ES2333244T3 - Usos antivirales de complejos de acido borinico. - Google Patents
Usos antivirales de complejos de acido borinico. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto que tiene la estructura: ** ver fórmula** o sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad viral en un animal, en la que: R31 y R32 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo y heteroarilo opcionalmente sustituido; R33-R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, arilo, arilcarbonilo, alquilcarboniloxilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, dialquilamino, diarilamino, alquilamino, arilamino, carboxialquiloxilo, heterocicliloxilo, heterociclilo, carboxilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino)alquilo, (dialquilamino)alquilo, alquiloxicarbonilo, carbamoílo, ariloxilo, tio, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, dialquilsulfamoílo, alquilsulfamoílo, sulfamoílo, sulfo, ciano, halo, nitro, alquilcarbamoílo, en la que cada uno de los restos mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido; y R35 y R36 junto con los átomos de anillo a los que están unidos forman un anillo aromático opcionalmente sustituido.
Description
Usos antivirales de complejos de ácido
borínico.
Esta solicitud de patente reivindica el
beneficio en virtud del artículo 119(e) 35 U.S.C de la
solicitud de patente estadounidense provisional con número de serie
60/579.419, presentada el 14 de junio de 2004.
La presente invención se refiere al campo de
compuestos antivirales de éster de ácido borínico y a usos de los
mismos, así como a la preparación y al uso de estos compuestos, y
composiciones farmacéuticas de los mismos.
Un sello distintivo de la era moderna de la
medicina ha sido la disminución de la morbimortalidad asociada con
infecciones bacterianas y fúngicas. Sin embargo, no se han obtenido
éxitos similares contra diversas infecciones virales.
Los virus están implicados en una variedad de
enfermedades animales y humanas. Numerosos enfoques se han propuesto
para combatir estos patógenos que incluyen, pero no se limitan a,
herpesvirus 1 y 2 (VHS-1 y VHS-2),
virus influenza A, B y C (ortomixovirus), virus parainfluenza
1-4, virus sincicial, virus de Epstein Barr,
rinovirus, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), poliovirus,
virus de Coxsackie, virus ECHO, virus de la rubeola, virus de la
varicela zóster, virus neurodermatrófico, virus de la viruela,
citomegalovirus, virus de la hepatitis A, B y C, papovirus, virus
de la rabia, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, virus
del Nilo Occidental y virus del síndrome respiratorio agudo grave
(SRAG). La tabla 1 ilustra diversos virus y sus enfermedades
humanas asociadas.
Un enfoque en el desarrollo de compuestos
antivirales ha sido identificar compuestos que interfieren con el
metabolismo y la replicación viral normales en células huésped
infectadas. Durante la selección de nuevos compuestos de éster
borínico, se ha encontrado que algunos de estos compuestos muestran
actividad antiviral en sistemas de ensayo en cultivo celular.
\vskip1.000000\baselineskip
- Categoría de virus
- Enfermedades humanas pertinentes
- \quad
- Virus de ARN
\vskip1.000000\baselineskip
- Picornaviridae
- Polio
- \quad
- Hepatitis A humana
- \quad
- Rinovirus humano
- Togaviridae y
- Rubeola (sarampión alemán)
- Flaviviridae
- Fiebre amarilla
- Coronaviridae
- Coronavirus respiratorio humano (HCY)
- \quad
- Síndrome respiratorio agudo grave (SAM)
- Rhabdoviridae
- Lyssavirus - Rabia
- Paramyxoviridae
- Paramixovirus - Paperas
- \quad
- Morbilvirus - Sarampión
- \quad
- Pneumovirus - Virus respiratorio sincicial
- Orthomyxoviridae
- Influenza
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
- Bunyaviridae
- Bunyavirus - Bunyamwera (BUN)
- \quad
- Hantavirus - Haantan (HTN)
- \quad
- Nairovirus - Fiebre hemorrágica de Crimea-Congo (FHCC)
- \quad
- Phlebovirus - Fiebre por flebótomos (SNF)
- \quad
- Uukuvirus - Uukuniemi (UUK)
- \quad
- Fiebre del valle del rift (RVFN)
- Arenaviridae
- Junin - Fiebre hemorrágica argentina
- \quad
- Machupo - Fiebre hemorrágica boliviana
- \quad
- Lassa - Fiebre de Lassa
- \quad
- LCM - Coriomeningitis linfocítica aséptica
- Reoviridae
- Rotovirus
- \quad
- Reovirus
- \quad
- Orbivirus
- Retroviridae
- Virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1)
- \quad
- Virus de la inmunodeficiencia humana 2 (VIH-2)
- \quad
- Virus de la inmunodeficiencia simia (VIS)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Virus de ADN
\vskip1.000000\baselineskip
- Papovaviridae
- Virus pediátricos que residen en el riñón
- Adenoviridae
- Dificultad respiratoria en humanos y algunas infecciones oculares profundas
- Parvoviridae
- Dificultad gastrointestinal en humanos (Virus de Norwalk)
- Herpesviridae
- Virus herpes simple 1 (VHS-1)
- \quad
- Virus herpes simple 2 (VHS-2)
- \quad
- Citomegalovirus humano (CMVH)
- \quad
- Virus de la varicela zóster
- \quad
- Virus de Epstein-Sam (VEB)
- \quad
- Virus de herpes humano 6 (VHH6)
- Poxviridae
- Orthopoxvirus es un subgénero de viruela
- Hepadnaviridae
- Virus de la hepatitis B (VHB) Virus de la hepatitis C (HCY)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Muchos de los compuestos existentes actualmente
en uso para el tratamiento de enfermedades virales están sujetos a
mecanismos de resistencia, son costosos de fabricar, no tratan
adecuadamente a los pacientes o tienen efectos secundarios
adversos. Por tanto, existe una necesidad continua de nuevos
compuestos que sirvan para eliminar los virus, para inhibir la
replicación viral o para bloquear la acción patógena de los
virus.
Por tanto, sigue existiendo una necesidad en las
técnicas medicas de compuestos antivirales, más eficaces,
novedosos, especialmente para el tratamiento de infecciones que son
o bien intrínsecamente poco sensibles o bien resistentes a las
terapias disponibles actualmente.
En un aspecto, la presente invención describe
compuestos antivirales de éster de ácido borínico. Estos compuestos
son derivados de borinato, especialmente complejos de ácido
borínico, e incluyen tales compuestos como derivados de ácidos
picolínicos útiles como agentes antivirales.
Los compuestos antivirales de boro útiles en la
invención se proporcionan también como composiciones farmacéuticas
que pueden administrarse a un animal, lo más preferiblemente un ser
humano, para el tratamiento de una enfermedad que tiene una
etiología viral, o una infección oportunista con un virus, en un
animal, lo más preferiblemente un ser humano, tal como un paciente
en un estado de salud inmunológicamente comprometido o debilitado.
En realizaciones preferidas, los compuestos antivirales de éster de
ácido borínico útiles en las composiciones de la presente invención
tienen las estructuras dadas por la fórmula 4, con sustituyentes
preferidos tal como se describe en el presente documento.
La divulgación proporciona también métodos para
preparar compuestos antivirales y composiciones farmacéuticas de
los mismos, y métodos de uso terapéutico de dichos compuestos.
También se contemplan las realizaciones envasadas y en kits, de los
compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de
infecciones virales.
La invención se refiere también al uso para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones
virales, preferiblemente herpesvirus 1 y 2 (VHS-1 y
VHS-2), virus influenza A, B y c, virus
parainfluenza 1-4, virus sincicial, virus de
Epstein-Barr, rinovirus, virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), poliovirus, virus de Coxsackie,
virus ECHO, virus de la rubeola, virus de la varicela zóster, virus
neurodermatrópico, virus de la viruela, citomegalovirus, virus de
la hepatitis A, B y C, papovirus, virus de la rabia, virus de la
fiebre amarilla, virus del dengue, virus del Nilo Occidental y virus
del síndrome respiratorio agudo grave (SRAG), usando los compuestos
dados a conocer en el presente documento.
Esta invención proporciona agentes antivirales
para usar compuestos antivirales de boro, para el tratamiento y/o
la prevención de infecciones provocadas por virus.
Los compuestos de éster de ácido borínico útiles
en las composiciones de la presente invención tienen la fórmula
estructural 4:
En un aspecto, la invención proporciona un
compuesto para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad
viral en un animal, teniendo el compuesto la estructura (fórmula
4):
o sus sales, hidratos o solvatos
farmacéuticamente aceptables; en la que B es boro y O es
oxígeno;
R_{31} y R_{32} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en alquilo opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo y heteroarilo
opcionalmente sustituido.
R_{33} y R_{36} se seleccionan del grupo que
consiste en: hidrógeno, alquilo, arilo, arilcarbonilo,
alquilcarboniloxilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, dialquilamino,
diarilamino, alquilamino, arilamino, carboxialquiloxilo,
heterocicliloxilo, heterociclilo, carboxilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo, (alquilamino)alquilo,
(dialquilamino)alquilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo,
hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, tio, alquiltio, ariltio,
alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo,
dialquilsulfamoílo, alquilsulfamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, ciano,
halo, nitro, alquilcarbamoílo, en la que cada uno de los restos
mencionados anteriormente están opcionalmente sustituidos.
Opcionalmente R_{35} y R_{36}, junto con los átomos de anillo a
los que están unidos, forman un anillo aromático opcionalmente
sustituido.
En algunas realizaciones de la invención, los
compuestos de fórmula 4 incluyen aquéllos para los que uno de
R_{31} y R_{32} es arilo opcionalmente sustituido. En
realizaciones más específicas, los compuestos de fórmula 4 incluyen
aquéllos para los que tanto R_{31} como R_{32} son arilo
opcionalmente sustituido. Aún más específicos son aquellos
compuestos de fórmula 4 en la que tanto R_{31} como R_{32} son
fenilo opcionalmente sustituidos. Realizaciones aún más específicas
son aquellas en la que tanto R_{31} como R_{32} son fenilo
opcionalmente sustituido y R_{33}-R_{36} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, amino y carboxilo. En realizaciones
aún más específicas en las que tanto R_{31} como R_{32} son
fenilo opcionalmente sustituido y R_{33}-R_{36}
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, amino y carboxilo. El fenilo
opcionalmente sustituido es fenilo sustituido con un resto
seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo,
-(CH_{2})_{k}OH (en el que k = 1, 2 ó 3),
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}NH-alquilo,
-CH_{2}N(alquilo)_{2}, -CO_{2}H,
-CO_{2}alquilo, -CONH_{2}, -CONHalquilo,
-CON(alquilo)_{2}, -OH, -alcoxilo, -ariloxilo, -SH,
-S-alquilo, -S-arilo,
-S(O)alquilo, -S(O)arilo,
-SO_{2}alquilo, -SO_{2}N(alquilo)_{2},
-SO_{2}NHalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{3}H, -SO_{3}H,
-SCF_{3}, -CN, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, amino, amino
sustituido, -NHSO_{2}alquilo, -OCH_{2}CH_{2}NH_{2},
-OCH_{2}CH_{2}NHalquilo,
-OCH_{2}CH_{2}(alquilo)_{2},
oxazolidin-2-ilo y
oxazolidin-2-ilo sustituido con
alquilo.
Entre estos compuestos de fórmula 4, los
compuestos preferidos incluyen aquéllos en los que tanto R_{31}
como R_{32} son fenilo opcionalmente sustituido y
R_{33}-R_{36} se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, amino o
carboxilo, el fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido
con un resto seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo,
-(CH_{2})_{k}OH (en el que k = 1, 2 ó 3),
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}NH-alquilo,
-CH_{2}N(alquilo)_{2}, -CO_{2}H,
-CO_{2}alquilo, -CONH_{2}, -CONHalquilo,
-CON(alquilo)_{2}, -OH, alcoxilo, ariloxilo, -SH,
-S-alquilo, -S-arilo,
-S(O)alquilo, -S(O)arilo,
-SO_{2}alquilo, -SO_{2}N(alquilo)_{2},
-SO_{2}NHalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{3}H, -SCF_{3}, -CN, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, amino, amino sustituido, -NHSO_{2}alquilo,
-OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, -OCH_{2}CH_{2}NHalquilo, -OCH_{2}CH_{2}(alquilo)_{2}, oxazolidin-2-ilo y oxazolidin-2-ilo sustituido con alquilo. Realizaciones más específicas incluyen aquéllos en los que al menos uno de R_{33}-R_{36} es hidroxilo o amino, y, aún más específicamente, en los que R_{33} es hidroxilo y R_{34}-R_{36} son hidrógeno. De estos últimos compuestos, compuestos más específicos incluyen aquéllos para los que el fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido con un resto seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno y alquilo.
-SO_{2}NHalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{3}H, -SCF_{3}, -CN, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, amino, amino sustituido, -NHSO_{2}alquilo,
-OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, -OCH_{2}CH_{2}NHalquilo, -OCH_{2}CH_{2}(alquilo)_{2}, oxazolidin-2-ilo y oxazolidin-2-ilo sustituido con alquilo. Realizaciones más específicas incluyen aquéllos en los que al menos uno de R_{33}-R_{36} es hidroxilo o amino, y, aún más específicamente, en los que R_{33} es hidroxilo y R_{34}-R_{36} son hidrógeno. De estos últimos compuestos, compuestos más específicos incluyen aquéllos para los que el fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido con un resto seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno y alquilo.
Otros compuestos más específicos que tienen la
estructura mostrada en la fórmula 4 son aquéllos para los que
R_{33} es hidroxilo y R_{34}-R_{36} son
hidrógeno y tanto R_{31} como R_{32} son fenilo opcionalmente
sustituido en el que el fenilo opcionalmente sustituido es fenilo
sustituido con un resto seleccionado del grupo que consiste en:
hidrógeno, halógeno y alquilo y el halógeno es cloro. Compuestos más
específicos son aquéllos en los que R_{33} es hidroxilo y
R_{34}-R_{36} son hidrógeno y tanto R_{31}
como R_{32} son fenilo opcionalmente sustituido, en el que el
fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido con un resto
seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno y
alquilo, y el halógeno es cloro y el alquilo es metilo. De estos
compuestos, es particularmente útil la
(bis(3-cloro-4-metilfenil)boriloxi)(3-hidroxipiridin-2-il)metanona,
incluyendo sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
En aún otras realizaciones de la invención, los
compuestos mostrados en la fórmula 4 incluyen aquéllos en los que
tanto R_{31} como R_{32} son fenilo opcionalmente sustituido y
R_{33}-R_{36} se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, amino y
carboxilo. El fenilo opcionalmente sustituido es fenilo sustituido
con un resto seleccionado del grupo que consiste en: alquilo,
cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo,
-(CH_{2})_{k}OH (en el que k = 1, 2 ó 3),
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}NH-alquilo,
-CH_{2}N(alquilo)_{2}, -CO_{2}H,
-CO_{2}alquilo, -CONH_{2}, -CONHalquilo,
-CON(alquilo)_{2}, -OH, alcoxilo, ariloxilo, -SH,
-S-alquilo, -S-arilo,
-S(O)alquilo, -S(O)arilo,
-SO_{2}alquilo, -SO_{2}N(alquilo)_{2},
-SO_{2}NHalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{3}H, -SCF_{3}, -CN,
halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, amino, amino sustituido,
-NHSO_{2}alquilo, -OCH_{2}CH_{2}NH_{2},
-OCH_{2}CH_{2}NHalquilo,
-OCH_{2}CH_{2}(alquilo)_{2},
oxazolidin-2-ilo y
oxazolidin-2-ilo sustituido con
alquilo, y R_{36} es amino, R_{33} es hidroxilo, y R_{34} y
R_{35} son hidrógeno. De estos compuestos, los compuestos útiles
incluyen aquéllos en los que el fenilo opcionalmente sustituido es
fenilo sustituido con un resto seleccionado del grupo que consiste
en: hidrógeno, halógeno y alquilo. Realizaciones útiles más
específicas son aquéllas en las que el halógeno es cloro. De estos
compuestos, el compuesto
(bis(3-clorofenil)boriloxi)(6-amino-3-hidroxipiridin-2-il)metanona,
incluyendo sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente
aceptables, tiene propiedades útiles.
En algunas realizaciones, los compuestos
discutidos anteriormente en el presente documento con respecto a la
fórmula 4 se usan para tratar una enfermedad viral asociada con un
virus seleccionado del grupo que consiste en: picornaviridae,
flaviviridae, coronaviridae, paramyxoviridae, orthomyxoviridae,
retroviridae, herpesviridae y hepadnaviridae.
Las estructuras de la invención permiten también
interacciones con el disolvente que pueden proporcionar estructuras
(tales como la fórmula 4) que incluyen átomos derivados del
disolvente que se encuentran con los compuestos de la invención
durante los procedimientos de síntesis y usos terapéuticos. Por
tanto, tales estructuras de disolvente pueden introducirse a sí
mismas dentro de al menos alguno de los compuestos de la invención,
especialmente entre los átomos de boro y nitrógeno, para aumentar
el tamaño de anillo de tales compuestos en uno o dos átomos. Por
ejemplo, cuando el anillo de boro de una estructura de la invención
comprende 5 átomos, incluyendo, por ejemplo, el boro, un nitrógeno,
un oxígeno y 2 carbonos, la introducción de un átomo de disolvente
entre el boro y el nitrógeno proporcionaría un anillo de 6 ó 7
miembros, en un ejemplo, el uso de disolventes de hidroxilo y amino
proporcionaría estructuras que contienen un oxígeno o nitrógeno
entre el anillo de boro y los átomos de nitrógeno para aumentar el
tamaño del anillo. Tales estructuras se contemplan expresamente en
la presente invención, preferiblemente cuando R*** es H o
alquilo.
Tal como se usan en el presente documento, los
términos siguientes tienen el sentido establecido a menos que se
defina específicamente de otra manera en esta solicitud:
Por "alquilo" en la presente invención se
entiende grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, que tienen
1-10 átomos de carbono y preferiblemente
1-6 átomos de carbono. Los términos "alquilo
inferior" y "alquilo C_{1}-C_{6}" se
refieren ambos a grupos alquilo de 1-6 átomos de
carbono. Ejemplos de tales grupos alquilo incluye, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo,
2-hexilo y 3-metilpentilo.
Por "alquilo sustituido" se entiende un
grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 5 y preferiblemente de 1 a 3,
y más preferiblemente 1 sustituyente seleccionado de alcoxilo,
alcoxilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxilo, ariloxilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido,
hidroxilo, amino, amino sustituido, carboxilo,
-carboxil-alquilo, amido, tiol, alquiltio,
alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-amino,
-SO_{2}-amino sustituido,
-SO_{2}-OH, -SCF_{3}, ciano, halo, nitro y
-NHSO_{2}alquilo.
Por "alquilo inferior sustituido" se
entiende un grupo alquilo inferior sustituido con de 1 a 5 y
preferiblemente de 1 a 3 y más preferiblemente 1 sustituyente tal
como se definió anteriormente para alquilo sustituido.
Por "alquileno" se entiende un grupo
alquilo divalente que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 5 átomos de carbono, y más preferiblemente
de 1 a 3 átomos de carbono. Se ejemplifica este término en grupos
tales como metileno, 1,2-etileno,
1,3-n-propileno,
1,4-n-butileno,
2-metilo, 4-propileno y
similares.
Por "alquileno sustituido" se entiende un
grupo alquileno que tiene desde 1 hasta 5 y preferiblemente de 1 a
3, y más preferiblemente 1 sustituyente tal como se definió
anteriormente para alquilo sustituido.
Por "alcoxilo", "alcoxilo inferior" y
"alcoxilo C_{1}-C_{6}" se entienden grupos
alcoxilo de cadena lineal o ramificada que tienen
1-6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo,
metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo,
n-butoxilo, sec-butoxilo,
terc-butoxilo, pentoxilo, 2-pentilo,
isopentoxilo, neopentoxilo, hexoxilo, 2-hexoxilo,
3-hexoxilo y 3-metilpentoxilo.
Por "alcoxilo sustituido" se entiende
-O-alquilo sustituido.
Por "alcoxilo inferior sustituido" se
entiende un grupo -O-alquilo inferior sustituido con
de 1 a 5 y preferiblemente de 1 a 3, y más preferiblemente 1
sustituyente tal como se define anteriormente para alquilo
sustituido.
Por "alquilcaboniloxilo" se entiende
-O-C(O)-alquilo.
Por "hidroxialquilo" se entiende alquilo
sustituido con hidroxilo.
Por "hidroxialcoxilo" se entiende alcoxilo
sustituido con hidroxilo.
Por "carboxialquiloxilo" se entiende
-O-alquil-COOH y sales del
mismo.
Por "alquiloxicarbonilo" se entiende
-C(O)-O-alquilo.
Por "alquenilo" en la presente invención se
entiende un grupo alquenilo que tiene desde 2 hasta 6 átomos de
carbono y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y que
tiene al menos 1 y preferiblemente 1 sitio de insaturación de
alquenilo. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, por ejemplo,
vinilo, alilo,
n-but-2-en-1-ilo
y similares.
\newpage
Por "alquenilo sustituido" se entiende un
grupo alquenilo que tiene desde 1 hasta 3 sustituyentes y
preferiblemente un sustituyente seleccionado de alcoxilo, alcoxilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido,
hidroxilo, amino, amino sustituido, carboxilo,
-carboxil-alquilo, amido, tiol, alquiltio, alquiltio
sustituido, ariltio, ariltio sustituido,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-amino,
-SO_{2}-amino sustituido,
-SO_{2}-OH, -SCF_{3}, ciano, halo,
-NHSO_{2}alquilo y
-C(O)SO_{2}-alquilo con la condición
de que cualquier sustitución de hidroxilo o tiol no es en un átomo
de carbono de vinilo.
Los términos alquenilo y alquenilo sustituido
abarcan los isómeros tanto cis como trans así como las mezclas de
los mismos.
Por "alquinilo" se entiende un grupo
alquinilo que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono y más
preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y
preferiblemente 1 sitio de insaturación de alquinilo. Ejemplos de
grupos alquinilo incluyen, por ejemplo, acetilenilo, propargilo,
n-but-2-in-1-ilo
y similares.
Por "alquinilo sustituido" se entiende un
grupo alquinilo que tiene desde 1 hasta 3 sustituyentes y
preferiblemente un sustituyente seleccionado de alcoxilo, alcoxilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido,
hidroxilo, amino, amino sustituido, carboxilo,
-carboxil-alquilo, amido, tiol, alquiltio, alquiltio
sustituido, ariltio, ariltio sustituido,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-amino,
-SO_{2}-amino sustituido,
-SO_{2}-OH, -SCF_{3}, ciano, halo, nitro,
-NHSO_{2}alquilo y
-C(O)SO_{2}-alquilo con la condición
de que cualquier sustitución de hidroxilo o tiol no sea en un átomo
de carbono acetilénico.
Por "amino" se entiende -NH_{2}.
Por "amino sustituido" se entiende un grupo
-NRR'' en el que R' y R'' se seleccionan independientemente de
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido o
en el que R' y R'' y el átomo de nitrógeno unido a los mismos,
forman un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido con la
condición de que R' y R'' y no ambos hidrógenos.
Por "alquilamino" se entiende
-NH-alquilo.
Por "aminoalquilo" se entiende
-alquilen-NH_{2}.
Por "dialquilamino" se entiende
-N(alquil)(alquilo), en el que cada alquilo puede ser igual o
diferente.
Por "(alquilamino)alquilo" se
entiende -alquilen-NH-alquilo, en el
que cada alquilo puede ser igual o diferente.
Por "(dialquilamino)alquilo" se
entiende -alquilen-N(alquil)(alquilo), en el
que cada alquilo puede ser igual o diferente.
Por "arilamino" se entiende
-NH-arilo, en el que arilo se define más
adelante.
Por "alquilsulfonilamino" se entiende
-NH-SO_{2}alquilo.
Por "arilsulfonilamino" se entiende
-NH-SO_{2}arilo, en el que arilo se define más
adelante.
Por "diarilamino" se entiende
-N(aril)(arilo), en el que cada arilo puede ser igual o
diferente, y arilo se define más adelante.
Por "aciloxilo" se entiende los grupos
-OC(O)alquilo, -O(C)alquilo sustituido,
-OC(O)alquenilo, -OC(O)alquenilo
sustituido, -OC(O)alquinilo,
-OC(O)alquinilo sustituido, -OC(O)arilo,
-OC(O)arilo sustituido,
-OC(O)cicloalquilo, -O(CO)cicloalquilo
sustituido, -OC(O)heteroarilo,
-OC(O)heteroarilo sustituido,
-OC(O)heterocíclico y
-OC(O)heterocíclico sustituido.
Por "alquiloxicarbonilo" se entiende
-C(O)-Oalquilo.
Por "amido" o "carbamoílo" se entiende
-C(O)amino y -C(O)amino sustituido.
Por "alquilcarbamoílo" se entiende
-C(O)-NH-alquilo.
Por el término "halógeno" o "halo" se
entiende flúor, bromo, cloro y yodo.
Por "cicloalquilo", por ejemplo,
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, se entiende grupos
cicloalquilo que tienen 3-7 átomos tales como, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo,
Por "cicloalquilo sustituido" se entiende
un grupo cicloalquilo que tiene desde 1 hasta 3 y preferiblemente
un sustituyente seleccionado de alquilo, alquilo sustituido,
alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxilo, ariloxilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico,
heterocíclico sustituido, hidroxilo, amino, amino sustituido,
carboxilo, -carboxil-alquilo, amino, tiol,
alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-amino,
-SO_{2}-amino sustituido,
-SO_{2}-OH, -SCF_{3}, ciano, halo, nitro,
-NHSO_{2}alquilo,
-C(O)SO_{2}-alquilo,
ceto(C=O) y tioceto (C=S).
Por el término "cicloalquiloxilo" o
"cicloalquiloxilo sustituido" se entiende
-O-cicloalquilo y -O-cicloalquilo
sustituido.
Por "arilo" se entiende un grupo
carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo,
fenilo), múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples
anillos condensados en el que al menos uno es aromático, (por
ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo
o fenantrilo) siempre que el punto de unión sea un átomo de carbono
aromático.
Por "arilo sustituido" se entiende un grupo
arilo que tiene desde 1 hasta 3 y preferiblemente un sustituyente
seleccionado de aciloxilo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo,
alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo,
arilo sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido,
hidroxilo, amino, amino sustituido, carboxilo,
-carboxil-alquilo, amido, tiol, alquiltio,
alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-amino,
-SO_{2}-amino sustituido,
-SO_{2}-OH, -SCF_{3}, ciano, halo, nitro,
-NHSO_{2}alquilo y
-C(O)SO_{2}-alquilo. En una
realización, el grupo arilo sustituido está mono, di o trisustituido
con halo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior,
trifluorometilo, aciloxilo inferior, arilo, heteroarilo e hidroxilo.
Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naftilo, estando cada
uno de ellos opcionalmente sustituido tal como se define en el
presente documento.
Por "ariloxilo" se entiende
-O-arilo.
Por "ariloxilo sustituido" se entiende
-O-arilo sustituido.
Por "arilcarbonilo" se entiende
-C(O)arilo.
Por "aralalquilo" se entiende los grupos
-alquilen-arilo, -alquilen-arilo
sustituido, -alquilen sustituido-arilo y alquilen
sustituido-arilo sustituido.
Por "carboxilo" o "carboxi" se
entiende -COOH y sales del mismo.
"Alcanoílo" o "acilo" se refiere a los
grupos H-C(O)-,
alquilo-C(O)-, alquilo
sustituido-C(O)-,
alquenilo-C(O)-,
alquenilo sustituido-C(O)-, alquinilo-C(O)-, alquinilo sustituido-C(O)-cicloalquilo-C(O), cicloalquilo sustituido-C(O)-, arilo-C(O)-, arilo sustituido-C(O)-, heteroarilo-C(O)-, heteroarilo sustituido-C(O)-, heterocíclico-C(O)- y heterocíclico sustituido-C(O)-, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en el presente documento.
alquenilo sustituido-C(O)-, alquinilo-C(O)-, alquinilo sustituido-C(O)-cicloalquilo-C(O), cicloalquilo sustituido-C(O)-, arilo-C(O)-, arilo sustituido-C(O)-, heteroarilo-C(O)-, heteroarilo sustituido-C(O)-, heterocíclico-C(O)- y heterocíclico sustituido-C(O)-, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en el presente documento.
El término "alcanoilamino" se refiere al
grupo -NH-C(O)H y
-NHC(O)-alquilo, preferiblemente el
alcanoilamino es -NHC(O)-alquilo.
Por "heteroarilo" se entiende uno o más
sistemas de anillos aromáticos de anillos de 5, 6 ó 7 miembros que
contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno o azufre. Tales grupos heteroarilo incluyen, por
ejemplo, tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo,
(is)oxazolilo, piridilo, pirimidinilo,
(iso)quinolinilo, naftiridinilo, benzimidazolilo y
benzoxazolilo. Los heteroarilos preferidos son tiazolilo,
pirimidinilo, preferiblemente
pirimidin-2-ilo y piridilo. Otros
grupos heteroarilo preferidos incluyen
1-imidazolilo, 2-tienilo, 1-(ó
2-)quinolinilo, 1-(ó 2-)isoquinolinilo, 1-(ó
2-)tetrahidroisoquinolinilo, 2-(ó 3)furanilo y
2-tetrahidrofuranilo.
Por "heteroarilo sustituido" se entiende un
grupo heteroarilo que tiene desde 1 hasta 3 y preferiblemente uno
sustituido tal como se define anteriormente para arilo
sustituido.
Por "heteroariloxilo" y "heteroariloxilo
sustituido" se entiende -O-heteroarilo y
-O-heteroarilo sustituido, respectivamente.
Por "heteroaralquilo" se entiende los
grupos -alquileno-heteroarilo,
-alquileno-heteroarilo sustituido, -alquileno
sustituido-heteroarilo y -alquileno
sustituido-heteroarilo sustituido.
Por "heterocíclico" o "heterociclo" o
"heterociclilo" o "heterocicloalquilo" o
"cicloheteroalquilo" se entiende que refiere a un grupo
saturado o insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos
condensados, desde 1 hasta 10 átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno,
azufre u oxígeno dentro del anillo en el que, en sistemas de
anillos condensados, uno o más de los anillos puede ser arilo o
heteroarilo siempre que el punto de unión sea un átomo del anillo
heterocíclico.
Por "heterocíclico sustituido" se entiende
un grupo heterociclo que está sustituido con desde 1 hasta 3 y
preferiblemente 1 sustituyente de los mismos sustituyentes tal como
se definieron para cicloalquilo sustituido.
Por "heterocicliloxilo" se entiende
-O-heterociclilo.
Por "tiol" o "tio" se entiende
-SH.
Por "alquiltio" se entiende
-S-alquilo.
Por "alquiltio sustituido", se entiende
-S-alquilo sustituido.
Por "ariltio" se entiende
-S-arilo.
Por "ariltio sustituido" se entiende
-S-arilo sustituido.
Por "heteroariltio" se entiende
-S-heteroarilo.
Por "ciano" se entiende -CN.
Por "formilo" se entiende -C(=O)H o
-CHO.
Por "tioformilo" se entiende -C(=S)H
o -CHS.
Por "sulfonilo" se entiende -SO_{3}H.
Por "alquilsulfonilo" se entiende
-SO_{2}alquilo.
Por "arilsulfonilo" se entiende
-SO_{2}arilo.
Por "heteroarilsulfonilo" se entiende
-SO_{2}heteroarilo.
Por "alquilsulfinilo" se entiende
-SOalquilo.
Por "arilsulfinilo" se entiende
-SOarilo.
Por "heteroarilsulfinilo" se entiende
-SOheteroarilo.
Por "sulfamoílo" se entiende
-SO_{2}-NH_{2}
Por "sulfamoiloxilo" se entiende
-O-SO_{2}-NH_{2}.
Por "alquilsulfamoílo" se entiende
-SO_{2}-NH-alquilo
Por "dialquilsulfamoílo" se entiende
-SO_{2}-N(alquil)(alquilo), en el que cada
alquilo puede ser igual o diferente.
Por "tiocarboxilo" se entiende
-C(=S)OH, -C(=O)SH o -C(=S)SH.
Por "tiocarbamoílo" se entiende
-C(=S)amino y -C(=S)amino sustituido.
El término "anillo aromático" se refiere a
grupos arilo opcionalmente sustituidos y grupos heteroarilo
opcionalmente sustituidos.
Se entiende que en todos los grupos sustituidos
definidos anteriormente, los polímeros obtenidos definiendo
sustituyentes con sustituyentes adicionales a los mismos (por
ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como
un sustituyente, que está sustituido a su vez con un grupo arilo
sustituido, etc.) no están destinados a incluirse en el presente
documento. En tales casos, el número máximo de tales sustituyentes
es tres. Es decir que cada una de las definiciones anteriores está
restringida por una limitación que, por ejemplo, grupos arilo
sustituidos se limitan a -arilo sustituido-(arilo
sustituido)-arilo sustituido. Las sustituciones
inadmisibles no están contempladas por la invención.
Por "ligando" se entiende un sistema
aromático que contiene nitrógeno que puede formar un enlace dativo
con el centro de boro de ácido de Lewis, aunque adjunto como un
resto de éster de borinato. Tales ligandos, son conocidos por los
expertos en la técnica. Se muestran ejemplos en las estructuras a
continuación
Los compuestos que tienen el nuevo uso
descubierto se han relacionado con la inhibición de la actividad
viral.
Para la administración oral, los compuestos
pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con
vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica.
Tales vehículos hacen posible que los compuestos de la invención se
formulen como comprimidos, píldoras, cápsulas, líquidos, geles,
jarabes, pastas, suspensiones y similares, para la ingestión oral
por parte de un paciente que va a tratarse. Las preparaciones
farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse con excipiente sólido,
opcionalmente moliendo una mezcla resultante y procesando la mezcla
de gránulos, tras añadir sustancias auxiliares adecuadas, si se
desea, para obtener comprimidos. Los excipientes adecuados son, en
particular, cargas tales como azucares, incluyendo lactosa,
sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como,
por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz,
almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o
polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes
disgregantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar o
ácido algínico o una sal de los mismos tal como alginato de
sodio.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden
usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste a presión
(push-fit) hechas de gelatina, así como
cápsulas selladas, blandas, hechas de gelatina y un plastificante,
tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión
pueden contener los principios activos en mezcla con cargas tales
como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes
tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente,
estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden
disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como ácidos
grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además,
pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para la
administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para
tal administración. Para la administración por vía bucal, las
composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para
chupar formuladas de manera convencional.
Para la administración por inhalación, los
compuestos para su uso según la presente invención se administran
convenientemente en forma de una presentación de
pulverizador-aerosol desde paquetes presurizados o
un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede
determinarse proporcionando una válvula para administrar una
cantidad dosificada. Las cápsulas y los cartuchos de, por ejemplo,
gelatina, para su uso en un inhalador pueden formularse para que
contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo
adecuado tal como lactosa o almidón.
Los compuestos pueden formularse para la
administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante
inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para
inyección pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria, por
ejemplo, en ampollas, o en recipientes de múltiples dosis, con un
conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales
como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como
agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las
suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como
suspensiones para inyección oleosas adecuadas. Los disolventes o
vehículos lipófilos adecuados incluyen ácidos grasos tales como
aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como
oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para
inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la
viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica,
sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener
también estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la
solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de
disoluciones altamente concentradas. Alternativamente, el principio
activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un
vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos,
antes de su uso. Los compuestos también pueden formularse en
composiciones rectales tales como supositorios o enemas de
retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
previamente, los compuestos también pueden formularse como
preparaciones de liberación lenta. Tales formulaciones de larga
duración pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo
subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por
tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales
hidrófobos o poliméricos adecuados (por ejemplo, como una emulsión
en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como
derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco
soluble.
soluble.
Un vehículo farmacéutico para los compuestos
hidrófobos de la invención es un sistema de codisolventes que
comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero
orgánico miscible con agua, y una fase acuosa. El sistema de
codisolventes puede ser el sistema de codisolventes VDP. VDP es una
disolución de alcohol bencílico al 3% p/v, 8% p/v del tensioactivo
no polar polisorbato 80, y polietilenglicol 300 al 65% p/v,
completado hasta volumen con etanol absoluto. El sistema de
codisolventes VDP (VDP:5W) consiste en VDP diluido 1:1 con
disolución acuosa de dextrosa al 5%. Este sistema de codisolventes
disuelve bien compuestos hidrófobos, y él mismo produce una baja
toxicidad con la administración sistémica. Naturalmente, las
proporciones de un sistema de codisolventes pueden variar
considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y
toxicidad. Además, la identidad de los componentes de codisolvente
puede variar: por ejemplo, pueden usarse otros tensioactivos no
polares de baja toxicidad en lugar del polisorbato 80; puede variar
el tamaño de la fracción del polietilenglicol; otros polímeros
biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo,
polivinilpirrolidona; y otros azucares o polisacáridos pueden
sustituir a la dextrosa.
Alternativamente, pueden emplearse otros
sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrófobos.
Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de
vehículos de administración o vehículos para fármacos hidrófobos.
También pueden emplearse ciertos disolventes orgánicos tales como
dimetilsulfóxido, aunque normalmente a costa de una mayor
toxicidad. Adicionalmente, los compuestos pueden administrarse
usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices
semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen al
agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de
liberación sostenida y son bien conocidos por los expertos en la
técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de
su naturaleza química, liberar los compuestos durante de unas pocas
semanas a más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y
la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse
estrategias adicionales para la estabilización de proteínas y
ácidos nucleicos.
Las composiciones farmacéuticas pueden
comprender también excipientes o vehículos en fase de gel o sólidos
adecuados. Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen, pero
no se limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos
azucares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros
tales como polietilenglicoles.
Los compuestos pueden proporcionarse como sales
con contraiones farmacéuticamente compatibles. Las sales
farmacéuticamente compatibles pueden formarse con muchos ácidos,
incluyendo, pero sin limitarse a, clorhídrico, sulfúrico, acético,
láctico, tartárico, málico, succínico, fosfórico, bromhídrico,
sulfínico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, nítrico,
benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico tal
como acético, HOOC-
(CH_{2})_{r}-CH_{3} en el que r es 0-4, y similares. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos y otros disolventes protónicos que son las correspondientes formas de base libre. Sales de adición de bases farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de bases tales como sodio, potasio, calcio, amonio y similares. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
(CH_{2})_{r}-CH_{3} en el que r es 0-4, y similares. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos y otros disolventes protónicos que son las correspondientes formas de base libre. Sales de adición de bases farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de bases tales como sodio, potasio, calcio, amonio y similares. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
Las composiciones farmacéuticas de los
compuestos pueden formularse y administrarse a través de una
variedad de medios, incluyendo administración sistémica, localizada
o tópica.
Para la administración tópica, los compuestos
pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con
vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica.
Tales vehículos hacen posible que los compuestos de la invención se
formulen como geles, pastas, suspensiones, cremas y pomadas para
aplicaciones tópicas, si se desea, pueden añadirse agentes
disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o
ácido algínico, o una sal de los mismos tal como alginato de
sodio.
Las técnicas para la formulación y
administración pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA. El modo de
administración puede seleccionarse para maximizar el suministro a
un sitio diana deseado en el organismo. Las vías adecuadas de
administración pueden incluir, por ejemplo, administración oral,
rectal, transmucosa, transcutánea o intestinal. También se
contemplan la administración parenteral, incluyendo inyecciones
intramusculares, subcutáneas e intramedulares, así como inyecciones
intratecales, intraventriculares directas, intravenosas,
intraperitoneales, intranasales o intraoculares.
Alternativamente, puede administrarse el
compuesto de una manera local en vez de sistémica, por ejemplo,
mediante la inyección del compuesto directamente dentro de un
tejido específico, a menudo en una formulación de liberación
sostenida o de liberación lenta.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
su uso incluyen composiciones en las que los principios activos
están contenidos en una cantidad eficaz para alcanzar los fines
previstos. Más específicamente, una cantidad terapéutica eficaz
significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo de o para
aliviar los síntomas existentes del sujeto que va a tratarse. La
determinación de las cantidades eficaces está dentro de las
capacidades de los expertos en la técnica, especialmente en vista
de la detallada divulgación proporcionada en el presente
documento.
Para cualquier compuesto usado en el método de
la invención, la dosis terapéutica eficaz puede estimarse
inicialmente a partir de ensayos en cultivos celulares, tal como se
da a conocer en el presente documento. Por ejemplo, una dosis puede
formularse en modelos animales para alcanzar un intervalo de
concentración circulante que incluye la CE_{50} (dosis eficaz
para un aumento del 50%) tal como se determina en cultivo celular,
por ejemplo, la concentración del compuesto de prueba que alcanza
la mitad de la inhibición máxima del crecimiento celular
bacteriano. Tal información puede usarse para determinar de manera
más precisa dosis útiles en seres humanos.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis
específica para cualquier paciente particular dependerá de una
variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto
específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud en
general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de
administración, y la tasa de excreción, la combinación de fármacos,
la gravedad de la enfermedad particular que recibe tratamiento y el
juicio del médico que prescribe.
Para la administración a animales no humanos, el
fármaco o una composición farmacéutica que contiene el fármaco
puede añadirse también al pienso o al agua potable. Será conveniente
formular productos de pienso o agua potable con una dosis
predeterminada del fármaco de manera que el animal tome una cantidad
apropiada del fármaco con su dieta. También será conveniente añadir
una premezcla que contiene el fármaco al pienso o agua potable
aproximadamente de manera inmediata antes de su consumo por el
animal.
Los compuestos preferidos para el uso antiviral
de la invención tendrán ciertas propiedades farmacológicas. Tales
propiedades incluyen, pero no se limitan a, biodisponibilidad oral,
baja toxicidad, baja unión a proteínas séricas y semividas in
vitro e in vivo deseables. Pueden usarse ensayos para
predecir estas propiedades farmacológicas deseables. Los ensayos
usados para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a
través de las monocapas de células intestinales humanas, incluyendo
monocapas de células Caw-2. Puede predecirse la
unión a proteínas séricas a partir de ensayos de unión a la
albúmina. Tales ensayos se describen en una revisión de Oravcová',
et al., (1996, J. Chromat. B 677: 1-27). La
semivida del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia
de dosificación de un compuesto. Las semividas in vitro de
compuestos pueden predecirse a partir de ensayos de semivida
microsomal tal como describieron Kuhnz y Gieschen (Drug Metabolism
and Disposition, (1998) volumen 26, páginas
1120-1127).
La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales
compuestos pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos
convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación,
por ejemplo, para determinar la DL_{50} (la dosis letal para el
50% de la población) y la DE_{50} (la dosis terapéuticamente
eficaz en el 50% de la población). La razón de dosis entre los
efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede
expresarse como la razón entre DL_{50} y DE_{50}. Se prefieren
los compuestos que presentan altos índices terapéuticos. Los datos
obtenidos de estos ensayos en cultivo celular y estudios en animales
pueden usarse en la formulación de un intervalo de dosificación
para uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se
encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones
circulantes que incluye la DE_{50} con poca o ninguna toxicidad.
La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de
la forma de farmacéutica empleada y la vía de administración
utilizada. La formulación exacta, la vía de administración y la
dosificación pueden elegirse por el médico particular según el
estado del paciente. (Véase, por ejemplo, Fingl, et al,
1975, en The Pharmacological Basis of Therapeutics, cap. 1, pág.
1).
La cantidad y el intervalo de dosificación
pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles
plasmáticos del resto activo, que son suficientes para mantener los
efectos inhibidores en el crecimiento celular bacteriano. Las
dosificaciones habituales del paciente para administración sistémica
oscilan entre 100-2000 mg/día. Establecidos en
términos de áreas de superficie corporal del paciente, las
dosificaciones habituales oscilan entre 50-910
g/m^{2}/día. Los niveles plasmáticos promedio habituales deben
mantenerse dentro de 0,1-1000 M. En casos de
administración local o absorción selectiva, la concentración local
eficaz del compuesto no puede estar relacionada con la
concentración plasmática.
Esta invención se refiere a una composición y a
métodos para el tratamiento de enfermedades tanto de animales como
de seres humanos provocadas por virus patógenos. Los compuestos
antivirales de la invención son útiles para el tratamiento de
enfermedades tanto animales como humanas, incluyendo, pero sin
limitarse a, hepatitis A-B humana, rinovirus
humanos, fiebre amarilla, coronavirus respiratorios humanos,
síndrome respiratorio agudo grave (SRAG), virus respiratorio
sincicial, influenza, virus de la inmunodeficiencia humana 1
(VIH-1), virus de la inmunodeficiencia humana 2
(VIH-2), virus del herpes simple 1
(VHS-1), virus del herpes simple 2
(VHS-2), citomegalovirus humano (CMVH), virus de la
varicela zóster, Epstein- Barr (VEB).
Los compuestos de esta invención comprenden una
clase novedosa de agentes antivirales. Las especies virales
médicamente importantes que son susceptibles a estos agentes
incluyen, pero no se limitan a, picornaviridae, flaviviridae,
coronaviridae, paramyxoviridae, orthomyxoviridae, retroviridae,
herpesviridae y hepadnaviridae.
Al llevar a cabo los procedimientos de la
presente invención, se entiende, naturalmente, que la referencia a
tampones, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo y
similares, particulares no pretende ser limitativa, sino que han de
interpretarse como que incluyen todos los materiales relacionados
que un experto habitual en la técnica reconocería como de interés o
valor en el contexto particular en el que se presenta la discusión.
Por ejemplo, con frecuencia es posible sustituir un sistema tampón o
medio de cultivo por otro y aún así conseguir resultados similares,
si no idénticos. Los expertos en la técnica tendrán el suficiente
conocimiento de tales sistemas y metodologías como para poder, sin
experimentación excesiva, hacer tales sustituciones que servirán
óptimamente para sus propósitos en el uso de los métodos y
procedimientos dados a conocer en el presente documento.
La invención se describe con más detalle en los
siguientes ejemplos no limitativos. Debe entenderse que estos
métodos y ejemplos de ninguna manera limitan la invención a las
realizaciones descritas en el presente documento y que otras
realizaciones y usos se sugerirán sin duda a los expertos en la
técnica.
Los compuestos de esta invención se evalúan con
respecto a su actividad antiviral según las directrices y
procedimientos señalados.
El ensayo antiviral de la fiebre amarilla (VFA)
se realizó con células HeLa que se usaron con el fin de permitir un
criterio de valoración del ensayo de 7 días. Las células HeLa se
introdujeron en frascos T-75. El día antes del
ensayo, las células se tripsinizaron, sedimentaron, contaron y
resuspendieron a 1x10^{4}/pocillo en un medio de cultivo de
tejidos en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos de fondo
plano en un volumen de 100 p1 por pocillo. Un día después del
sembrado en placa de las células, se lavaron los pocillos y se
reemplazó el medio con medio completo (suero al 2%) que contenía
diversas concentraciones del compuesto de prueba diluido en un
medio en una serie semilogarítmica. Una alícuota pretitulada de la
cepa 17D del virus VFA se retiró del congelador (-80ºC) justo antes
de cada experimento. El virus se diluyó en el medio de cultivo de
tejidos de manera que la cantidad de virus añadida a cada pocillo
proporcionara la destrucción completa de las células a los 7 días
tras la infección.
Las células HepG2 2.15, que producen la cepa
aywl del VHB, se sembraron en placas de microtitulación de 96
pocillos recubiertas con colágeno a una densidad de 2,5 x
10^{4}/pocillo con el medio DMEM complementado con suero bovino
fetal al 2%. Un día después del sembrado en placa de las células, se
lavaron los pocillos y se reemplazó el medio con medio completo que
contenía el compuesto de prueba diluido en el medio en una serie
semilogarítmica.
El medio se reemplazó una vez con el medio
recién preparado que contenía el compuesto recientemente diluido
tres días después de la adición inicial de la lamivudina, un
compuesto control positivo. La viabilidad celular se determinó
usando el reactivo CellTiter 96® (Promega, Madison, WI) según el
protocolo del fabricante, usando un lector de placas Vmax
(Molecular Devices, Sunnyvale CA). La mezcla se metaboliza mediante
las enzimas mitocondriales de las células metabólicamente activas
para dar un producto de formazán soluble, que permite el análisis
cuantitativo rápido del número de células. Se retiraron los medios
y se reemplazaron con 100 \mul de medios recién preparados y 10
\mul de CellTiter 96. Las placas se reincubaron durante 4 horas a
37ºC y se leyeron espectrofotométricamente a 490 y 650 nm con un
lector de placas Vmax de Molecular Devices. El porcentaje de
viabilidad celular de los pocillos tratados con el compuesto en
comparación con controles sin compuesto se calculó usando un
programa informático interno que representa gráficamente el
porcentaje de reducción en los efectos citopáticos virales y el
número de células a cada concentración del fármaco en relación con
los valores de control. El programa interpola la concentración
inhibitoria del fármaco que reduce los efectos citopáticos en un 50%
(CI_{50}) y la concentración tóxica que destruye el 50% de las
células (CT_{50}).
Se usó la línea celular ET
(luc-ubi-neo/ET), un nuevo replicón
de ARN del HCY que contiene un indicador luciferasa (LUC) estable.
La composición del replicón se muestra de manera esquemática
anteriormente (véase Krieger, N., V. Lohmann, y R. Bartenschlager.
2001. "Enhancement of hepatitis C virus RNA replicon replication
by cell culture adaptive mutations" J. Virol.
75:4614-4624). El replicón de ARN del HCY ET
contiene el 5' NTR (IRES) de HCY (5') que dirige la producción de
una proteína de fusión de luciferasa (Luc), ubiquitina (Ubiq) y
neomicina fosfotransferasa (Neo) de luciérnaga. La escisión de
ubiquitina libera los genes LUC y Neo. El elemento IRES
(E-I) de EMCY controla la traducción de las
proteínas estructurales de HCY NS3-NSS. La proteína
NS3 escinde la poliproteína de HCY para liberar las proteínas NS3,
NS4A, NS4B, NS5A y NS5B maduras que son necesarias para la
replicación del HCY. En el extremo 3' del replicón está el autentico
3' NRT de HCY. El indicador LUC se usa como medida indirecta de la
replicación del HCY. La actividad del indicador LUC es directamente
proporcional a los niveles de ARN del HCY y los compuestos
antivirales control positivo se comportan de manera comparable
usando los criterios de valoración o bien de LUC o bien de ARN. El
uso del criterio de valoración LUC es más económico que el de ARN
del HCY y puede usarse para aplicaciones de alto rendimiento para
examinar bibliotecas de compuestos.
El ensayo de evaluación del replicón de ARN del
HCY examina los efectos de compuestos en cinco concentraciones
semilogarítmicas cada una: el interferón humano \alpha2b se
incluye en cada serie como compuesto control positivo. Los cultivos
subconfluentes de la línea ET se siembran en placas de 96 pocillos
que se utilizan para el análisis del número de células
(citotoxicidad) o la actividad antiviral y al día siguiente se
añaden fármacos a los pocillos apropiados. Las células se procesan
72 horas después cuando las células son todavía subconfluentes. Los
valores CI_{50} y CI_{90} del compuesto se derivan de los
niveles de ARN del HCY evaluados ya sea como o bien la actividad
LUC derivada del replicón de ARN del HCY o bien ARN del HCY usando
RT-PCR de TaqMan. Los valores CT_{50} y CT_{90}
del compuesto se calcularon usando un ensayo colorimétrico como
indicador del número de células y citotoxicidad cuando se emplea el
sistema de ensayo LUC, mientras que los niveles ribosomales (ARNr)
determinados usando RT-PCR de TaqMan se usaron como
indicación del número de células en el ensayo basado en ARN. Los
valores IT_{50} e IT_{90} del compuesto se calcularon mediante
hojas de cálculo.
Los procedimientos anteriores se usaron para
obtener los resultados en las tablas siguientes. Los datos de
antivirales representativos para los compuestos 10 a 81 se muestran
en la tabla 1 como CI_{50} (el 50% de la concentración
inhibitoria) con los valores expresados como microgramos por ml. Por
tanto, la invención proporciona compuestos antivirales que se
denominan genéricamente ésteres o complejos de ácido borínico, lo
más preferiblemente derivados de ácidos borínicos disustituidos.
La síntesis de los compuestos de la invención se
lleva a cabo en diversos formatos; el esquema de reacción #
demuestra la síntesis de los ácidos borínicos intermedios y su
conversión posterior en los complejos de ácido borínico deseados.
Cuando R* y R** son idénticos, la reacción de dos equivalentes de un
haluro de arilmagnesio (o aril-litio) con borato de
trialquilo seguida por la hidrólisis ácida proporciona el ácido
borínico 5 deseado. Cuando R* y R** no son idénticos, la reacción de
un equivalente de un haluro de arilmagnesio (o
aril-litio) con un
aril(dialcoxi)borano (4),
heteroaril(dialcoxi)borano o
alquil(dialcoxi)borano (grupo alcoxilo compuesto por
el resto metoxilo, etoxilo, isopropoxilo o propoxilo) apropiado,
seguida por la hidrólisis ácida proporciona los ácidos borínicos
asimétricos 6 en excelentes rendimientos. Cuando sea aplicable, es
conveniente la reacción de los ésteres de alquileno (3, T = enlace
sencillo, CH_{2}, CMe_{2}) con el organocerio, organolitio,
organomagnesio o reactivo equivalente apropiado.
Tal como se muestra en el esquema 1, los
complejos de ácido borínico se obtienen a partir de los ácidos
borínicos precursores mediante la reacción con un equivalente del
ligando heterocíclico deseado en disolventes adecuados (es decir,
etanol, isopropanol, dioxano, éter, tolueno, dimetilformamida,
N-metilpirrolidona o tetrahidrofurano).
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Esquema
1
En determinadas situaciones, los compuestos de
la invención pueden contener uno o más átomos de carbono
asimétricos, de manera que los compuestos pueden existir en
diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser,
por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. En estas
situaciones, los enantiómeros individuales, es decir, formas
ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o
mediante resolución de los racematos. La resolución de los
racematos puede lograrse, por ejemplo, mediante métodos
convencionales tales como la cristalización en presencia de un
agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo, una
columna de HPLC quiral.
Los compuestos representativos de la presente
invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos dados a
conocer en el presente documento y sus sales de adición de ácido y
base farmacéuticamente aceptables. Además, si el compuesto de la
invención se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre
puede obtenerse basificando una disolución de la sal de ácido. Por
el contrario, si el producto es una base libre, una sal de adición,
particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable,
puede producirse disolviendo la base libre en un disolvente
orgánico adecuado y tratando la disolución con un ácido, según los
procedimientos convencionales para la preparación de sales de
adición de ácido a partir de compuestos de base. En una realización
preferida, los compuestos de la invención comprenden cualquiera de
los compuestos 13-15 y 81 (tablas 2 a 4), y
variantes de los mismos.
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\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también abarca el uso
antiviral de profármacos acilados de los compuestos. Los expertos
en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que
pueden emplearse para preparar sales de adición farmacéuticamente
aceptables no tóxicas y compuestos de profármacos acilados para el
tratamiento de infecciones virales.
Se registran RMN protónicas en un espectrómetro
AS400 de Varian y se notifican los desplazamientos químicos como
\delta (ppm)a campo bajo con respecto a tetrametilsilano.
Se determinan los espectros de masas en un Quatro II de Micromass y
un AP3000 de Applied Biosystem. Los números de identificación de los
compuestos aparecen en paréntesis y algunos de ellos corresponden a
los números en el esquema 1, tablas 1 a 3.
Se disolvió ácido borónico en THF seco o dietil
éter seco (\sim10 ml/g) bajo nitrógeno. Se añadió etilenglicol (1
equivalente molar) a la reacción y se calentó la reacción hasta
reflujo durante 1-4 horas. Se enfrió la reacción
hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión
reducida dejando el éster de etilenglicol como un aceite o como un
sólido. En los casos en los que se obtuvo un aceite o un sólido que
se disolvía en hexano, se añadió hexano seco y se eliminó a presión
reducida. Entonces se colocó el producto a alto vacío durante
varias horas. En los casos en los que se obtuvo un sólido que no se
disolvía en hexano, se recogió el sólido mediante filtración y se
lavó con hexano frío.
Se disolvió ácido
3-cianofenilborónico (1 g, 6,8 mmol) en THF seco (10
ml) bajo nitrógeno. Se añadió etilenglicol (379 \mul, 422 mg, 6,8
mmol) y se calentó la reacción hasta reflujo durante 4 horas, luego
se enfrió hasta temperatura ambiente. Se eliminó el THF mediante un
evaporador rotatorio para dar un sólido blanco. Se añadió hexano
frío y se recogió el producto mediante filtración dando un sólido
blanco (1,18 g, rendimiento cuant.). ^{1}H-RMN
(300,058 MHz, DMSO-d6) \delta
7,92-8,01 ppm (3H, m), 7,50-7,64
(1H, m), 4,35 (4H, s).
Se disolvió ácido
tiofeno3-borónico (1 g, 7,8 mmol) en THF seco (10
ml) bajo nitrógeno. Se añadió etilenglicol (435 \mul, 484 mg, 7,8
mmol) y se calentó la reacción hasta reflujo durante 1 hora, luego
se enfrío hasta temperatura ambiente. Se eliminó el THF mediante un
evaporador rotatorio para dar un sólido blanco. Se añadió hexano,
disolviendo el sólido y eliminándolo mediante evaporación rotatoria.
Se colocó el producto a alto vacío para producir un sólido color
habano. (1,17 g, 97%). ^{1}H-RMN (300,058 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,93 ppm (1H, s), 7,3-7,4 (2H,
m), 4,35 (4H, s).
Se disolvió éster de etilenglicol de ácido
borónico en THF seco (10-20 ml/g) bajo nitrógeno. Se
enfrió la disolución hasta -78ºC en un baño de
acetona-hielo seco o hasta 0ºC en un baño de agua
helada. Se añadió reactivo de Grignard (de 0,95 a 1,2 equivalentes
molares) gota a gota a la disolución enfriada. Se calentó la
reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante
3-18 horas. Se añadió HCl 6 N (2 ml/g) y se eliminó
el disolvente a vacío reducido. Se extrajo el producto en dietil
éter (40 ml/g) y se lavó con agua (3 x volumen igual). La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente
mediante evaporación rotatoria dando el producto bruto, que o bien
se purifica mediante cromatografía en columna o bien se lleva a la
siguiente etapa sin purificación. Tratamiento final
alternativo: si el producto de ácido borínico contenía un grupo
básico tal como una amina o piridina, entonces después de agitar a
temperatura ambiente durante 3-18 horas, se añadió
agua (2 ml/g) y se ajustó el pH a -8. Se extrajo el producto en
dietil éter o acetato de etilo o THF hasta tres veces (40 ml/g). La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se eliminó el
disolvente mediante evaporación rotatoria dando el producto bruto,
que o bien se purifica mediante cromatografía en columna o bien se
lleva a la siguiente etapa sin purificación.
Se disolvió éster de etilenglicol del ácido
4-cianofenilborónico (500 mg, 2,89 mmol) en THF seco
bajo nitrógeno. Se enfrió la disolución hasta -78ºC en un baño de
acetona/hielo seco y se añadió bromuro de
3-fluorofenilmagnesio (1 M en THF, 2,74 ml, 2,74
mmol, 0,95 equivalentes molares) gota a gota a la disolución fría.
Se dejó calentar la reacción lentamente hasta temperatura ambiente
y se agitó durante 18 horas. Se añadió HCl 6 N (1 ml) a la reacción
provocando un aspecto turbio y se eliminó el disolvente usando un
evaporador rotatorio. Se extrajo el producto en dietil éter (20 ml)
y se lavó con agua (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente usando un
evaporador rotatorio para producir el producto bruto como un sólido
oleoso. Éste se lleva a la siguiente etapa sin purificación.
Se disolvió el bromuro o yoduro de heteroarilo
en THF seco (20-30 ml/g) bajo nitrógeno y se
desgasificó. Se enfrió la disolución hasta -78ºC en un baño de
acetona-hielo seco y se añadió n, sec o
terc-butil-litio en THF u otro
disolvente (1,2-2,4 equivalentes molares) gota a
gota a la disolución enfriada provocando generalmente que la
disolución pasara a ser de color amarillo intenso. Se disolvió el
éster de etilenglicol del ácido borónico (1 equivalente molar) en
THF seco o dietil éter (2-16 ml/g) bajo nitrógeno.
Se añadió el éster de etilenglicol del ácido borónico en THF gota a
gota a la disolución de aril-litio enfriada
provocando en general que la disolución pasar a ser de color
amarillo pálido. Se calentó la disolución hasta temperatura ambiente
y se agitó durante 1-18 horas. Se adicionó HCl 6 N
(2-4 ml/g) y se eliminó el disolvente a vacío
reducido. Se extrajo el producto en dietil éter (40 ml/g) y se lavó
con agua (3 x volumen igual). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria
dando el producto bruto, que o bien se purifica mediante
cromatografía en columna o bien se lleva a la siguiente etapa sin
purificación. Tratamiento final alternativo: si el producto
de ácido borínico contenía un grupo básico como una amina o
piridina, entonces después de agitar a temperatura ambiente durante
3-18 horas se añadió agua (2 ml/g) y se ajustó el
pH a 5-7. Se extrajo el producto en dietil éter o
acetato de etilo o THF (40 ml/g) y se lavó con agua (3 x volumen
igual). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria dando el
producto bruto, que o bien se purificado mediante cromatografía en
columna o bien se lleva a la siguiente etapa sin purificación.
Se disolvió 3-clorobromobenceno
(447 \mul, 728 mg, 3,8 mmol) en THF seco (15 ml) bajo nitrógeno.
Se desgasificó la disolución y se enfrió hasta -78º C en un baño de
acetona-hielo seco. Se añadió
terc-butil-litio (1,7 M en THF,
4,47 ml, 7,6 mmol, 2 equivalentes molares) gota a gota a la
disolución enfriada provocando que la disolución pasara a ser de
color amarillo oscuro. Se agitó la disolución a -78ºC, mientras se
disolvía éster de etilenglicol del ácido
3-tiofenoborónico (586 mg) en dietil éter seco (1
ml). Entonces se añadió la disolución de éster borónico gota a gota
a la disolución enfriada provocando que el color cambiara a amarillo
pálido. Se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se
agitó durante 18 horas. Se añadió HCl 6 N (2 ml) y se agitó la
reacción durante 1 hora. Se eliminó el disolvente usando un
evaporador rotatorio. Se extrajo el producto en dietil éter (10 ml)
y se lavó con agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente en un evaporador
rotatorio para obtener el producto bruto como un aceite naranja. Se
purificó el producto mediante cromatografía en columna usando gel de
sílice y hexano:acetato de etilo 5:1 como eluyente dando al
producto puro como un aceite transparente (614 mg, 73%).
Se preparó mediante un procedimiento similar al
descrito para 6b mediante la reacción de éster de etilenglicol de
ácido 3-cianofenilbórico con bromuro de
vinilmagnesio.
Se preparó mediante un procedimiento similar al
descrito para 6b mediante la reacción de éster de etilenglicol de
ácido
3-fluoro-5-clorofenilborónico
con bromuro de etinilmagnesio.
Se preparó mediante un procedimiento similar al
descrito para 6b mediante la reacción de éster de etilenglicol de
ácido 2-tienilborónico con
4-metil-3-clorofenil-litio.
Se preparó mediante un procedimiento similar al
descrito para 6b mediante la reacción de éster de etilenglicol de
ácido 4-cianofenilborónico con bromuro de
etinilmagnesio.
Se preparó mediante un procedimiento similar al
descrito para 6b mediante la reacción de éster de etilenglicol de
ácido 3-fluorofenilborónico con
ciclopropil-litio.
Se preparó mediante un procedimiento similar al
descrito para 6b mediante la reacción de éster de etilenglicol de
ácido 3-tienilborónico con
metil-litio.
Se preparó mediante un procedimiento similar al
descrito para 6b mediante la reacción de éster de etilenglicol de
ácido fenilborónico con
4-piridil-litio.
Se preparó mediante un procedimiento similar al
descrito para 6b mediante la reacción de éster de etilenglicol de
ácido 3-cianofenilborónico con
2-fluorofenil-litio.
Se trató una disolución fría (-78ºC) de borato
de trimetilo (0,37 ml) en tetrahidrofurano seco (THF, 25 ml) gota a
gota con bromuro de 4-clorofenilmagnesio (6,75 ml,
disolución 1 M en éter). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC
durante 1 h y luego se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. Se agitó el residuo
resultante con 100 ml de éter y 15 ml de ácido clorhídrico 6 N. Se
separaron las fases orgánicas y se extrajo la fase acuosa con éter
(2 x 100 ml). Se lavó el extracto orgánico combinado con salmuera y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente
para dar un sólido amarillento claro. Se cromatografió el producto
sobre gel de sílice (hex:éter=1:1) para producir 420 mg de ácido
borínico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl3) \delta: 5,84 (s, OH), 7,46
(d, 4H, Ar-H), 7,72 (d, 4H,
Ar-H).
De manera similar a la de para 5a, se obtuvo el
compuesto del título a partir de la reacción de bromuro de
3-cloro-4-metilfenilmagnesio
con borato de trimetilo. Se obtuvo el producto mediante
cromatografía sobre gel de sílice.
De manera similar a la de para 5a, se obtuvo el
compuesto del título a partir de la reacción de
3-fluoro-4-metilfenil-litio
con borato de trimetilo. Se obtuvo el producto mediante
cromatografía sobre gel de sílice.
De manera similar a la de para 5a, se obtuvo el
compuesto del título a partir de la reacción de
3-cloro-4-metoxifenil-litio
con borato de trimetilo. Se obtuvo el producto mediante
cromatografía sobre gel de sílice.
De manera similar a la de para 5a, se obtuvo el
compuesto del título a partir de la reacción de
3-fluoro-4-metoxifenil-litio
con borato de trimetilo. Se obtuvo el producto mediante
cromatografía sobre gel de sílice.
A bromuro de
4-clorofenilmagnesio (5,5 ml, disolución 1 M en
éter) a -78ºC se le añadió di(isopropoxi)metilborano
(1 ml, 0,78 g) gota a gota a través de una jeringa. Se agitó la
mezcla de reacción a -78ºC durante 1 h y después durante toda la
noche a temperatura ambiente. Se trató la mezcla de reacción gota a
gota con 100 ml de éter y 15 ml de ácido clorhídrico 6 N, y se
agitó durante 1 h. Se separaron las fases orgánicas y se extrajo la
fase acuosa con éter (2 x 100 ml). Se lavó el extracto orgánico
combinado con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se
eliminó el disolvente a presión reducida para dar 1,1 g de aceite.
El ^{1}H RMN del producto es constante para el ácido
(4-clorofenil)metilborínico.
De manera similar a la de para 6k, se obtuvo el
compuesto del título a partir de la reacción de bromuro de
4-fluorofenilmagnesio con
di(isopropoxi)metilborano. Se obtuvo el producto
mediante cromatografía sobre gel de sílice.
De manera similar a la de para 6k, se obtuvo el
compuesto del título a partir de la reacción de
4-bifenil-litio con
di(isopropoxi)metilborano. Se obtuvo el producto
mediante cromatografía sobre gel de sílice.
De manera similar a la de para 6k, se obtuvo el
compuesto del título a partir de la reacción de
3-cloro-4-metilfenil-litio
con di(isopropoxi)metilborano. Se obtuvo el producto
mediante cromatografía sobre gel de sílice.
De manera similar a la de para 6k, se obtuvo el
compuesto del título a partir de la reacción de
3-cloro-4-metoxifenil-litio
con di(isopropoxi)metilborano. Se obtuvo el producto
mediante cromatografía sobre gel de sílice.
De manera similar a la de para 6k, se obtuvo el
compuesto del título a partir de la reacción de
4-dimetilaminofenil-litio con
di(isopropoxi)metilborano. Se obtuvo el producto
mediante cromatografía sobre gel de sílice.
De manera similar a la de para 6k, se obtuvo el
compuesto del título a partir de la reacción de
3-cloro-4-dimetilaminofenil-litio
con di(butoxi)vinilborano. Se obtuvo el producto
mediante cromatografía sobre gel de sílice.
A una disolución de
3-bromopiridina (1,60 g, 10,0 mmol) en THF (15mL) se
le añadió cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M in THF)(5,0 ml, 10
mmol) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla
durante 1 h. A la mezcla se le añadió éster dibutílico del ácido
vinilborónico (3,4 ml) gota a gota, y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua y se ajustó el pH
a 7 con ácido clorhídrico 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato
de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida para
dar el compuesto del título (1,04 g, 78%).
Se disolvió ácido
bis(3-cloro-4-metilfenil)borínico
(14,6 g) en etanol (120 ml) y se calentó hasta reflujo. Se añadió
ácido 3-hidroxipicolínico (5,83 g) en porciones a la
disolución caliente. Se agitó la reacción a reflujo durante 15
minutos tras la adición de la última porción de ácido
3-hidroxipicolínico y luego se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se concentró la reacción mediante la
eliminación de algo de etanol. Se retiró el sólido mediante
filtración. Una recristalización en etanol proporcionó el producto
del título como cristales blancos (13,4 g). P.f. =
165,0-166,5ºC. EM(ESI+): m/z = 400
(M^{+}+1).
En una realización preferida, la presente
invención incluye el uso antiviral de los compuestos citados
específicamente en el presente documento, y sales, hidratos y
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; y composiciones
de cualquiera de estos compuestos cuando comprendan un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación también se refiere a un
método para el tratamiento de una enfermedad provocada por
microbios en un paciente afectado por ella y/o la prevención de tal
infección en un paciente en riesgo de ser infectado, que comprende
administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de
cualquiera de los compuestos antivirales, preferiblemente uno o más
de los listados en las tablas 2-4.
En una realización preferida, el microbio es un
virus, en el que dicho virus es un elemento seleccionado de (pero
no limitado a) el grupo que consiste de picornaviridae,
flaviviridae, coronaviridae, paramixoviridae, orthomyxoviridae,
retroviridae, herpesviridae y hepadnaviridae.
Claims (18)
1. Compuesto que tiene la estructura:
o sus sales, hidratos y solvatos
farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento y/o la
prevención de una enfermedad viral en un animal, en la
que:
R_{31} y R_{32} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en alquilo opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo y heteroarilo
opcionalmente sustituido;
R_{33}-R_{36} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo,
arilo, arilcarbonilo, alquilcarboniloxilo, hidroxilo, alcoxilo,
amino, dialquilamino, diarilamino, alquilamino, arilamino,
carboxialquiloxilo, heterocicliloxilo, heterociclilo, carboxilo,
hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino)alquilo,
(dialquilamino)alquilo, alquiloxicarbonilo, carbamoílo,
ariloxilo, tio, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, arilsulfinilo, dialquilsulfamoílo,
alquilsulfamoílo, sulfamoílo, sulfo, ciano, halo, nitro,
alquilcarbamoílo, en la que cada uno de los restos mencionados
anteriormente está opcionalmente sustituido; y
R_{35} y R_{36} junto con los átomos de
anillo a los que están unidos forman un anillo aromático
opcionalmente sustituido.
2. Compuesto que tiene una estructura según la
reivindicación 1, para su uso en el tratamiento y/o la prevención
de una enfermedad viral en un animal, en la que uno de R_{31} y
R_{32} es arilo opcionalmente sustituido.
3. Compuesto que tiene una estructura según la
reivindicación 2, para su uso en el tratamiento y/o la prevención
de una enfermedad viral en un animal, en la que tanto R_{31} como
R_{32} son arilo opcionalmente sustituido.
4. Compuesto que tiene una estructura según la
reivindicación 3, para su uso en el tratamiento y/o la prevención
de una enfermedad viral en un animal, en la que tanto R_{31} como
R_{32} son fenilo opcionalmente sustituido.
5. Compuesto que tiene una estructura según la
reivindicación 4, para su uso en el tratamiento y/o la prevención
de una enfermedad viral en un animal, en la que
R_{33}-R_{36} se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, amino o
carboxilo.
6. Compuesto que tiene una estructura según la
reivindicación 5, para su uso en el tratamiento y/o la prevención
de una enfermedad viral en un animal, en la que dicho fenilo
opcionalmente sustituido es fenilo sustituido con un resto
seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo,
-(CH_{2})_{k}OH (en el que k = 1, 2 ó 3),
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}NH-alquilo,
-CH_{2}N(alquilo)_{2},
-CO_{2}H-CO_{2}alquilo, -CONH_{2},
-CONHalquilo, -CON(alquilo)_{2}, -OH, alcoxilo,
ariloxilo, -SH, -S-alquilo,
-S-arilo, -S(O)alquilo,
-S(O)arilo, -SO_{2}alquilo,
-SO_{2}N(alquilo)_{2}, -SO_{2}NHalquilo,
-SO_{2}NH_{2}, -SO_{3}H, -SCF_{3}, -CN, halógeno, -CF_{3},
-NO_{2}, amino, amino sustituido, -NHSO_{2}alquilo,
-OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, -OCH_{2}CH_{2}NHalquilo,
-OCH_{2}CH_{2}N(alquilo)_{2},
oxazolidin-2-ilo y
oxazolidin-2-ilo sustituido con
alquilo.
7. Compuesto que tiene una estructura según la
reivindicación 6, para su uso en el tratamiento y/o la prevención
de una enfermedad viral en un animal, en la que al menos uno de
R_{33}-R_{36} es hidroxilo o amino.
8. Compuesto que tiene una estructura según la
reivindicación 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevención
de una enfermedad viral en un animal, en la que R_{33} es
hidroxilo y R_{34}-R_{36} son hidrógeno.
9. Compuesto que tiene una estructura según la
reivindicación 8, para su uso en el tratamiento y/o la prevención
de una enfermedad viral en un animal, en la que dicho fenilo
opcionalmente sustituido es fenilo sustituido con un resto
seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno y
alquilo.
10. Compuesto que tiene una estructura según la
reivindicación 9, para su uso en el tratamiento y/o la prevención
de una enfermedad viral en un animal, en la que dicho halógeno es
cloro.
11. Compuesto que tiene una estructura según la
reivindicación 10, para su uso en el tratamiento y/o la prevención
de una enfermedad viral en un animal, en la que dicho alquilo es
metilo.
12. Compuesto que tiene una estructura según la
reivindicación 11, para su uso en el tratamiento y/o la prevención
de una enfermedad viral en un animal, siendo dicho compuesto
(bis(3-cloro-4-metilfenil)boriloxi)(3-hidroxipiridin-2-il)metanona.
13. Compuesto que tiene una estructura según la
reivindicación 12, para su uso en el tratamiento y/o la prevención
de una enfermedad viral en un animal, siendo dicho compuesto un
solvato de dicha
(bis(3-cloro-4-metilfenil)boriloxi)(3-hidroxipiridin-2-il)metanona.
14. Compuesto que tiene una estructura según la
reivindicación 12, para su uso en el tratamiento y/o la prevención
de una enfermedad viral en un animal, siendo dicho compuesto un
hidrato de dicha
(bis(3-cloro-4-metilfenil)boriloxi)(3-hidroxipiridin-2-il)metanona.
15. Compuesto que tiene una estructura según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el
tratamiento y/o la prevención de una enfermedad viral en un animal,
estando el compuesto en forma de una estructura que incluye átomos
derivados de un disolvente.
16. Compuesto que tiene una estructura según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el
tratamiento y/o la prevención de una enfermedad viral en un animal,
estando el compuesto en forma de un solvato.
17. Compuesto que tiene una estructura según
cualquier reivindicación anterior, para su uso en el tratamiento
y/o la prevención de una enfermedad viral en un animal, en la que
dicha enfermedad viral se asocia con un virus seleccionado del
grupo que consiste en: picornaviridae, flaviviridae,
coronaviridae, paramyxoviridae, orthomyxoviridae, retroviridae,
herpesviridae y hepadnaviridae.
18. Uso de un compuesto de la estructura en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una
enfermedad viral en un animal.
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