KR20070010168A - 운동장애 치료를 위한 펩티드 화합물의 신규한 용도 - Google Patents

운동장애 치료를 위한 펩티드 화합물의 신규한 용도 Download PDF

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KR20070010168A
KR20070010168A KR1020067023418A KR20067023418A KR20070010168A KR 20070010168 A KR20070010168 A KR 20070010168A KR 1020067023418 A KR1020067023418 A KR 1020067023418A KR 20067023418 A KR20067023418 A KR 20067023418A KR 20070010168 A KR20070010168 A KR 20070010168A
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Abstract

본 발명은 지연성 운동장애와 같은 일차 또는/및 이차 운동장애를 치료하기 위한 일군의 펩티드 화합물의 용도에 관한 것이다.
운동장애, 지연성 운동장애, 펩티드 화합물, SPM 927, (R)-2-아세트아미드-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드.

Description

운동장애 치료를 위한 펩티드 화합물의 신규한 용도{Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia}
본 발명은 지연성 운동장애(tardive dyskinesia)와 같은 일차 또는/및 이차 운동장애(primary or/and secondary dyskinesia)의 치료를 위한 일군의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 펩티드는 중추 신경계(CNS) 활성을 보이는 것으로 알려져 있으며 전간 및 기타 CNS 질환의 치료에 유용하다. 미국 특허 제5,378,729호에 기재된 이 펩타이드는 식 (Ia)를 가지며:
Figure 112006081780778-PCT00001
식 (Ia)
식 중에서,
R은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 저급 알킬, 저급 알킬 헤테로시클릭, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬 저급 알킬이고, R은 미치환이거나 하나 이상의 전자 흡인 기(electron withdrawing group) 또는 전자 공여기(electron donating group)로 치환되며; 및
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 저급 알킬, 저급 알킬 헤테로시클릭, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬 저급 알킬, 또는 R2 및 R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는 전자 공여기로 치환될 수 있는 것인 Z-Y이며;
Z는 0, S, S(O)a, NR4, PR4 또는 화학 결합이며;
Y는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 저급 알킬이고, Y는 미치환이거나 또는 전자 공여기 또는 전자 흡인기로 치환될 수 있고, Y는 할로이면, Z는 화학결합이거나, 또는
함께 취해진 ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 또는 PR4SR7, NR4PR5R6 또는 PR4NR5R7,
Figure 112006081780778-PCT00002
인 조건을 만족하며;
R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고, 상기에서 R4, R5 및 R6는 미치환이거나 또는 전자 흡인기 또는 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
R7은 R6 또는 COOR8 또는 COR8이며;
R8은 수소 또는 저급 알킬, 또는 아릴 저급 알킬이며, 상기 아릴 또는 알킬기는 미치환이거나 또는 전자 흡인기 또는 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
n은 1-4이고; 및
a는 1-3이다.
미국특허 제5,773,475호는 또한 CNS 질환의 치료에 유용한 추가적인 화합물을 개시한다. 이 화합물들은 하기의 식 (IIa)를 갖는 N-벤질-2-아미노-3-메톡시-프로피온아미드이고:
Figure 112006081780778-PCT00003
식 (IIa)
식 중에서, Ar은 미치환이거나 또는 할로로 치환된 아릴이고; R3은 저급 알콕시이며; R1은 메틸이다.
미국특허 제5,378,729호 및 미국특허 제5,773,475호는 원용에 의해 본 출원에 포함된다. 그러나, 상기 출원들 중 어느 것도 이 화합물의 ALS 및 다른 운동 신경원성 질환 및 말초 신경병증의 치료를 위한 특정한 신경보호제(neuroprotective agent)로서의 용도를 기재하지 않는다.
WO 02/074297은 아릴은 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 페닐이고, R3은 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알콕시이고 R1은 메틸인 식 (IIa)의 화합물의 말초 신경병증에 관련된 이질통(allodynia)의 치료에 유용한 약학적 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
WO 02/074784는 상이한 종류 및 증상의 급성 통증 및 만성 통증, 특히, 비신경병증성 염증성 통증(non-neuropathic inflammatory pain), 예를 들면, 류마티스성 관절염 통증 및/또는 이차적 염증성 골-관절염 통증(secondary inflammatory osteo-arthritic pain)의 치료를 위한 항자극(antinociceptive) 특성들을 보이는 식 (Ia) 및/또는 식 (IIa)를 갖는 화합물의 용도에 관한 것이다.
운동장애는 원치않는, 과잉의 운동이 일어나는 기저핵(basal ganglia)을 종종 포함하는 일군의 질환이다. 기저핵에서의 결함은 수의 운동(voluntary movement)의 단편들을 닮은 활기차고, 경련적인 무익한 운동을 초래할 수 있다. 운동장애는 불수의이고, 빠르며, 무작위적으로 불규칙한 경련적 운동(무도병); 상호 간에 흐르는 것처럼 보이는 비교적 느리고, 뒤틀리는(writhing) 운동(무정위 운동증); 반복적이고, 굽이치며(twisting), 유형화된(patterned) 운동 및 왜곡된 자세(distorted posturing)를 동반한 증가된 근긴장(긴장 이상); 및 팔, 다리, 또는 양자 모두의 제어불능의 플링잉 운동(flinging movement)(발리스무스)의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일차 운동장애는 다수의 상이한 질병들에서 일어난다. 시덴함 무도병(Sydenham's chorea)은 선조체(corpus striatum)의 일시적인 기능장애를 유발하 며 통상적으로 어린이에게 영향을 미치는 중독성 또는 전염성 질환과 연관된 질병이다. 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea)은 중년에 발병하고 발병한 개인들에서 정신적 퇴보 및 선조체의 진행성 퇴화를 유발하는 우성 유전 질환(dominant hereditary disorder)이다. 뇌성마비는 여러 유형의 뇌 손상으로부터 초래되는 운동 기능 또는 협응(coordination)의 결함을 의미하는 일반적인 용어로서, 비정상적인 뇌 발육 또는 출산-관련 손상에 의해 유발될 수 있다. 무정위 운동증과 같은 뇌성마비의 일부 증상들은 기저핵 기능장애와 관련된다.
이차 운동장애는 다양한 질병들에서 2차 증상(두부 손상, 다발성 경화증)으로, 또는 약물 치료의 결과로서 관찰된다. 근육 경직, 표정 상실, 진전(tremor), 보행장애(slow, shuffling gait), 및 서동증(general lack of movement)를 특징으로 하는 파킨슨 병(PD)은 흑색질(substantia nigra)에서의 기능장애에 의해 유발된다. 파킨슨 병에서의 증가된 근육 경직은 흑색질에 의한 기저핵의 일부의 불완전한 억제로부터 초래된다. 이 질병에서는 억제성 신경전달물질인 도파민이 부족하다. 파킨슨 병은 도파민의 전구체인 레보도파(L-도파)로 치료될 수 있다. L-도파는 원치않는, 과도하고 비정상적인 운동장애를 유발한다. 궁극적으로, 장기적인 L-도파 치료를 받고 있는 PD 환자의 50% 이상이 과도한, 비제어 운동을 겪게 된다. 가장 흔한 운동장애의 유형은 무도병 및 긴장이상이고, 이들은 종종 혼합된다.
지연성 운동장애는 신경이완제의 장기간 사용에 의해 유발되는 신경학적 증후군이다. 신경이완제는 일반적으로 정신과적 질환 및 일부 위장 장애 및 신경학적 장애에 대해 처방된다. 지연성 운동장애는 반복적이고, 불수의적이며, 무익한 운동 을 특징으로 한다. 이 장애의 특징들은 얼굴 찌푸리기, 혀 돌출, 입맛 다시기(lip smacking), 입술 오므리기(puckering and pursing), 및 빠른 눈 깜박거림을 포함할 수 있다. 팔, 다리 및 몸통의 빠른 움직임이 또한 일어날 수 있다. 환자가 보이지않는 기타 또는 피아노를 연주하듯이, 손가락의 약화된 움직임(impaired movement)이 나타날 수 있다.
운동장애의 메카니즘은 불충분하게 이해되고 있다. 현재의 치료법들은 다양한 약물학적, 외과수술적, 신체적 및 심리적 방법을 이용한다. 그러나, 다수의 치료법에 대한 증거는 여전히 제한적이다.
식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 화합물의 운동장애의 치료를 위한 용도는 보고된 바 없다. 따라서, 본 발명은 헌팅턴 무도병 또는 뇌성마비와 같은 일차 운동장애 또는/및 지연성 운동장애 또는 L-도파 유도 운동장애와 같은 이차 운동장애의 예방, 완화 또는/및 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 상기 식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물로 치료될 운동장애의 유형은 무도병, 무정위 운동증, 근긴장이상증, 발리스무스, 또는 그들의 조합을 포함한다.
놀랍게도, 식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 화합물, 특히, (R)-2-아세스아미드-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드(SPM 927)의 적용은 마우스에서 지연성 운동장애를 감소시키는데 유의성 있는 효능을 보였다. 따라서, 본 화합물들은 운동장애를 치료하는 약제로서 유용하다.
본 발명에 따른 화합물은 하기의 일반식 (Ib)를 가지며
Figure 112006081780778-PCT00004
식 (Ib)
식 중에서,
R은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 저급 알킬, 저급 알킬 헤테로시클릭, 저급 시클로알킬 또는 저급 시클로알킬 저급 알킬이고, R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기로 치환되며;
R1은 수소 또는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릭 저급 알킬, 저급 알킬 헤테로시클릭, 헤테로시클릭, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬 저급 알킬이며, 각각 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환되며; 및
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴 저급 알킬, 아릴, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 저급 알킬, 저급 알킬 헤테로시클릭, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬 저급 알킬, 또는 R2 및 R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있는 것인 Z-Y이고;
Z는 0, S, S(O)a, NR4, NR'6, PR4 또는 화학 결합이며;
Y는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 저급 알킬, 저급 알킬 헤테로시클릭이고, Y는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환될 수 있고, Y는 할로이면, Z는 화학결합이거나, 또는
함께 취해진 ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 또는 N+R5R6R7,
Figure 112006081780778-PCT00005
인 조건을 만족하고;
R'6는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있는 저급 알케닐이며;
R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고, 상기에서 R4, R5 및 R6는 독립적으로 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
R7은 R6 또는 COOR8 또는 COR8이며, 상기 R7은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 저급 알킬, 또는 아릴 저급 알킬이며, 상기 아릴 또는 알킬기는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
n은 1-4이고; 및
a는 1-3이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기의 일반식 (IIb)를 가지며:
Figure 112006081780778-PCT00006
식 (IIb)
식 중에서,
Ar은 아릴, 특히, 미치환이거나 또는 하나 이상의 할로로 치환된 페닐이고; R3은 Q는 저급 알콕시인 -CH2-Q이고; R1은 저급 알킬, 특히 메틸이다.
본 발명은 또한 운동장애, 예를 들면, 일차 운동장애 또는 상이한 유형의 질환들, 예를 들면, 중독성 질환, 전염성 질환, 유전성 질환, 및/또는 신경학적 질환 및/또는 약물 치료와 연관된 운동장애의 예방, 완화 또는/및 치료에 유용한 식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명의 화합물은 시덴함 무도병, 헌팅턴 무도병, 뇌성마비, 두부손상 또는 다발성 경화증의 이차 증상들, 또는 파킨슨 병의 치료, 예를 들면, L-도파에 의한 치료, 또는 신경이완제에 의한 정신과적 질환의 치료와 연관된 운동장애의 예방, 완화 또는/및 치료에 유용하다.
단독으로 또는 다른 기들과 조합되어 사용될 때, "저급 알킬(lower alkyl)"기는 1개 내지 6개의 탄소 원자들, 특히 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알킬이며, 직쇄 또는 분지형 일 수 있다. 이 기들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 아밀, 헥실, 등을 포함한다.
"저급 알콕시(lower alkoxy)"기는 1개 내지 6개의 탄소 원자들, 특히 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알콕시이며, 직쇄 또는 분지형 일 수 있다. 이 기들은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다.
"아릴 저급 알킬(aryl lower alkyl)"기는 예를 들면, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐이소프로필, 페닐부틸, 디페닐메틸, 1,1-디페닐에틸, 1,2-디페닐에틸, 등을 포함한다.
단독으로 또는 조합되어 사용될 때, "아릴(aryl)"이라는 용어는 6개 내지 18개까지의 고리 탄소 원자 및 총 25개까지의 탄소 원자를 포함하고 다핵 방향족(polynuclear aromatics)을 포함하는 방향족 기를 의미한다. 이 아릴기들은 단일고리형(monocyclic), 이중고리형(bicyclic), 삼중고리형(tricyclic) 또는 다중고리형(polycyclic)이며 융합된 고리이다. 본 명세서에서 사용되는 다핵 방향족 화합물은 10-18개의 고리 탄소 원자 및 총 25개까지의 탄소 원자를 포함하는 이중고리형 또는 삼중고리형 융합된 방향족 고리 시스템을 포함하도록 의도된다. 아릴 기는 페닐을 포함하고, 다핵 방향족은 예를 들면, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 아줄레닐 등을 포함한다. 아릴 기는 또한 페로세닐과 같은 기들을 포함한다. 아릴 기는 이하에 기술되는 바와 같이 미치환이거나 전자 흡인기 또는/및 전자 공여기로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있다.
"저급 알케닐(Lower alkenyl)"은 2개 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알케닐 기이다. 이 기들은 직쇄 또는 분지형일 수 있으며 Z형 또는 E형일 수 있다. 그와 같은 기들은 비닐, 프로페닐, 1-부테닐, 이소부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, (Z)-2-펜테닐, (E)-2-펜테닐, (Z)-4-메틸-2-펜테닐, (E)-4-메틸-2-펜테닐, 펜타디에닐, 예를 들면, 1,3-, 또는 2,4-펜타디에닐, 등을 포함한다.
"저급 알키닐(lower alkynyl)"이라는 용어는 2개 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하는 알키닐 기이며 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 이는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등과 같은 기들을 포함한다.
단독으로 또는 조합되어 사용될 때, "저급 시클로알킬(lower cycloalkyl)"이라는 용어는 3개 내지 18개의 고리 탄소 원자 및 총 25개까지의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기이다. 시클로알킬기는 단일고리형, 이중고리형, 삼중고리형, 또는 다중고리형일 수 있으며 고리들은 융합된다. 시클로알킬은 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 포화될 수 있다. 예들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로옥테닐, 시클로헵테닐, 데칼리닐, 히드로인다닐, 인다닐, 펜킬, 피네닐, 아다만틸 등을 포함한다. 시클로알킬은 시스형 또는 트랜스형을 포함한다. 시클로알킬기는 이하에서 기재되는 바와 같이 미치환이거나 또는 전자 흡인기 또는/및 전자 공여기로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있다. 또한, 치환기들은 다리 비시클릭 시스템(bridged bicyclic system)에서 엔도(endo) 위치 또는 엑소(exo) 위치일 수 있다.
"전자 흡인(electron-withdrawing) 및 전자 공여(electron donating)"라는 용어는 수소 원자가 분자 내에서 동일한 위치를 차지하는 경우, 수소에 비교해 전자를 흡인 또는 공여하는 치환기의 능력을 의미한다. 이 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 충분히 이해되며 Advanced Organic Chemistry, by J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp.16-18 (1985)에서 논의되며, 그 논의는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 전자 흡인기들은 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도 등을 포함한 할로; 니트로, 카르복시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬, 아릴 저급 알카노일, 카르발콕시 등을 포함한다. 전자 공여기들은 히드록시, 메톡시, 에톡시 등을 포함하는 저급 알콕시; 메틸, 에틸 등을 포함하는 저급 알킬; 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬) 아미노, 페녹시와 같은 아릴옥시, 머캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬머캅토, 디술피드 (저급 알킬디티오) 등과 같은 기들을 포함한다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 전술된 치환기들 중 일부는 상이한 화학적 조건들 하에서 전자를 공여하거나 전자를 흡인하는 것으로 간주될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본 발명은 전술된 기들로부터 선택되는 치환기들의 임의의 조합을 고려한다.
"할로(halo)"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 등을 포함한다.
"아실(acyl)"이라는 용어는 1개 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알카노일을 포함하고 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 이 기들은 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 3차 부티릴, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 헤테로시클릭 기는 하나 이상의 황, 질소 또는 산소 고리 원자를 포함하나, 또한 고리에 수개의 상기 원자들을 포함할 수 있다. 본 발명에서 고려되는 헤테로시클릭 기들은 헤테로방향족 및 포화 헤테로시클릭 화합물 및 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 이 헤테로시클릭 화합물은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 폴리시클릭이고 융합된 고리이다. 그들은 바람직하게는 18개까지의 고리 원자들 및 총 17개까지의 고리 탄소 원자 및 총 25개까지의 탄소 원자들을 포함할 수 있다. 헤테로시클릭 기는 소위 벤조헤테로시클릭 기(benzoheterocyclics)를 포함하는 것으로 의도된다. 대표적인 헤테로시클릭은 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 메틸피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피페리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 퀴놀릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 모르폴리닐, 벤족사졸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리닐, 피라졸린디닐, 이미다졸리닐, 이마다졸린디닐, 피롤리디닐, 푸라자닐, N-메틸인돌릴, 메틸푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 에폭시, 아지리디노, 옥세타닐, 아제티디닐, 질소 함유 헤테로시클의 N-옥시드, 예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 및 피리미디닐 등의 N-옥시드를 포함한다. 헤테로시클릭 기들은 미치환이거나 또는 전자 흡인기 또는/및 전자 공여기로 단일치환 또는 다중치환될 수 있다.
바람직한 헤테로시클릭 기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 메틸피롤릴, 모르폴리닐, 피리디일, 피라지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다. 바람직한 헤테로시클릭은 5개 또는 6개 원자로 구성된 헤테로시클릭(5 or 6-membered heterocyclic) 화합물이다. 특히 바람직한 헤테로시클릭은 푸릴, 피리딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다. 가장 바람직한 헤테로시클릭은 푸릴 및 피리딜이다.
바람직한 화합물은 n은 1인 화합물이나, 디(n=2), 트리(n=3) 및 테트라(n=4)도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
R의 바람직한 값은 아릴 저급 알킬, 특히 벤질이고, 특히 그 페닐 고리가 미치환이거나 또는 할로(예를 들면, F)와 같은 전자 공여기 또는/및 전자 흡인기로 치환된 벤질이다.
바람직한 R1은 H 또는 저급 알킬이다. 가장 바람직한 R1기는 메틸이다.
바람직한 전자 공여 치환기 또는/및 전자 흡인 치환기는 할로, 니트로, 알카노일, 포르밀, 아릴알카노일, 아릴로일, 카르복실, 카르발콕시, 카르복사미도, 시아노, 술포닐, 술폭시드, 헤테로시클릭, 구아니딘, 4차 암모늄, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 술포늄 염, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급알킬) 아미노, 아미노 저급 알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 알킬티오, 및 알킬디티오이다. "술피드(sulfide)"라는 용어는 머캅토, 머캅토 알킬 및 알킬티오를 포함하며, 디술피드라는 용어는 알킬디티오을 포함한다. 특히 바람직한 전자 공여 또는/및 전자 흡인기는 할로 또는 저급 알콕시이고, 가장 바람직한 것은 플루오로 또는 메톡시이다. 이와 같은 바람직한 치환기들은 식 (Ib) 또는 및 식 (IIb)에 있는 기들 중 하나, 예를 들면, 본 명세서에 정의된 바와 같이 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R'6, R7, R8 및/또는 R50에 존재할 수 있다.
R2 및 R3의 대표적인 ZY 기들은 히드록시, 메톡시, 에톡시와 같은 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시; 티오메톡시, 티오에톡시와 같은 티오알콕시; 티오페녹시와 같은 티오아릴옥시; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노와 같은 알킬아미노; 아닐리노와 같은 아릴아미노; 디메틸아미노와 같은 저급 디알킬아미노; 트리알킬 암모늄 염, 히드라지노; N-메틸히드라지노, N-페닐히드라지노, 카르발콕시 히드라지노, 아랄콕시카르보닐 히드라지노, 아릴옥시카르보닐 히드라지노와 같은 알킬히드라지노 및 아릴히드라지노, N-히드록실아미노(-NH-OH)와 같은 히드록실아미노, 저급 알콕시 아미노[R18은 저급 알킬인 (NHOR18)], N-저급 알킬히드록실 아미노[R18은 저급 알킬인 (NR18)OH], N-저급 알킬-O-저급 알킬히드록시아미노, 즉, [R18 및 R19은 독립적으로 저급 알킬인 N(R18)OR19], 및 o-히드록실아미노(-0-NH2); 아세트아미도와 같은 알킬아미도; 트리플루오로아세트아미도; 저급 알콕시아미노, (예를 들면, NH(OCH3); 및 피라조일아미노와 같은 헤테로시클릭아미노;를 포함한다.
R2 및 R3를 대표하는 바람직한 헤테로시클릭 기들은 하기의 식을 갖는 5개 또는 6개의 원자로 구성된 모노시클릭 헤테로시클릭 모이어티(monocyclic 5- or 6-membered heterocyclic moiety):
Figure 112006081780778-PCT00007
또는 그의 상응하는 부분적으로 또는 완전하게 포화된 형태이고, 식 중에서 n은 0 또는 1이며;
R50은 H 또는 전자 흡인기 또는 전자 공여기이고;
A, E, L, J 및 G는 독립적으로 CH, 또는 N, O, S로 구성되는 군으로부터 선택된 이종원자(heteroatom)이며;
그러나, A, E, L, J 및 G의 최대 2개가 이종원자인 조건을 만족하며, n은 0일 때, G는 CH 또는 NH, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종원자이다.
n은 0일 때, 전술된 헤테로방향족 모이어티는 5개의 원자로 구성된 고리이며, n은 1인 경우, 헤테로시클릭 모이어티는 6개의 원자로 구성된 모노시클릭 헤테로시클릭 모이어티이다. 바람직한 헤테로시클릭 모이어티는 전술된 모노시클릭인 헤테로시클릭이다.
전술된 고리가 질소 고리 원자를 포함하면, N-옥시드 형태도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
R2 또는 R3이 상기 식의 헤테로시클릭이면, 이는 고리 탄소 원자에 의해 주쇄(main chain)에 결합될 수 있다. n은 0일 때, R2 또는 R3은 질소 고리 원자에 의해 주쇄에 추가적으로 결합될 수 있다.
R2 및 R3의 다른 바람직한 모이어티는 수소, 아릴, 예를 들면, 페닐, 아릴 알킬, 예를 들면, 벤질 및 알킬이다.
R2 및 R3의 바람직한 기들은 미치환이거나 또는 전자 공여기 또는/및 전자 흡인기로 단일치환 또는 다중치환될 수 있는 것으로 이해될 것이다. R2 및 R3이 독립적으로 수소, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시 등)와 같은, 전자 흡인기 또는/및 전자 공여기로 치환되거나 또는 미치환된 저급 알킬, N-히드록실아미노, N-저급 알킬히드록시아미노, N-저급 알킬-O-저급 알킬 및 알킬히드록시아미노인 것이 바람직하다.
R2 및 R3 중 하나는 수소인 것이 바람직하다.
n은 1인 것이 바람직하다.
n=1이고 R2 및 R3 중 하나는 수소인 것이 보다 바람직하다. 본 구체예에서, R2는 수소이고 R3은 저급 알킬 또는 ZY이고;
Z는 0, NR4 또는 PR4이고; Y는 수소 또는 저급 알킬이며; ZY는 NR4NR5R7, NR40R5, ONR4R7 ,
Figure 112006081780778-PCT00008
인 것이 특히 바람직하다.
또 다른 특별히 바람직한 구체예에서, n=1, R2는 수소이고 R3은 미치환이거나 또는 전자 공여기 또는 전자 흡인기로 치환될 수 있는 저급 알킬, NR4OR5 또는 ONR4R7이다.
또 다른 특별히 바람직한 구체예에서, n=1, R2는 수소이고 R3은 미치환이거나 또는 히드록시 또는 저급알콕시로 치환된 저급 알킬, NR4OR5 또는 ONR4R7이고, 상기에서 R4, R5 및 R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, R은 아릴 저급 알킬이며, 상기에서 아릴기는 미치환이거나 또는 전자 흡인기로 치환될 수 있고 R1은 저급 알킬이다. 본 구체예에서, 아릴은 미치환이거나 또는 할로로 치환된 페닐인 것이 가장 바람직하다.
R2는 수소이고 R3은 수소, 미치환이거나 하나 이상의 전자 공여기 또는 전자 흡인기로 치환된 알킬기 또는 ZY인 것이 바람직하다. 이 바람직한 구체예에서, R3은 수소, 미치환이거나 전자 공여기로 치환된, 메틸과 같은 알킬기, 또는 R4, R5 및 R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 것인 NR4OR5 또는 ONR4R7인 것이 보다 바람직하다. 전자 공여기는 저급 알콕시, 특히, 메톡시 또는 에톡시인 것이 바람직하다.
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 ZY이고;
Z는 0, NR4 또는 PR4이며;
Y는 수소 또는 저급 알킬이거나 또는
ZY는 NR4R5R7, NR40R5, ONR4R7,
Figure 112006081780778-PCT00009
인 것이 바람직하다.
또한, R은 아릴 저급 알킬인 것이 바람직하다. R에 대해 가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 가장 바람직한 R기는 벤질이다. 바람직한 구체예에서, 아릴기는 미치환이거나 또는 전자 공여기 또는 전자 흡인기로 치환될 수 있다. R의 아릴 고리가 치환되는 경우, 전자 흡인기로, 특히, 아릴 고리 상에서 치환된 것이 가장 바람직하다. R에 대해 가장 바람직한 전자 흡인기는 할로, 특히, 플루오로이다.
바람직한 R1은 저급 알킬, 특히, 메틸이다.
R은 아릴 저급 알킬이고 R1은 저급 알킬인 것이 보다 바람직하다.
추가적인 바람직한 화합물은 n은 1이고; R2는 수소이며; R3은 수소, 저급 알킬기, 특히, 전자 공여기 또는 전자 흡인기로 치환된 메틸 또는 ZY이며; R은 아릴, 아릴기는 미치환이거나 전자 공여기 또는 전자 흡인기로 치환된 것인, 벤질과 같은 아릴 저급 알킬이고 R1은 저급 알킬인 것인 식 (Ib)의 화합물이다. 본 구체예에서, R3은 수소, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시 등)와 같은 전자 공여기로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 특히, 메틸, 앞서 정의된 바와 같은 NR4OR5 또는 ON4R7인 것이 바람직하다.
이용되는 가장 바람직한 화합물은 하기 식(IIb)의 화합물로서:
Figure 112006081780778-PCT00010
식 (IIb)
식 중에서, Ar은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 또는 전자 흡인기, 특히 할로로 치환된, 아릴, 특히, 페닐이고,
R1은 저급 알킬, 특히, 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알킬이며;
R3은 본 명세서에서 정의된 바와 같으나, 특히, 수소, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 또는 전자 치환기로 치환된 저급 알킬 또는 ZY이다. 본 구체예에서, R3은 수소, 미치환이거나 또는 전자 공여기로 치환된 알킬기, NR4OR5 또는 ONR4R7인 것이 훨씬 더 바람직하다. R3은 Q는 저급 알콕시, 특히 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 저급 알콕시인 CH2-Q; R4는 수소 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 알킬이고, R5는 수소 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 알킬이며, R7은 수소 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 알킬인 것인 NR4OR5 또는 ONR4R7인 것이 가장 바람직하다.
가장 바람직한 R1은 CH3이다. 가장 바람직한 R3은 Q는 메톡시인 것인 CH2-Q이다.
가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 가장 바람직한 할로는 플루오로이다.
가장 바람직한 화합물은:
(R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드;
O-메틸-N-아세틸-D-세린-m-플루오로벤질-아미드;
O-메틸-N-아세틸-D-세린-p-플루오로벤질-아미드;
N-아세틸-D-페닐글리신 벤질아미드;
D-1,2-(N,O-디메틸히드록실아미노)-2-아세트아미드 아세트산 벤질아미드;
D-1,2-(O-메틸히드록실아미노)-2-아세트아미도 아세트산 벤질아미드;를 포함한다.
본 명세서에 기재된 R1, R2, R3, R 및 n의 마쿠쉬 군의 다양한 조합 및 치환(permutaion)은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명은 또한, R1, R2, R3, n 및 R의 각각의 마쿠쉬 군의 하나 이상의 요소들을 포함하는 화합물 및 조성물 및 그의 다양한 조합을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 본 발명은 R1은 각 n값에 대해 R2, R3 및 R의 모든 치환기를 갖는 조합에서 전술된 하나 이상의 치환기일 수 있다.
본 발명에서 이용되는 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있으며 라세믹 및 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 각 비대칭 탄소 주위의 배열은 D형 또는 L형일 수 있다. 키랄 탄소 주위의 배열은 또한 Cahn-Prelog-Ingold 명명 시스템에서 R 또는 S로 기재될 수 있다는 것이 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지되어 있다. 다양한 거울상이성질체(enantiomer) 및 부분 입체이성질체(diastereomer) 및 거울상이성질체, 부분 입체이성질체 또는 양자 모두를 포함하는 라세믹 혼합물 및 혼합물을 포함한, 각 비대칭 탄소 주위의 모든 다양한 배열들이 본 발명에 의해 고려된다.
주요 사슬에서, R2 및 R3이 결합된 탄소 원자에 비대칭이 존재한다. n이 1일 때, 본 발명의 화합물은 하기의 식 (III)의 화합물이며:
Figure 112006081780778-PCT00011
식 (III)
식 중에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R'6, R7, R8, R50, Z 및 Y는 앞서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 배열(configuration)이라는 용어는 다른 키탈 센터가 분자 내에 존재할 수 있으나, R2 및 R3이 결합된 탄소 원자 주위의 배열을 의미할 것이다. 따라서, D 또는 L과 같은 특정한 배열을 언급할 때, R2 및 R3이 결합된 탄소 원자에서의 D 또는 L 입체이성질체를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 그러나, 화합물 내에 다른 키랄 센터가 있는 경우, 배열은 또한 다른 키랄 센터에서의 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 모든 광학적 이성질체에 관한 것이고, 즉, 본 발명의 화합물은 (R2 및 R3이 결합된 탄소 원자에서의) L-입체이성질체 또는 D-입체이성질체이다. 이 입체이성질체들은 L 입체이성질체 및 D 입체이성질체의 혼합물, 예를 들면, 라세믹 혼합물로 발견될 수 있다. D 입체이성질체가 바람직하다.
보다 바람직한 것은 치환기 R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 벤질이고, R3은 Q가 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 저급 알콕시인 CH2-Q이며, R1은 메틸인 것인 R 배열의 식 (III)의 화합물이고, 바람직하게는 실질적으로 순수한 거울상(enantiopure)이다. 바람직하게는 R은 미치환된 벤질 또는 플루오로기인 하나 이상의 할로기로 치환된 벤질이다.
치환기에 따라, 본 발명의 화합물은 또한 부가 염(addition salt)을 형성할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물을 포함한 모든 이와 같은 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
이용되는 화합물의 제조는 원용에 의해 본 명세서에 포함된 미국특허 제5,378,729호 및 미국특허 제5,773.475호에 기재된다.
식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)로 기재된 바와 같은 본 발명에서 이용되는 화합물은 그 자체로 유용하거나 또는 유리 아미노 기의 존재에 의한 염기성을 고려할 때 염의 형태로 이용될 수 있다. 따라서, 식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산을 포함한, 광범위한 무기산 및 유기산과 염을 형성한다. 약학적으로 허용가능한 산과의 염은 물론 증가된 수용성이 가장 유리한 제제(formulation)의 제조에서 유용하다.
이 약학적으로 허용가능한 염은 또한 치료 효능을 갖는다. 염화수소산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 인산, 메타포스포르산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염류 및 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 과염소산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 아릴 술폰산(예를 들면, p-톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산), 포스포르산, 말론산 등과 같은 유기산의 염류를 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 포함한 포유 동물에서 전술된 바와 같은 질병 또는 증상의 예방, 완화 또는/및 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 이용되는 화합물은 치료적 유효량으로 이용되는 것이 바람직하다.
의사가 본 발명의 치료제의 가장 적합한 투여량을 결정하고 이는 선택된 특정 화합물 및 투여 형태에 따라 변하며, 또한, 치료대상인 환자, 환자의 연령, 치료대상인 병의 종류에 따라 변할 것이다. 의사는 일반적으로 해당 화합물의 최적 투여량보다 실질적으로 적은 투여량으로 치료를 시작하여 최적 효과에 도달할 때까지 소량씩 투여량을 증가시키기를 원할 것이다. 조성물이 경구로 투여될 때, 보다 적은 비경구로 투여된 양과 동일한 효과를 생성하기 위해 활성제의 보다 많은 양들이 요구될 것이다. 화합물은 유사한 치료제와 동일한 방식으로 유용하며 투여량 수준은 이와 같은 다른 치료제에 일반적으로 적용되는 바와 같은 수준이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 약 1mg 내지 약 100mg/체중 1 kg/일의 양으로, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 10mg/체중 1 kg/일의 양으로 투여된다. 이 투여량 수준(dosage regimen)은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 의사에 의해 조절될 수 있다. 투여를 필요로 하는 환자들은 50mg/일 이상, 바람직하게는 200mg/일 이상, 보다 바람직하게는 300mg/일 이상 및 가장 바람직하게는 400mg/일 이상의 본 발명의 화합물의 투여량으로 치료된다. 일반적으로, 투여를 필요로 하는 환자는 최대 6g/일의 투여량으로, 보다 바람직하게는 최대 1g/일의 투여량으로, 및 가장 바람직하게는 최대 600mg/일의 투여량으로 치료될 수 있다. 일부 경우에, 그러나, 보다 높거나 또는 보다 낮은 투여량이 요구될 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 일일 투여량은 추가적인 치료 동안 유지될 사전에 정해진 일일 투여량에 도달할 때까지 증가된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 수개의 분배된 투여량들이 일별로 투여될 수 있다. 예를 들면, 1일 3회 투여량, 바람직하게는 1일 2회 투여량이 투여될 수 있다. 1일 1회 투여가 보다 바람직하다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 복수의 치료된 대상들에 대한 평균으로 산출된, 0.1 내지 15㎍/ml(최저) 및 5 내지 18.5 ㎍/ml(최고)의 혈장 농도를 초래하는 본 발명의 화합물의 양이 투여될 수 있다.
식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 화합물은 경구, 정맥 투여(수용성인 경우), 근육내 투여, 척수강내 투여 또는 피하 투여 경로와 같은 편리한 방식으로 투여될 수 있다. 경구 또는/및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 전술된 바와 같은 치료 방법(treatment regimen), 특히, 전술된 투여량으로 전술된 바와 같은 본 발명의 구체예들에서 구체화된 바와 같은 투여 기간 또는/및 투여 경로로 전술된 바와 같은 혈장 농도를 가져오기 위한 치료 방법을 위해 제조될 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유 동물을 치료하는 전술된 바와 같은 방법은 운동장애의 예방, 완화 또는/및 치료를 위한 추가적인 활성제의 투여와 함께 또는 운동장애의 발생, 예를 들면, L-도파 또는 신경이완제와 연관된 질환의 예방, 완화 및/또는 치료를 위한 활성제의 투여와 조합된 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 추가적인 활성제는 함께, 즉, 단일 투여 제형(single dose form)으로 투여되거나, 또는 별개로, 즉, 별개의 투여 제형으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하고, 전술된 바와 같은 하나 또는 수개의 활성제를 더 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 단일 투여 제형을 포함하거나 또는 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 조성물 및 추가적인 활성제를 포함하는 제2 조성물 및 선택적으로 추가적인 조성물을 포함하는 별개의 투여 제형을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전술된 바와 같은 약학적 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다.
식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 화합물은 경구로, 예를 들면, 비활성 희석제와 함께 또는 흡수가능한 식용 담체(assimilable edible carrier)와 함께 투여될 수 있고, 또는 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있거나, 또는 정제로 압착될 수 있으며, 또는 직접 식단에 포함될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 활성 화합물은 부형제와 함께 결합되어 섭취가능한 정제(ingestible tablet), 구강정(buccal tablet), 트로키(troches), 캡슐, 엘릭시르(elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 이용될 수 있다. 그와 같은 조성물 및 제제는 1% 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 활성 화합물을 포함해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율(percentage)은 물론 변할 수 있으며 편리하게는 단위 중량의 약 5% 내지 약 80% 사이일 수 있다. 그와 같은 치료적으로 유용한 조성물에서 식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어질 수 있게 정해진다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 활성 화합물을 약 10mg 내지 6g 포함한다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 또한 다음을 포함할 수 있다: 트라가칸 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 당미제가 첨가될 수 있거나 또는 페퍼민트, 살리실산 메틸(oil of wintergreen), 또는 체리향과 같은 향미제가 첨가될 수 있다. 투여량 단위 제형(dosage unit form)이 캡슐일 때, 이는 전술된 종류의 물질 외에, 액체 담체를 포함할 수 있다.
다양한 다른 물질들이 코팅으로 존재하거나 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 변형할 수 있다. 예를 들면, 정제, 알약, 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 양자 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 당미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향미제를 포함할 수 있다. 물론, 임의의 투여 단위 제형을 제조하기 위해 이용되는 물질은 약학적으로 순수해야하며 실질적으로 사용되는 양에서 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형(sustained release) 제제 및 조성물로 혼합될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분이 수지의 방출 특성을 변형시키기 위해 선택적으로 확산 장벽 코팅(diffusion barrier coating)으로 코팅될 수 있는 이온교환 수지에 결합된 서방형 투여 제형이 고려된다.
활성 화합물은 비경구로 또는 복강 내로 투여될 수 있다. 분산제(disperison)가 글리세롤, 액체, 폴리에틸렌 글리콜, 및 그 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이 제제들은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 포함한다.
주사 용도에 적합한 약학적 제형은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 멸균 주사용액 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 분산제 및 멸균된 분말을 포함한다. 모든 경우에, 제형은 멸균상태이어야 하며 주사기에서의 용이한 사용(syringability)이 가능한 정도로 유동성이 있어야 한다. 제조 및 보관 조건하에서 안정해야 하며 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대비해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산매(dispersion medium)일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 이용에 의해, 분산제의 경우 원하는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 이용에 의해 유지되어야 한다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살, 등에 의해 이루어질 수 있다. 다수의 경우에, 등장성 작용제(isotonic agent), 예를 들면, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 보다 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수(prolonged absorption)는 조성물에서 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사용액은 전술된 다양한 성분들을 필요에 따라 포함하는 적합한 용매에 원하는 양의 활성 화합물을 혼합하고 여과에 의한 멸균(filtered sterilization)을 통해 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산제는 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산매 및 전술된 성분들로부터 원하는 성분들을 포함하는 멸균 비히클로 혼합하는 것에 의해 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이전의 멸균-여과된 용액으로부터의 추가적인 원하는 성분의 진공 건조, 동결 건조이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 본 발명이 속하는 기술분야에서 공지된 모든 용매, 분산매, 코팅, 항균제 및 항진균제, 약학적 활성 물질을 위한 등장성 작용제 및 흡수 지연제를 포함한다. 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 조화될 수 없는 경우를 제외하고는, 치료용 조성물에서의 그 이용이 고려된다. 보충적 활성 성분이 또한 조성물로 혼합될 수 있다.
투여량 단위 제형 또는 투여 용이 및 균일한 투여량의 제형으로 비경구 조성물을 제조하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 투여량 단위 제형은 치료대상인 포유 동물에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위들을 의미하며; 각 단위는 원하는 약학적 담체와 조화되어 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 소정의(predetermined) 양의 활성 물질을 포함한다. 본 발명의 신규한 투여량 단위 제형의 세부사항들은 (a) 달성하고자 하는 특정한 치료 효과를 위한 활성 물질의 독특한 특성들, 및 (b) 본 명세서에 상세하게 개시된 바와 같이 신체적 건강이 손상된 질병 상태를 갖는 살아있는 대상에서의 질병을 치료하기 위해 그와 같은 활성 물질을 조제하는 기술에 내재된 한계들에 의해 결정되고 이에 직접적으로 의존적이다.
주요한 활성 성분은 유효량으로 편리하고 효과적인 투여를 위해 적합한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 전술된 바와 같이 투여량 단위 제형으로 조제된다. 단위 투여량 제형은 예를 들면, 약 10mg 내지 약 6g의 양으로 주요한 활성 화합물을 포함할 수 있다. 비율로 표현하면, 활성 화합물은 일반적으로 담체 1ml 당 약 1 내지 약 750 mg의 제형으로 존재한다. 보충적인 활성 성분을 포함하는 조성물의 경우, 투여량은 상기 성분들의 통상적인 투여량 및 투여 방식을 참조하여 결정된다.
본 명세서에서 사용된 "환자(patient)" 또는 "대상(subject)"이라는 용어는 온혈 동물, 바람직하게는 예를 들면, 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 생쥐, 쥐, 및 인간을 포함하는 영장류와 같은 포유 동물을 의미한다. 바람직한 환자는 인간이다.
"치료(treat)"라는 용어는 질병 또는 증상과 연관된 통증을 완화하거나, 또는 환자의 질병 또는 증상을 치료 또는 완화하거나 또는 생존을 연장시키는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 전술된 유형의 운동장애를 앓고 있는 환자에게 항-운동장애의 유효량(anti-dyskinesia effective amount)으로 투여된다. 이 양은 전술된 치료적 유효량과 동등하다.
하기의 실시예들은 레세르핀-유도 지연성 운동장애에서 원치않는 츄잉 운동을 감소시키는 SPM 927의 특성들을 보여준다.
사용된 물질은 하코세리드(Harkoseride)의 동의어인 SPM 927이다. 표준 화학 명칭은 (R)-2-아세트아미드-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드이다. SPM 927의 국제적인 관용명칭(non-proprietary name)은 라코사미드이다.
마우스에서 SPM 927의 레세르핀-유도 지연성 운동장애에 대한 효과
목적
본 연구의 목적은 마우스에서 레세르핀(1)의 반복적인 투여에 의해 유도되는 지연성 운동장애에 대한 동물 모델에서 결정된 바와 같이 운동장애를 감소시킨다는 것을 보여주는 것이다.
재료 및 방법
약 3개월령의 수컷 CD1 마우스(Charles River Laboratories, France)를 이용했다. 순응기(acclimatization period) 동안, 동물들을 사육실(온도: 20±2℃, 습도: 최저 45%, 대기 변경: 시간 당 >12, 12시간/12시간의 명/암 사이클[오전 7시 기준])에 있는 Makrolon 타입 III 우리에 우리(cage)당 5마리씩 거주시켰다. 동물들은 실험 실시 전 최소 5일 동안 순응되게 하였다.
동물들은 공인된 식품(RM1 [E] SQC, Trouw Nutrition France, Vigny, France, ref. 811002) 및 물(물병에 담긴 수돗물)을 원하는 만큼(ad libitum) 공급받았다. 1개월에 1회씩 화학적 오염물 여부에 관해 물을 분석하고 3개월에 1회씩 세금 오염 여부에 관해 물을 분석했다. 마우스들은 우리에서 공인된 톱밥 깔짚(sawdust bedding) 상에 배치했다(Goldchips Litalabo, ref. 891021, Trouw Nutrition France, Vigny, France).
레세르핀(Sigma)을 빙초산에 용해하고 물로 희석하여 1mg/kg의 용량으로 피하로(s.c.) 투여했다. 48시간 간격으로 2회의 주사를 실시했다. 단일 주사로 주어진 3개의 투여량(3, 10 및 30 mg/kg: 복강 내 주사(i.p)에서 SPM 927을 연구했다. 클로나제팜은 1mg/kg으로 복강 내로 투여했다(3).
레세르핀은 2회 투여하고(1일 차 및 3일 차) SPM 927은 레세르핀의 마지막 주사 후 24시간 경과시(4일 차)에 투여했다. 행동 평가는 약물 주사 후 1시간 경과시 수행했다(10분). 행동 평가를 위해, 동물들을 플렉시글라스(plexiglass) 우리에 배치하고 5분의 적응기(habituation) 후에 무의미한 츄잉 운동(vacuous chewing movement: VCM)을 10분 동안 측정했다. 그루밍(grooming) 시기 동안 발생하는 VCM은 고려하지 않았다.
결과는 10개의 개별값들의 평균 ± S.E.M.로 표현했다. 통계 분석은 (일원)ANOVA 및 Dunnett's t-검정으로 수행했다. 유의성은 p<0.05인것으로 간주되었다.
실험은 다음의 치료군을 포함했다:
군 1: 대조군(n=10)
군 2: 비히클(n=10)
군 3: 기준 화합물(클로나제팜)(n=10)
군 4: SPM 927 (3 mg/kg) (n=10)
군 5: SPM 927 (10 mg/kg) (n=10)
군 6: SPM 927 (30 mg/kg) (n=10)
결과
SPM 927이 레세르핀에 의해 유도되는 무의미한 츄잉 운동을 약화시킨다는 것 을 파악하였다. 결과는 표 1에 요약된다.
결과들은 반복된 레세르핀 치료가 대조-치료군에 비해 비히클-치료군에서 무의미한 츄잉 운동의 횟수의 증가를 유도한다는 것을 보여준다(대조군 동물 대비p<0.001).
10 mg/kg 및 30 mg/kg으로 투여된 SPM 927은 무의미한 츄잉 운동의 횟수를 감소시켰다. 이 효과는 테스트된 최고 투여량에서 통계적으로 유의성이 있었다(비히클 군 대비 p<0.05). 3 mg/kg의 최저 투여량에서, SPM 927은 레세르핀-유도 운동장애에 대해 거의 효과가 없었다.
표 1. 투여 1시간 후 무의미한 츄잉 운동의 횟수에 대한 SPM 927의 효과
치료 10분당 VCM 빈도
평균 ± S.E.M.
대조군(레세르핀용 비히클 + 비히클) 1.4 ± 0.8***
레세르핀, 1mg/kg + 비히클, 10mL/kg 41.4 ± 6.4
레세르핀, 1mg/kg + SPM 927, 3 mg/kg 48.6 ± 10.6
레세르핀, 1mg/kg + SPM 927, 10 mg/kg 26.6 ± 5.7
레세르핀, 1mg/kg + SPM 927, 30 mg/kg 23.9 ± 7.9*
값들은 10개의 값들의 평균± S.E.M.이다. 데이터는 통계적 유의성을 위해 Kruskal-Wallis 검정 및 뒤이어 Mann-Whitney U-검정에 의해 분석했다.
비히클 군(레세르핀 + 비히클) 대비 *: p < 0.05, ***: p < 0.001
결론
이 결과들은 SPM 927 및 관련 화합물들이 일차 운동장애(헌팅턴 무도병 또는 시덴함 무도병), 두부 손상 또는 다발성 경화증 및 약물 유도 운동장애, 예를 들 면, L-도파- 또는 신경이완제-유도 운동장애를 가진 환자들에서 관찰되는 바와 같은 이차 운동장애를 포함한 운동장애의 치료에 유용하다는 것을 보여준다.

Claims (36)

  1. 하기 식 (Ib)를 갖는 화합물로서:
    Figure 112006081780778-PCT00012
    식 (Ib)
    상기에서,
    R은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 저급 알킬, 저급 알킬 헤테로시클릭, 저급 시클로알킬 또는 저급 시클로알킬 저급 알킬이고, R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기로 치환되며;
    R1은 수소 또는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릭 저급 알킬, 저급 알킬 헤테로시클릭, 헤테로시클릭, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬 저급 알킬이며, 각각 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환되며; 및
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴 저급알킬, 아릴, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 저급 알킬, 저급 알킬 헤테로시클릭, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬 저급 알킬, 또는 R2 및 R3은 미치환이거 나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있는 것인 Z-Y이며; 상기 R2 및 R3에서 헤테로시클릭은 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 메틸피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피페리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 퀴놀릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 모르폴리닐, 벤족사졸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리닐, 피라졸린디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸린디닐, 피롤리디닐, 푸라자닐, N-메틸인돌릴, 메틸푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 에폭시, 아지리디노, 옥세타닐, 아제티디닐 또는, 상기 헤테로시클릭에 N이 존재하는 경우, 그의 N-옥시드이고;
    Z는 0, S, S(O)a, NR4, NR'6, PR4 또는 화학 결합이며;
    Y는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 저급 알킬, 저급 알킬 헤테로시클릭이고, Y는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭은 R2 또는 R3에서와 동일한 의미를 가지며, Y는 할로이면, Z는 화학결합이거나, 또는 함께 취해진 ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5,ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 또는 N+R5R6R7,
    Figure 112006081780778-PCT00013
    인 조건을 만족 하고;
    R'6는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있는 저급 알케닐이며;
    R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고, 상기에서 R4, R5 및 R6는 독립적으로 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
    R7은 R6 또는 COOR8 또는 COR8이며, 상기 R7은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고;
    R8은 수소 또는 저급 알킬, 또는 아릴 저급 알킬이며, 상기 아릴 또는 알킬기는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
    n은 1-4이고; 및
    a는 1-3인 식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 운동장애의 예방, 완화 또는/및 치료에 유용한 약학적 조성물의 제조에서의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용도는 지연성 운동장애와 같은 일차 또는/및 이차 운동장애의 치료를 위한 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R2 및 R3 중 하나는 수소인 것인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 1인 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및 R3 중 하나는 수소이고, 상기 n은 1인 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은 아릴 저급 알킬이고 상기 R1은 저급 알킬인 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 ZY이고;
    상기 Z는 0, NR4 또는 PR4이며;
    상기 Y는 수소 또는 저급 알킬이고;
    상기 ZY는 NR4NR5R7, NR40R5, ONR4R7,
    Figure 112006081780778-PCT00014
    인 것인 용도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 R2는 수소이고 상기 R3은 저급 알킬 또는 ZY이며;
    상기 Z는 0, NR4 또는 PR4이고;
    상기 Y는 수소 또는 저급 알킬이며;
    상기 ZY는 NR4NR5R7, NR40R5, ONR4R7,
    Figure 112006081780778-PCT00015
    인 것인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 수소이고 상기 R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 또는/및 하나 이상의 전자 흡인기로 치환될 수 있는 저급 알킬, NR40R5, 또는 ONR4R7인 것인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 미치환이거나 또는 히드록시 또는 저급 알콕시로 치환될 수 있는 저급 알킬, NR40R5, 또는 ONR4R7이며, 상기 R4, R5 및 R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, 상기 R은 아릴 저급 알킬이며, 상기에서 아릴기는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환될 수 있고 상기 R1은 저급 알킬인 것인 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아릴은 페닐이고 미치환이 거나 또는 할로로 치환된 것인 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드;
    O-메틸-N-아세틸-D-세린-m-플루오로벤질아미드;
    O-메틸-N-아세틸-D-세린-p-플루오로벤질아미드;
    N-아세틸-D-페닐글리신벤질아미드;
    D-1,2-(N,O-디메틸히드록실아미노)-2-아세트아미드 아세트산 벤질아미드;또는
    D-1,2-(O-메틸히드록실아미노)-2-아세트아미도 아세트산 벤질아미드;인 것인 용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 식 (IIb)를 가지며,
    Figure 112006081780778-PCT00016
    식 (IIb)
    상기에서,
    Ar은 미치환이거나 또는 하나 이상의 할로로 치환된 페닐이고;
    R3은 Q는 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알콕시인 CH2-Q이며, R1은 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알킬인 것인 식 (IIb)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 Ar은 미치환된 페닐인 것인 용도.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 할로는 플루오로인 것인 용도.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 Q는 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 알콕시이고 Ar은 미치환된 페닐인 CH2-Q인 것인 용도.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 R형이고 하기 식
    Figure 112006081780778-PCT00017
    R
    을 가지며,
    상기에서,
    R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 할로 기로 치환된 벤질이고;
    R3은 Q는 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알콕시인 CH2-Q이며 R1은 메틸인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 용도.
  18. 제17항에 있어서, 실질적으로 순수한 거울상인 것인 용도.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 R은 미치환 벤질인 것인 용도.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 할로는 플루오로인 것인 용도.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 Q는 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 알콕시인 CH2-Q이고, 상기 R은 미치환된 벤질인 것인 용도.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 식 (Ib)의 화합물은 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 화합물은 실질적으로 순수한 거울상인 것인 용도.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 50 mg/일 이상, 바람직하게는 200 mg/일 이상, 보다 바람직하게는 300 mg/일 이상, 가장 바 람직하게는 400 mg/일 이상의 상기 화합물의 투여량에 의한 치료를 위해 제조되는 것인 용도.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 최대 6g/일, 보다 바람직하게는 최대 1g/일 및 가장 바람직하게는 최대 600 mg/일의 상기 화합물의 투여량에 의한 치료를 위해 제조되는 것인 용도.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 사전에 정해진 일일 투여량에 도달할 때까지 투여량이 증가되고 그 이후의 치료 동안은 유지되는 일일 투여량에 의한 치료를 위해 제조되는 것인 용도.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1일 3회 투여량, 바람직하게는 1일 2회 투여량, 보다 바람직하게는 1일 단일 투여량에 의한 치료를 위해 제조되는 것인 용도.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 복수의 치료된 대상들에 대한 평균으로 계산된 0.1 내지 15㎍/ml(최저) 및 5 내지 18.5㎍/ml(최고)의 혈장 농도를 가져오는 투여를 위해 제조되는 것인 용도.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투 여 를 위해 제조되는 것인 용도.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 중독성 질환, 전염성 질환, 유전성 질환 및/또는 정신과적 질환 및/또는 약물 치료와 연관된 운동장애의 예방, 완화 또는/및 치료에 유용한 것인 용도.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 운동장애의 예방, 완화 또는/및 치료를 위한 추가적인 활성제 및/또는 상기 운동장애와 연관된 질환의 예방, 완화 또는/및 치료를 위한 추가적인 활성제를 더 포함하는 것인 용도.
  32. 제31항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 단일 투여량 제형(single dose form)을 포함하거나 또는 제1항 및 제3항 내지 제23항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 포함하는 제1 조성물 및 상기 추가적인 활성제를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 별개의 투여 제형을 포함하는 것인 용도.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 포유 동물에서의 투여를 위해 제조되는 것인 용도.
  34. 제33항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 인간에서의 투여를 위해 제조되는 것인 용도.
  35. (a) 제 1항 및 제3항 내지 제23항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 및
    (b) 운동장애의 예방, 완화 또는/및 치료를 위한 추가적인 활성제 또는/및
    (c) 상기 운동장애와 연관된 질환의 예방, 완화 또는/및 치료를 위한 추가적인 활성제를 포함하는 약학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 단일 투여량 제형이거나 또는 제1항 및 제3항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는 제1 조성물 및 상기 추가적인 활성제 (b) 또는/및 (c)를 포함하는 제2 조성물 또는/및 제3 조성물을 포함하는 별개의 투여 제형을 포함하는 것인 약학적 조성물.
KR1020067023418A 2004-05-18 2005-05-17 운동장애 치료를 위한 펩티드 화합물의 신규한 용도 KR20070010168A (ko)

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