MXPA06012569A - Composicion farmaceutica estable que contiene derivados de bencimidazol, y metodo para fabricarla. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un complejo de inclusion que contiene un derivado de bencimidazol con excelente estabilidad de almacenamiento, y a un metodo para su preparacion. En particular, la presente invencion se refiere a un complejo de inclusion que contiene un derivado de bencimidazol con estabilidad de almacenamiento mejorada y a un metodo para su preparacion, en el que se prepara un complejo de inclusion efectuando una reaccion de inclusion, combinando un derivado de bencimidazol, ciclodextrina y un polimero soluble en agua, en una solucion alcalina acuosa, a fin de formular, despues de estabilizara, un derivado de bencimidazol inestable en acido.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ESTABLE QUE CONTIENE DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL. Y MÉTODO PARA FABRICARLA Campo técnico La presente invención se refiere a un complejo de inclusión que contiene un derivado de bencimidazol, con excelente estabilidad en almacenamiento, y a un método para su preparación. En particular, la presente invención se refiere a un complejo de inclusión que contiene un derivado de bencimidazol con estabilidad en almacenamiento mejorada y a un método para su preparación, en el que se fabrica un complejo de inclusión efectuando una reacción de inclusión combinando un derivado de bencimidazol, ciclodextrina y un polímero soluble en agua, en una solución alcalina acuosa, a fin de formularlo después de estabilizar un derivado de bencimidazol inestable al ácido. Antecedentes de la invención En general, los derivados de bencimidazol que inhiben la secreción de ácido gástrico son sumamente inestables bajo condiciones acidas y básicas y, por tanto, fácilmente sufren de cambios de color y de descomposición. Por ejemplo, la vida media del omeprazol es menor que 10 minutos en una condición acida; 14 horas a pH 7, y aproximadamente 300 días en una condición alcalina de pH 1 1 (Pilbrant A y Cederberg C , Scand. J. Gastroenterology, Suppl. 108, 1 13-120 (1985)). Por lo tanto, en preparaciones de bencimidazol para administración oral , es esencial que las preparaciones no queden en contacto con el ácido gástrico, de modo que puedan ser suministradas al intestino delgado sin descomponerse en el estómago, y también deben contener componentes alcalinos en el núcleo donde está contenido el fármaco, a fin de incrementar la estabilidad en almacenamiento. Para la preparación estable de un compuesto inestable en ácido, es esencial que la estabilidad del propio compuesto, junto con la estabilidad de la preparación , se aseguren. Adicionalmente, se debe considerar la estabilidad durante el proceso de preparación y en el cuerpo después de la administración, así como la absorción rápida en el intestino delgado La patente coreana No. 87-9718 describe una técnica en la que se forma un núcleo mezclando omeprazol con un material alcalino y se le forma una capa revestida interna, soluble en agua, seguida por un revestimiento entérico. La patente coreana No. 91 -4579 describe una técnica en la que un núcleo que contiene un omeprazol mezclado con un compuesto alcalino de reacción, o una sal alcalina de omeprazol, fácilmente miscible con un compuesto alcalino de reacción, se reviste con al menos una capa interna, y luego se reviste adicionalmente con un revestimiento entérico, fabricando de esa manera una preparación para administración oral. Sin embargo, los métodos mencionados en lo que antecede no son ventajoso por cuanto su proceso de revestimiento es muy complejo. Adicionalmente, la capa de revestimiento interno, soluble en agua, de las preparaciones anteriores, después de ser administradas, quedan parcialmente disueltas en el estómago por el ácido gástrico, que se difunde a través del revestimiento entérico desde el lado interno del estómago, y el ácido gástrico también penetra el núcleo y disuelve el material alcalino y el material alcalino disuelto resultante, a su vez, destruye parcialmente el revestimiento entérico. Como resultado se decolora el omeprazol y se descompone mientras las preparaciones permanecen en el estómago y, de tal manera, no se asegura plenamente la estabilidad de las preparaciones. La patente coreana No. 96-8231 describe una técnica en la que se estabiliza un compuesto inestable en ácido usando ciclodextrina, y se fabrica la preparación oral usando un complejo de inclusión que no contenga material alcalino. La publicación WO 98-40069 describe una técnica en la que se estabilizan compuestos de bencimidazol usando ciclodextrina y aminoácidos. Sin embargo, el método únicamente es útil para el omeprazol entre los derivados de bencimidazol, debido a que tiene numerosas limitaciones en su aplicación a otros derivados, tales como lansoprazol. Los inventores de la presente invención intentaron fabricar el complejo de inclusión de lansoprazol de acuerdo con los métodos descritos en las patentes anteriores, pero no tuvieron éxito en precipitarlo, ni siquiera con enfriamiento después de la evaporación a presión reducida en una solución alcalina. Adicionalmente, considerando que no puede ser posible la precipitación debido a la diferencia en la solubilidad de acuerdo con el pH, aun cuando se formara la inclusión, se intentó neutralizar la mezcla de inclusión con un ácido débil y se enfrió para inducir la solidificación. Sin embargo, el sólido así obtenido no fue un complejo de inclusión y tampoco mostró buen resultado en la prueba de estabilidad. Esto se debe a que cada derivado de bencimidazol tiene un sustituyente diferente y por ello una estructura diferente que puede conducir a la diferencia en el régimen de inclusión. Para resolver el problema anterior debido a la diferencia de estructura, fue necesario desarrollar un método para optimizar la eficiencia de la inclusión en una solución acuosa. Consecuentemente, los inventores de la presente invención desarrollaron un método novedoso añadiendo un polímero soluble en agua a una solución de ciclodextrína, como una manera de hacer expedita la reacción de inclusión para el derivado de bencimidazol, un fármaco que se sabe que difícilmente forma un complejo de inclusión desde su punto de vista estructural, y completaron esta invención. Por consiguiente, es un objetivo de esta invención proveer un complejo de inclusión que contiene un derivado de bencimidazol, con estabilidad en almacenamiento grandemente mejorada, y un método para su preparación. Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un complejo de inclusión que comprende bencimidazol con estabilidad en almacenamiento mejorada, en el que se añade un polímero soluble en agua durante la reacción de inclusión de un derivado de bencimidazol en ciclodextrina, y a sus preparaciones farmacéuticas. La presente invención se refiere también a un método para fabricar un complejo de inclusión que comprende un derivado de bencimidazol que comprende: a) combinar un derivado de bencimidazol, ciclodextrina y un polímero soluble en agua, en una solución alcalina acuosa; b) agitar la mezcla anterior aproximadamente a 20 - 100°C, y ajustar su pH a alrededor de 7.0 a 1 1 .0; y c) enfriar la mezcla hasta aproximadamente 0 a 30°C; filtrar, lavar y secar la mezcla para fabricar un complejo de inclusión. La presente invención está descrita adicionalmente con detalle en lo que viene a continuación. En una modalidad de la presente invención se estabilizan los derivados de bencimidazol usando ciclodextrina. Se hacen reaccionar los derivados de bencimídazol en una solución alcalina acuosa que contiene un polímero soluble en agua; pero el complejo de inclusión obtenido como resultado no contiene ningún componente alcalino. En lo que sigue se describe un método para fabricar un complejo de inclusión que comprende un derivado de bencimidazol. En el primer paso se prepara una mezcla combinando un derivado de bencimidazol, ciclodextrina y un polímero soluble en agua en una solución alcalina acuosa. En los ejemplos de la presente invención se describen únicamente lansoprazol y omeprazol; pero también se puede usar en la presente invención pantoprazol, tinoprazol, pícoprazol, rabeprazol y similares. Las ciclodextrinas, en general, tienen un determinado tamaño de cavidades hidrófobas en su estructura y, de tal manera, se pueden incluir compuestos hidrófobos en las cavidades, para proteger los compuestos contra el medio ambiente exterior. Las ciclodextrinas están agrupadas en a-ciclodextrína, ß-ciclodextrina y ?-ciclodextrina, de acuerdo con el tamaño y las propiedades. En la presente invención las ciclodextrinas que van a ser usadas son de todas las clases de ciclodextrínas, incluyendo las tres clases de ciclodextrinas mencionadas más arriba, de preferencia las ß-ciclodextrinas o sus derivados que tienen cavidades en la escala de alrededor de 60 a 6.5 A. De preferencia se utilizan las ciclodextrinas en la cantidad aproximada de 1 .0 a 5.0 moles, con referencia a 1 mol del derivado de bencimidazol; más preferible, de alrededor de 2.0 a 3.0 moles. Si se usa la ciclodextrina en menos de aproximadamente 1 mol, se tendrá un compuesto inestable en ácido que permanece sin inclusión. Por otra parte, si se usa más de 5 moles, el contenido del complejo de inclusión disminuirá debido a la excesiva presencia de ciclodextrinas, que permanecen sin reaccionar. En otra modalidad de la presente invención se usa un polímero soluble en agua para incrementar la solubilidad y la estabilidad en una solución de reacción dada, y para expeditar la reacción de inclusión al interactuar con la cíclodextrina. El polímero soluble en agua que se va a usar en la presente invención es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de: polietilenglicol (PEG); polivinilpirrolidinona (PVP); carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroximetilcelulosa (HMC), hídroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroxípropiletilcelulosa (HPEC).

De preferencia se usa el polímero soluble en agua en una cantidad de alrededor de 0.1 a 100 partes en peso, con referencia a 100 partes en peso de un derivado de bencimidazol; más preferible, de alrededor de 1 .0 a 50 partes en peso. Si el polímero soluble en agua se usa en menos de 0.1 partes en peso, no se obtendrá la estabilización deseada. En contraste, si sobrepasa las 100 partes en peso, esto dará por resultado un incremento drástico en la viscosidad de la mezcla de reacción, lo que conducirá a la formación incompleta del complejo de inclusión, dificultades en el lavado y la filtración, lo que dará por resultado un rendimiento extremadamente bajo de complejo de inclusión. En cuanto a la solución alcalina acuosa que se va a usar en la presente invención, puede haber uno o una mezcla de por lo menos dos, seleccionados del grupo que consiste de hidróxidos de metal alcalino, sales alcalinas inorgánicas u orgánicas, aminas y soluciones reguladoras. Aquí los ejemplos de los hidróxidos de metal alcalino son: hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario e hidróxido de calcio. Los ejemplos de las sales alcalinas inorgánicas son las sales de sodio de ácido bórico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Los ejemplos de las sales alcalinas orgánicas son: acetato de sodio o citrato de sodio. Las aminas son seleccionadas del grupo q ue consiste de dietílamina, trietilamina, butilamina, etilendíamina, trietanolamina, propilamina, dipropilamina, dietanolamina, monoetanolamina , isobutilamina , diisopropilamina, terbutilamína, dibutilamina, diisobutílamina, tributilamina, pentilamina y dipentilamina. En cuanto a la solución reguladora, se prefiere utilizara una de las soluciones regu ladoras q ue contienen carbonato, fosfato, sal de amina o borato. En el seg undo paso se solidifica un complejo de inclusión de la mezcla anterior, después de agitar bajo calor y ajustar el pH de la mezcla a alrededor de pH 7.0 a 1 1 .0. Se efectúa la ag itación anterior a alrededor de 20 a 1 00°C, de preferencia de 40 a 80° C. Para los ajustes de pH anteriores a alrededor de pH 7.0 a 1 1 .0, se prefiere utilizara por lo menos un material orgánico o inorgánico que tenga u n pKa en la escala de alrededor de 2.0 a 1 0.0; más preferible, ácido bórico, ácido acético o cloru ro de amonio. Si la temperatura para la agitación es inferior a 20°C esto aumentará la cantidad de solvente que se vaya a usar para disolver las ciclodextrinas y los fármacos. En contraste, si sobrepasa los 1 00°C dará por resultado la descomposición del fármaco. En el tercer paso se fabrica la mezcla de reacción anterior a un complejo de inclusión , haciéndola pasar a través de procesos de enfriamiento, filtración , lavado y secado. Se lleva a cabo el proceso de enfriamiento a alrededor de 0 a 30°C , de preferencia alrededor de 0 a 1 0°C. Si la temperatura de enfriamiento es menor que 0°C, da por resultado un enfriamiento excesivo de la mezcla de reacción, lo que conduce a precipitaciones concomitantes de la ciclodextrina no incluida o a impurezas junto con el complejo de inclusión. Si la temperatura sobrepasa los 30°C, sin embargo, da por resultado u na disminución notable en el rendimiento. Se obtiene el complejo de inclusión final lavando varias veces el filtrado resultante con una cantidad pequeña de agua fría para eliminar los componentes alcalinos, después de lo cual se seca. Los complejos así obtenidos pueden ser almacenados durante un periodo de tiempo relativamente prolongado, asegurando estabilidad en almacenamiento superior para los materiales de partida , en temperatura y humedad , y pueden ser formulados finalmente a tabletas, cápsulas y similares, que no se descomponen por influencia de la temperatura ni por condiciones de humedad durante el proceso de fabricación . Adicionalmente, el complejo de inclusión final no contiene ningún componente alcalino, debido a que estos componentes alcalinos únicamente sirven como mediadores de la reacción, y sus propósitos o acciones son bastante diferentes del agente alcalinizante convencional, que se encuentra presente como componente del núcleo.

Se explica esta invención con más detalle con base en los siguientes ejemplos; sin embargo, no se deben considerar éstos ejemplos como sí fueran limitaciones al alcance de la presente invención . Ejemplos Ejemplos 1 a 5 Se añadió a una mezcla de 369 miligramos (1 mmol) de lansoprazol y 2.56 gramos (2.2 mmoles) de ß-ciclodextrina, hidroxipropilmetilcelulosa, en la cantidad de 20, 50, 100, 150 y 200 miligramos, respectivamente, como se muestra en la tabla 1 que viene más adelante, y a continuación se le añadió 30 mililitros de agua destilada. Se añadió a la mezcla de reacción 1.2 mililitros de NaOH 1 M y a continuación se agitó a 50°C durante seis horas. Luego se le añadió 74 miligramos de ácido bórico disueltos en 2.22 mililitros de agua destilada, y se agitó a 50°C durante 10 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 5°C y se mantuvo en esa condición durante 18 horas para formar un complejo de inclusión. Se filtró entonces el complejo de inclusión, se lavó varias veces con agua destilada fría y después se secó al vacío a 40°C durante 12 horas para obtener finalmente un complejo de inclusión blanco, respectivamente.

Tabla 1 Ejemplo comparativo 1 Se llevó a cabo un experimento ig ual que en el ejemplo 1 , excepto q ue no se usó hidroxipropilmetilcelulosa. Ejemplo comparativo 2 Se añadió a una mezcla de 369 mg (1 mmol) de lansoprazol y 2.56 g (2.2 mmol) de ß-ciclodextrina, 1 00 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, que eq uivale a 27.1 partes en peso, con referencia a 100 partes en peso de lansoprazol. A continuación se molió uniformemente la mezcla utilizando u n mortero; se tamizó y luego se secó a 40°C al vacío durante 12 horas para obtener una mezcla blanca.

Ejemplo de prueba 1 : Prueba de estabil idad en almacenam iento de los com plejos de inclusión que contienen lanzoprazol. Se llevaron a cabo pruebas de estabilidad en almacenamiento a 60°C, 75 por ciento de humedad relativa, en complejos de inclusión obtenidos en los ejemplos 1 a 5, en los ejemplos comparativos 1 y 2 , y en el lansoprazol por sí mismo, y se midió el contenido relativo comparado con el del momento inicial , de acuerdo con el paso del tiempo, utilizando H PLC. Tabla 2 Como se muestra en la tabla 2 que antecede, los complejos de inclusión obtenidos en los ejemplos 1 a 5 de la presente invención demuestran tener estabilidad superior en almacenamiento, en comparación con los complejos de inclusión y el lansoprazol obtenidos en los ejemplos comparativos. Ejemplo 6 Se añadió a una mezcla de 345 mg (1 mmol) de omeprazol y 2.56 g (2.2 mmoles) de ß-ciclodextrina, 50 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, que equivale a 14.5 partes en peso , con referencia a 1 00 partes en peso de omeprazol; y a continuación se le añadió adicionalmente 30 mL de agua destilada. Se añadió a la mezcla de reacción 1 .2 mL de NaO H 1 M , y a continuación se agitó a 50°C du rante una hora. Luego se le añadió 74 mg de ácido bórico disueltos en 2.22 mL de agua destilada, y se agitó a 50°C durante diez minutos. Se enfrió la mezcla de reacción anterior hasta 5°C, y se mantuvo en esa condición durante 18 horas, para formar un complejo de inclusión . A continuación se filtró el complejo de inclusión , se lavó varias veces con agua destilada fría y luego se secó al vacío a 40°C durante doce horas, para obtener finalmente un complejo de inclusión blanco. Ejem plo de prueba 2 Prueba de estabilidad en almacenamiento, de los complejos de inclusión que contienen omeprazol Se llevaron a cabo pruebas de estabilidad en almacenamiento a 60°C , 75 por ciento de humedad relativa, en el complejo de inclusión obtenido en el ejemplo 6 y en el omeprazol propiamente dicho, y se midió el contenido en comparación con el del momento inicial, de acuerdo con el paso del tiempo, usando HPLC.

Tabla 3 Como se muestra en la tabla 3 anterior, el complejo de inclusión obtenido en el ejemplo 6 de la presente invención demuestra tener estabilidad en almacenamiento grandemente mejorada. Ejem plo 7 Se añadió a una mezcla de 369 mg (1 mmol) de lansoprazol y 2.56 g (2.2 mmoles) de ß-ciclodextrina, 200 mg de polivinilpirrolidinona que equivalen a 54.2 partes en peso con referencia a 1 00 partes en peso de lansoprazol, y a continuación se le añadió 30 L de agua destilada. Se añadió la mezcla de reacción con 1 .2 mL de NaOH 1 M y a continuación se agitó a 50°C durante seis horas. Luego se le añadió 74 mg de ácido bórico disueltos en 2.22 mL de ag ua destilada, y se agitó a 50°C du rante diez minutos. Se enfrió la mezcla de reacción anterior hasta 5°C y se mantuvo a esa condición durante 1 8 horas para formar un complejo de inclusión . Se filtró entonces el complejo de inclusión, se lavó varias veces con agua destilada fría y luego se secó al vacío a 40°C durante doce horas, para obtener finalmente un complejo de inclusión blanco. Ejemplo 8 Se añadió a una mezcla de 369 mg (1 mmol) de lansoprazol y 2.56 g (2.2 mmoles) de ß-ciclodextrina, 50 mg de carboximetílcelulosa, que equivalen a 13.6 partes en peso con referencia a 100 partes en peso de lansoprazol; y a continuación se le añadió 30 mL de agua destilada. Se añadió a la mezcla de reacción 1 .2 mL de NaOH 1 M y después se agitó a 50°C durante seis horas. A continuación se le añadió 74 mg de ácido bórico disueltos en 2.22 mL de agua destilada, y se agitó a 50°C durante diez minutos. Se enfrió la mezcla de reacción anterior a 5°C y se mantuvo a esa condición durante 18 horas para formar un complejo de inclusión. Posteriormente se filtró el complejo de inclusión, se lavó varías veces con agua destilada fría y luego se secó al vacío a 40°C durante 12 horas, para obtener finalmente un complejo de inclusión blanco. Ejemplo de prueba 3 Prueba de estabilidad en almacenamiento de complejos de inclusión que contienen lansoprazol Se llevaron a cabo pruebas de estabilidad en almacenamiento a 60°C, 75 por ciento de humedad relativa, en complejos de inclusión obtenidos en los ejemplos 7 y 8, y en lansoprazol propiamente dicho; y se midió el contenido, en comparación con el del momento inicial, de acuerdo con el paso del tiempo, usando H PLC. Tabla 4 Como se muestra en la tabla 4 anterior, los complejos de inclusión obtenidos en los ejemplos 7 y 8 de la presente invención demuestran tener estabilidad en almacenamiento grandemente mejorada. Aplicabilidad industrial Como se señaló más atrás, los complejos de inclusión que contienen derivados de bencimídazol de la presente invención pueden ser almacenados durante un periodo de tiempo relativamente prolongado, asegurando estabilidad en almacenamiento superior para los materiales de partida, a condiciones de temperaturas y humedad. Además, pueden ser formulados fácilmente a tabletas, cápsulas y similares, sin descomponerse por la influencia de las condiciones de temperatura y humedad durante el proceso de fabricación . Además , el complejo de inclusión final no contiene ningú n componente alcalina, ya que estos componentes alcalinos únicamente sirven como mediador de reacción, y sus propósitos o acciones son bastante diferentes de la del agente alcalinizante convencional que está presente como componente de núcleo. Se ha descrito la invención con detalle, haciendo referencia a sus modalidades preferidas. Sin embargo, quienes tengan experiencia en la materia apreciarán, después de considerar la descripción, que se pueden hacer modificaciones y mejoras dentro del alcance y espíritu de la invención.

Claims (10)

REIVIN DICACION ES

1 . Un complejo de inclusión que comprende bencimidazol, con estabilidad en almacenamiento mejorada, en el que se añade un polímero soluble en agua cuando se está incluyendo un derivado de bencimidazol en ciclodextrina.

2. El complejo de la reivindicación 1 , en el que el derivado de bencimidazol está seleccionado del grupo que consiste de lansoprazol , omeprazol , pantoprazol , timoprazol , picoprazol y rabeprazol.

3. El complejo de la reivindicación 1 , en el que se usa ciclodextrina en una cantidad aproximada de 1 a 5 moles, con referencia a una mol del derivado de bencimidazol .

4. El complejo de la reivindicación 1 , en el que se usa un polímero soluble en agua en una cantidad aproximada de 0.1 a 1 00 partes en peso con referencia a 1 00 partes en peso del derivado de bencimidazol.

5. El complejo de la reivindicación 1 , en el que la ciclodextrina es ß-ciclodextrina o un derivado de ella.

6. El complejo de la reivindicación 1 , en el que el polímero soluble en agua es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de polietilenglicol, polivinílpirrolidinona, carboximetilcelulosa, hidroxipropílcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropiletil-celulosa.

7. Una preparación farmacéutica que comprende el complejo de inclusión de las reivindicaciones 1 a 6, e ingredientes aceptables para uso farmacéutico.

8. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, en la que el complejo de inclusión está formulado en forma de una tableta o cápsula.

9. Un método para fabricar un complejo de inclusión que comprende un derivado de bencimidazol, que comprende: a) combinar un derivado de bencimidazol, ciclodextrina y un polímero soluble en agua, en una solución alcalina acuosa; y b) agitar la mezcla a alrededor de 20 a 100°C, y ajustar su pH a alrededor de 7.0 a 1 1 .0; y c) enfriar la mezcla a alrededor de 0 a 30°C; filtrar, lavar y secar la mezcla para fabricar un complejo de inclusión.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, en el que la solución alcalina acuosa se selecciona del grupo que consiste de hidróxidos de metal alcalino, sales alcalinas inorgánicas u orgánicas, aminas, y una solución reguladora. 1 1 . El método de conformidad con la reivindicación 9, en el que se ajusta el pH usando por lo menos un material seleccionado de materiales orgánicos o inorgánicos, en la escala de pKa de alrededor de 2.0 a 10.0