro, -NHS02alquilo y -C (0) S?2-alquilo, con la condición de que cuando cualquier sustitución hidroxilo o tiol no sea sobre un átomo de carbono del vinilo. Los términos alquenilo y alquenilo sustituidos abarcan los isómeros cis y trans, así como las mezclas de los mismos . Por "alquinilo" se entiende un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y más preferentemente 2 a 4 átomos de carbono, y que tiene al menos 1 y preferentemente un sitio de insaturación de alquinilo. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, por ejemplo, acetilenilo, propargilo, n-but-2-in-l-ilo, y similares. Por "alquinilo sustituido" se entiende un grupo alquenilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes y preferentemente un sustituyente seleccionado de alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, hidroxilo, amino, amino sustituido, carboxilo, -carboxilo-alquilo, amido, tiol, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, -S?2-alquilo, -S02-amino, -S?2-amino sustituido, -SO2-OH, -SCF3, ciano, halo, nitro, -NHS02alquilo y -C (O) S?2-alquilo, con la condición de que cuando cualquier sustitución hidroxilo o tiol no sea sobre un átomo de carbono acetilénico. Por "amino" se entiende NH2. Por "amino sustituido" se entiende un grupo -NR'R" cuando R' y R" son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, o en donde R' y R" y el átomo de nitrógeno enlazado a éstos forman un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, con la condición de que R' y R" no sean ambos hidrógeno . Por "alquilamino" se entiende -NH-alquilo. Por "aminoalquilo" se entiende -alquilen-NH2. Por "dialquilamino" se entiende -N(alquil) (alquilo), donde cada alquilo puede ser el mismo o diferente. Por " (alquilamino) alquilo" se entiende -alquilen- NH-alquilo, donde cada alquilo puede ser el mismo o diferente. Por " (dialquilamino) alquilo" se entiende -alquilen-N- (alquil) (alquilo), donde cada alquilo puede ser el mismo o diferente. Por "arilamino" se entiende -NH-arilo, en donde el arilo es como se define más adelante. Por "alquilsulfonilamino" se entiende -NH-SO2-alquilo . Por "arilsulfonilamino" se entiende -NH-S02-arilo, donde arilo es definido más adelante. Por "diarilamino" se entiende -N (aril) (arilo) , donde cada arilo puede ser el mismo o diferente y arilo es como se define más adelante. Por "aciloxi" se entiende los grupos -OC (0) alquilo, -OC (0) alquilo sustituido, -OC (0) alquenilo, -OC (0) alquenilo sustituido, -OC (0) alquinilo, -OC (0) alquinilo sustituido, 0C(0) arilo, -0C(0) arilo sustituido, -OC (0) cicloalquilo, OC (0) cicloalquilo sustituido, -OC (0) heteroarilo, OC (0) heteroarilo sustituido, -OC (0) heterociclilo y OC (0) heterociclilo sustituido. Por "alquiloxicarbonilo" se entiende -C(0)-0-alquilo . Por "amido" o "carbamoilo" se entiende -C(0) amino y -C(0) amino sustituido. Por "alquil-carbamoilo" se entiende -C(0) -NH-alquilo . Por el término "halógeno" o "halo" se entiende flúor, bromo, cloro y yodo. Por "cicloalquilo" por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, se entienden los grupos cicloalquilo que tienen 3-7 átomos, tales como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo. Por "cicloalquilo sustituido" se entiende un grupo cicloalquilo que tiene de 1 a 3 y preferentemente un sustituyente seleccionado de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, hidroxilo, amino, amino sustituido, carboxilo, -carboxil-alquilo, amido, tiol, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, -S02-alquilo, -S?2-amino, -S?2-amino sustituido, -S02-OH, -SCF3, ciano, halo, nitro, -NHS02-alquilo, -C (0) S?2-alquilo, ceto(C=0) y tioceto (C=S) . Por el término "cicloalquiloxi" o "cicloalquiloxi sustituido" se entiende -O-cicloalquilo y -O-cicloalquilo sustituido . Por "arilo" se entiende un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo) , anillos múltiples (por ejemplo bifenilo) , o anillos condensados múltiples, en los cuales al menos uno es aromático (por ejemplo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo, o fenantrilo) con la condición de que el punto de enlace sea así un átomo de carbono aromático. Por "arilo sustituido" se entiende un grupo arilo que tiene de 1 a 3 y preferentemente un sustituyente seleccionado de aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, hidroxilo, amino, amino sustituido, carboxilo, -carboxil-alquilo, amido, tiol, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, -S02-alquilo, -S02-amino, -S02~amino sustituido, -S02-OH, -SCF3, ciano, halo, nitro, -NHS02-alquilo, -C (0) S02-alquilo . En una modalidad, el grupo arilo sustituido está mono- di-, o tri-sustituido con halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, trifluometilo, aciloxi inferior, arilo, heteroarilo, e hidroxilo. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naftilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se define en la presente. Por "ariloxi" se entiende -O-arilo. Por "ariloxi sustituido" se entiende -O-arilo sustituido. Por "arilcarbonilo" se entiende -C(0) arilo. Por "aralquilo" se entiende los grupos -alquilenarilo, -alquilen-arilo sustituido, alquilen-arilo sustituido, alquileno sustituido-arilo sustituido. Por "carboxilo" o "carboxi" se entiende -COOH y sales del mismo. "Alcanoilo" o "acilo" se refiere a los grupos H- C(O)-, -alquil-C (O) -, alquil sustituido-C (O) - , alquenil- C(O)-, alquenil sustituido-C (0) - , alquinil -C(O)-, alquinil sustituido-C (O) -, cicloalquil-C (O) - , cicloalquil sustituido-C(O)-, aril-C(O)-, aril sustituido-C (O) - , heteroaril-C (O) - , heteroaril sustituido-C (O) - , heterocíclico-C (O) -, y heterocíclico sustituido-C (O) - , en donde los grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como se definen en la presente. El término "alcanoilamino" se refiere al grupo -NH-C(0)H y -NHC (O) -alquilo, preferentemente el alcanoil amino es -NHC (O) -alquilo. Por "heteroarilo" se entiende uno o más sistemas de anillo aromático de 5-, 6- ó 7- miembros que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Tales grupos heteroarilo incluyen por ejemplo, tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, (is) oxazolilo, piridilo, pirimidilo, (iso) quinolinilo, naftiridinilo, bencimidazolilo y benzoxazolilo. Los heteroarilos preferidos son tiazolilo, pirimidinilo, preferentemente pirimidin-2-ilo, y piridilo. Otros grupos heteroarilo preferidos incluyen 1-imidazolilo, 2-tienilo, l-(ó 2-) quinolinilo, 1- (ó 2-) isoquinolinilo, 1- (ó 2-) tetrahidroisoquinolinilo, 2- (ó 3-) furanilo y 2-tetrahidrofuranilo . Por "heteroarilo sustituido" se entiende un grupo heteroarilo que tiene de 1 a 3 , y preferentemente un sustituyente como se define anteriormente para el arilo sustituido. Por "heteroariloxi" y "heteroariloxi sustituido" se entiende -O-heteroarilo y -O-heteroarilo sustituido, respectivamente . Por "heteroaralquilo" se entiende los grupos alquilen-heteroarilo, -alquilen-heteroarilo sustituido, alquilen sustituido-heteroarilo y -alquilen sustituido-heteroarilo sustituido. Por "heterocíclico" o "heterociclo" o "heterociclilo" o "heterocicloalquilo" o "cicioheteroalquilo" se entiende un grupo saturado o insaturado que tiene un anillo simple o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono, y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo, en donde, en los sistemas de anillo fusionado, uno o más de los anillos pueden ser arilo o heteroarilo, con la condición de que el punto de enlace esté en un átomo del anillo heterocíclico. Por "heterocíclico sustituido" se entiende un grupo heterociclo que está sustituido con 1 a 3 y preferentemente un sustituyente de los mismos sustituyente como se definen para el cicloalquilo sustituido. Por "heterocicliloxi" se entiende -O-heterociclilo .

Por "tiol" o "tio" se entiende -SH. Por "alquiltio" se entiende -S-alquilo. Por "alquiltio sustituido" se entiende -S-alquilo sustituido . Por "ariltio" se entiende -S-arilo. Por "ariltio sustituido" se entiende -S-arilo sustituido . Por "heteroariltio" se entiende -S-heteroarilo . Por "ciano" se entiende -CN. Por "formilo" se entiende -C(=0)H o -CHO. Por "tioformilo" se entiende -C(=S)H o -CHS. Por "sulfonilo" se entiende -S03H. Por "alquilsulfonilo" se entiende -S02alquilo. Por "arilsulfonilo" se entiende -S02arilo. Por "heteroarilsulfonilo" se entiende -S02heteroarilo . Por "alquilsulfinilo" se entiende -SOalquilo. Por "arilsulfinilo" se entiende -SOarilo. Por "heteroarilsulfinilo" se entiende -SOheteroarilo. Por "sulfamoilo" se entiende -SO2-NH2. Por "sulfamoiloxi" se entiende -O-SO2-NH2. Por "alquilsulfamoilo" se entiende -S02-NH-alquilo . Por "dialquilsulfamoilo" se entiende -S02-N(alquil) (alquilo) , donde cada alquilo puede ser el mismo o diferente. Por "tiocarboxilo" se entiende -C(=S)OH, -C(=0)SH, o -C(=S)SH. Por "tiocarbamoilo" se entiende -C(=S) amino y -C(=S) amino sustituido. El término "anillo aromático" se refiere a los grupos arilo opcionalmente sustituidos y a los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos. Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llega por definición de los sustituyentes con sustituyentes adicionales a sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como un sustituyente, el cual está por si mismo sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no están destinados para la inclusión en la presente. En tales casos, el número máximo de tales sustituyentes es tres. Es decir, que cada una de las definiciones anteriores está constreñida por la limitación que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos están limitados a -aril sustituido-aril-sustituido-arilo sustituido. Las sustituciones no permisibles no son contempladas por la invención. Por "ligando" se entiende un sistema aromático que contiene nitrógeno que es capaz de formar un enlace dativo con el centro de boro de ácido de Lewis, mientras que está enlazado con una porción éster de borinato . Tales ligandos son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos son mostrados en las estructuras siguientes 2-h? 2- (h?d 2-h?drox?met?l-íH-benc?l?m?dazol 4-h?drox?met?l?m?dazol Los compuestos que tienen el nuevo uso descubierto han sido implicados en la inhibición de la actividad viral. Para la administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente mediante combinación de los compuestos activos con los portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores hacen posible que los compuestos de la invención sean formulados como tabletas, pildoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones, y similares. Para la ingestión oral, por un paciente que va a ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden ser obtenidas con excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, después agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas. Los excipientes adecuados son, en particular rellenadores tales como azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa tales, como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, pueden ser agregados agentes de desintegración, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de los mismos tales como alginato de sodio . Las preparaciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas temporalmente incluyen cápsulas de empuje y ajuste elaboradas de gelatina, tales como cápsulas suaves selladas elaboradas de gelatina y un plastificante, tales como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de empuje y ajuste pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un rellenador tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente estabilizadores. En las cápsulas suaves, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden ser agregados estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosis adecuadas para tal administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de una manera convencional . Para la administración por inhalación, los compuestos para el uso de acuerdo a la presente invención son convenientemente distribuidos en la forma de una presentación de rocío de aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede ser determinada mediante la provisión de una válvula para distribuir una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para el uso en un inhalador pueden ser formuladas conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa y almidón. Los compuestos pueden ser formulados para la administración parenteral por inyección, por ejemplo, mediante inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden ser presentadas en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de dosis múltiple, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspensores, estabilizadores y/o dispersantes.

Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos y forma soluble en agua. Además, las suspensiones de los compuestos activos pueden ser preparadas como suspensiones de inyección aceitosa apropiadas. Los solventes lipofílicos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí, o esteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo, o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizadores adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos, para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes del uso. Los compuestos pueden también ser formulados en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases para supositorios convencionales como manteca de cacao u otros glicéridos . Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos pueden ser también formulados como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas por implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Un portador farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos de la invención es un sistema de co-solvente que comprende alcohol bencílico, un surfactante no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. El sistema co-solvente puede ser un sistema co-solvente VPD. El VPD es una solución de 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del surfactante no polar polisorbato 80, y 65% p/v de polietilenglicol 300, elaborado hasta el volumen con etanol absoluto. El sistema co-solvente VPD (VPD:5W) consiste de VPD diluido 1:1 con una solución de dextrosa al 5% en agua. Este sistema co-solvente disuelve los compuestos hidrofóbicos bien, y por si mismo produce baja toxicidad después de la administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema co-solvente pueden ser variadas considerablemente sin destruir su solubilidad y características de toxicidad. Además, la identidad de los componentes co-solventes puede ser variada: por ejemplo, otros surfactantes no polares de baja toxicidad pueden ser utilizados en vez del polisorbato 80; el tamaño de la fracción del polietilenglicol puede ser variada; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona, y otros azúcares o polisacáridos que pueden sustituir la dextrosa. Alternativamente, otros sistemas de distribución para compuestos farmacéuticos hidrofóbicos pueden ser empleados. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores de distribución para fármacos hidrofóbicos. Ciertos solventes orgánicos tales como sulfóxido de dimetilo pueden ser también empleados, aunque usualmente al costo de una mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden ser distribuidos utilizando un sistema de liberación sostenida, tales como matrices semi-permeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Diversos materiales de liberación sostenida han sido establecidos y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos por unas pocas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden ser empleadas estrategias adicionales para la estabilización de las proteínas y del ácido nucleico. Las composiciones farmacéuticas pueden también comprender portadores o excipientes sólidos o en fase de gel, adecuados. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, pero no están limitados a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles. Los compuestos pueden ser proporcionados como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles pueden ser formadas con muchos ácidos, incluyendo pero no limitados a, ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, fosfórico, bromhídrico, sulfínico, fórmico, toluensulfónico, metansulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico, tal como acético, HOOC- (CH2)r-CH3 en donde r es 0-4, y similares. Las sales tienden a ser más estables en solventes acuosos u otros solventes protónicos que son las formas de base libre correspondientes. Las sales por adición de base farmacéuticas, no tóxicas, incluyen sales de bases tales como sodio, potasio, calcio, amonio, y similares. Aquellos expertos en la técnica reconocerán una variedad de sales por adición no tóxicas, farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos pueden ser formuladas y administradas a través de una variedad de medios, incluyendo la administración sistémica, localizada o tópica.

Para la administración tópica, los compuestos pueden ser formulados fácilmente mediante combinación de los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores hacen posible que los compuestos de la invención sean formulados como geles, suspensiones, cremas y ungüentos para aplicaciones tópicas. Si se desea, pueden ser agregados agentes desintegradores, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. Técnicas para la formulación y administración pueden ser encontradas en Remington ' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA. El modo de administración puede ser seleccionado para elevar al máximo la distribución a un sito objetivo deseado en el cuerpo. Las rutas adecuadas de administración pueden incluir, por ejemplo, la administración oral, rectal, transmucosal, transcutánea, o intestinal. La distribución parenteral, incluyendo las inyecciones intramuscular, subcutánea e intramedular, así como las inyecciones intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal o intraocular, son también contempladas. Alternativamente, se puede administrar el compuesto de una manera local en vez de sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente dentro de un tejido específico, frecuentemente en una formulación de liberación sostenida o de depósito. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr su propósito pretendido. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad efectiva para prevenir el desarrollo de o para aliviar los síntomas existentes del sujeto que se trata. La determinación de las cantidades efectivas están muy por dentro de la capacidad de aquellos expertos en la técnica, especialmente la luz de la descripción detallada proporcionada en la presente. Para cualquier compuesto utilizado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente a partir de ensayos del cultivo celular, como se describe en la presente. Por ejemplo, una dosis puede ser formulada en modelos animales para lograr un intervalo de concentración en circulación que incluye la EC50 (dosis efectiva para un incremento del 50%) como se determina en cultivo celular, por ejemplo, la concentración de los compuestos de prueba que alcanza una inhibición media máxima del crecimiento de células bacterianas. Tal información puede ser utilizada para determinar de manera más precisa las dosis útiles en humanos. Se entenderá no obstante, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud en general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción, la combinación del fármaco, la severidad de la enfermedad particular que sufre terapia y el juicio del médico que prescribe. Para la administración en animales no humanos, el fármaco o una composición farmacéutica que comprende el fármaco puede ser también agregado al alimento del animal o al agua para beber del animal. Será conveniente formular los productos alimenticios y de agua para beber para animales, con una dosis predeterminada del fármaco de modo que el animal tome en una cantidad apropiada el fármaco, junto con su dieta. Será también conveniente agregar una pre-mezcla que contenga el fármaco al alimento o al agua para beber aproximadamente inmediatamente antes del consumo por el animal . Los compuestos preferidos para el uso antiviral de la invención, tendrán ciertas propiedades farmacológicas. Tales propiedades incluyen, pero no están limitadas a, la biodisponibilidad oral, baja toxicidad, bajo enlace de proteínas séricas y vidas medias in vi tro e in vivo deseables. Los ensayos pueden ser utilizados para predecir estas propiedades farmacológicas deseables. Los ensayos utilizados para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a través de las monocapas de las células intestinales humanas, incluyendo las monocapas de células Caw-2. El enlace de la proteína sérica puede ser predicho a partir de los ensayos de enlace de albúmina. Tales ensayos son descritos en una revisión por Oravcová, et al., (1996, ". Chromat . B 677:1-27). La vida media del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de dosificación de un compuesto. Las vidas medias in vi tro de los compuestos pueden ser predichas a partir de ensayos de la vida media microsomal, como se describe por Kuhnz y Gieschem (Drug Metabolism and Disposi tion, (1998) volumen 26, páginas 1120-1127) . La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales compuestos pueden ser determinadas por procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) . La proporción de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede ser expresada como la proporción entre la LD50 y la ED50. Los compuestos que muestran altos índices terapéuticos son preferidos. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivo celular y los estudios en animales, pueden ser utilizados en la formulación de una gama de dosis para el uso en humanos. La dosis de tales compuestos cae preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluye la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosis empleada y de la ruta de administración utilizada. La formulación exacta, la ruta de administración y la dosis pueden ser elegidas por el médico individual en vista de la condición del paciente. (Ver por ejemplo, Fingí, et al., 1975, en The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1, p. 1) • La cantidad de dosis y el intervalo de dosis pueden ser ajustados individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de la porción activa que sean suficientes para mantener los efectos inhibitorios del crecimiento celular bacteriano. Las dosis del paciente usuales para la administración sistémica están en el intervalo de 100-2000 mg/día. Dicho en términos de áreas superficiales corporales del paciente, las dosis usuales están en el intervalo de 50-910 mg/m2/día. Los niveles plasmáticos promedio usuales deben ser mantenidos dentro 0.1-1000 M. En casos de administración local o captación selectiva, la concentración local efectiva del compuesto no puede estar relacionada a la concentración plasmática.

Esta invención se refiere a la composición y a los métodos para el tratamiento de enfermedades de animales y humanos provocadas por virus patógenos. Los compuestos antivirales de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades de animales y humanos, incluyendo pero no limitados a, hepatitis A-B, rinovirus humano, fiebre amarilla, coronavirus respiratorios humanos, síndrome respiratorio agudo severo (SARS) , virus sincitial respiratorio, influenza, virus 1 de inmunodeficiencia humana (HIV-1) , virus 2 de inmunodeficiencia humana (HIV-2) , virus 1 del herpes simple (HSV-1) , virus 2 del herpes simple (HSV-2), citomegalovirus humano (HCMV) , virus de la varicela zoster, Epstein-Barr (EBV) . Las descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo las patentes y solicitudes de patente son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. Los compuestos de esta invención comprenden una nueva clase de agentes antivirales, las especies virales médicamente importantes que son susceptibles a estos agentes incluyen, pero no están limitadas a, picornaviridae, flaviviridae , cor onavir idae, paramyxoviridae , orthomyxoviridae , retroviridae, herpesviridae y hepadnaviridae . Al llevar a cabo los procedimientos de la presente invención, se debe entender por supuesto que la referencia a los amortiguadores, medio, reactivos, células, condiciones de reactivo particulares y similares, no se pretende que sean limitantes, sino más bien que sean leídos para incluir todos los materiales relaciones que una persona experta en la técnica podría reconocer como de interés o de valor en el contexto particular en el cual se presenta esa discusión. Por ejemplo, es a menudo posible sustituir un sistema amortiguador o medio de cultivo por otro más y todavía lograr resultados similares, sino es que idénticos. Aquellos expertos en la técnica tendrán suficiente conocimiento de tales sistemas y metodologías para ser capaces, sin experimentación indebida, de realizar tales sustituciones como servirán óptimamente para sus propósitos en el uso de los métodos y procedimientos descritos en la presente.

Ejemplos La invención es descrita con más detalle en los siguientes ejemplos no limitantes. Se debe entender que estos métodos y ejemplos de ninguna manera limitan la invención de las modalidades descritas en la presente y que otras modalidades y usos sin duda serán sugeridos así mismos para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de esta invención son evaluados para su actividad antiviral por los lineamientos y procedimientos descritos .

Protocolos para la actividad antiviral in vitro Ensayo antiviral de fiebre amarilla (YVF) El ensayo antiviral de fiebre amarilla (YFV) fue realizado con células HeLa que fueron utilizadas con el fin de permitir un punto final del ensayo de 7 días. Las células HeLa se hicieron pasar a matraces T-75. En el día precedente al ensayo, las células fueron tripsinizadas, concentradas, contadas y resuspendidas a 1 x 104/pozo en medio de cultivo de tejidos en placas de cultivo de tejidos de fondo plano, de 96 pozos en un volumen de 100 por ml . Un día después de la siembra en placa de las células, los pozos fueron lavados y el medio fue reemplazado con medio completo (2% de suero) que contenía diversas concentraciones del compuesto de prueba diluido en el medio en una serie semi-logarítmica. Una alícuota pretitulada de la cepa 17D del virus YFV fue retirada del congelador (-802C) justo antes de cada experimento. El virus fue diluido en el medio de cultivo de tejidos tal que la cantidad del virus agregado a cada pozo pudiera dar muerte celular completa a los 7 días después de la infección.

Ensayo de evaluación general Hep62 2.15 Las células HepG2 2.2.15, las cuales producen la cepa HBV aywl, se sembraron en placas de microtitulación de 96 pozos, recubiertas con colágeno, a una densidad de 2.5 x 104/pozo con medio DMEM suplementado con 2% de suero fetal bovino. Un día después de la siembre en placa de las células, los pozos fueron lavados y el medio fue reemplazado con medio completo que contenía el compuesto de prueba diluido en el medio en una serie semi-logarítmica. El medio fue reemplazado una vez con el medio fresco que contenía el compuesto recién diluido tres veces después de la adición inicial de la lamivudina, un compuesto control positivo. La viabilidad celular fue determinada utilizando el reactivo CellTiter 96® (Promega, Madison, Wl) de acuerdo al protocolo del fabricante, usando un lector de placas Vmax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . La mezcla es metabolizada por las enzimas mitocondriales de las células metabólicamente activas hasta un producto soluble de formazan, permitiendo el análisis cuantitativo rápido de los números celulares. El medio fue retirado reemplazado con 100 µl de medio fresco y 10 µl de Cell Titer 96. Las placas fueron re-incubadas por 4 horas a 372C y leídas espectrofotométricamente a 490- y 650 nm con un lector de placas Molecular Devices Vmax. La viabilidad celular porcentual de los pozos tratados con el compuesto en comparación a los controles sin compuesto, fue calculada utilizando un programa de computadora doméstico el cual traza gráficamente la reducción porcentual en los efectos citopáticos virales y los números celulares a cada concentración de fármaco, con relación a los valores de control. El programa interpola la concentración inhibitoria del fármaco que reduce los efectos citopáticos en un 50% (IC50) y la concentración tóxica que mata 50% de las células (TC50) .

Protocolo de evaluación antiviral del replicón de RNA HCY E-l La línea celular ET (luc-ubi-neo/ET) , un nuevo replicón de RNA HCY que contiene un reportero de luciferasa estable (LUC) fue utilizada. La composición del replicón es mostrada diagramáticamente arriba (referencia Krieger, N. , V. Lohmann, y R. Bartenschlager , 2001. "Enhancement of hepatitis C virus RNA replicón replication by cell culture adaptive mutations". J. Virol . 75:4614-4624). El replicón ET de RNA HCY contiene el 5' NTR (IRES) de HCY (5') que impulsa la producción de una luciferasa de luciérnaga (Luc) , ubiquitina (Ubiq) , y la proteína de fusión de la neomicina-fosfotransferasa (Neo) . La escisión de la ubiquitina libera los genes LUC y Neo. El elemento EMCY IRES (E-I) controla la traducción de las proteínas estructurales de HCY NS3-NS5. La proteína NS3 rompe la poliproteína HCY para liberar las proteínas NS3, NS4A, NS5B, NS5A y NS5B maduras que son requeridas para la replicación de HCY. En el extremo 3' del replicón está el 3'NTR auténtico de HCY. El reportero LUC es utilizado como una medida indirecta de la replicación del HCY. La actividad del reportero LUC es directamente proporcional a los niveles de RNA de HCY y los compuestos antivirales control positivo se compartan comparablemente utilizando los puntos finales de LUC o de RNA. El uso del punto final de LUC es más económico que el RNA de HCY y puede ser utilizado para aplicaciones de alto rendimiento para seleccionar bibliotecas de compuestos . El ensayo de evaluación antiviral de replicón de RNA de HCY examina los efectos de los compuestos a cinco concentraciones semi-logarítmicas cada uno. El interferón a2b humano es incluido en cada corrida como un compuesto control positivo. Los cultivos subconfluentes de la línea ET son sembrados en placas de 96 pozos que están dedicadas para el análisis de los números celulares (citotoxicidad) o la actividad antiviral y al siguiente día los fármacos son agregados a los pozos apropiados. Las células son procesadas a 72 horas después cuando las células son todavía subconfluentes. Los valores de IC50 e IC90 del compuesto son derivados de los niveles de RNA de HCY evaluados ya sea como la actividad LUC derivada del replicón de R?A de HCY, o como un RNA de HCY utilizando la RT-PCR TaqMan. Los valores TC50 y TC90 del compuesto son calculados utilizando colorimétrico como un indicador de los números de células y la citoxicidad cuando es empleado el sistema de ensayo LUC mientras que los niveles ribosomales ( rRNA) , determinados utilizando la RTPCR TaqMan son utilizados como una indicación de los números de células en el ensayo basado en R?A. Los valores TI50 y TI90 del compuesto son calculados a partir de las hojas de dispersión de datos.

Complejos de borinato Los procedimientos anteriores fueron utilizados para obtener los resultados en las siguientes tablas. Los datos antivirales representativos para los compuestos 10 al 81 se muestran en la tabla 1 como IC50 (concentración inhibitoria al 50%) con los valores expresados como microgramos por ml . De este modo, la invención proporciona los compuestos antivirales que son genéricamente llamados complejos de ácido borínico o esteres de ácido borínico, lo más preferentemente derivados de los ácidos borínicos disustituidos . La síntesis de los compuestos de la invención es lograda en varios formatos. El Esquema de reacción #1 demuestra la síntesis de los ácidos borínicos intermediarios, y su conversión subsiguiente a los complejos deseados de ácido borínico. Cuando R* y R** son idénticos, la reacción de dos equivalentes de un haluro de arilmagnesio (o aril-litio) como borato de trialquilo, seguido por la hidrólisis acida, proporciona el ácido borínico 5 deseado. Cuando R* y R** no son idénticos, la reacción de un equivalente de un haluro de arilmagnesio (o aril-litio) con el aril (dialcoxi) borano apropiado (4), heteroaril (dialcoxi) borano o alquil (dialcoxi ) borano (grupo alcoxi comprendido de la porción metoxi, etoxi, isopropoxi, o propoxi) , seguido por la hidrólisis acida proporciona los ácidos borínicos 6 no simétricos con excelentes rendimientos.

Donde es aplicable, la reacción de los esteres de alquileno (3, T = enlace sencillo, CH2, CMß2) con el organocerio, organolitio, organomagnesio o reactivo equivalente apropiado, es conveniente. Como se muestra en el Esquema de reacción 1, los complejos de ácido borínico son obtenidos a partir de los ácidos borínicos precursores mediante reacción con un equivalente del ligando heterocíclico deseado en solventes adecuados (por ejemplo, etanol, isopropanol, dioxano, éter, tolueno, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, o tetrahidrofurano) .

Esquema de reacción 1 alquilo= 1 a 4 átomos de carbono En ciertas situaciones, los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. En estas situaciones, los enantiómeros simples, por ejemplo, las formas ópticamente activas, pueden ser obtenidos mediante síntesis asimétrica o mediante resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede ser lograda, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización, en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, utilizando por ejemplo, una columna de HPCL quiral . Los compuestos representativos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, los compuestos descritos en la presente y sus sales por adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables. Además, si el compuesto de la invención es obtenido como una sal por adición de ácido, la base libre puede ser obtenida mediante la alcalinización de una solución de la sal de ácido. De manera contraria, si el producto es una base libre, una sal de adición, particularmente una sal por adición farmacéuticamente aceptable, puede ser producido mediante la disolución de la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para la preparación de sales por adición de ácido a partir de compuestos base. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención comprenden cualquiera de los compuestos 13-15, y 81 (Tablas 2 a 4) y variantes de los mismos.

Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 La presente invención también abarca el uso antiviral de los profármacos acilados de los compuestos. Aquellos expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas las cuales pueden ser empleadas para preparar sales por adición no tóxicas, farmacéuticamente aceptables y los compuestos profármacos acilados para el tratamiento de las infecciones virales.

Ejemplo sintético General La resonancia magnética nuclear (RMN) de protones es registrada en un espectrómetro Varian AS 400 y los desplazamientos químicos son reportados como d (ppm) de campo bajo a partir de tetrametilsilano . Los espectros de masa son determinados sobre Micromass Quattro II y Applied Biosystem AP3000. Los números de identificación del compuesto aparecen en paréntesis y algunos de ellos corresponden a los números en el Esquema 1, Tabla 1-3.

Formación de procedimiento general de éster de boronato de etilenglicol (3, T = enlace sencillo) El ácido borónico fue disuelto en THF anhidro o éter dietílico anhidro (~ 10 ml/g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó etilenglicol (1 equivalente molar) a la reacción y la reacción se calentó a reflujo por 1 a 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida dejando el éster de etilenglicol como un aceite o un sólido. En casos donde fue obtenido un aceite o un sólido que se disolvió en hexano, el hexano anhidro fue agregado y eliminado bajo presión reducida. El producto fue luego colocado bajo un alto vacío por varias horas. En casos donde fue obtenido un sólido que no se disolvió en hexanos, el sólido fue recolectado mediante filtración y lavado con hexano frío. Éster de etilenglicol del ácido 3-cianofenilborónico (3a) El ácido 3-cianofenilborónico (1 g, 6.8 mml) fue disuelto en 10 ml de THF bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó etilenglicol (379 µl, 422 mg, 6.8 mmol) y la reacción se calentó a reflujo por 4 horas y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. El THF se eliminó mediante evaporación rotatoria para dar un sólido blanco. Se agregó hexano frío y el producto se recolectó mediante filtración dando un sólido blanco (1.18 g, rendimiento cuantitativo). RMN XH (300.058 MHz, DMS0-d6) d ppm 7.92-8.01 (3H, m) , 7.50-7.64 (ÍH, m) , 4.35 (4H, s) Éster de etilenglicol del ácido tiofen-3-borónico (3b) El ácido tiofen-3 -borónico (1 g, 7.8 mmol) fue disuelto en 10 ml de THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó etilenglicol (435 µl , 484 mg, 7.8 mmol) y la reacción se calentó a reflujo por 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente. El THF se eliminó mediante evaporación rotatoria para dar un sólido blanco. Se agregó hexano, disolviendo el sólido y se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto se colocó bajo un alto vacío para producir un sólido de color tostado (1.17 g, 97%). RMN 1H (300.058 MHz, CDC13) d ppm 7.93 (ÍH, s), 7.3-7.4 (2H, m) , 4.35 (4H, s) .

Formación del ácido borinico (6) no simétrico a partir del éster de etilenglicol del ácido borónico Procedimiento general A: Metodología de Grignard El éster de etilenglicol y ácido borónico fue disuelto en THF (10-20 ml/g) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a -78 SC en un baño de hielo seco y acetona o a 02C en un baño de agua con hielo. El reactivo de Grignard (0.95 a 1.2 equivalentes molar) fue agregado gota a gota a la solución enfriada. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 13 a 18 horas. Se agregó HCl 6 N (2 ml/g) y el solvente se eliminó bajo un vacío reducido. El producto se extrajo en éter dietílico (40 ml/g) y se lavó con 3 volúmenes iguales de agua . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria dando el producto crudo, el cual es ya sea purificado mediante cromatografía en columna o tomado para el siguiente paso sin purificación. Tratamiento al ternativo : si el producto de ácido borínico contenía un grupo básico tal como una amina o piridina, entonces después de la agitación a temperatura ambiente por 3-18 horas, se agregó agua (2 ml/g) y el pH se ajustó a -8. El producto fue extraído en éter dietílico o acetato de etilo o THF hasta tres veces (40 ml/g) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria dando el producto crudo, el cual es ya sea purificado mediante cromatografía en columna tomado para el siguiente paso sin purificación. Ácido (4-cianofenil) (3-fluorofenil)borinico (6a) El éster de etilenglicol de ácido 4-cianofenil-borónico (500 mg, 2.89 mmol) se disolvió en THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se enfría a -78aC en un baño de acetona/hielo seco y se agregó bromuro de 3-fluorofenilmagnesio (ÍM en THF, 2.74 ml , 2.74 mmol, 0.95 equivalentes molar) a la solución fría. La reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. Se agregó 1 ml de HCl 6N a la reacción provocando una apariencia turbia y el solvente se eliminó utilizando un evaporador rotatorio. El producto se extrajo en 20 m de éter dietílico y se lavó con 3 porciones de 20 ml de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtro y el solvente se eliminó utilizando un evaporador rotatorio para producir el producto crudo como un sólido aceitoso. Este se llevó al siguiente paso sin recuperación.

Procedimiento general B: metodología de (hetero) aril-litio El bromuro o yoduro de (hetero) arilo fue disuelto en THF anhidro (20-30 ml/g) bajo atmósfera de nitrógeno y se desgasificó. La solución se enfrió a -78 aC en un baño de acetona-hielo seco y n-, sec- o ter-butil-litio en THF u otro solvente (1.2-2.4 equivalentes molares) fue agregado a la solución enfriada gota a gota, provocando en general que la solución se volviera amarillo profundo. El éster de etilenglicólico del ácido borónico (1 equivalente molar) fue disuelto en THF anhidro o en éter dietílico (2-10 ml/g) bajo atmósfera de nitrógeno. El éster de etilenglicol del ácido borónico en THF fue agregado gota a gota a la solución de aril-litio enfriada provocando en general que la solución se volviera amarillo pálido. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1-18 horas. Se agregó HCl 6N (2-4 ml/g) y el solvente se eliminó a vacío reducido. El producto se extrajo en éter dietílico (40 ml/g) y se lavó con 3 volúmenes iguales de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria dando el producto crudo, el cual es ya sea purificado mediante cromatografía en columna o llevado al siguiente paso sin purificación. Tratamiento al ternativo : si el producto de ácido borínico contenía un grupo básico tal como una amina o piridina, entonces después de la agitación a temperatura ambiente por 3-18 horas se agregó agua (2 ml/g) y el pH se ajustó a 5-7. El producto se extrajo en éter dietílico o acetato de etilo o THF (40 ml/g) y se lavó con 3 volúmenes iguales de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria dando el producto crudo, el cual es ya sea purificado mediante cromatografía en columna o llevado al siguiente paso sin purificación. Ácido (3-tienil) (3-clorofenil)borínico (6b) El 3-cloro-bromobenceno (447 µl , 728 mg, 3.8 mmol) se disolvió en 15 ml de THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se desgasificó y se filtró a -78SC en un baño de acetona-hielo seco. Se agregó ter-butil-litio (1.7 M en THF, 4.47 ml , 7.6 mmol, 2 equivalentes molares) a la solución enfriada gota a gota, provocando que la solución se volviera amarillo profundo. La solución se agitó a -78 aC mientras que se disolvió en 586 mg del éster de etilenglicol del ácido 3-tiofenborónico en 1 ml de éter dietílico anhidro. La solución de éster borónico fue luego agregada gota a gota a la solución enfriada, provocando que el color cambiara a amarillo pálido. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. Se agregaron 2 ml de HCl 6N y la reacción se agitó por 1 hora. El solvente se eliminó utilizando un evaporador rotatorio. El producto se extrajo en 10 ml de éter dietílico y se lavó con 2 porciones de 10 ml de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó utilizando un evaporador rotatorio para producir el producto crudo como un aceite anaranjado. El producto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice y hexano: acetato de etilo 5.1 como eluyente, dando el producto puro como un aceite claro (614 mg, 73%) . Ácido (3-clorofenil)vinilborónico (6c) Éste se preparó mediante un proceso similar al que se describe para 6b por la reacción del éster de etilenglicol del ácido 3-cianofenilborónico con bromuro de vinilmagnesio . Ácido (3-fluoro-5-clorofenil) etilenborínico Éste se preparó mediante un proceso similar al que se describe para 6b por la reacción del éster de etilenglicol del ácido 3-fluoro-5-clorofenilborónico con bromuro de etinilmagnesio. Ácido (4-metil-3-clorofenil) (2-tienilborínico (6e) Éste se preparó mediante un proceso similar al que se describe para 6b por la reacción del éster de etilenglicol del ácido 2-tienilborónico con 4-metil-3-clorofenil-litio . Ácido (4-cianofenil) etilenborínico (6f) Éste se preparó mediante un proceso similar al que se describe para 6b por la reacción del éster de etilenglicol del bromuro de etinilmagnesio. Ácido (3-fluorofenil) ciclopropilborínico (6g) Éste se preparó mediante un proceso similar al que se describe para 6b por la reacción del éster de etilenglicol del ácido 3-fluorofenilborónico con ciclopropil-litio. Ácido (3-tienil)metilborínico (6h) Éste se preparó mediante un proceso similar al que se describe para 6b por la reacción del éster de etilenglicol del ácido 3-tienilborónico con metil-litio. Ácido (4-piridil) fenilborínico (6i) Éste se preparó mediante un proceso similar al que se describe para 6b por la reacción del éster de etilenglicol del ácido fenilborónico con 4-piridil-litio . Ácido (3-cianofenil) (2-fluorofenil)borínico (6j) Éste se preparó mediante un proceso similar al que se describe para 6b por la reacción del éster de etilenglicol del ácido 3-cianofenilborónico con 2-fluorofenil-litio.

Formación del ácido borínico simétrico (5) mediante reacción de los organometálicos con boratos de trialquilo: ácido bis (4-clorofenil)borínico (5a) (Procedimiento C) Una solución fría (-782C) de borato de trimetilo (0.37 ml) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 25 ml) se trató gota a gota con bromuro de 4-clorofenilmagnesio (6.75 ml, solución ÍM en éter) . La mezcla de reacción se agitó a -782C por 1 hora y luego se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se agitó con 100 ml de éter y 15 ml de ácido clorhídrico 6N. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 100 ml) . El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó para dar un sólido amarillento claro. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (hexano: éter = 1:1) para dar 420 mg del ácido borínico. RMN XH (400 MHz, CDC13) d: 5.84 (s, OH), 7.46 (d, 4H, Ar-H), 7.72 (d, 4H, Ar-H). Ácido bis (3-cloro-4-metilfenil)borínico (5b) De una manera similar para 5a, se obtuvo el compuesto del título a partir de la reacción del bromuro de 3-cloro-4-metilfenilmagnesio con borato de trimetilo. El producto fue obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice. Ácido bis (3-fluoro-4-metilfenil)borínico (5c) De una manera similar para 5a, se obtuvo el compuesto del título a partir de la reacción de 3-fluoro-4-metilfenil-litio con borato de trimetilo. El producto fue obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice. Ácido bis (3-cloro-4-metoxifenil)borínico (5d) De una manera similar para 5a, se obtuvo el compuesto del título a partir de la reacción del 3-cloro-4-metoxifenil-litio con borato de trimetilo. El producto fue obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice. Ácido bis (3-fluoro-4-metoxifenil)borínico (5e) De una manera similar para 5a, se obtuvo el compuesto del título a partir de la reacción del 3-cloro-4-metoxifenil-litio con borato de trimetilo. El producto fue obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice.

Formación de ácidos borínicos no simétricos (6) Mediante reacción de organometálicos con alquil (diaril) dialcoxiboranos . Ácido (4-clorofenil)metilborínico (6k) (Procedimiento D) . Al bromuro de 4-clorofenilmagnesio (5.5 ml ÍM en éter) a -78°C, se agregó gota a gota por medio de una jeringa el di (isopropoxi ) metilborano (1 ml, 0.78 g) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C por una hora, y luego se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató gota a gota con 100 ml de éter y 15 ml de ácido clorhídrico 6N y se agitó por 1 hora. Las capas orgánicas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 100 ml) . El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 1.1 g de un aceite. La RMN 1H del producto fue consistente para el ácido (4-clorofenil) metil borínico . Ácido (4-fluorofenil)metilborínico (6m) De una manera similar para 6k, se obtuvo el compuesto del título a partir de la reacción del bromuro de 4-fluorofenilmagnesio con di (isopropoxi ) metilborano . El producto fue obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice. Ácido (4-bifenil)metilborínico (6n) De una manera similar para 6k, se obtuvo el compuesto del título a partir de la reacción del 4-bifenil-litio con di (isopropoxi ) metilborano . El producto fue obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice. Ácido (3-cloro-4-metilfenil)metilborínico (6o) De una manera similar para 6k, se obtuvo el compuesto del título a partir de la reacción del 3-cloro-4-metilfenil-litio con di (isopropoxi ) metilborano . El producto fue obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice. Ácido (3-cloro-4-metoxifenil)metilborínico (6p) De una manera similar para 6k, se obtuvo el compuesto del título a partir de la reacción del 3-cloro-4-metoxifenil-litio con di (isopropoxi ) metilborano . El producto fue obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice. Ácido (4-dimetilaminofenil)metilborínico (6q) De una manera similar para 6k, se obtuvo el compuesto del título a partir de la reacción del 4-dimetilaminofenil-litio con di (isopropoxi ) metilborano . El producto fue obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice. Ácido (3-cloro-4-dimetilaminofenil)metilborínico (6r) De una manera similar para 6k, se obtuvo el compuesto del título a partir de la reacción del 3-cloro-4-dimetilaminofenil-litio con di (butoxi) vinilborano . El producto fue obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice. Ácido piridilvinil-borínico (6s) A una solución de 3-bromopiridina (1.60 g, 10.0 mmol) en 15 ml de THF se agregó cloruro de isopropiImagnesio (2.0 M en THF) (5.0 ml , 10 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 1 hora. A la mezcla se agregó 3.4 ml de éster dibutílico del ácido vinilborónico, gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Se agregó agua y el pH se ajustó a 7 con ácido clorhídrico ÍM. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.04 g, 78%) . Éster de 4- (hidroxietil) imidazol del ácido bis (3-clorofenil)borínico (60) A una solución del ácido bis (3-clorofenil)borínico (0.4 g, 1.428 mmol) en 10 ml de etanol, se agregaron clorhidrato de 4- (hidroxietil) imidazol (0.191 g, 1.428 mmol), bicarbonato de sodio (0.180 g, 2.143 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La sal se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró y se trató con hexano para proporcionar el producto como un sólido, y se recolectó mediante filtración. (450 mg, 84.9% de rendimiento) . MS (ESI-) : m/z = 343 (M~-l) . Éster de 4- (hidroximetil) imidazol del ácido bis (4-clorofenil)borínico (61) De una manera similar a la del Ejemplo 60, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido bis (4-clorofenil) borínico con el clorhidrato de 4-(hidroximetil) -imidazol . El producto se obtuvo como cristales blancos. MS (ESI-) ; m/z = 329 (M~-l) . Ester de l-bencil-4- (hidroximetil) imidazol del ácido bis (3-cloro-4-metilfenil)borínico (62) A un solución del l-bencil-4- (hidroximetil) imidazol (96 mg, 0.521 mmol) en 5 ml de metanol, se agregó el ácido bis (3-cloro-4-metilfenil)borínico (121 mg, 0.521 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trató con hexano para dar un sólido. El producto se aisló mediante filtración y se lavó con hexano para dar el producto (193 mg, 83%). RMN XH (CDC13) d: 2.3 (s, 6H, 2XCH3), 4.8 (s amplio, 2H, CH2 ) , 5.1 (s amplio, 2H, CH2), 6.9-7.4 (complejo, 13H, Ar-H); MS (ES+) (m/z) 448.78, MF C25H23BC12N20. Éster de l-metil-2- (hidroximetil) imidazol del ácido bis (3-cloro-4-metilfenil)borínico (63) De una manera similar al Compuesto 62, el compuesto del título se obtuvo a partir de la reacción del ácido bis (3-cloro-4-metilfenil) borínico con el clorhidrato de l-metil-2-(hidroximetil) -imidazol . El producto fue obtenido como cristales blancos. MS (ESI+) ; m/z = 373 (M+-l). Éster de l-etil-2- (hidroximetil) imidazol del ácido bis (3-cloro-4-metilfenil)borínico (64) De una manera similar a la del Compuesto 62, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido bis (3-cloro-4-metilfenil) borínico con el clorhidrato de l-etil-2- (hidroximetil) -imidazol . El producto fue obtenido como cristales blancos. MS (ESI+) ; m/z = 387 (M+-l) . Éster de l-metil-4- (hidroximetil) imidazol del ácido bis (3-cloro-4-metilfenil)borínico (65) De una manera similar a la del Compuesto 62, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido bis (3-cloro-4-metilfenil)borínico con el clorhidrato de l-metil-4- (hidroximetil) imidazol . El producto fue obtenido como cristales blancos. MS (ESI+) ; m/z = 373 (M+-l) Éster de 2-piridiletanol del ácido bis(3-cloro-4-metilfenil)borínico (66) De una manera similar a la del Compuesto 60, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido bis (3-cloro-4-metilfenil) borínico con el 2-piridiletanol . El producto fue obtenido como cristales blancos. MS (ESI+) ; m/z = 384 (M+) . Éster de 2-piridilmetanol del ácido bis (4-clorofenil)borínico (67) De una manera similar a la del Compuesto 60, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido bis (4-clorofenil) borínico con el 2-piridilmetanol . El producto fue obtenido como cristales blancos. MS (ESI+) ; m/z = 342 (M++l) . Éster de 2-piridilmetanol del ácido bis (4-fluorofenil)borínico (68) De una manera similar a la del Compuesto 60, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido bis (4-fluorofenil)borínico con el 2-piridilmetanol . El producto 5 fue obtenido como cristales blancos. RMN 1H (CDC13) : d = 5.3 (s, 2H) , 6.9 (t, 4H) , 7.3 (t, 4H) , 7.5-7.6 (m, 2H) , 8.1 (t, ÍH) y 8.3 (d, ÍH) ppm.

Derivados de hidroxiquinolina Éster 5-ciano-quinolin-8-ílico del ácido bis (3-clorofenil)borínico (16) Una solución de 0.25 g del ácido bis (3-clorofenil) borínico en 10 ml de etanol se mezcló con una solución de 5-ciano-8-hidroxiquinolina (0.15 g) en 5 ml de etanol y 2 ml de agua La mezcla se agitó a 52C. La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente, y se formó un precipitado sólido amarillo. La mezcla de reacción se agitó por 21 horas adicionales, el producto se aisló mediante filtración, se lavo con hexanos y se secó al aire para dar 272 mg del complejo. MS : m/z = 171 (ESI+) ; m/z = 251, 249 y 169 (ESI-). Éster de quinolin-8-ílico del ácido bis (3-cloro-4-fluorofenil)borínico (12) De una manera similar a la del Compuesto 16, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido bis (3-cloro-4-fluorofenil) borínico con la 8-hidroxiquinolina. El producto fue obtenido como cristales amarillos. MS (ESI-); m/z = 287 y 285. Éster de quinolin-8-ílico del ácido (3-fluorofenil) (4-clorofenil)borínico (11) De una manera similar a la del Compuesto 16, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido (3-fluorofenil) (4-clorofenil)borínico con la 8-hidroxiquinolina. El producto fue obtenido como cristales blancos. MS : m/z = 250 (ESI+) ; m/z = 235 y 233. (ESI-). Éster de quinolin-8-ílico del ácido (4-fluorofenil) (4-clorofenil)borínico (15) De una manera similar a la del Compuesto 16, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido (4-fluorofenil) (4-clorofenil)borínico con la 8-hidroxiquinolina. El producto fue obtenido como cristales amarillos. MS : m/z = 146 (ESI+); m/z = 235 y 233 (ESI-) . Éster de 8-hidroxiquinolino del ácido (3-piridil) inilborónico (49) Una mezcla del ácido 1.04 g del (3-piridil) vinilborónico y 0.961 g de quinolin-8-ilo en 30 ml de etanol se agitó a 409C por 20 minutos. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trató con éter dietílico/éter diisopropílico/hexano para proporcionar el complejo deseado como cristales amarillos. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 5.23 (dd, J = 19.3, 4.1 Hz , ÍH) , 5.46 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, ÍH) , 6.43 (dd, J = 19.3, 13.5 Hz, ÍH) , 7.14 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.19 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz , ÍH) , 7.41 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.6-7.8 (m, 2H) , 7.88 (dd, J = 8.5 5.0 Hz, ÍH) , 8.35 (dd, J = 5.0, 2.1 Hz , ÍH) , 8.57 (s, ÍH) , 8.76 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 9.00 (d, J = 5.0 Hz, ÍH) , ESI-MS m/z 261 (positivo); C?6H13BN20 = 260.11. Éster de quinolin-8-ílico del ácido (2-tienilmetil)borínico (51) De una manera similar a la del Compuesto 16, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido (2-tienil) metil) borínico con la 8-hidroxiquinolina. El producto fue obtenido como cristales amarillos. Éster de quinolin-8-ílico del ácido (3-clorofenil) (2-tienil)borínico (52) De una manera similar a la del Compuesto 16, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido (3-clorofenil) (2-tienil) borínico con la 8-hidroxiquinolina. El producto fue obtenido como cristales amarillos. MS (ESI+); m/z = 350 (M++l) . Éster de quinolin-8-ílico del ácido (3-cianofenil)vinilborínico (37) De una manera similar a la del Compuesto 16, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción 5 del ácido (3-cianofenil) vinilborínico con la 8-hidroxiquinolina. El producto fue obtenido como cristales amarillos. MS (ESI+) ; m/z = 285 (M++l) . Éster de quinolin-8-ílico del ácido (2-clorofenil)etinilborínico (53) De una manera similar a la del Compuesto 16, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido (2-clorofenil) etinilborínico con la 8-hidroxiquinolina. El producto fue obtenido como cristales amarillos. MS (ESI, positivo); m/z = 291 (M+) y 292 (M+l); RMN H (DMSO-d8, 300 MHz); d 8.82 (d, ÍH) , 8.78 (d, lH) , 8.03 (dd, ÍH) , 7.88 (dd, ÍH) , 7.70 (t, ÍH) , 7.46 (d, ÍH) , 7.33-7.24 (m, 2H) , 7.18 (dd, ÍH) , 7.10 (d, ÍH) , y 3.04 (s, ÍH) ppm. Éster de 8-hidroxiquinolina del ácido bis (etinil)borínico (54) De una manera similar a la del Compuesto 16, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción de la solución de ácido bis (etinil) borínico-THF con 8-hidroxiquinolina. El ácido bis (etinil) borínico fue preparado a partir de bromuro de etinilmagnesio y borato de trimetilo sin evaporación rotatoria del THF durante su proceso de tratamiento, debido a que este ácido borínico es muy volátil. El producto complejo fue obtenido como cristales amarillo claro. MS (ESI, positivo); m/z = 205 (M+) y 206 (M+l); RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz); d 9.05 (dd, ÍH) , 8.84 (dd, ÍH) , 7.97 (dd, ÍH) , 7.68 (t, ÍH) , 7.70 (d, ÍH) , 7.08 (d, ÍH) y 2.90 (s, 2H) ppm. Éster de 8-hidroxiquinolina del ácido (3-fluorofenil) ciclopropilborínico (55) De una manera similar a la del Compuesto 16, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido (3-fluorofenil) ciclopropilborínico con la 8-hidroxiquinolina. El producto fue obtenido como cristales amarillo claro. RMN XH (DMS0-d6) ; d 0.25-0.20 (m, ÍH) , 0.10-0.25 (m, 3H) , 0.3-0.4 (m, ÍH) ; 6.9-7.0 (m, ÍH) , 7.1 (d, ÍH) , 7.2-7.3 (m, 3H) , 7.4 (d, ÍH) , 7.65 (t, ÍH) , 7.9 (dd, ÍH) , 8.75 (d, ÍH) , y 9.1 (d, ÍH) ppm. Éster de quinolin-8-ílico del ácido divinilborínico (70) El compuesto del título fue preparado mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo y el compuesto fue obtenido como cristales amarillos. MS (ESI, positivo); m/z = 209 (M+) y 210 (M+l); RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz); d 8.75-8.65 (m, 2H) , 7.87 (dd, ÍH) , 7.63 (t, ÍH) , 7.34 (d, ÍH) , 7.02 (d, ÍH) , 6.17 (dd, 2H) , 5.36 (dd, 2H) y 5.20 (dd, 2H) ppm. Éster de 8-hidroxiquinolina del ácido (3-clorofenil) (3,4-dimetoxifenil)borínico (71) El ácido (3-clorofenil) (3 , 4-dimetoxifenil) borínico fue preparado a partir del bromuro de 3,4-dimetoxifenilmagnesio y el éster de etilenglicol del ácido 3-clorofenilborónico, mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 6a. El producto complejo del título fue elaborado mediante la metodología para el Compuesto 16, y obtenido como cristales amarillos. MS (ESI, positivo); m/z = 404 (M+l); RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz); d 9.17 (d, ÍH) , 8.78 (d, ÍH) , 7.90 (dd, ÍH) , 7.70 (t, ÍH) , 7.43 (d, ÍH) , 7.30-7.17 (m, 5H) , 6.89-6.80 (m, 3H) , 3.66 (s, 3H) y 3.62 (s, 3H) ppm. Éster de 8-hidroxiquinolina del ácido (2-clorofenil)vinilborínico (72) De una manera similar a la del Compuesto 16, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido (2-clorofenil) (vinil) borínico con la 8-hidroxiquinolina . El producto fue obtenido como cristales amarillos. MS (ESI, positivo); m/z = 293 (M+) y 294 (M+l); RMN XH (DMS0-d6, 300 MHz); d 8.80 (d, ÍH) , 8.75 (d, ÍH) , 7.84 (dd, ÍH) , 7.65 (t, ÍH) , 7.55-7.50 (m, ÍH) , 7.38 (d, ÍH) , 7.20-7.16 (m, 3H) , 7.08 (d, ÍH) , 6.54 (dd, ÍH) , 5.40 (dd, ÍH) , y 5.12 (dd, ÍH) ppm. Éster de quinolin-8-ílico del ácido (3-fluorofenil) inilborínico (53) De una manera similar a la del Compuesto 16, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido (3-fluorofenil) (vinil) borínico con la 8-hidroxiquinolina. El producto fue obtenido como cristales amarillos. MS (ESI, positivo); m/z = 277 (M+) y 278 (M+l); RMN H (DMSO-d6, 300 MHz); d 8.80 (d, ÍH) , 8.74 (d, ÍH) , 7.87 (dd, ÍH) , 7.67 (t, ÍH) , 7.40 (d, ÍH) , 7.28-7.20 (m, 2H) , 7.14-7.11 (m, 2H) , 6.97-6.90 (m, ÍH) , 6.41 (dd, ÍH) , 5.44 (dd, ÍH) y 5.21 (dd, ÍH) ppm. Éster de 8-hidroxiquinolina del ácido (3-clorofenil)etinilborínico (74) De una manera similar a la del Compuesto 16, el compuesto del título fue obtenido a partir de la reacción del ácido (3-clorofenil) etinilborínico con la 8-hidroxiquinolina . El producto fue obtenido como cristales amarillos. MS (ESI, positivo); m/z = 291 (M+) y 292 (M+l); RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz); d 8.93 (d, ÍH) , 8.80 (d, ÍH) , 7.89 (dd, ÍH) , 7.71 (t, ÍH) , 7.47 (d, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 7.35-7.31 (m, ÍH) , 7.25-7.22 (m, 15 2H) , 7.18 (d, ÍH) , y 3.05 (s, ÍH) ppm.

Derivados del ácido hidroxipicolínico Éster de 3-hidroxipicolinato de bis (3-cloro-4-metilfenil) borínico (69) El ácido bis (3-cloro-4-metilfenil)borínico (14.6 g) se disolvió en 120 ml de etanol y se calentó a reflujo. Se agregó el ácido 3-hidroxipicolínico (5.83 g) en porciones a la solución caliente. La reacción se agitó a reflujo por 15 minutos después de la adición de la última porción del ácido 3-hidroxipicolínico y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró mediante la eliminación de algo del etanol. El sólido se eliminó mediante filtración. Una recristalización a partir del etanol proporcionó el producto del título como cristales blancos (13.4 g) . MP = 165.0-166.5aC. MS (ESI+); m/z = 400 (M++l) . En una modalidad preferida, la presente invención incluye el uso antiviral de los compuestos específicamente indicados en la presente, y las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; y las composiciones de cualquiera de estos compuestos donde éstos comprenden un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad provocada por microbios, en un paciente tratado con ésta, y/o para prevenir tal infección en un paciente en riesgo de llegarse a infectar, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antivirales, preferentemente uno ó más de aquellos listados en las Tablas 2-4. En una modalidad preferida, el microbio es un virus, en donde el virus es un miembro seleccionado de (pero no limitado a) el grupo que consiste de picornaviridae, flaviviridae, coronaviridae, paramyxoviridae , orthoxyoviridae, retroviridae, herpesviridae y hepadnaviridae . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para tratar una enfermedad viral en un animal, caracterizado porque comprende administrarle a tal animal una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura : y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: R21 Y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocíclico opcionalmente sustituido. R23-R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, ciano, arilo, aralquilo, heteroalquilo, heteroarilo, ariloxi, hereroariloxi, ti , alquiltio, ariltio, heteroariltio, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, formilo, carboxilo, tioformilo, tiocarboxilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino; y en donde cada una de las porciones anteriormente indicadas que contienen alquilo-, arilo- y heteroarilo- están opcionalmente sustituidas .
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R21 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R21 es arilo opcionalmente sustituido.
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R22 es arilo opcionalmente sustituido.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R21 y R22 independientemente son fenilo opcionalmente sustituido.
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R2i y R22 independientemente son fenilo sustituido con al menos una porción seleccionada del grupo que consiste de: halo, hidroxilo, tio, amino, formilo, tioformilo, carboxilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, ciano, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio, ariloxi, ariltio, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilcarboniloxi .
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R23-R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxilo, tio, amino, formilo, tioformilo, carboxilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, ciano; y alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio, ariloxi, ariltio, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilcarboniloxi.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R23-R28 independientemente son hidrógeno, halo, o amino.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2Í. y R22 independientemente son fenilo sustituido con al menos una porción seleccionada del grupo que consiste de: halo, hidroxilo, y amino.
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto es: El éster de 5 , 7-dicloro-8-hidroxiquinolina del ácido (3-fluorofenil) (4-clorofenil) borínico, el éster de 2-amino-8-hidroxiquinolina del ácido bis (3-clorofenil)borínico o el éster de 8-hidroxiquinolina del ácido (3-clorofenil) (3 , 4-dimetoxifenil ) borínico .
11. Un método para tratar una enfermedad viral en un animal, caracterizado porque comprende administrarle a tal animal en la cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura : y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: R31 Y R32 s seleccionan independientemente del grupo que consiste alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. R33-R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, arilo, arilcarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxilo, alcoxi, amino, dialquilamino, diarilamino, alquilamino, arilamino, carboxialquiloxi, heterocicliloxi, heterociclilo, carboxilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, dialquilsulfamoilo, alquilsulfamoilo, sulfamoilo, sulfonilo, ciano, halo, nitro, alquilcarbamoilo, en donde cada una de las porciones anteriormente indicadas está opcionalmente sustituida; y R5 y R6 junto con los átomos del anillo a los cuales están enlazados forman un anillo aromático opcionalmente sustituido.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque uno de R31 y R32 es arilo opcionalmente sustituido.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R3i y R32 es arilo opcionalmente sustituido.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R3? y R32 es fenilo opcionalmente sustituido .
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R33-R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, amino o carboxilo.
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido por una porción seleccionada del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, -(CH2)kOH (en donde k = 1, 2 ó 3), -CH2NH2, -CH2NHalquilo, -CH2N (alquilo) 2, -C02H, -C02alquilo, -CONH2, -CONHalquilo, -CON (alquilo) , -OH, -alcoxi, -ariloxi,- SH, -S-alquilo, -S-arilo, -S (O) alquilo, -S (O) arilo, -S02alquilo, -S02N (alquilo) 2, -S02NHalquilo, -S02NH2, -S03H, -SCF3, -CN, halógeno, -CF3, -N02, amino, amino sustituido, -NHS02alquilo, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHalquilo, -OCH2CH2N (alquilo) 2, oxazolidin-2-ilo, y oxazolidin-2-ilo alquilo sustituido.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque al menos uno de R33-R36 es hidroxilo o amino .
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R33 es hidroxilo y R3 -R36 son hidrógeno.
19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno y alquilo.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el halógeno es cloro.
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el alquilo es metilo.
22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto es (bis (3-cloro-4-metilfenil ) boriloxi ) (3-hidroxipiridin-2-il ) metanona .
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto es un solvato de la (bis (3-cloro-4-metilfenil) boriloxi) (3-hidroxipiridin-2-il) etanona.
24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto es un hidrato de la (bis (3-cloro-4-metilfenil) boriloxi) (3-hidroxipiridin-2-il)metanona.
25. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R36 es amino, R33 es hidroxilo, y R34 y R35 son hidrógeno .
26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno y alquilo.
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el halógeno es cloro.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto es (bis (3-clorofenil ) boriloxi ) ( 6-amino-3-hidroxipiridin-2-il ) metanona .
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto es un solvato de (bis (3-clorofenil) boriloxi) (6-amino-3-hidroxipiridin-2-il) metanona.
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el compuesto es un hidrato de (bis (3-clorofenil)boriloxi) (6-amino-3-hidroxipiridin-2-i1 ) metanona .
31. El método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad viral está asociada con un virus seleccionado del grupo que consiste de: picornaviridae, flaviviridae, coronaviridae, paramyxoviridae , orthomyxoviridae , retroviridae , herpesviridae y hepadnaviridae .