MXPA06013300A - Uso novedoso de compuestos peptidicos para tratar discinesia. - Google Patents
Uso novedoso de compuestos peptidicos para tratar discinesia.Info
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Abstract
La presente invencion se relaciona con el uso de una clase de compuestos peptidicos para tratar discinesias primarias o secundarias tales como discinesia tardia.
Description
USO NOVEDOSO DE COMPUESTOS PEPTIDICOS PARA TRATAR DISCINESIA
DESCRIPCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de una clase de compuestos peptídicos para tratar discinesias primarias o secundarias tales como discinesia tardía. Se sabe que ciertos péptidos presentan actividad en el sistema nervioso central (SNC) y son útiles en el tratamiento de epilepsia y otros tratamientos del SNC.
Estos péptidos, los cuales se describen en la Patente de
E.U.A. No. 5,378,729, tienen la fórmula (la):
Fórmula (la)
en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heterocíclico, heterocíclicoalquilo inferior, alquilheterocíclico inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquil (inferior) -alquilo inferior y R está no sustituido o está sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones o un grupo donador de electrones:
Ri es hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilalquilo inferior, arilo, heterocíclicoalquilo inferior, heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquil (inferior) -alquilo inferior, cada uno no sustituido o sustituido con un grupo donador de electrones o un grupo que retira electrones, y R2 y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilalquilo inferior, arilo, heterocíclico, heterocíclicoalquilo inferior, alquilheterocíclico inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquil (inferior) -alquilo inferior o Z-Y en donde R2 y R3 pueden estar no sustituidos o sustituidos con por lo menos un grupo que retira electrones o un grupo que dona electrones; Z es 0, S, S(0)a, PR o un enlace químico; Y es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo, heterocíclico, heterocíclicoalquilo inferior e Y puede estar no sustituido o sustituido con un grupo donador de electrones o un grupo que retira electrones, con la condición de que cuando Y es halo, Z es un enlace químico, o ZY tomados juntos son NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, 0PR4Rs, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 o PR4SR7, NR4PR5R6 o PR4NR5R7, OR5;
R4l s y Re son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, en donde R4, R5 y R6 puede estar no sustituido o sustituido con un grupo que retira electrones o un grupo que dona electrones; y R7 es R6 o C00R8 o C0R8; R8 es hidrógeno o alquilo inferior, o arilalquilo inferior, y el grupo arilo o alquilo puede estar no sustituido o sustituido con un grupo que retira electrones o un grupo que dona electrones; y n es 1-4; y a es 1-3. La patente de E.U.A. No. 5,773,475 también describe compuestos adicionales útiles para tratar trastornos del SNC. Estos compuestos son N-bencil -2 -amino-3-metoxipropionamida que tiene la fórmula (lia) :
Fórmula (lia) en donde Ar es arilo el cual está no sustituido o sustituido con halo; R3 es alcoxi inferior; R3 es metilo. Las Patentes de E.U.A. 5,378,729 y 5.773.475 se incorporan en la presente como referencia. No obstante, ninguna de las patentes describe el uso de estos compuestos como agentes antidiscinéticos específicos. El documento WO 02/074297 se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (lia) en donde Ar es fenilo el cual puede estar sustituido por al menos un halo, R3 es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono y Rx es metilo para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de alodinia relacionada con dolor neuropático periférico. El documento WO 02/074784 se relaciona con el uso de un compuesto que tiene la fórmula (la) o la fórmula
(lia) que muestra propiedades anticonceptiva para tratar diferentes tipos y síntomas de dolor agudo y crónico, especialmente dolor inflamatorio no neuropático, por ejemplo dolor artrítico reumatoide o dolor osteoartrítico inflamatorio secundario. Las discinesias son un grupo de trastornos que con frecuencia involucran a los ganglios básales en los cuales se producen movimientos superfluos no deseados. Los defectos en los ganglios básales pueden resultar en movimientos enérgicos, espasmódicos e involuntarios que recuerdan a los fragmentos de los movimientos voluntarios . Las discinesias pueden incluir cualquier combinación de movimientos involuntarios, rápidos, espasmódicos aleatoriamente irregulares (corea) ; movimientos relativamente lentos y de retorcimiento que parecen fluir entre sí (atetosis) ; tono muscular aumentado con movimientos con un patrón de torsión repetitivo y postura distorsionada (distonia) ; y movimientos incrontrolables de aleteo de un brazo, una pierna o ambos (balismo) . Las discinesias primarias se presentan en numerosas enfermedades diferentes. El Corea de Sydenham es una enfermedad asociada habitualmente con un trastorno tóxico o infeccioso que aparentemente provoca disfunción temporal del cuerpo estriado y habitualmente afecta a niños. El Corea de Huntington es un trastorno hereditario dominante que comienza en la vida media y provoca desorientación mental y degeneración progresiva del cuerpo estriado en individuos afectados. La parálisis cerebral es un término general que se refiere a defectos en las funciones motoras o en la coordinación que resulta de varios tipos de daños cerebrales los cuales pueden ser causados por un desarrollo anormal del cerebro o daño relacionado con el nacimiento. Algunos síntomas de parálisis cerebral tales como atetosis se relacionan con una disfunción de los ganglios básales. Las discinesias secundarias se observan en diversas enfermedades ya sea como un síntoma secundario (daño cefálico, esclerosis múltiple) o como consecuencia de tratamientos por medicamentos. La enfermedad de Parkinson (PD) , caracterizada por rigidez muscular, pérdida de la expresión facial, temblor, un andar lento y errático y una carencia general de movimiento, es causado por una disfunción en la sustancia negra. La rigidez muscular aumentada en la enfermedad de Parkinson resulta de inhibiciones defectuosas de algunos de los ganglios básales por la sustancia negra. En esta enfermedad es eficaz la dopamina, una sustancia neurotransmisora inhibidora. Se puede tratar la enfermedad de Parkinson con levodopa (L-dopa) , un precursor de dopamina, L-DOPA induce discinesias no deseadas, excesivas y anormales. Finalmente, más de 50% de los pacientes con PD bajo tratamiento con L-DOPA a largo plazo estarán afectados con un movimiento incrontrolable excesivo. La mayor parte de los tipos comunes de discinesias son corea y distonia y estas con frecuencia se mezclan. La discinesia tardía es un síndrome neurológico causado por el uso a largo plazo de medicamentos neurolépticos. Los medicamentos neurolépticos generalmente se prescriben para trastornos psiquiátricos así como para algunos trastornos gastrointestinales y neurológicos. La discinesia tardía está caracterizada por movimiento repetitivos, involuntarios y sin propósito. Las características del trastorno pueden incluir muecas, protrusión de la lengua, fruncido de los labios, arrugado del ceño y arrugado de los labios, y parpadeo ocular rápido. Los movimientos rápidos de los brazos, piernas y del tronco también se pueden presentar. Los movimientos dañados de los dedos pueden aparecer dando la impresión de que el paciente está tocando una guitarra o un piano invisibles . Los mecanismos de las discinesias se comprenden poco. Los tratamientos actuales utilizan una diversidad de soluciones farmacológicas, quirúrgicas, físicas y psicológicas. No obstante, las pruebas de muchos de los tratamientos aún son limitadas. No se ha informado del uso de compuestos de fórmula (Ib) o de fórmula (IIb) para el tratamiento de discinesias. De esta manera, la presente invención se relaciona con el uso de dichos compuestos de fórmulas (Ib) o (Ilb) para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio o tratamiento de discinesias primarias tales como Corea de Huntington o parálisis cerebral o de discinesias secundarias tales como discinesias tanto tardía como inducida por L-DOPA.
Las formas de discinesia para ser tratadas con los compuestos de la invención incluyen corea, atetosis, distonia, balismo y combinaciones de los mismos. Sorprendentemente, la aplicación de los compuestos (Ib) o (Ilb) , particularmente (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (SPM 927) presenta una eficacia significativa en reducir discinesia tardía en ratones. De esta manera, los compuestos son útiles como medicamento para tratar discinesias. Un compuesto de acuerdo con la invención tiene la fórmula general (Ib)
Fórmula (Ib)
en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heterocíclico, heterocíclicoalquilo inferior, alquilheterocíclico inferior, cicloalquilo inferior o cicloalquil (inferior) -alquilo inferior, y R está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones o por lo menos un grupo que dona electrones;
Ri es hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilalquilo inferior, arilo, heterocíclicoalquilo inferior, alquilheterocíclico inferior, heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquil (inferior) -alquilo inferior, cada uno no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones o por lo menos un grupo que retira electrones; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilalquilo inferior, arilo, halo, heterocíclico, heterocíclicoalquilo inferior, alquilheterocíclico inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquil (inferior) -alquilo inferior o Z-Y, en donde R2 y R3 pueden estar no sustituidos o sustituidos con por lo menos un grupo que retira electrones o por lo menos un grupo que dona electrones; Z es 0, S, S(0)a, NR4, NR'6/ PR4 o un enlace químico; Y es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo, heterocíclico, heterocíclicoalquilo inferior, alquilheterocíclico inferior e Y puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones o por lo menos un grupo que retira electrones, con la condición de que cuando Y es halo, Z es un enlace químico, o ZY tomados juntos son NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7/ OPR4R5/ PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 o N+RSR6R7, -OR6; R'6 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquenilo inferior el cual puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones o por lo menos un grupo que dona electrones : R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, en donde R4, 5 y R6 pueden independientemente estar no sustituidos o sustituidos con por lo menos un grupo que retira electrones o por lo menos un grupo que dona electrones; R7 es R6 o C00R8 o C0R8, R7 el cual puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones o por lo menos un grupo que dona electrones; R8 es hidrógeno o alquilo inferior, o arilalquilo inferior, y el grupo arilo o alquilo puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones o por lo menos un grupo que dona electrones; y n es 1-4; y a es 1-3. Preferiblemente, el compuesto de acuerdo con la presente invención tiene la fórmula general (IIb)
Fórmula (Ilb)
en donde Ar es arilo, especialmente fenilo, el cual está no sustituido o sustituido con por lo menos un halo; R3 es -CH2-Q, en donde Q es alcoxi inferior; y Rx es alquilo inferior, especialmente metilo. La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ib) o la fórmula (Ilb) útil para la prevención, alivio o tratamiento de discinesias, por ejemplo discinesias primarias o discinesias asociadas con tipos diferentes de trastornos, por ejemplo trastornos tóxicos, infecciosos, hereditarios o neurológicos o con tratamiento con medicamento. Más particularmente, los compuestos son útiles para la prevención, alivio o tratamiento de Corea de Sydenham, Corea de Huntington, parálisis cerebral, síntomas secundarios de daño cefálico o esclerosis múltiple o discinesias asociadas con el tratamiento de enfermedad de Parkinson, por ejemplo con L-DOPA o con el tratamiento de trastornos psiquiátricos con medicamentos neurolépticos. Los grupos "alquilo inferior" , cuando se utilizan solos o combinados con otros grupos, son alquilo inferior que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 1 a 3 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificada. Estos grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, amilo, hexilo y similares . Los grupos "alcoxi inferior" son alcoxi inferior que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 1 a 3 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificada. Estos grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, terbutoxi, pentoxi, hexoxi y similares. Los grupos "arilalquilo inferior" incluyen, por ejemplo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilisopropilo, fenilbutilo, difenilmetilo, 1, 1-difeniletilo, 1, 2-difeniletilo y similares. El término "arilo" cuando se utiliza solo en combinación, se refiera a un grupo aromático el cual contiene de 6 hasta 18 átomos de carbono en el anillo y hasta un total de 25 átomos de carbono e incluye los compuestos aromáticos polinucleares. Estos grupos arilo puede ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos y son anillos fusionados. Un compuesto aromático polinuclear como se utiliza en la presente significa abarcar sistemas de anillos aromáticos fusionados bicíclicos y tricíclicos que contienen de 10-18 átomos de carbono en el anillo y hasta un total de 25 átomos de carbono. El grupo arilo incluye fenilo y las sustancias aromáticas polinucleares por ejemplo naftilo, antracenilo, fenantrenilo, azulenilo y similares. El grupo arilo también incluye grupos como ferrocenilo. Los grupos arilo pueden estar no sustituido o monosustituidos o polisustituidos con grupos que retiran electrones o que donen electrones, como se describe en lo siguiente. El término "alquenilo inferior" es un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y por lo menos un enlace doble. Estos grupos pueden ser de cadena lineal o ramificada y pueden estar en forma Z o E. Tales grupos incluyen vinilo, propenilo, 1-butenilo, isobutenilo,
2-butenilo, 1-pentenilo, (Z) -2-pentenilo, (E) -2-pentenilo,
(Z) -4-metil-2-pentenilo, (E) -4-metil-2-pentenilo, pentadienilo, por ejemplo 1,3 ó 2, 4-pentadienilo y similares.
El término "alquinilo inferior" es un grupo alquinilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono y que puede ser de cadena lineal así como ramificada. Incluye grupos tales como etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-pentinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y similares. El término "cicloalquilo inferior" , cuando se utiliza solo o en combinación es un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos de carbono en el anillo y hasta un total de 25 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos y los anillos están fusionados. El cicloalquilo puede estar completamente saturado o saturado parcialmente. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciciohexenilo, ciclopentenilo, ciclooctenilo, cicloheptenilo, decalinilo, hidroindanilo, indanilo, fenchilo, pinenilo, adamantilo y similares. El cicloalquilo incluye las formas cis o trans. Los grupos cicloalquilo pueden estar no sustituido o monosustituidos o polisustituidos con grupos que retiran electrones o que donan electrones, como se describe posteriormente. Además, los sustituyentes pueden estar en posiciones endo o exo en los sistemas bicíclicos que formen puentes. El término "que retire electrones o que done electrones" se refiere a la capacidad de un sustituyente para retirar o donar electrones, respectivamente, en relación al hidrógeno si el átomo de hidrógeno ocupara la misma posición en la molécula. Estos términos son bien entendidos por los expertos en la técnica y se discuten en Advanced Organic Chemistry, por J. March, John Wiley y Sons, Nueva York, NY, pp . 16-18 (1985) y la discusión de los mismos se incorpora en la presente como referencia. Los grupos que retiran electrones incluyen halo e incluyen bromo, fluoro, cloro, yodo y similares; nitro, carboxi, alquenilo inferior, alquinilo inferior, formilo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, haloalquilo tal como trifluorometilo, arilalcanoilo inferior, carbalcoxi y similares. Los grupos donadores de electrones incluyen grupos tales como hidroxi, alcoxi inferior que incluyen metoxi, etoxi y similares; alquilo inferior tal como metilo, etilo y similares; amino, alquilamino inferior, di (alquil inferior) amino, ariloxi tal como fenoxi, mercapto, alquiltio inferior, alquilmercapto inferior, disulfuro (alquilditio inferior) y similares. Una persona habitualmente experta en la técnica apreciará que algunos de los sustituyentes mencionados en lo anterior se pueden considerar como donadores de electrones o que retiran electrones bajo condiciones químicas diferentes. Además, la presente invención contempla cualquier combinación de sustituyentes que se seleccionan de los grupos identificados en lo anterior. El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo, yodo y similares. El término "acilo" incluye alcanoilo inferior que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificada. Estos grupos incluyen, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, terbutirilo, pentanoilo y hexanoilo. Como se utiliza en la presente, un grupo heterocíclico contiene por lo menos un átomo en el anillo de azufre, nitrógeno y oxígeno, pero también puede incluir varios de dichos átomos en el anillo. Los grupos heterocíclicos contemplados por la presente invención incluyen compuestos heteroaromáticos y heterocíclicos saturados y saturados parcialmente. Estos heterocíclicos pueden ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos y son anillos fusionados. Preferiblemente pueden contener hasta 18 átomos en el anillo y hasta un total de 17 átomos de carbono en el anillo y un total de hasta 25 átomos de carbono. Los heterocíclicos también están diseñados para incluir lo que se denominan benzoheterocíclicos . Los heterocíclicos representativos incluyen furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, metilpirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoazolilo, tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imadazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo, y los N-óxidos de los heterociclos que contienen nitrógeno, tales como los N-óxidos de piridilo, pirazinilo y pirimidinilo y similares. Los grupos heterocíclicos pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con grupos que requieren electrones o que donan electrones. Los heterocíclicos preferidos son tienilo, furilo, pirrolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, metilpirrolilo, morfolinilo, piridiilo, pirazinilo, imidazolilo, pirimidinilo o piridazinilo. Los heterocíclicos preferidos son un compuesto heterocíclico de 5 ó 6 miembros. El heterocíclico preferido especialmente es furilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirimidinilo o piridazinilo. Los heterocíclicos más preferidos son furilo y piridilo. Los compuestos preferidos son aquellos en donde n es 1, pero también se contemplan dipéptidos (n = 2) , tripéptidos (n = 3) y tetrapéptidos (n = 4) los cuales están dentro del alcance de la invención. Los valores preferidos de R son arilalquilo inferior, especialmente bencilo, especialmente aquellos en donde el anillo fenilo de los mismos está no sustituido o sustituido con grupos donadores de electrones o grupos que retiran electrones, tales como halo (por ejemplo F) . El grupo Rx preferido es H o alquilo inferior. El grupo Ri más preferido es metilo. Los sustituyentes donadores de electrones o los sustituyentes que retiran electrones, preferidos, son halo, nitro, alcanoilo, formilo, arilalcanoilo, ariloilo, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, sulfonilo, sulfóxido, heterocíclico, guanidina, amonio cuaternario, alquenilo inferior, alquinilo inferior, sales de sulfonio, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di (alquil inferior) amino, aminoalquilo inferior, mercapto, mercaptoalquilo, alquiltio y alquilditio. El término "sulfuro" abarca mercapto, mercaptoalquilo y alquiltio, mientras que el término disulfuro abarca alquilditio. Los grupos donadores de electrones o que retiran electrones especialmente preferidos son halo o alcoxi inferior, de manera más preferible son fluoro o metoxi. Estos sustituyentes preferidos pueden estar presentes en cualquiera de los grupos de en fórmula (Ib) o (Ilb) , por ejemplo R, R , R2, R3/ R4, R5, R6, R'6, R7, R50 o R8, como se define en la presente . Los grupos ZY representativos de R2 y R3 incluyen hidroxi, alcoxi, tal como metoxi, etoxi, ariloxi, tal como fenoxi; tioalcoxi tal como tiometoxi, tioetoxi, tioariloxi tal como tiofenoxi; amino; alquilamino tal como metilamino, etilamino; arilamino tal como anilino; dialquilamino inferior tal como dimetilamino; sal de trialquilamonio, hidrazino; alquilhidrazino y arilhidrazino tal como N-metilhidrazino, N-fenilhidrazino, carbalcoxi hidrazino, aralcoxicarbonil hidrazino, ariloxicarnobil hidrazino, hidroxilamino tal como N-hidroxilamino (-NH-OH), alcoxiamino inferior [ (NHOR?8) en donde R?8 es alquilo inferior], N-alquilhidroxilamino inferior [(NR?8)0H en donde Re es alquilo inferior] , N- (alquilo inferior) -0-alquilhidroxiamino inferior, es decir [N(R?8)OR?9 en donde Ríe y R19 son independientemente alquilo inferior] y o-hidroxilamino (-0-NH2) ; alquilamido tal como acetamido; trifluoroaceta ido; alcoxiamino inferior (por ejemplo NH(0CH3); y heterociclicamino tal como pirazoilamino. Los grupos heterocíclicos preferidos representativos de R2 y R3 son porciones heterocíclicas de 5 ó 5 miembros monocíclicas de la fórmula: o aquellas que corresponden a la forma parcial o completamente saturada del mismo, en donde n es 0 ó 1; y R50 es H o un grupo que retiene electrones o un grupo donador de electrones; A, E, L, J y G son independientemente CH o un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de N,
0, S; pero cuando n es 0, G es CH, o un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de NH, O y S, con la condición de que por lo menos dos de A, E, L, J y G sean heteroátomos. Cuando n es 0, la porción heteroaromática anterior es un anillo de cinco miembros, en donde, sí n es
1, la porción heterocíclica es una porción heterocíclica monocíclica de seis miembros. Las porciones heterocíclicas preferidas son los heterocíclicos mencionados antes los cuales son monocíclicos. Sí el anillo mostrado en lo anterior contiene un átomo de nitrógeno en el anillo, entonces también se contemplan las formas N-óxido las cuales están dentro del alcance de la invención.
Cuando R2 o R3 es un heterocíclico de la fórmula anterior, se puede unir a la cadena principal por un átomo de carbono en el anillo. Cuando n es 0, R2 o R3 adicionalmente se pueden unir a la cadena principal por un átomo de nitrógeno en el anillo. Otras modalidades preferidas de R2 y R3 son hidrógeno, arilo, por ejemplo fenilo, arilalquilo, por ejemplo bencilo y alquilo. Debe entenderse que los grupos preferidos de R2 y R3 pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con grupos que donan electrones o que retiran electrones. Se prefiere que R2 y R3 sean independientemente hidrógeno, alquilo inferior el cual está no sustituido o sustituido con grupos que retiran electrones o grupos que donan electrones, tal como alcoxi inferior (por ejemplo metoxi, etoxi, y similares), N-hidroxilamino, N-alquilhidroxiamino inferior, N-alquil (inferior) -O-alquilo inferior y alquilhidroxiamino. Se prefiere que uno de R2 y R3 sea hidrógeno. Se prefiere que n sea uno. Se prefiere adicionalmente que n = 1 y uno de R2 y R3 sea hidrógeno. Se prefiere especialmente que en esta modalidad, R2 sea hidrógeno y R3 sea alquilo inferior o ZY; Z es 0, NR4 o PR4; Y es hidrógeno o alquilo inferior; ZY es NR4NR5R7, NR40R5, 0NR4R7, NR4C— R5 o NR4C— 0R5 \\ II o o En otra modalidad preferida especialmente, n = 1, R2 es hidrógeno y R3 es alquilo inferior el cual puede estar sustituido o no sustituido con un grupo donador de electrones o que retira electrones, NR40R5 u 0NR4R7. En otra modalidad preferida especialmente adicional, n = 1, R2 es hidrógeno y R3 es alquilo inferior el cual está no sustituido o sustituido con hidroxi o alcoxi inferior, NR40R5 u 0NR4R7, en donde R4, R5 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, R es arilalquilo inferior, grupo arilo el cual puede estar no sustituido o sustituido con un grupo que retira electrones y Ri es alquilo inferior. En esta modalidad, se prefiere adicionalmente que arilo sea fenilo, el cual está no sustituido o sustituido con halo. Se prefiere que R2 sea hidrógeno y R3 sea hidrógeno, un grupo alquilo el cual está no sustituido o sustituido por al menos un grupo donador de electrones o que retira electrones, o ZY. En esta modalidad preferida, se prefiere adicionalmente que R3 sea hidrógeno, un grupo alquilo tal como metilo, el cual está no sustituido o sustituido por un grupo donador de electrones, o NR40R5 u ONRR7, en donde R4, R5 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior. Se prefiere que el grupo donador de electrones sea alcoxi inferior, y especialmente metoxi o etoxi . Se prefiere que R2 y R3 sean independientemente hidrógeno, alquilo inferior o ZY; Z es O, NR4 o PR4; Y es hidrógeno o alquilo inferior; o ZY es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7,
Se prefiere además que R sea arilo o alquilo inferior. El arilo más preferido para R es fenilo. El grupo R más preferido es bencilo. En una modalidad preferid, el grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con un grupo donador de electrones o que retira electrones. Sí el anillo arilo en R está sustituido, se prefiere adicionalmente que esté sustituido con un grupo que retira electrones, especialmente en el anillo arilo. El grupo más preferido que retira electrones para R es halo, especialmente fluoro. Ri preferido es alquilo inferior, especialmente metilo. Se prefiere adicionalmente que R sea arilalquilo inferior y Ri alquilo inferior. Los compuestos preferidos adicionales son compuestos de fórmula (Ib), en donde n es 1; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, un grupo alquilo inferior, especialmente metilo el cual está sustituido por un grupo donador de electrones o que retiene electrones o ZY; R es arilo, arilalquilo inferior tal como bencilo en donde el grupo arilo está no sustituido o sustituido con un grupo donador de electrones o que retira electrones y Ri es alquilo inferior. En esta modalidad, se prefiere adicionalmente que R3 sea hidrógeno o un grupo alquilo inferior, especialmente metilo, el cual puede estar sustituido por un grupo donador de electrones, tal como alcoxi inferior (por ejemplo metoxi, etoxi y similares), NROR5 u ONRR7, en donde estos grupos son como se define en lo anterior. Los compuestos más preferidos utilizados son aquellos de la fórmula (Ilb) :
fórmula (I Ib) en donde Ar es arilo, especialmente fenilo, el cual está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones o un grupo que retira electrones, especialmente halo, Ri es alquilo inferior, que contiene especialmente 1-3 átomos de carbono; y R3 es como se define en la presente, pero especialmente hidrógeno, alquilo inferior el cual está no sustituido o sustituido por al menos un grupo donador de electrones o un grupo que retira electrones o ZY. Se prefiere de manera adicional que R3, en esta modalidad, sea hidrógeno, un grupo alquilo el cual está no sustituido o sustituido por un grupo donador de electrones, NR4ORs u
ONR4R7. Se prefiere adicionalmente que R3 sea CH2-Q, en donde Q es alcoxi inferior, que especialmente contiene 1-3 átomos de carbono; NR4OR5 u ONR4R7 en donde R4 es hidrógeno o alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono, R5 es hidrógeno o alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono y R7 es hidrógeno o alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono. El grupo Ri más preferido es CH3. El grupo R3 más preferido es CH2-Q, en donde Q es metoxi. El grupo arilo más preferido es fenilo. El halo más preferido es fluoro. Los compuestos más preferidos incluyen: (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida; 0-meti1-N-aceti1-D-serina-m-fluorobencilamida; 0-metil-N-aceti1-D-serina-p-fluorobencilamida; N-acetil-D-fenilglicinbencilamida; bencilamida del ácido D-1,2-(N,0-dimetilhidroxilamino) -2 -acetamido acético;
bencilamida del ácido D-l,2-(0-dimetilhidroxilamino) -2 -acetamido acético. Se entenderá que se contemplan diversas combinaciones y permutaciones de los grupos Markush de R1# R2, R3, R y n que se describen en la presente las cuales están dentro del alcance de la presente invención. Además, la presente invención también abarca compuestos y composiciones los cuales contienen uno o más elementos de cada uno de los agrupamientos Markush en Rx, R2, R3, n y R y las diversas combinaciones de los mismos. Así, por ejemplo, la presente invención contempla que Ri puede ser uno o más de los sustituyentes que se incluyen en lo anterior, en combinación con cualquiera o con la totalidad de los sustituyentes de R2, R3 y R con respecto a cada valor de n. Los compuestos utilizados en la presente invención pueden contener uno o más carbonos asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. La configuración alrededor de cada carbono asimétrico puede ser la forma D o L. Es bien sabido en la técnica que la configuración alrededor de átomos de carbonos quirales también se puede describir como R o S en el sistema de nomenclatura de Cahn-Prelog-Ingold. La totalidad de las diversas configuraciones alrededor de cada carbono asimétrico, incluyendo los diversos enantiómeros y diastereoisómeros así como las mezclas racémicas y mezclas de enantiómeros, diastereoisómeros o ambos, se contemplan por la presente invención. En la cadena principal, existe asimetría en el átomo de carbono al cual se unen los grupos R2 y R3. Cuando n es 1, los compuestos de la presente invención son de fórmula
(fórmula III)
en donde R, Rx, R2, R3, R4, R5, R6, R'6, R7, R8, Rso,
Z y Y son como se definen previamente. Como se utiliza en la presente, el término configuración se referirá a la configuración alrededor del átomo de carbono al cual se une R2 y R3, aunque pueden estar presentes en la molécula otros centros quirales. Por lo tanto, cuando se hace referencia a una configuración particular, tal como D o L, debe entenderse que significa el estereoisómero D o L en el átomo de carbono al cual está unido R2 y R3. No obstante, también incluye todos los posibles enantiómeros y diastereoisómeros en otros centros quirales, sí los hay, presentes en el compuesto. Los compuestos de la presente invención se relacionan con todos los isómeros ópticos, es decir, los compuestos de la presente invención son tanto el estereoisómero L como el estereoisómero D (en el átomo de carbono en el cual están unidos R2 y R3) . Estos estereoisómeros se pueden encontrar en mezclas de los estereoisómeros L y D, por ejemplo mezclas racémicas. Se prefiere el estereoisómero D. Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (III) en la configuración R, de manera preferible sustancialmente enantiopuro, en donde el sustituyente R es bencilo, el cual está no sustituido con por lo menos un grupo halo, en donde R3 es CH2-Q, en donde Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono y en donde Rx es metilo. Preferiblemente, R es bencilo no sustituido o bencilo sustituido con por lo menos un grupo halo, el cual es un grupo fluoro. Dependiendo de los sustituyentes, los presentes compuestos pueden formar también sales de adición. La totalidad de estas formas se contemplan para encontrarse dentro del alcance de esta invención e incluyen mezclas de las formas estereoisoméricas. La elaboración de los compuestos utilizados se describe en las patentes de E. U. A. Nos. 5,378,729 y 5,773,475, a cuyos contenidos se incorporan como referencia. Los compuestos utilizados en la presente invención son útiles como tales, como se muestra en las fórmulas (Ib) o (Ilb) o se pueden utilizar en forma de sales en vista de su naturaleza básica por la presencia del grupo amino libre. De esta manera, los compuestos de fórmulas (Ib) o (IIb) forman sales con una amplia variedad de ácidos, inorgánicos y orgánicos, que incluyen ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales con ácidos terapéuticamente aceptables son, por supuesto, útiles en la preparación de la formulación cuando es más ventajosa la hidrosolubilidad aumentada. Estas sales farmacéuticamente aceptables también tienen eficacia terapéutica. Estas sales incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorihídrico, yodohídrico, bromihídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico así como sales de ácidos orgánicos tales como los ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, benzoico, perclórico, glicólico, gluconico, succínico, arilsulfonico (por ejemplo ácidos p-toluensulfonicos, bencensulfónicos) , fosfórico, malonico y similares. La presente invención se relaciona adicionalmente con un método para la prevención, alivio o tratamiento de una enfermedad o condición como se describe en lo anterior en un mamífero, que incluye un ser humano, que comprende administrar por lo menos un compuesto de fórmula (Ib) o (Ilb) . Se prefiere que el compuesto utilizado en la presente invención se utilice en cantidades terapéuticamente eficaces. El médico determinará la dosificación de los agentes terapéuticos presentes los cuales sean los más adecuados y los cuales variarán en la forma de administración y en el compuesto particular seleccionado y además, variarán con el paciente bajo tratamiento, la edad del paciente, el tipo de enfermedad que es tratada. Generalmente, el médico buscará iniciar el tratamiento con dosificaciones pequeñas sustancialmente menores a la dosis óptima del compuesto e incrementará la dosificación con incrementos pequeños hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias. Cuando la composición se administra por vía oral, se requerirán cantidades más grandes del agente activo para producir el mismo efecto que una cantidad más pequeña suministrada parenteralmente. Los compuestos son útiles de la misma manera que los agentes terapéuticos comparables y el nivel de dosificación es del mismo orden de magnitud al utilizado generalmente con estos agentes terapéuticos adicionales. En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención se administran en cantidades que varían de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día, de manera más preferida en cantidades que varían de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal al día. Este régimen de dosificación se puede ajustar por el médico para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Los pacientes en necesidad del mismo pueden ser tratados con dosis del compuesto de la presente invención de por lo menos 50 mg/día, preferiblemente por lo menos 200 mg/día, de manera más preferible de por lo menos 300 mg/día y de manera mucho más preferible por lo menos 400 mg/día. Por ejemplo, un paciente en necesidad del mismo se puede tratar con dosis en un máximo de 6 g/día, de manera más preferible un máximo de 1 g/día y de manera mucho más preferible un máximo de 600 mg/día. No obstante, en algunos casos se pueden necesitar dosis menores o mayores. En otra modalidad preferida, las dosis diarias se incrementan hasta que se alcanza una dosis diaria predeterminada la cual se mantiene durante el tratamiento adicional . En otra modalidad preferida adicional se pueden administrar diariamente varias dosis divididas o la dosis puede ser reducida de manera proporcional según se requiera por las exigencias de la situación terapéutica. Por ejemplo, se pueden administrar tres dosis al día, preferiblemente dos dosis al día. se prefiere adicionalmente administrar una sola dosis al día. En otra modalidad preferida adicional, una cantidad de los compuestos de la presente invención se puede administrar, en lo que resulta en una concentración plasmática de 0.1 a 15 µg/ml (general) y de 5 a 18.5 µg/ml (pico) , calculada como un promedio sobre la pluralidad de sujetos tratados. Los compuestos de fórmulas (Ib) o (IIb) se pueden administrar de una manera conveniente, por ejemplo por vía oral, intravenosa (cuando sea hidrosoluble), intramuscular, intratecal o subcutánea. Se prefiere la administración oral o i .v. La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar para el régimen de tratamiento como se describe en lo anterior, en particular para el tratamiento con dosis como se describe en lo anterior o para llevar a cabo concentraciones plasmáticas como se describen en lo anterior, por períodos de administración o vías de administración como se específica en las modalidades de la presente invención como se describe en lo anterior. En otra modalidad preferida, el método de la presente invención, como se describe en lo anterior para el tratamiento de un mamífero que incluye un ser humano en necesidad del mismo comprende administrar un compuesto de la presente invención en combinación con la administración de un agente activo adicional para prevención, alivio o tratamiento de discinesias o con un agente activo para la prevención, alivio o tratamiento de un trastorno con el cual se asocia la presentación de discinesias, por ejemplo L-dopa o un medicamento neuroléptico. El compuesto de la presente invención y uno o varios agentes activos adicionales se pueden administrar juntos, es decir, en una forma de dosis única o bien se pueden administrar por separado, es decir, en una forma de dosis separada. De esta manera, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un compuesto de la presente invención como se define en lo anterior y puede comprender además uno o varios agentes activos adicionales como se indica en lo anterior. La composición farmacéutica puede comprender una forma de dosis única o puede comprender una forma de dosis separada que comprende una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención como se define en lo anterior y una segunda composición y opcionalmente una composición adicional que comprende al agente activo adicional . Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para la preparación de una composición farmacéutica como se describe en lo anterior. Los compuestos de las fórmulas (Ib) o (Ilb) se pueden administrar por vía oral, por ejemplo con un diluyente inerte o con un portador comestible asimilable, o se pueden incluir en cápsulas de gelatina con cubierta dura o suave o se pueden comprimir en comprimidos o se pueden incorporar directamente en el alimento de la dieta. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo de las fórmulas (Ib) o (IIb) se puede incorporar con excipientes y se puede utilizar en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Dichas composiciones y preparaciones pueden contener por lo menos 1% de compuesto activo de las fórmulas (Ib) o (IIb) . El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto, puede variar y puede convenientemente estar entre aproximadamente 5 y aproximadamente 80% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto activo de las fórmulas
(Ib) o (IIb) en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención contienen entre aproximadamente 10 mg y 6 g de compuesto activo de fórmulas (Ib) o (Ilb) . Los comprimidos, trociscos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina se pueden agregar o un agente saborizante tal como menta piperita, aceite de gaulteria o saborizante de cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido. Pueden estar presentes otros materiales diversos como recubrimientos o para modificar de alguna otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, pildoras o cápsulas se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, sacarosa como un agente edulcorante, metilparabenos y propilparabenos como conservadores, un colorante y un saborizante tal como sabor de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria puede ser farmacéuticamente pura y sustancialmente no tóxica en las cantidades utilizadas. Además, el compuesto activo se puede incorporar en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida. Por ejemplo, las formas de dosificación de liberación sostenida se contemplan en donde el ingrediente activo se une a una resina de intercambio iónico la cual, opcionalmente, se puede recubrir con un recubrimiento de barrera de difusión para modificar las propiedades de liberación de la resina.
El compuesto activo también se puede administrar parenteral o intraperitonealmente. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones de almacenamiento y uso habituales, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (en caso de que sean hidrosolubles) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista facilidad para suministrar por medio de una jeringa. Debe ser estable bajo condiciones de elaboración y almacenamiento y debe conservarse evitando la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos . El portador puede ser un solvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similar) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerida en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos se puede llevar a cabo por medio de diversos agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azucares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se "puede llevar a cabo mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. Se preparan soluciones inyectables estériles al incorporar el compuesto activp en la cantidad requerida en el solvente apropiado con otros diversos ingredientes enumerados en lo anterior, según se requiera, seguido por esterilización por filtración. Generalmente, se preparan dispersiones al incorporar los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril el cual contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados en lo anterior. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son secado al vacío, la técnica de liofilización más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución previamente esterilizada por filtración de la misma.
Como se utiliza en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y la totalidad de los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos y que retrasan la absorción, para sustancias farmacéuticas activas como es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar en las composiciones ingredientes activos suplementarios. Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones parenterales en una forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos que va a ser tratados; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Las condiciones específicas para las formas de dosificación unitaria novedosas de la invención están determinadas y dependen directamente de: (a) las características únicas del material activo y el efecto terapéutico particular que se va a obtener, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de elaboración de compuestos tales como el material activo para el tratamiento o enfermedad en sujetos vivos que tienen una condición de enfermedad en la cual se ha dañado la salud corporal, como se describe con detalle en la presente. El ingrediente activo principal forma un compuesto para administración conveniente y eficaz en cantidades eficaces con un portador farmacéuticamente aceptable adecuado, en forma de dosificación unitaria como se describe en lo anterior. Una forma de dosificación unitaria puede contener, por ejemplo, el compuesto activo principal en cantidades que varían de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 6 g. Expresado en proporciones, el compuesto activo generalmente está presente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg/ml de portador. En el caso de composiciones que contienen ingredientes activos suplementarios, las dosificaciones están determinadas con referencia a la dosis habitual y la manera de administración de dichos ingredientes. Como se utiliza en la presente, el término "paciente" o "sujeto" se refiere a un animal homeotermo y preferiblemente mamíferos tales como, por ejemplo gatos, perros, caballos, vacas, cerdos, ratones, ratas y primates, incluyendo humanos. El paciente preferido es un humano.
El término "tratar" se refiere ya sea a aliviar el dolor asociado con una enfermedad o condición o aliviar la enfermedad o condición del paciente. Los compuestos de la presente invención se administran a un paciente quien padece del tipo de discinesia mencionado antes en una cantidad eficaz antidiscinética. Estas cantidades son equivalentes a las cantidades terapéuticamente eficaces descritas en lo anterior. El siguiente ejemplo muestra las propiedades de
SPM927 para reducir los movimientos de masticación no deseados en discinesia tardía inducida por reserpina. la sustancia utilizada es SPM 927 lo cual es un sinónimo de Harkoseride (harcoserida) . La nomenclatura química estándar es (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida. El nombre internacional no registrado de SPM 927 es lacosamida. Ejemplo Efectos de SPM 927 en discinesia tardía, inducida por reserpina, en ratones Objetivos El objetivo del presente estudio es demostrar que
SPM 927 reduce las discinesias como se determinó en un modelo en animales para discinesia tardía inducida por administración repetida de reserpina (1) en ratones.
Materiales y Métodos Se utilizan ratones machos CDl (Charles River Laboratories, Francia) de aproximadamente 3 meses de edad. Durante el período de aclimatación se alberga 5 animales por jaula en Makrolon tipo III, en un bioterio (temperatura: 20 ± 2°C, humedad: mínimo 45%, cambios de aire: > 12 por hora, ciclo de luz/oscuridad de 12 h/12 h [se encienden a las 7:00 A.M.]. Se permite a los animales un período mínimo de 5 días antes del experimento, para aclimatación. Los animales recibieron certificado sofisticado (RM1 [E] SQC, Trouw Nutrition Francia, Vigny, Francia, ref. 811002) y agua (agua corriente en botella de agua) ad libitum. El agua se analiza una vez al mes y para determinar contaminantes químicos y por lo menos cada tres meses para determinar contaminantes bacterianos. A los ratones se les coloca en un lecho de virutas certificado, en sus jaulas (Goldchips Litalabo, ref. 891021, Trouw Nutrition Francia, Vigny, Francia) . Se disuelve reserpina (Sigma) en ácido acético glacial, diluido en agua y administrados s.c. a 1 mg/kg. Se proporcionan 2 inyecciones separadas por 48 h. Se estudia SPM 927 a 3 dosis (3, 10 y 30 mg/kg; i.p.) administrada como una inyección única. Se administra clonazepam a 1 mg/kg, i.p. (3) .
Se administra reserpina dos veces (al día 1 y al día 3) y se administra SPM 927 a 24 h después de la última inyección de reserpina (día 4) . Se lleva a cabo una determinación de comportamiento 1 hora después de la inyección del medicamento (durante 10 min) . Para el análisis de comportamiento se coloca a los animales en una jaula de plexiglass y, después de un período de habituación de 5 min, se encuentran los movimientos de masticado vacío
(VCM) durante 10 min. El VCM se produce durante el período de acicalado en donde no se toma en consideración. Los resultados se expresan como medias ± S.E.M. de diez valores individuales. El análisis estadístico se realiza con ANOVA (una vía) y la prueba t de Dunnett. Se considera la significancia como p < 0.05. El experimento incluye los siguientes grupos de tratamiento: grupo 1: control (n = 10) grupo 2: vehículo (n = 10) grupo 3: compuesto de referencia (clonazepam)
(n = 10) grupo 4: SPM 927 (3 mg/kg) (n = 10) grupo 5: SPM 927 (10 mg/kg) (n = 10) grupo 6: SPM 927 (30 mg/kg) (n = 10) Resultados Se encontró que SPM 927 atenúa los movimientos de mascado en vacío inducido por reserpina. Los resultados se resumen en la tabla 1. Los resultados muestran que los tratamientos de reserpina repetidos inducen un incremento del número de movimientos de masticado en vacío en el grupo tratado con vehículo cuando se compara con el grupo tratado control
(p < 0.001 versus animales control). La sustancia SPM 927, administrada a 10 y 30 mg/kg reduce el número de movimientos de masticado en vacío. Este efecto es estadísticamente significativo a la dosis más elevada probada (p < 0.05 versus grupo vehículo). A la dosis más baja de 3 mg/kg, SPM 927 tiene un efecto pequeño o nulo sobre la discinesia inducida por reserpina.
Tabla 1 Efectos de SPM 927 en el número de movimientos de masticado en vacio 1 hora después de la administración
Los valores son media ± S. E. M. de 10 valores. Los datos se analizan para significancia estadística por la prueba de Kruskal-Wailis seguida por la prueba U de Mann-Whitney. *: p < 0.05, ***: p < 0.001 versus grupo vehículo
(reserpina + vehículo) Conclusión Estos resultados demuestran que SPM 927 y compuestos relacionados son útiles para el tratamiento de discinesias que incluyen discinesias primarias (corea de Huntington o de Sydenham) , discinesias secundarias como las que se observan en pacientes con daño cefálico o esclerosis múltiple y discinesias inducidas por tratamiento con medicamento, por ejemplo discinesias inducidas por L-DOPA o por neurolépticos.
Claims (36)
- REIVINDICACIONES
- Uso de un compuesto que tiene la fórmula
- (Ib)
- Fórmula (Ib) en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heterocíclico, heterocíclicoalquilo inferior, alquilheterocíclico inferior, cicloalquilo inferior o cicloalquil (inferior) -alquilo inferior, y R está no sustituido o está sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones o por lo menos un grupo que dona electrones; Ri es hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilalquilo inferior, arilo, heterocíclicoalquilo inferior, alquilheterocíclico inferior, heterocíclico, cicloalquils inferior, cicloalquil (inferior) -alquilo inferior, cada uno no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones o por lo menos un grupo que retira electrones;
- R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilalquilo inferior, arilo, halo, heterocíclico, heterocíclicoalquilo inferior, alquilheterocíclico inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquil (inferior) -alquilo inferior o Z-Y, en donde R2 y R3 pueden estar no sustituidos o sustituidos con por lo menos un grupo que retira electrones o por lo menos un grupo que dona electrones; y en donde el heterocíclico en R2 y R3 es furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, metilpirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo, tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imidazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo o, cuando N está presente en el heterocíclico, un N-óxido del mismo; Z es 0, S, S(0)a, NR4, NR'6/ PR4 o un enlace químico; Y es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo, heterocíclico, heterocíclicoalquilo inferior, alquilheterocíclico inferior e Y puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones o por lo menos un grupo que retira electrones, en donde heterocíclico tiene el mismo significado que en R2 o R3 y, con la condición de que cuando Y es halo, Z es un enlace químico, o ZY tomados juntos son NR4NR5R7, NROR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 o N+R5R6R7, -0Rfio ;* R'6 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquenilo inferior, el cual puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones o por lo menos un grupo que dona electrones : R4, Rs y Re son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, en donde R4, R5 y R6 pueden independientemente estar no sustituidos o sustituidos con por lo menos un grupo que retira electrones o por lo menos un grupo que dona electrones; R7 es R6 o C00R8 o C0R8, R7 el cual puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones o por lo menos un grupo que dona electrones; R8 es hidrógeno o alquilo inferior, o arilalquilo inferior, y el grupo arilo o alquilo puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones o por lo menos un grupo que dona electrones; y n es 1-4; y a es 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica útil para la prevención, alivio o tratamiento de discinesia. 2. Uso como se describe en la reivindicación 1, para tratar discinesias primarias o secundarias tales como discinesia tardía. 3. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde uno de R2 y R3 es hidrógeno. 4. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde n es 1. 5. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde uno de R2 y R3 es hidrógeno y n es 1.
- 6. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R es arilaquilo inferior y Ri es alquilo inferior.
- 7. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o ZY; Z es O, NR4 o PR ; Y es hidrógeno o alquilo inferior; o ZY es NR4NR5R7, NR40R5, 0NR4R7, NR4C—R5 o NR4C—0R5 o O
- 8. Uso como se describe en la reivindicación 7, en donde R2 es hidrógeno y R3 es alquilo inferior o ZY; Z es O, NR4 o PR4; Y es hidrógeno o alquilo inferior; ZY es NR4NR5R7 , NR4OR5 , ONR4R7 , NR4C— R5 o NR4C— OR5 O O
- 9. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R2 es hidrógeno y R3 es alquilo inferior, el cual puede estar sustituido o no sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones o por lo menos un grupo que retira electrones, NR4OR5 u 0NR4R7.
- 10. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R3 es alquilo inferior el cual está no sustituido con hidroxi o alcoxi inferior, NR40R5 u 0NR4R7, en donde R4, R5 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, R es arilalquilo inferior, grupo arilo el cual puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones y Ri es alquilo inferior.
- 11. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde arilo es fenilo y está no sustituido o sustituido con halo.
- 12. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto es (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida; O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobencilamida; O-metil-N-aceti1-D-serina-p-fluorobencilamida; N-acetil -D-fenilglicinbencilamida; bencilamida del ácido D-1,2-(N,0-dimetilhidroxilamino) -2 -acetamido acético; o bencilamida del ácido D-l,2-(0-dimetilhidroxilamino) -2 -acetamido acético.
- 13. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el compuesto tiene la fórmula (IIb) fórmula (IIb) en donde Ar es fenilo el cual está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo halo; R3 es CH2-Q, en donde Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono y Rx es alquilo inferior que contiene 1-3 átomos de carbono o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 14. Uso como se describe en la reivindicación 13, en donde Ar es fenilo no sustituido.
- 15. Uso como se describe en las reivindicaciones 13 ó 14, en donde halo es fluoro.
- 16. Uso como se describe en las reivindicaciones 13 a 15, en donde R3 es CH2-Q, en donde Q es alcoxi que contiene 1-3 átomos de carbono y Ar es fenilo no sustituido.
- 17. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde el compuesto está en la configuración R y tiene la fórmula en donde R es bencilo el cual está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo halo; R3 es CH2-Q, en donde Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono y Ri es metilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 18. Uso como se describe en la reivindicación 17, el cual está sustancialmente enantiopuro .
- 19. Uso como se describe en las reivindicaciones 17 ó 18, en donde R es bencilo no sustituido.
- 20. Uso como se describe en las reivindicaciones 17 a 19, en donde halo es fluoro.
- 21. Uso como se describe en las reivindicaciones 17 a 20, en donde R3 es CH2-Q, en donde Q es alcoxi que contiene 1-3 átomos de carbono y R es bencilo no sustituido.
- 22. Uso como se describe en las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el compuesto de fórmula (Ib) es (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 23. Uso como se describe en la reivindicación 22, en donde el compuesto es sustancialmente enantiopuro.
- 24. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para tratamiento con dosis del compuesto de por lo menos 50 mg/día, preferiblemente por lo menos 200 mg/día, de manera más preferible por lo menos 300 mg/día, de manera más preferible por lo menos 400 mg/día.
- 25. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para tratamiento con dosis del compuesto a un máximo de 6 g/día, de manera más preferible a un máximo de 1 g/día y de manera mucho más preferible a un máximo de 600 mg/día.
- 26. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para tratamiento con dosis diarias cada vez mayores hasta que se alcanza una dosis diaria predeterminada la cual se mantiene durante el tratamiento adicional .
- 27. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para tratamiento en tres dosis al día, preferiblemente dos dosis al día, de manera más preferible de en una dosis única al día.
- 28. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para una administración que resulta en una concentración en plasma de 0.1 a 15 µg/ml (normal) y de 5 a 18.5 µg/ml (pico), calculada como un promedio sobre una pluralidad de sujetos tratados.
- 29. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para administración oral.
- 30. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, • en donde la composición farmacéutica es útil para la prevención, alivio o tratamiento de discinesia asociada con trastornos tóxicos, infecciosos, hereditarios o psiquiátricos o con tratamiento de medicamentos .
- 31. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica comprende además un agente activo adicional para la prevención, alivio o tratamiento de discinesia o un agente activo adicional para la prevención, alivio o tratamiento de un trastorno con el cual se asocia la discineaia.
- 32. Uso como se describe en la reivindicación 31, en donde la composición farmacéutica comprende una forma de dosis única o comprende una forma de dosis separada que comprende una primera composición que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 23, y una segunda y opcionalmente una composición adicional que comprende uno o varios agentes activos adicionales.
- 33. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para administración en mamíferos.
- 34. Uso como se describe en la reivindicación 33, en donde la composición farmacéutica se prepara para administración en humanos.
- 35. Composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 23, y (b) un agente activo adicional para la prevención, alivio o tratamiento de discinesia, o (c) un agente activo adicional para la prevención, alivio o tratamiento de un trastorno con el cual se asocia la discinesia. '
- 36. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 35, la cual es una forma de dosis única o comprende una forma de dosis separada que comprende una primera composición que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 23, y una segunda o tercera composición que comprende uno o varios agentes activos adicionales (b) o (c) .
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