MXPA06012011A - Composiciones farmaceuticas para la terapia de reemplazo de glucocorticoides. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a una terapia de reemplazo de glucocorticoide y proporciona las composiciones farmaceuticas y equipos disenados para distribuir uno o mas glucocorticoides en un sujeto en necesidad de los mismos, de una manera que da como resultado niveles en suero del glucocorticoide que imitan esencialmente aquellos de un sujeto normal para un periodo de tiempo clinicamente relevante. La composicion farmaceutica comprende uno o mas glucocorticoides, en donde una primera parte de uno o mas glucocorticoides es sustancialmente inmediatamente liberada, y una segunda parte de uno o mas glucocorticoides es liberada en un periodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas, y la cantidad de uno o mas glucocorticoides de la primera parte, expresada como equivalentes de hidrocortisona, esta en un intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% de los equivalentes totales de hidrocortisona. La invencion tambien se refiere a un equipo que comprende un primero y un segundo componentes, el primer componente esta disenado para liberar uno o mas glucocorticoides sustancialmente de manera inmediata, y el segundo componente esta disenado para liberar uno o mas glucocorticoides en un periodo prolongado de tiempo de al menos 8 horas. La invencion tambien se refiere a un metodo para trata enfermedades que requieren tratamiento con glucocorticoide tales como en sujetos que tienen un trastorno por deficiencia de glucocorticoide. En otro aspecto mas, la invencion se refiere al uso de una primera y una segunda cantidad de uno o mas glucocorticoides para la preparacion de una composicion farmaceutica o equipo para el tratamiento de un trastorno por deficiencia de glucocorticoide.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA LA TERAPIA DE REEMPLAZO DE GLUCOCORTICOIDES CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a la terapia de reemplazo de glucocorticoides y proporciona las composiciones farmacéuticas y los equipos diseñados para distribuir uno o más glucocorticoides a un sujeto en necesidad de los mismos, de una manera que da como resultado niveles en suero del glucocorticoide gue imitan esencialmente aquellos de un sujeto saludable por un periodo de tiempo clínicamente relevante. La composición farmacéutica comprende uno o más glucocorticoides, en donde una primera parte de uno o más glucocorticoides es sustancialmente inmediatamente liberada, y una segunda parte de uno o más glucocorticoides es liberada en un periodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas, y la cantidad de uno o más glucocorticoides de la primera parte, expresada como equivalentes de hidrocortisona, está en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% de los equivalentes totales de hidrocortisona. La invención también se refiere a un equipo que comprende un primero y un segundo componente, el primer componente está diseñado para liberar uno o más glucocorticoides sustancialmente de manera inmediata y el segundo componente está diseñado para liberar uno o más Ref.: 176157 glucocorticoides en un periodo prolongado de tiempo de al menos 8 horas . ' La invención también se refiere a un método para tratar enfermedades que requieren tratamiento con el glucocorticoide, tales como en sujetos que tienen un trastorno de deficiencia de glucocorticoide. En otro aspecto más, la invención se refiere al uso de una primera y una segunda cantidad de uno o más glucocorticoides para la preparación de una composición farmacéutica o equipo para el tratamiento de un trastorno por deficiencia de glucocorticoide.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los glucocorticoides son esteroides importantes para el metabolismo intermediario, para la función inmune, musculoesquelética, del tejido conectivo y la función cerebral . Su importancia es plenamente evidente en pacientes que tienen deficiencia de glucocorticoide. Antes de la disponibilidad de la terapia de reemplazo su tasa de supervivencia de un año era menos del 20%. La producción y secreción del glucocorticoide más importante, el cortisol, es gobernada por un sistema complejo y altamente eficiente que incluye el hipotálamo, la pituitaria y las glándulas adrenales, por ejemplo, el eje hipotalámico-pituitario-adrenal . La secreción de .cortisol es regulada por el núcleo supraquiasmático del hipotálamo dentro de un ritmo de liberación circadiano. El tiempo es sincronizado con el día solar por desplazamientos de oscuridad-luz, lo cual normalmente refleja el patrón habitual de sueño-vigilia. Por lo tanto, en personas saludables, la secreción del cortisol tiene un patrón circadiano de 24 horas con niveles séricos máximos temprano en la mañana, de 3 a 6 horas después del inicio del sueño, y los niveles nadir o inferiores alrededor de la media noche. Los factores estresantes físicos y psicológicos también activan la secreción del cortisol. Bajo condiciones de estrés tales como cirugía, fiebre, actividad física o estrés mental, la concentración sérica del cortisol es incrementada por la liberación de la hormona de corticoliberación (CRH por sus siglas en ingles) del hipotálamo, que estimula la síntesis y secreción de la adrenocorticotropina (ACTH) en la pituitaria, que hace a la corteza adrenal responder con producción y secreción incrementadas de cortisol . El número estimado de estallidos secretores de ACTH es de.40 por 24 horas. Aproximadamente 15 minutos después de cada estallido de ACTH existe una oleada de cortisol liberada hacia la circulación. La deficiencia de glucocorticoide tiene una variedad de causas. La incidencia de cada trastorno individual asociada con la deficiencia del glucocorticoide es baja. Estos trastornos, no obstante, a menudo aparecen en niños y en adultos jóvenes, y los individuos que sufren de tales condiciones tendrán que depender de la terapia de sustitución por el resto de sus vidas. La prevalencia de estos trastornos crónicos es por lo tanto significativa. La terapia de sustitución que puede ser proporcionada hoy en día puede ser considerada como no fisiológica en términos del perfil de concentración plasmática y el perfil de liberación de los glucocorticoides a partir de las preparaciones utilizadas . El inicio de la insuficiencia adrenocortical puede variar desde insidiosa hasta una situación aguda que amenaza la vida, con déficit severo de sal y de agua, lo cual conduce a choque y muerte si no se trata adecuadamente. Los síntomas frecuentemente reportados asociados con insuficiencia adrenocortical más insidiosa son astenia, debilidad, letargía, fácil fatigabilidad, nerviosismo, irritabilidad, apatía, vértigo, dolor de cabeza, mialgia, anorexia, pérdida de peso, nausea, vómito y diarrea. Una revisión reciente por Arit et al. (Lancet (2003) 361, 1881-1893) describe entre otras cosas las condiciones que conducen a la insuficiencia adrenal, y es incorporada por referencia en la presente. Pueden ser discernidos tres tipos generales de insuficiencia adrenocortical. La insuficiencia adrenocortical primaria es usualmente referida respecto a la enfermedad de Addison. En este trastorno, la corteza adrenal es afectada, lo que ' significa que la función de los tres sistemas hormonales producidos en la corteza adrenal, se deteriora. La consecuencia de la enfermedad de Addison es por lo tanto la producción y secreción insuficientes de cortisol, de andrógenos adrenales y de mineralocorticoides (aldosterona) . La insuficiencia adrenocortical secundaria o central es principalmente provocada por tumores en el área hipotalámica-pituitaria. El problema y las consideraciones del tratamiento de la deficiencia secundaria de glucocorticoide son, no obstante, similares a aquellos en pacientes con insuficiencia adrenal primaria. La insuficiencia adrenal terciaria es probablemente la causa más común de deficiencia de glucocorticoide. Éste es un resultado de la terapia con glucocorticoide de alta dosis, a largo plazo, como un aparte del tratamiento en pacientes con enfermedades pulmonares, enfermedades autoinmunes e inflamatorias, y en el tratamiento de diversas malignidades, lo cual da como resultado la supresión de la secreción endógena de los glucocorticoides adrenales. La insuficiencia adrenal terciaria puede durar de unas pocas semanas a un año. En la mayoría de los casos de la terapia de reemplazo por insuficiencia adrenal primaria y secundaria con glucocorticoides, es un tratamiento de larga vida. El objetivo de la terapia de reemplazo de glucocorticoides es imitar el perfil circadiano del cortisol en suero, responder a la necesidad incrementada de cortisol durante los estímulos físicos y fisiológicos y obtener bienestar, metabolismo y rendimiento a largo plazo, normales. Durante la infancia y la adultez, el subtratamiento puede conducir a enfermedad, hipotensión postural, pobre respuesta al estrés y las perturbaciones de electrolitos, e incluso crisis adrenal aguda. En la infancia, una dosis de reemplazo apropiado de los glucocorticoides es crucial para evitar la supresión del crecimiento y el potencial final reducido que están asociados con el exceso de glucocorticoíde. En adultos, el reemplazo de glucocorticoide excesivo puede inducir la tolerancia a la glucosa, obesidad abdominal, hipertensión, catabolismo de las proteínas y osteoporosis . Actualmente, el régimen de reemplazo usual para el cortisol en adultos consiste de 15 a 30 mg de hidrocortisona administrada en dos o tres dosis en un día. Los glucocorticoides sintéticos, tales como dexametasona o prednisolona de una duración más prolongada son también utilizados en terapia de reemplazo. Estos compuestos sintéticos son, no obstante, más potentes que la hidrocortisona. Su uso incrementa de este modo el riesgo de sobre-tratamiento y efectos adversos. La proporción de producción diaria del cortisol, estimada, en sujetos normales, varía entre 4 a 15 mg/m2 por día o, de acuerdo a estudios más recientes entre 9 y 11 mg/m2 por día. Con el fin de describir la variación de 24 horas en los niveles de cortisol en suero adecuadamente, un estudio dividió el día en cuatro fases . La fase 1 es un periodo de 6 horas de actividad secretora mínima, 4 horas antes y 2 horas después del inicio del sueño. La fase 2 se refiere a la 3a a 5a horas del sueño cuando existe un episodio secretor nocturno preliminar. La fase 3 es una fase secretora principal de 4 horas durante las últimas 3 horas del sueño, y la primera hora después de despertarse. La fase 4 es una fase de 11 horas de actividad secretora intermitente cuando existe una declinación lenta en los niveles séricos del cortisol . En un estudio por Mah et al. (Clinical Endocrinology (2004) 61, 367-375) se describe el ritmo circadiano del cortisol en suero de sujetos normales. Los niveles pico de aproximadamente 400 a 800 mmol/litro, aproximadamente 150-300 mmol/litro y aproximadamente 150 mmol/litro son observadas aproximadamente a las 6 am, 2 pm y 9 pm, respectivamente, y el menor nivel es aproximadamente a la media noche. En este estudio se observa que los niveles endógenos de cortisol alcanzan sus niveles más altos dentro de 30 minutos después de despertarse. Con el fin de imitar el ritmo circadiano, Mah et al. recomiendan un régimen de tratamiento de tres veces al día de hidrocortisona, la primera dosis tomada en el estado en ayunas y retrasando el desayuno 1 a 3 horas, y las otras dos dosis tomadas 15 a 60 minutos antes de la comida. Un régimen de tres veces al día es también recomendado en una revisión reciente por Czock et al. (Clin. Pharmacokinet (2005) 44, 61-98) debido a la vida media de hidrocortisona, y para la prednisona un régimen de dos veces al día es preferido sobre un régimen de una vez al día. Una administración de dos veces al día de hidrocortisona con dos tercios de la dosis total administrada en la mañana y el resto en la tarde (4 a 6 pm) , da como resultado un nivel en suero muy bajo de cortisol en la tarde (de 3 a 6 pm) , y tarde en la noche/temprano en la mañana (3 a 8 am) . En este régimen de administración, se encuentra que los niveles máximos de cortisona en suero sobrepasan aquellos observados en sujetos saludables. Además, los pacientes en terapia de reemplazo de glucocorticoide a largo plazo más frecuentemente tienen una densidad mineral ósea baja y una tolerancia anormal hacia la glucosa. Otro problema para la necesidad para dos o tres administraciones por día bajo el tratamiento actual es que éste da como resultado no cumplimiento, ya sea una dosis faltante o la falta de sincronización de una dosis, lo cual conduce a resultados sub-óptimos similares, especialmente sobre periodos prolongados de tiempo. Los presentes inventores enfrentan este problema por el aspecto de una vez al día de la invención. El documento WO 02/072033 (Pen est Pharmaceuticals Co . ) describe una dosis cronoterapéutica que contiene glucocorticosteroide. La forma de dosificación está diseñada para liberar el glucocorticosteroide después de un lapso de tiempo de 2 a 18 horas después de la administración. La forma de dosis está destinada a ser administrada antes de ir a dormir y comenzar la liberación durante el sueño, con el fin de proporcionar el nivel requerido en suero a la hora de despertar. No obstante, debido a las grandes variaciones dentro y entre individuos del tiempo de tránsito en las diversas partes del tracto gastrointestinal, se contempla que es difícil alcanzar el nivel deseado de cortisol en suero en el punto de tiempo deseado antes de despertar. En consecuencia, existe una necesidad de terapias mejoradas para el tratamiento de un trastorno por deficiencia de glucocorticoide que está más adaptado a imitar el perfil circadiano del cortisol en suero. Para este fin, existe una necesidad para una composición farmacéutica mejorada o un equipo que hace posible un inicio de acción más rápido y un efecto de más larga duración, en comparación a las composiciones comercialmente disponibles. Además, tales equipos o composiciones pueden conducir a mejor cumplimiento del paciente ya que la frecuencia de dosis puede ser reducida a una vez al día.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona tales composiciones y equipos farmacéuticos que contienen glucocorticoide, que están diseñados para liberar una primera parte del glucocorticoide relativamente de manera rápida con el fin de hacer posible un inicio de acción rápido, y liberar una segunda parte del glucocorticoide de una manera prolongada, con el fin de obtener un efecto prolongado y sostenido del glucocorticoide. Preferentemente, las composiciones y equipos están diseñados para la administración una vez al día. En consecuencia, en un primer aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más glucocorticoides, en donde una primera parte de uno o más glucocorticoides es sustancialmente inmediatamente liberada, y una segunda parte de uno o más glucocorticoides es liberada en un periodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas, la cantidad de uno o más glucocorticoides de la primera parte, expresada como equivalentes de hidrocortisona, que está en un intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% de los equivalentes totales de hidrocortisona en la composición, y determinados como la cantidad liberada 1 hora después del inicio de la prueba de la composición en una prueba de disolución ín ví tro de acuerdo a la USP empleando el Aparato de Disolución de la USP No.2 (paleta) a 50 rpm y fluido intestinal simulado, sin enzimas como medio de disolución, en donde al menos aproximadamente 50% de los equivalentes de hidrocortisona de la primera parte son liberados dentro de los primeros 45 minutos de la prueba de disolución. Una composición farmacéutica de acuerdo a la invención es adecuadamente diseñada como una composición simple destinada para la administración oral una vez al día. Tal composición es conveniente para que el paciente la tome, y es por lo tanto un aspecto preferido. No obstante, dentro del alcance de la presente invención, una composición de la invención puede ser una composición doble, por ejemplo incluyendo dos diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, una tableta de liberación prolongada que va a ser ingerida junto con una formulación farmacéutica oral de liberación inmediata de un glucocorticoide (u otras combinaciones adecuadas) . Tales composiciones dobles son normalmente proporcionadas en un paquete simple tal como un equipo. En consecuencia, la invención también proporciona un equipo que comprende: i) un primer componente que comprende uno más glucocorticoides, siendo diseñado el primer componente para la liberación sustancialmente inmediata de uno o más glucocorticoides, ii)' un segundo componente que comprende uno o más glucocorticoides, siendo diseñado el segundo componente para la liberación prolongada de uno o más glucocorticoides, en donde al menos aproximadamente 50% de uno o más glucocorticoides del primer componente son liberados dentro de los primeros 45 minutos de una prueba de disolución que emplea el Aparato de Disolución de la USP No. 2 (paleta), a 50 rpm y fluido intestinal simulado sin enzimas, como medio de disolución. En un tercer aspecto, la invención se refiere a un método para tratar un sujeto que sufre de un trastorno por deficiencia de glucocorticoide, el método comprende administrarle a un sujeto una cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides, que conduce a una elevación rápida en el nivel sérico del glucocorticoide en una segunda cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides, que conduce a una concentración efectiva en suero de uno o más glucocorticoides durante un periodo prolongado de tiempo de al menos 8 horas . En un cuarto aspecto, la invención se refiere al uso de una primera y una segunda cantidad de uno o más glucocorticoides para la preparación de una composición farmacéutica o equipo como se describe en la presente, para el tratamiento de un trastorno por deficiencia de glucocorticoide . En el presente contexto el término "liberación prolongada" está destinado a incluir todos los tipos de liberación que difieren de la liberación obtenida de las tabletas simples, y que proporciona una liberación durante 8 horas o más , que es un periodo más prolongado de tiempo que aquel obtenido a partir de tabletas simples. De este modo, el término incluye la denominada "liberación controlada", liberación modificada", "liberación sostenida", "liberación pulsada", "liberación prolongada", "liberación lenta", "liberación crono-optimizada" , así como el término "liberación dependiente del pH" . De la misma manera, el término "liberación inmediata" está destinado a incluir todos los tipos de liberación que difieren de la liberación obtenida a partir de las tabletas simples, y proporcionan una liberación que es más rápida que aquella obtenida a partir de las tabletas simples . Mediante el uso de uno o más glucocorticoides para la liberación inmediata, y uno o más glucocorticoides para la liberación prolongada, se contempla que es posible disminuir el intervalo de dosis diaria requerido para obtener un efecto terapéutico adecuado, tomando en consideración las diferencias generales en los perfiles de liberación en pacientes individuales, en su sensibilidad al fármaco y sus pesos corporales. De este modo, para un persona adulta promedio, cuya excreción de cortisol endógena está a un nivel muy bajo o de cero, la dosis diaria total de la hidrocortisona está en el intervalo de 15 a 30 mg, o dosis equivalentes de otros glucocorticoides, puede ser administrada una vez al día, con el fin de imitar esencialmente el perfil de liberación endógena. En el presente contexto, el término "imita esencialmente" está destinado a' derrotar el perfil en suero obtenido en un periodo de tiempo correspondiente a aproximadamente 0.5 a l hasta aproximadamente 6.5-7 horas después de la administración de la composición, o un equipo de acuerdo a la invención, imita sustancialmente o se asemeja a la forma del perfil sérico del cortisol de un sujeto saludable por la mañana de las 6 am hasta medio día. En el caso en que la primera y la segunda partes (o componentes en el caso de un equipo) de uno o más glucocorticoides sean tomados secuencialmente, el periodo de tiempo corre desde la administración de la primera parte. La composición farmacéutica o equipo de la invención debe proporcionar absorción intestinal del fármaco .por aproximadamente 12 a 18 horas después de la dosificación. En lo subsiguiente se da una descripción detallada de la invención con relación a la composición farmacéutica. No obstante, todos los detalles y particulares descritos bajo este aspecto de la invención aplican mutatís mutandis a los otros aspectos de la invención. Especialmente, se debe notar que la descripción relacionada a la primera y/o la segunda partes de una composición de acuerdo a la invención, también aplica para un primero y un segundo componentes de un equipo de acuerdo a la invención.

Composiciones farmacéuticas - primera y segunda partes Como se mencionó anteriormente, la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen glucocorticoide. Una primera parte de la composición libera el glucocorticoide de manera relativamente rápida. Para algunos tipos de composiciones farmacéuticas puede ser fácil definir cuál parte es la parte de liberación inmediata (por ejemplo en el caso de las cápsulas que contienen pellas de color diferente, un color para la liberación inmediata y otro para la liberación prolongada o en el caso de una tableta cubierta en capas, donde la capa de liberación inmediata está sobre la parte superior de la capa de liberación prolongada) . Durante la fabricación de la composición, puede ser también relativamente fácil someter las partes individuales (por ejemplo la parte de liberación inmediata y la parte de liberación prolongada) por ejemplo a la prueba de disolución in vi tro, con el fin de evaluar el comportamiento de liberación. No obstante, con una composición final como el punto inicial, puede en la mayoría de los casos ser más difícil de definir cuál parte de la composición es la parte de liberación inmediata y cuál parte es la parte de liberación prolongada. En consecuencia, en el presente contexto la "parte de liberación inmediata" de una composición de acuerdo a la presente invención es definida como la cantidad -expresada como equivalentes de hidrocortisona- liberada 1 hora después del inicio de la prueba de la composición en una prueba de disolución in vitro de acuerdo a la USP, empleando el Aparato de Disolución de la USP No. 2 (paleta), a 50 rpm y fluido intestinal simulado sin enzimas, como medio de disolución. En contraste a las composiciones conocidas sin una parte de liberación inmediata y de liberación prolongada i) la parte de liberación inmediata contiene de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% de los equivalentes totales de hidrocortisona contenidos en la composición, ii) al menos aproximadamente 50% de los equivalentes de hidrocortisona de la primera parte son liberados dentro de los primeros 45 minutos de la prueba de disolución, y iii) la segunda parte libera el glucocorticoide en un periodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas . El término "equivalentes de hidrocortisona" se utiliza en la presente para definir la cantidad en mg de un glucocorticoide específico que corresponde a 1 mg de hidrocortisona para el propósito de la terapia sistémica con glucocorticoide como es en general comprendido por los practicantes médicos. El término está basado en el hecho de que los glucocorticoides individuales tienen diferentes potencias, y con el fin de lograr un efecto terapéutico deseado, se requieren diferentes dosis de los glucocorticoides individuales . Las dosis equivalentes de los glucocorticoides pueden ser calculadas con base en la siguiente tabla.

En consecuencia, si la primera parte de la composición contiene 1.5 mg de betametasona (correspondiente a 40 mg de hidrocortisona) y la segunda parte de la composición contiene 40 mg de hidrocortisona, la cantidad total de equivalentes de hidrocortisona en la composición corresponde a 80 mg de hidrocortisona. En consecuencia, la primera parte contiene 50% de los equivalentes totales de hidrocortisona de la composición. Asumiendo que la cantidad total del glucocorticoide en la primera parte sea liberada dentro de 1 hora en la prueba de disolución anteriormente mencionada, el requerimiento con respecto a liberación del glucocorticoide a partir de la primera parte dentro de los primeros 45 minutos es que al menos 25% de los equivalentes de hidrocortisona totales sean liberados .

Liberaci ón de la primera parte Modalidades específicas de la primera parte de la composición cumplen uno o más de los requerimientos dados en la siguiente tabla. En general, se prefiere que se cumpla el requerimiento establecido dentro de 30 minutos después del inicio de la prueba de disolución. En modalidades preferidas, al menos 70% o al menos 80% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la primera parte son liberados dentro de los primeros 30 minutos de la prueba de disolución.

Tiempo después del inicio de la prueba % de equivalentes de hidrocortisona de disolución liberados (con base en el contenido en la primera parte) Dentro de 45 minutos Al menos aproximadamente 50% tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 60%, preferentemente al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90% Preferentemente dentro de 30 minutos Al menos aproximadamente 50% tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 60%, preferentemente al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90% Dentro de 20 minutos Al menos aproximadamente 50% tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 60%, preferentemente al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90% Dentro de 15 minutos Al menos aproximadamente 50% Con el fin de hacer posible la obtención de un nivel relativamente alto en suero de los glucocorticoides, relativamente de manera rápida después de la administración de una composición de acuerdo a la invención, la cantidad de uno o más glucocorticoides de la parte de liberación inmediata, expresada como los equivalentes de hidrocortisona, está en un intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% tal como, por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 40% o de aproximadamente 25 a aproximadamente 35% de los equivalentes totales de hidrocortisona en la composición. La segunda parte de la composición está diseñada para liberar uno o más glucocorticoides de una manera prolongada, por ejemplo la liberación tiene lugar durante un periodo de tiempo de al menos 8 horas . En modalidades específicas, la segunda parte de uno o más glucocorticoides es liberada en un periodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 10 horas. Dependiendo de la técnica de formulación específica empleada para preparar una composición de acuerdo a la invención, pueden ser alcanzados diferentes patrones de liberación y la correlación in vivo-in vi tro puede diferir de una técnica de formulación a otra. En consecuencia, pueden existir situaciones donde la liberación in vi tro dura por un periodo de tiempo más prolongado sin cambiar el comportamiento in vivo . En consecuencia, en modalidades específicas la segunda parte de uno o más glucocorticoides puede ser liberada en un periodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 12 horas tal como, por ejemplo al menos aproximadamente 15 horas o al menos aproximadamente 20 horas. Además, un periodo de tiempo tan prolongado como de 24 horas puede ser de relevancia en el presente contexto. La liberación anteriormente mencionada puede ser medida in vivo mediante un método adecuado. Tales métodos están actualmente ba o desarrollo y han atraído gran interés. No obstante, en general un método in vi tro es preferido, tal como aquel ya descrito en la. presente.

Liberación combinada Con respecto a la liberación de uno o más glucocorticoides, las modalidades específicas de la composición cumplen uno o más de los requerimientos datos en la siguiente tabla. En general, se prefiere que al menos 80% o al menos 90% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la composición sean liberados dentro de las primeras 24 horas de la prueba de disolución. En general, aplican los requerimientos descritos en la siguiente tabla.

No obstante, como se discute anteriormente, existen situaciones donde i) la liberación de la segunda parte es mucho más rápida, ii) uno o más glucocorticoides son liberados dentro de aproximadamente 15 ó 14 horas, y/o iii) la cantidad de uno o más glucocorticoides en la primera parte de la composición, es relativamente alta. En tales situaciones, pueden aplicar uno o más de los siguientes requerimientos .

Las Figuras 15-18 muestran diferentes patrones de liberación que están dentro del alcance de la presente invención.

Liberación de la segunda parte La liberación de la segunda parte de uno o más glucocorticoides comienza normalmente después de la administración. No obstante, pueden existir situaciones donde es obtenido un cierto lapso, por ejemplo, si la segunda parte de la composición está en la forma de tabletas o pellas recubiertas con capa entérica. Con respecto a la liberación, las modalidades específicas cumplen uno o más de los requerimientos dados en la siguiente tabla. tiempo después del % de equivalentes de % de equivalentes de inicio de la prueba de hidrocortisona liberados por hora hidrocortisona liberados por hora disolución (con base en el contenido en la (con base en el contenido total de segunda parte) la composición) de aproximadamente 1 a de aproximadamente 3 a de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 8 aproximadamente 15% tal como, aproximadamente 15% tal como, horas por ejemplo, de 3 a por ejemplo, de aproximadamente 10% aproximadamente 3 a aproximadamente 15% de aproximadamente 1 a de aproximadamente 3 a de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 10 aproximadamente 15% tal como, aproximadamente 15% tal como, horas por ejemplo, de aproximadamente por ejemplo, de 3 a aproximadamente 10% aproximadamente 3 a aproximadamente 15% de aproximadamente de aproximadamente 3 a de aproximadamente 1.5 a 1 a aproximadamente aproximadamente 15% tal como, aproximadamente 15% tal como, 12 horas por ejemplo, de aproximadamente por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% 3 a aproximadamente 15% En una modalidad específica i) de aproximadamente 3 a aproximadamente 15% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la segunda parte son liberados por hora durante un periodo de tiempo de 1 a aproximadamente 6 horas, ii) de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la segunda parte son liberados por hora durante un periodo de tiempo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas, y iii) de aproximadamente 3 a aproximadamente 7.5% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la segunda parte son liberados por hora durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 a aproximadamente 12 horas después del inicio de la prueba de disolución como se define en la presente. Con respecto a la parte de liberación prolongada en principio cualquier formulación farmacéutica diseñada para la liberación prolongada puede ser utilizado. Es bien conocido que la liberación de la sustancia activa desde algunas formulaciones de liberación prolongada (por .ejemplo tabletas de matriz) puede ser especialmente muy lenta si la liberación está diseñada como una liberación de más de 24 horas. En tales casos puede ser necesario estimar la cantidad total de equivalentes de hidrocortisona en la composición, con el fin de determinar el contenido de la segunda parte. En consecuencia, la cantidad de equivalentes de hidrocortisona de la segunda parte de la composición puede, si es relevante, ser determinada como (Hto i-HPriera parte) / en donde Htotai es la cantidad total de los equivalentes de hidrocortisona liberados dentro de 24 horas después del inicio de la prueba definida anteriormente, y Hprimera parte es la cantidad de equivalentes de hidrocortisona de la primera parte de la composición, determinada como se define en la presente Sustancia activa En el presente contexto, el término "glucocorticoide" o "glucocorticoides" está destinado a denotar un glucocorticoide terapéuticamente, profiláctica y/o diagnósticamente activo o un glucocorticoide que tiene efecto fisiológico. El término está destinado a incluir el glucocorticoide de cualquier forma adecuada tal como por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, complejo, solvato, éster, metabolitos activos o profármaco de los mismos en cualquier forma física tales como, por ejemplo, en la forma de cristales, en la forma amorfa o polimorfa o, si es relevante, en cualquier forma estereoisomérica incluyendo cualquier forma enantiomérica o racémica, o una combinación de cualquiera de las anteriores. El glucocorticoide puede ser un glucocorticoide sintético. Uno o más glucocorticoides contenidos en una composición de acuerdo a la invención se seleccionan del grupo que consiste de hidrocortisona, cortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisona, triamcinolona, parametasona, betametasona, dexametasona y fludrocortisona incluyendo los esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como se indica en las secciones anteriores, uno o más glucocorticoides de la primera y la segunda parte pueden ser el mismo glucocorticoide o una mezcla de los mismos glucocorticoides. Normalmente, éste es el caso ya que es fácil desde un punto de vista de fabricación en aquellos casos donde la primera y la segunda parte son partes de la misma forma de dosis (por ejemplo la primera y la segunda partes están contenidas en una tableta, y la primera parte es proporcionada como un recubrimiento o como una capa separada sobre un núcleo que contiene la segunda parte) . No obstante, en aquellos casos donde la primera y la segunda partes no son parte de la misma forma de dosis (por ejemplo la primera parte es una tableta efervescente y la segunda parte está en la forma de una tableta de liberación prolongada) o en aquellos casos donde es esperado un resultado terapéutico mejorado cuando son empleados diferentes glucocorticoides, uno o más glucocorticoides de la primera y la segunda parte son glucocorticoides diferentes, o una mezcla de diferentes glucocorticoides . Ya que la primera parte del glucocorticoide está destinada para la liberación inmediata, la liberación y/o absorción puede tener lugar ya en la cavidad oral en el caso de que la composición sea administrada oralmente. En tales casos, el glucocorticoide de elección para la primera parte puede no ser la hidrocortisona (como tal) o la cortisona, ya que estas dos sustancias activas tienen un sabor amargo. No obstante, estas sustancias pueden ser empleadas con la condición de que sea obtenido un enmascaramiento suficiente del sabor. En el párrafo relacionado a "excipientes farmacéuticamente aceptables" el enmascaramiento del sabor es discutido con más detalle. En consecuencia, uno o más glucocorticoides de la primera parte pueden tener un sabor aceptable, pueden ser insaboros o pueden tener un sabor efectivamente enmascarado. Los ejemplos de uno o más glucocorticoides de la primera parte (como se discute anteriormente) son los glucocorticoides sintéticos tales como, por ejemplo, 21-succinato de hidrocortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisona, triamcinolona, parametasona, betametasona, dexametasona y fludrocortisona incluyendo los esteres, sales y complejos de los mismos farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo especialmente adecuado es la hidrocortisona o el 21- succinato de hidrocortisona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . Con respecto a la segunda parte, cualquiera de los glucocorticoides anteriormente mencionados puede ser empleado. En una modalidad específica, se prefiere la hidrocortisona .

Rutas -dosis de administración La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada mediante una ruta de administración adecuada. Normalmente la ruta oral es preferida debido a la conveniencia para el paciente, pero en el caso de que la primera y segunda parte de la composición sean una forma de dosis diferente, la primera parte de la composición puede ser adecuadamente diseñada para ser administrada vía una mucosa en la cavidad oral, la cavidad nasal, el recto, la mucosa gastrointestinal, o vía la mucosa los epitelios pulmonar, bronquial o respiratoria. Especialmente para el inicio muy rápido de acción, es especialmente adecuada la administración vía la mucosa en la cavidad oral. Las Figuras 19 y 20 muestran los sitios de administración mucosal oral, adecuados para el uso. Pueden ser utilizados cuatro sitios bien definidos, a saber la administración "bucal" que incluye el término administración "labial" y se utiliza para la administración de una composición farmacéutica a una mucosa entre las encías (gingiva) y dentro de las mejillas o carrillos; la administración "sublingual" que se refiere a la administración de una composición farmacéutica bajo la lengua; administración "al paladar" que se refiere a la administración de una composición farmacéutica al paladar duro y/o suave; y la administración "gingival" que se refiere a la administración de una composición farmacéutica a la gingiva superior y/o inferior. En casos donde es requerido un inicio de acción muy rápido, la ruta de administración bucal es preferida para la primera parte de la composición, por ejemplo, mediante la administración de una composición a la mucosa oral entre las encías y dentro de los carrillos, y haciendo de este modo que tenga lugar la absorción desde dos sitios, a saber, la mucosa gingival y la mucosa bucal. En aquellos casos donde son utilizadas formas de dosis diferentes para la primera y la segunda parte de la composición, la composición final es normal y ventajosamente presentada como un equipo.

No obstante, en una modalidad específica de la invención, la composición farmacéutica es una forma de dosis simple que incluye la parte de liberación inmediata y la parte de liberación prolongada. Tales composiciones son especialmente adecuadas para el uso en el tratamiento a largo plazo, ya que la- composición preferentemente está diseñada para ser administrada una vez al día. No obstante, pueden existir situaciones (por ejemplo, debido a actividades físicas, estrés, etc.) en donde el paciente puede necesitar una dosis suplementaria de glucocorticoide. En tales situaciones una dosis separada de la parte de liberación inmediata que conduce a un inicio rápido puede ser administrada al paciente. Una composición de acuerdo a la presente invención está dirigida a una frecuencia de administración de una vez al día. En el presente contexto, el término "una vez al •día"/ "una vez en el día" está destinada a significar que es únicamente necesario administrar la composición farmacéutica una vez al día con el fin de obtener una respuesta terapéutica y/o profiláctica adecuada; no obstante, cualquiera administración puede comprender la administración de más de una unidad de dosis, tal como, por ejemplo, 2-4 unidades de dosis o diferentes unidades de dosis (por ejemplo, tabletas y películas) . Como se mencionó anteriormente, una composición farmacéutica de la invención está en general diseñada para ser administrada una vez al día, para imitar el ritmo circadiano del cortisol plasmático. Con el fin de alcanzar un perfil de concentración sérica completamente fisiológica del cortisol in vivo, un incremento significativo a partir de los niveles sensor o bajos/no detectables del cortisol tiene que ser lograda aproximadamente a las 4 a.m. Esto no es lograble con la precisión adecuada con una formulación farmacéutica de liberación retardada administrada a la hora de dormir, - debido a la gran -variación dentro y entre individuos, en el tiempo de tránsito gastrointestinal (especialmente el tiempo de tránsito en el colon) . Por lo tanto, tal formulación con un tiempo objetivo para que la absorción inicie a las 4 a.m., dará como resultado una alta variabilidad en el inicio de absorción, y algunos pacientes podrían experimentar un valor máximo alto ya sea a primeras horas en la noche así como más tarde. Por lo tanto, la presente invención está dirigida a proporcionar al paciente una absorción rápida, con el fin de obtener niveles de cortisol en suero, adecuados y fisiológicos tan pronto como sea posible temprano por la mañana. La presente invención proporcionará una absorción rápida que logrará concentraciones en suero clínicamente significativas del cortisol (> 200 nmol/litro) dentro de 30 minutos. Esto puede ser logrado por la presente preparación de liberación inmediata, nueva o mediante la administración transbucal parenteral como es demostrado en los siguientes ejemplos. Además, una combinación de una liberación inmediata y una liberación prolongada puede también ser lograda mediante el uso de una composición simple tal como se identifica en la presente. En consecuencia, cuando uno o más glucocorticoides son administrados en una composición de equipo de acuerdo a la presente invención, es obtenido un perfil plasmático de concentración/tiempo, que es sincronizado con los ritmos circadiano biológicos de glucocorticoide. En el presente contexto, los términos "sincronizar" o "imitar" son utilizados para denotar situaciones donde el perfil del nivel en suero del grupo glucocorticoide después de la administración de una composición o equipo de acuerdo a la presente invención, tiene una forma similar a aquella de un sujeto o humano saludable normal, al menos para un periodo de tiempo correspondiente a 0.5 a 6 horas después de la 'administración (por ejemplo, si la composición o equipo es administrado a las 6 a.m. en la mañana, el perfil en suero del glucocorticoide del paciente debe tener esencialmente la misma forma que aquella de un sujeto saludable, medida en el periodo de tiempo correspondiente a las 6.30 a.m. hasta el mediodía) . El monitoreo actual de la terapia de reemplazo de glucocorticoide con hidrocortisona es problemático y no factible. Durante la administración b.i.d. (por ejemplo, dos veces al día) aparecerán dos picos. con niveles sensores bajos o no detectables del cortisol en-entre. La administración más frecuente producirá un perfil diurno más fisiológico pero continuará teniendo valores pico y mínimos . La relevancia crítica de tales curvas es por lo tanto no adecuadamente establecida. No obstante, la administración de una composición de la invención, por una parte de liberación inmediata (IR) y una parte de liberación prolongada (ER) producirá un perfil que está bien establecido en la fisiología humana normal. Esto abrirá la posibilidad de diseñar la dosis a la necesidad de cada individuo con el fin de lograr un perfil diurno en suero con valores objetivo como es demostrado en la tabla siguiente. En modalidades preferidas, una composición farmacéutica de la presente invención está diseñada para la administración una vez al día en la mañana. Típicamente, la composición es administrada a la hora de levantarse, por ejemplo de las 4 a.m. hasta medio día, de las 4 a.m. hasta las 10 de la mañana, de las 4 a.m. a las 9 a.m., de las 5 a.m. a las 8 a.m. o de las 6 a.m. a las 8 a.m., lo más típicamente de las 6 a las 8 a.m. en la mañana. La composición está también diseñada para proporcionar un intervalo "libre de glucocorticoide" de las 6-9 horas, lo que significa niveles de suero bajos o no detectables del glucocorticoide (correspondiente a < 50 nmol/litro de cortisol) por la tarde y en la noche. En general, la dosis de los glucocorticoides presentes en una composición de acuerdo a la invención depende entre otras cosas de la sustancia farmacológica específica, la edad y la condición del paciente y de la enfermedad que va a ser tratada. Los glucocorticoides de la primera y de la segunda parte de la composición farmacéutica deben cada uno incluir una dosis diaria equivalente de hidrocortisona de 5-50 mg.

Para fines de comparación, se da una tabla en la presente que describe la dosis equivalente en miligramo de los diversos glucocorticoides. De este modo, otras formas de glucocorticoides sintéticos en dosis equivalentes pueden ser utilizadas. Normalmente, una composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención contiene una cantidad total de equivalente de hidrocortisona, expresada como hidrocortisona en la composición, de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg. En modalidades específicas, la cantidad total de los equivalentes de hidrocortisona a la composición es de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 mg, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg. Más específicamente, los intervalos de dosis diarios normales se dan en seguida: Hidrocortisona 1-30 mg Cortisona 1-20 mg Betametasona 1-20 mg Prednisolona 1-10 mg Dexametasona 0.01-2 mg Fludrocortisona 0.05-5 mg Prednisona 10-50 mg Metilprednisolona 2-20 mg Una composición de acuerdo a la invención que contiene una dosis para la administración una vez al día, como se describe anteriormente, está diseñada para proporcionar los niveles en suero descritos en la siguiente tabla (el intervalo estrecho es el intervalo preferido, pero debido a las variaciones individuales el nivel en suero dentro del intervalo más amplio es también satisfactorio) .

Las concentraciones en suero dadas en seguida se dan en términos de equivalentes de hidrocortisona. En el caso en que se utilice un glucocorticoide diferente a la hidrocortisona, una persona experta en la técnica sabrá cómo determinar los niveles en suero adecuados (ver los lineamientos dados anteriormente en la presente) .

En consecuencia, cuando el glucocorticoide es dado en dos diferentes partes como una dosis simple al mismo tiempo, es obtenido un perfil plasmático de concentración -tiempo que esencialmente está sincronizado con los ritmos circadianos biológicos del glucocorticoide. Se prefiere que el glucocorticoide sea liberado de manera tal como para proporcionar niveles en suero como se muestra en seguida: Las preparaciones farmacéuticas son consideradas como un medicamento de una vez al día para ser administrado a la hora de levantarse, típicamente a las 6 a.m. o a las 8 a.m. de la mañana. Estos son así diseñados también para proporcionar niveles en suero de intervalo libre de glucocorticoide de 6-9 horas, de menos de < 50 nmol/litro por la tarde y en la noche, durante lo cual no tiene que ser administrada al paciente un glucocorticoide extraño.

Formas de dosis farmacéuticas Como se desprende de lo anterior, una composición de acuerdo a la invención está diseñada para la administración oral . En el caso de un equipo de acuerdo a la invención, el componente de liberación prolongada es adecuadamente diseñado para la administración oral y la parte de liberación inmediata puede ser diseñada para cualquier ruta de administración adecuada, preferentemente vía una mucosa. En aspectos preferidos, una composición o un equipo de acuerdo a la presente invención está diseñado para la administración oral, por ejemplo, la administración por ingestión oral o a la cavidad oral. De manera más adecuada, una composición farmacéutica y al menos el componente de liberación prolongada de un equipo de acuerdo a la presente invención está en la forma de una dosis sola tales como, por ejemplo, granulos, esferas, pellas y polvo. Una composición y los componentes individuales de un equipo de acuerdo a la invención se presentan normalmente como formas de dosis unitarias que incluyen tabletas, cápsulas o sacos . Con respecto a la parte de liberación inmediata, o componentes de equipos de acuerdo a la invención, éste puede ser presentado como una forma de dosis unitaria diferente, incluyendo, por ejemplo, una película delgada para la aplicación a la mucosa oral, soluciones para la aplicación vía un dispositivo adecuado tal, por ejemplo, el rocío a la mucosa oral o nasal, un inhalador o inhalador de polvo para la aplicación vía pulmonar, a la mucosa y los epitelios bronquiales o respiratorios, supositorios u otras composiciones adecuadas para la administración a la mucosa rectal, o puede ser presentada como tabletas de liberación inmediata incluyendo tabletas masticables, tabletas chupables, tabletas efervescentes, tabletas fundibles, trociscos, pastillas, o pueden ser presentadas en una forma similar a un caramelo . En principio, cualquier técnica de formulación relevante para preparar una composición de liberación controlada, puede ser aplicada para la parte de liberación prolongada de la composición. Tales composiciones incluyen, por ejemplo, los sistemas de distribución de fármaco controlados en difusión, sistemas de distribución de fármaco controlados en presión osmótica,- sistemas de distribución de fármaco de erosión, etc. De este modo, la composición puede estar en la forma de una dosis unitaria simple o múltiple destinada para el uso como tal. De la misma manera, cualquier técnica de formulación relevante para . preparar composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas cuando se formule la parte de liberación inmediata de una composición o un equipo de acuerdo a la invención. Una persona experta en la técnica de las formulaciones farmacéuticas, puede encontrar la guía en el manual Remington's Pharmaceutical Sciences y en los ejemplos de la presente. En lo subsiguiente se da una breve revisión sobre las técnicas de formulación generales de liberación inmediata y prolongada, con el objetivo de obtener el tipo de perfiles de soluciones descrito en la presente, para la parte de liberación prolongada. En las composiciones descritas más adelante, una persona experta en la técnica sabrá cómo incorporar una parte que de origen a una liberación inmediata de uno o más glucocorticoides.

Parte de liberación inmediata de una composición o componente de liberación inmediata de un equipo de acuerdo a la invención La parte de liberación inmediata que comprende un glucocorticoide como sustancia activa, normalmente junto con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables (denominados también en la presente como "portador de liberación inmediata") para proporcionar la liberación/disolución rápida del glucocorticoide in vi tro y, después de la administración de la composición farmacéutica a un paciente, una disposición rápida del glucocorticoide al sitio de administración tal, por ejemplo, en la cavidad oral o en el tracto gastrointestinal, y una absorción rápida del glucocorticoide in vivo . Uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables empleados para la parte de liberación inmediata, son ya sea inherentes o éstos pueden contribuir a una liberación rápida. No obstante, éstos no están destinados a retrasar la liberación de ninguna manera. El portador de liberación inmediata comprende excipientes farmacéuticamente adecuados y presenta el glucocorticoide al medio de disolución in vi tro e in vivo de una manera que proporciona disolución rápida del glucocorticoide. La parte de liberación inmediata es formulada mediante técnicas conocidas per se, tales como por e emplo: Partículas finamente divididas/micronizadas del glucocorticoide son perfectamente mezcladas con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, solubles en agua, tales como por ejemplo, lactosa, manitol o cualquier otro recipiente adecuado y, opcionalmente después de la granulación con un líquido de granulación adecuado, secado en molienda, mezclado opcionalmente con el o los aglutinantes, desintegradotes, lubricantes, agentes saborizantes, colorantes u otros agentes adecuados, y formados en una parte de liberación inmediata adecuada de la composición. La parte de liberación inmediata puede ser formada mediante compresión en una capa separada de una tableta en capas, como la capa exterior de una tableta recubierta en seco. Otra manera para formular la parte de liberación inmediata es colocar primeramente una solución de glucocorticoide sobre uno o varios excipientes farmacéuticos adecuados tales como por ejemplo, lactosa, manitol o cualquier otro u otros excipientes adecuados, y actuar como se describe anteriormente o hacer primeramente una solución sólida del glucocorticoide en un excipiente adecuado, tal como por ejemplo, polietilenglicol, un poloxámero adecuado o cualquier otro excipiente adecuado y actuar como se describió anteriormente . La parte de liberación inmediata puede - también estar en una forma de una mezcla en polvo o en una granulación de polvo, y puede ser mezclada con una parte de liberación prolongada y surtida en una cápsula o un saco. Esta puede ser también formulada en pellas pequeñas y ser mezcladas con pellas de liberación prolongada y surtida en cápsulas . La mezcla de la parte de liberación inmediata y las pellas de liberación prolongada pueden después de esto mezclarse con excipientes farmacéuticos adecuados hasta una mezcla homogénea sea comprimida en tabletas . En otra modalidad más de la invención, la parte de liberación inmediata puede ser formulada mediante el recubrimiento de una tableta de liberación prolongada del glucocorticoide, o pellas de liberación prolongada con un recubrimiento de rápida disolución que contiene el glucocorticoide. Como se mencionó anteriormente en la presente, la parte de liberación inmediata o el componente puede también ser una unidad de dosis separada tal como, por ejemplo, una composición mucoadhesiva por ejemplo, en la forma de una película delgada, para la aplicación bucal o por ejemplo para la aplicación a otra mucosa oral . Esta puede estar también en la forma de una dosis destinada para la administración a la cavidad nasal tal como, por ejemplo, una composición de rocío nasal, o ésta puede ser diseñada para la administración rectal tal como, por ejemplo, una composición rectal sólida como un supositorio, una composición rectal semi-sólida como un rectiol, o una 5 composición recta fluida tal como una solución rectal. Para la administración a la mucosa o epitelios pulmonar, bronquial o respiratorio, la composición puede estar en forma de un inhalador o un inhalador de polvo. 10 Parte de liberación prolongada de una composición o componente de liberación prolongada de un equipo de acuerdo a la invención La parte de liberación prolongada comprende un glucocorticoide como sustancia activa en un excipiente o 15 portador farmacéuticamente aceptable (denominado en la presente también "portador de liberación prolongada" para proporcionar la liberación/disolución prolonga del glucocorticoide in vi tro, y después de la administración de la composición farmacéutica a un paciente, una disolución 20. prolongada del glucocorticoide en el tracto gastrointestinal y una absorción prolongada del glucocorticoide in vivo . El portador de liberación prolongada comprende excipientes farmacéuticos adecuados, y presenta al glucocorticoide hacia el medio de disolución in vi tro e in 5 vivo de una manera que proporciona disolución del glucocorticoide a una velocidad adecuada durante un tiempo prolongado. La cinética de liberación puede seguir un orden cero, primer orden o un orden primero y cero mixto. Los ejemplos de diferentes tecnologías de liberación prolongada son, por ejemplo, unidades simples (por ejemplo, tabletas de matriz, tabletas de matriz recubiertas, tabletas en capas, unidades recubiertas con capas múltiples, etc.) y unidades múltiples (por ejemplo unidades que tienen un recubrimiento de liberación prolongada, unidades que tienen una matriz de liberación prolongada, unidades que tienen un recubrimiento de compresión de liberación prolongada, unidades que tienen un recubrimiento de capas múltiples, etc.). En lo subsiguiente se da una descripción de las técnicas de formulación de liberación prolongada, aplicables. En las composiciones descritas más adelante, una persona experta en la técnica sabrá cómo incorporar una parte de liberación inmediata que de origen a una liberación relativamente rápida de uno o más glucocorticoides. Como un ejemplo tal, una parte puede ser incorporada en una parte de recubrimiento más externa que comprende el glucocorticoide para la liberación inmediata, éste puede ser incorporado en una capa separada en una tableta de dos capas o de múltiples capas, o puede ser incorporado en la forma de pellas formuladas sin agentes de retardo de la liberación. La parte de liberación prolongada es formulada mediante técnicas conocidas per se tales como por ejemplo: El glucocorticoide puede ser incrustado en una matriz porosa insoluble en agua a partir de la cual es liberado el glucocorticoide mediante difusión a través de los poros . Tales matrices porosas pueden ser elaboradas de material plástico insoluble, tal como por ejemplo PVC, ácido esteárico, parafina u otros materiales insolubles adecuados, opcionalmente junto con excipientes adecuados para la formación de poros . El glucocorticoide puede ser también incrustado en una matriz insoluble en agua a partir de la cual el glucocorticoide es hecho disponible para la disolución por erosión gradual de la matriz. Tales matrices de erosión pueden ser elaboradas de una grasa adecuada o de material compacto de excipientes farmacéuticos difícilmente solubles o insolubles , opcionalmente mezclados con otros excipientes farmacéuticos adecuados . El glucocorticoide puede ser también incrustado en una matriz de gel hidrofílico de hinchamiento, desde la cual el glucocorticoide es liberado mediante difusión de lado a lado, y erosión de la matriz. Tales matrices comprenden usualmente material de celulosa modificado tal como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa en mezcla con excipientes farmacéuticos y formulada en tabletas. Como ejemplos de otros excipientes adecuados, las matrices de gel hidrofílicas pueden ser • mencionadas pero no limitadas a diversos copolímeros de ácido metacrílico, polioxietilenos de alto peso molecular y poloxámeros . El glucocorticoide puede también ser formulado en una fase sólida, tal como por ejemplo una tableta o pella, con las propiedades de disolución adecuadas y luego recubierta con una membrana de control de la velocidad de liberación, tal como por ejemplo una membrana que controla la velocidad de difusión de la sustancia activa a través de la membrana o a través de los poros en la membrana. Tales membranas pueden ser por ejemplo elaboradas de etilcelulosa o de cualquier otro excipiente adecuado formador de membranas, que contiene opcionalmente una sustancia de preformación soluble en agua tal como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, azúcar, cloruro de sodio o cualquier otra sustancia soluble en agua, adecuada, y opcionalmente plastificantes . En modalidades específicas, una composición farmacéutica de acuerdo a la invención está en la forma de una tableta, en donde uno o más glucocorticoides de la primera parte son proporcionados como un recubrimiento. En otra modalidad específica, uno o más glucocorticoides de la primera y segunda partes son proporcionados como pellas, granulos, esferas o polvos. En consecuencia, el medio de administración puede ser una formulación para la administración oral de la parte para la liberación inmediata y de la parte para la liberación prolongada. Por ejemplo, la composición para la administración oral puede ser una tableta que comprende la primera parte (liberación inmediata) recubierta fuera de la segunda parte (liberación prolongada) . La composición para la administración oral puede ser también una cápsula que comprende la primera parte de la composición o componentes de un equipo de acuerdo a la invención.

Excipientes farmacéuticamente aceptables En el presente contexto, los términos "excipientes farmacéuticamente aceptables" están destinados a denotar cualquier material, el cual sea inerte en el sentido de que sustancialmente no tenga ningún efecto terapéutico y/o profiláctico por sí solo. Tal excipiente puede ser agregado con el propósito de hacer posible la obtención de una composición farmacéutica, cosmética y/o alimenticia, que tenga propiedades técnicas aceptables. Los ejemplos de excipientes adecuados para el uso en una composición o equipo de acuerdo a la invención incluyen rellenadores, diluyentes, desintegradores, aglutinantes, lubricantes, etc., o una mezcla de los mismos. Como las partes individuales de una composición o equipo de acuerdo a la invención son utilizadas para diferentes propósitos (por ejemplo liberación inmediata y prolongada) , la elección de los excipientes es normalmente realizada tomando en consideración los diferentes usos . Una persona experta en la técnica sabrá qué tipos de excipientes farmacéuticamente aceptables que sean adecuados, elegir dependiendo de la forma de dosis específica en cuestión. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables para el uso apropiado son, por ejemplo, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservadores, antioxidantes, agentes amortiguadores, agentes quelantes, agentes colorantes, agentes formadores de complejos, agentes emulsificantes y/o solubilizadores, saborizantes y perfumes, humectantes, agentes edulcorantes , agentes humectantes , etc . Los ejemplos de rellenadores, diluyentes y/o aglutinantes adecuados incluyen lactosa (por ejemplo lactosa secada por rocío, -lactosa, ß-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-Floc®) , celulosa microcristalina (diversos grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®) , hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (de baja sustitución) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo Methocel E, F y , Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como, por ejemplo, los grados de 4,000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH, los grados de 4,000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados de 4,000, 15,000 y 100,000 cps de Methocel K; y los grados de 4,000, 15,000, 39,000 y 100,000 grados de Metolose 90 SH) , los polímeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M) , hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sucrosa, agarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de papa, almidón de maíz y almidón de arroz) , fosfato de calcio (por ejemplo fosfato básico de calcio, fosfato ácido de calcio, fosfato dicálcico hidratado) , sulfato de calcio, carbonato de calcio, alginato de sodio, colágeno, etc. Los ejemplos específicos de diluyentes son, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio, fosfato tribásico de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, kaolín, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sucrosa, azúcar, etc. Los ejemplos específicos de desintegradores son, por ejemplo, ácido algínico o alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y otros derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, carboximetilalmidón (por ejemplo Primogel® y Explotab®), etc.

Los ejemplos específicos de aglutinantes son por ejemplo, acacia, ácido algínico, agar, carragenano de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, pectina, PEG, povidona, almidón pregelatinizado, etc. Los deslizantes y lubricantes pueden ser también incluidos en la composición. Los ejemplos incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metálico, talco, ceras y glicéridos, aceite mineral ligero, PEG, behenato de glicerilo, sílice coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidón de maíz, estearilfumarato de sodio, polietilenglicoles, sulfatos de alquilo, benzoato de sodio, acetato de sodio, etc. Otros excipientes que pueden ser incluidos en una composición o forma de dosis sólida de la invención son, por ejemplo, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes de enmascaramiento del sabor, agentes ajustadores del pH, agentes amortiguadores, conservadores, agentes estabilizadores, anti-oxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes activos de superficie, agentes suspensores, agentes mejoradores de la absorción, agentes para la liberación modificada, etc. La composición o los componentes del equipo de acuerdo a la invención pueden ser también recubiertos con un recubrimiento de película, un recubrimiento entérico, un recubrimiento de liberación modificada, un recubrimiento protector, un recubrimiento anti-adhesivo, etc. Una composición de acuerdo a la invención (o parte de la misma) puede ser también recubierta con el fin de obtener propiedades adecuadas por ejemplo con respecto a la liberación prolongada de uno o más glucocorticoides . El recubrimiento puede ser también aplicado como una película fácilmente soluble que contiene uno o más glucocorticoides para la liberación inmediata. El recubrimiento puede ser también aplicado con el fin de enmascarar cualquier sabor no adecuado de uno o más glucocorticoides . El recubrimiento puede ser aplicado sobre formas de dosis unitarias simples (por ejemplo tabletas, cápsulas) o puede ser aplicado sobre una forma de dosis de polidepósito o sobre sus unidades individuales . Los materiales de recubrimiento adecuados son por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polímeros acrílicos, etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, gelatina, copolímeros de ácido metacrílico, polietilenglicol, goma arábiga, sucrosa, dióxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, monoestearato de glicerilo, zeína. Los plastificantes y otros ingredientes pueden ser agregados en el material de recubrimiento . La misma o una diferente sustancia activa puede ser también agregada en el material de recubrimiento.

Enmascaramiento del sabor En general, es difícil en la mayoría de los casos preparar una formulación para la administración de la mucosa oral o nasal con seguridad y estabilidad satisfactoria a partir de un fármaco que tenga propiedades irritantes, o que sea capaz de formar agregados moleculares, aunque esto depende del tipo de fármaco utilizado. En el caso de la hidrocortisona, la base tiene un sabor distintivamente amargo y una formulación tiene que tener el sabor enmascarado con el fin de que sea aplicable para el uso repetido. El agente de enmascaramiento del sabor puede ser mentol, un compuesto de menta, una vainillina o un compuesto basado en terpeno. Además, el agente de enmascaramiento del sabor puede ser un endulzante artificial, por ejemplo sorbitol, xilitol o aspartame. El enmascaramiento del sabor puede también ser logrado mediante microencapsulamiento del glucocorticoide como partículas. Esto es por ejemplo logrado con los compuestos basados en lecitina. El agente de enmascaramiento del sabor es cuidadosamente mezclado con el fármaco activo con el fin de que esté presente en la superficie y dentro de la formulación de administración. El enmascaramiento del- sabor puede también ser logrado mediante la formación de complejos de inclusión con ciclodextrinas. Los ejemplos típicos del compuesto de ciclodextrina son alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma- ciclodextrina, hidrbxipropil-beta-ciclodextrina, dimetil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina y sulfato de beta-ciclodextrina. Particularmente preferidos son la alfa- ciclodextrina, beta-ciclodextrina y gamma-ciclodextrina. Estos compuestos de ciclodextrina pueden ser utilizados solos o en combinación. La cantidad del compuesto de ciclodextrina que va a ser utilizado puede variar con su solubilidad y la concentración de la hidrocortisona. No obstante, es deseable que la cantidad del compuesto de ciclodextrina sea de 0.5 a 4.0 moles, preferentemente 2.0 a 4.0 moles, tantos como los moles de la hidrocortisona.

Aspecto del método Una composición farmacéutica o un equipo de acuerdo a la invención es adecuado para el uso en el tratamiento de un sujeto tal como un mamífero, incluyendo un humano que sufre de un trastorno o deficiencia por glucocorticoide. Los trastornos de deficiencia de glucocorticoide, que van a ser tratados de acuerdo a la invención pueden ser una insuficiencia adrenal primaria, secundaria o terciaria. Cualquier otra condición médica, en la cual esté indicada la administración crónica de glucocorticoide, puede ser también tratada de acuerdo a la invención tal como, por ejemplo, enfermedades inflamatorias sistémicas como la enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, así como otras enfermedades reumatoides sistémicas . En un aspecto separado, la invención se refiere a un método para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno por deficiencia de glucocorticoide, el método comprende administrarle al sujeto una primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides, que conducen a una elevación rápida en el nivel sérico del glucocorticoide, y una segunda cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides, que conduce a una concentración sérica efectiva de uno o más glucocorticoides durante un periodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas . La primera y segunda cantidad efectivas de uno o más glucocorticoides pueden ser administradas sustancialmente de manera simultánea (por ejemplo dentro un periodo de tiempo de a lo más 10 minutos, preferentemente dentro de 5 minutos) o sustancialmente (con un lapso de tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora) . Mediante la administración de la primera y segunda cantidades de uno o más glucocorticoides, son obtenidos los siguientes niveles en suero (expresados como hidrocortisona) : dentro de 45 minutos preferentemente dentro de 30 minutos o dentro de 20 minutos después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides, el nivel en suero es al menos de aproximadamente 200 nmol/litro, aproximadamente 2 horas después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides, el nivel en suero está en un intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000 nmol/litro, preferentemente en un intervalo de aproximadamente 400 a aproximadamente 700 nmol/litro, aproximadamente 6 horas después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides, el nivel en suero está en el un intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 nmol/litro, preferentemente en un intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 nmol/litro, aproximadamente 10 horas después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides, el nivel en suero está en un intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 nmol/litro, preferentemente en un intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 nmol/litro, aproximadamente 14 horas después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides, el nivel en suero es a lo más de aproximadamente 300 nmol/litro, preferentemente a lo más de aproximadamente 200 nmol/litro, tal como en un intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 nmol/litro, aproximadamente 18 horas después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides, el nivel en suero es menor de aproximadamente 100 nmol/litro, preferentemente menor de aproximadamente 50 nmol/litro. Con el fin de obtener un perfil en suero que -al menos durante los periodos de tiempo específicos tales como, por ejemplo, en la mañana- imite aquel de un sujeto saludable tal como un humano, la primera y la segunda cantidades efectivas de uno o más glucocorticoides son administradas al despertar en la mañana, entre aproximadamente las 4 am y el mediodía tal como, por ejemplo, entre las 5 am y el mediodía, entre las 6 am y las 10 am, entre las 6 am y las 9 am, entre las 6 am y las 8 am. El nivel en suero obtenido después de la administración de la primera y la segunda cantidad de uno o más glucocorticoides imita, en un periodo de tiempo correspondiente de aproximadamente 0.5 a 1 hasta aproximadamente 6.5 a 7 horas después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides, el nivel en suero de cortisol de un sujeto saludable en la mañana de las 6 am hasta el mediodía, y normalmente un nivel en suero sustancialmente libre de glucocorticoide, de 3 horas , es obtenido diariamente en un periodo de tiempo de aproximadamente las 10 pm a aproximadamente las 6 am. La primera y la segunda cantidades efectivas son administradas en la forma de una composición farmacéutica o equipo como se define en la presente. Normalmente, la primera y la segunda cantidades deben ser administradas al sujeto en la mañana en un estado en ayunas (por ejemplo sin ingestión de alimento al menos 4 horas antes de la administración y al menos 0.5 a 1 hora después de la administración y, si la composición de un componente del equipo está en la forma de una tableta, se recomienda tomar la composición farmacéutica junto con agua tal como, por ejemplo, 50 a 300 ml de agua o aproximadamente 200 ml .

Uso de una composición o un equipo de acuerdo a la invención En otro aspecto separado, la invención se refiere al uso de una primera y una segunda cantidad de uno o más glucocorticoides para la preparación de una composición farmacéutica o equipo como se define anteriormente en la presente, el tratamiento de un trastorno de deficiencia de glucocorticoide, y para proporcionar un nivel en suero como se define en la presente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra los resultados del Ejemplo 6. Perfil plasmático in vivo . Tabletas de liberación prolongada, 7 mm de diámetro, fuerza de compresión media, 20 mg de hidrocortisona, administración oral. El sujeto tiene suprimida la secreción de glucocorticoide endógeno, por glucocorticoides sintéticos. La Figura 2 muestra los resultados del Ejemplo 6.

Perfil de liberación de la tableta de IR-ER. La Figura 3 muestra los resultados del Ejemplo 11. Perfil plasmático in vivo . Tableta de liberación prolongada, 7 mm de diámetro, fuerza de compresión media, 20 mg de hidrocortisona, administración oral y película de capa delgada mucoadhesiva de 10 mg de hidrocortisona, administración bucal. El sujeto tiene suprimida la secreción de glucocorticoide endógeno, por glucocorticoides sintéticos. La Figura 4 muestra a los resultados del Ejemplo 11. Perfil plasmático in vivo . Tableta de liberación prolongada, 7 mm de diámetro, fuerza de compresión media, 20 mg de hidrocortisona, administración oral y solución de 10 mg de hidrocortisona en 200 ml de agua, administración oral. El sujeto tiene suprimida la secreción de glucocorticoide endógeno, por glucocorticoides sintéticos.

La Figura 5 muestra los resultados del Ejemplo 18. El perfil de concentración plasmática-tiempo del cortisol después de una administración de dosis simple de la composición A. La Figura 6 muestra los resultados del Ejemplo 18.

El perfil de concentración plasmática-tiempo del cortisol después de una administración de dosis simple de la composición B. La Figura 7 muestra los resultados del Ejemplo 18. El perfil de concentración plasmática-tiempo del cortisol después de una administración de dosis simple de la composición C. La Figura 8 muestra los resultados del Ejemplo 19.

El perfil de concentración plasmática-tiempo de cortisol después de una administración de dosis simple de la película A. La película de capa delgada no mucoadhesiva, de 6 cm2, con 10 mg de hidrocortisona, administración bucal. El sujeto tiene suprimida la secreción endógena del glucocorticoide, por los glucocorticoides sintéticos . La Figura 9 muestra los resultados del Ejemplo 19.

El perfil de concentración plasmática-tiempo de cortisol después de una administración de dosis simple de la película B. La película de capa delgada no mucoadhesiva, de 6 cm2, con 11.2 mg de hidrocortisona, administración bucal. El sujeto tiene suprimida la secreción endógena del glucocorticoide, por los glucocorticoides sintéticos. La Figura 10 muestra los resultados del Ejemplo 20. El perfil de concentración plasmática-tiempo del cortisol después de una administración de - dosis simple de la composición A. Una película de capa delgada mucoadhesiva, 10 mg de hidrocortisona, administración bucal. El sujeto tiene suprimida la secreción endógena del glucocorticoide, por glucocorticoides sintéticos. La Figura 11 muestra los resultados del Ejemplo 20. El perfil de concentración plasmática-tiempo del cortisol después de una administración de dosis simple de la composición B. Una película de capa delgada mucoadhesiva, 10 mg de hidrocortisona, administración bucal. El sujeto tiene suprimida la secreción endógena del glucocorticoide, por glucocorticoides sintéticos. La Figura 12 muestra los resultados del Ejemplo 21. El perfil de concentración plasmática-tiempo del cortisol después de una administración de dosis simple de la composición C. Una película de capa delgada mucoadhesiva, 10 mg de hidrocortisona, administración bucal. El sujeto tiene suprimida la secreción endógena del glucocorticoide, por glucocorticoides sintéticos. La Figura 13 muestra los resultados del Ejemplo 22; curvas de disolución de la composición C del Ejemplo 21. La Figura 14 muestra los resultados del Ejemplo 22; curvas de disolución de la composición A del Ejemplo 20. La Figura 15 muestra una liberación objetivo in vi tro de hidrocortisona (HC) ' a partir de un producto combinado de IR/ER. parte IR: 30% de la dosis total; Parte ER: 70% de la dosis total; Parte IR: libera más de 90% dentro de 20 minutos, objetivo: 100% tan rápido como sea posible (dentro de 15 minutos) ; Parte ER: 90% con velocidad constante durante 14 a 16 horas (en este ejemplo 15 horas) . El restante 10% será liberado a una velocidad más lenta. La liberación acumulativa es mostrada. La Figura 16 muestra la misma liberación que en la Figura 15, pero aquí dada como la velocidad de liberación (% liberado por hora) . La Figura 17 muestra una liberación objetivo in vi tro de hidrocortisona (HC) a partir de un producto combinado de IR/ER de 15% de IR y 85% de ER; Parte IR: 15% de la dosis total con 50% liberado en 40 minutos. El resto es liberado dentro de 75 minutos; Parte ER rápida: 85% de la dosis total de la cual 90% es liberada durante 10 horas (el resto a una velocidad menor) ; Parte ER lenta: 85% de la dosis total, de la cual 90% es liberada durante 24 horas (el resto a una velocidad menor) . La Figura 18 muestra una liberación in vi tro objetivo de la hidrocortisona (HC) a partir de un producto combinado de IR/ER. Parte IR: 50% de la dosis total; Parte ER: 50% de la dosis total; Parte IR: 50% de la dosis total con 50% liberado en 40 minutos. El resto es liberado dentro de 75 minutos; Parte ER rápida: 50% de la dosis total de la cual 90% es liberado durante 10 horas (el resto a una velocidad menor) ; Parte ER lenta: 50% de la dosis total de la cual 90% es liberada durante 24 horas (el resto a una velocidad menor) . Las Figuras 19 y 20 son ilustraciones de diferentes sitios de administración dentro de la cavidad oral.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención es además ilustrada en los siguientes ejemplos no limitantes.

Materiales Los materiales utilizados en los siguientes ejemplos fueron: Los experimentos in vivo reportados en la presente fueron llevados a cabo sobre voluntarios saludables. A las 6 pm y a las 11 pm el día antes de la administración de la composición de prueba, fue suprimida la secreción endógena de cortisol por administración oral de 2 mg de betametasona. La composición de prueba fue administrada a voluntarios saludables. Los voluntarios estuvieron en ayunas y se les dejó tomar algo de alimento hasta el mediodía. En el caso en que una tableta es administrada, ésta es ingerida junto con 200 ml de agua. La composición de prueba es administrada entre las 8 am y las 10 am el día después de la supresión de la secreción endógena del glucocorticoide.

Ejemplos Ejemplo 1 Tableta de matriz porosa qtie libera el glucocorticoide mediante difusión • El siguiente ejemplo se refiere a una matriz porosa de la cual es liberado el glucocorticoide mediante difusión.

La matriz es recubierta con una película que contiene un glucocorticoide fácilmente soluble en agua para la liberación inmediata .

Hidrocortisona 20 g Lactosa 30 g Polvo de parafina 20 g Silicato de sodio y aluminio 20 g es mezclado en seco y granulado con una solución etanólica al 5% de etilcelulosa La masa húmeda es forzada a través de un tamiz, secada, molida y mezclada con Fosfato de calcio 40 g y finalmente con estearato de magnesio 3 g La mezcla es comprimida en tabletas que contienen 20 mg de hidrocortisona, utilizando punzones cóncavos redondos de 7 mm. El peso aproximado de la tableta es de 140 mg.

Las tabletas son recubiertas con una suspensión acuosa que contiene 21-hemisuccinato de hidrocortisona sódico 10% hidroxipropilmetilcelulosa 3% talco ' 10% hasta que el recubrimiento sobre cada tableta contiene 6.7 mg de 21-hemisuccinato de hidrocortisona sódica.

Ejemplo 2 Tableta recubierta con una película insoluble en agua que contiene una sustancia de formación de poros El siguiente ejemplo se refiere a una tableta que es recubierta con una película insoluble en agua que contiene una sustancia de formación de poros . La tableta es recubierta adicionalmente con una película soluble en agua que contiene la parte del glucocorticoide para la liberación inmediata . 21-hemixuccinato de hidrocortisona sódica 20 g fosfato de calcio 75 g talco 5 g estearato de magnesio 2 g se mezclan en seco y se comprimen en tabletas que contienen 20.1 mg de 21-hemisuccinato de hidrocortisona sódica utilizando punzones cóncavos redondos de 6 mm con bordes biselados . El peso aproximado de la tableta es de 103 mg.

Las tabletas son recubiertas con una suspensión en acetona de Etilcelulosa 5% Azúcar micronizada hasta un tamaño de partícula <10 µm 10% hasta que cada tableta lleva un recubrimiento de aproximadamente 0 mg.

Las tabletas son adicionalmente recubiertas con una suspensión acuosa que contiene 21-hemisuccinato de hidrocortisona sódica 10% hidroxipropilmetilcelulosa, 6 cps 3% - talco 10% hasta que el recubrimiento externo sobre cada tableta contiene 6.7 mg de 21-hemisuccinato de hidrocortisona sódica.

Ejemplo 3 Tableta de matriz hidrofílica Este ejemplo se refiere a una tableta de matriz de gel hidrofílico que es recubierta en seco con un recubrimiento que contiene la parte del glucocorticoide para la liberación inmediata.

Hidrocortisona 20 g Silicato de aluminio y sodio 15 g Hidroxipropilmetilcelulosa, 60 cps 80 g se mezclan y se granulan con etanol. La masa húmeda es forzada a través de un tamiz, secada y molida. A la mezcla seca se agregan talco 5 g estearato de magnesio 2 g Después de mezclar por aproximadamente 2 minutos la mezcla se comprime en tabletas de liberación prolongada utilizando punzones planos redondos de 7 mm. Cada tableta contiene 20 mg de hidrocortisona y tiene un peso de tableta aproximado de 117 mg. Hidrocortisona 10 g Lactosa 40 g Hidroxipropilmetilcelulosa, 6 cps 5 g se mezclan en seco y luego se granulan con agua. La masa húmeda se fuerza a través de un tamiz, se seca y se muele. A la masa seca se agrega polivinilpirrolidona reticulada 5 g después del mezclado se agrega estearato de magnesio 1 g y el mezclado se continúa durante otros 2 minutos.

Las tabletas recubiertas secas son elaboradas mediante la compresión de 61 mg de la masa de tableta alrededor de cada tableta de liberación prolongada utilizando una máquina tableteadora Manesty DryCota1^1 equipada con punzones cóncavos redondos de 9 mm. La capa recubierta por prensa contiene 10 mg de hidrocortisona.

Ejemplo 4 Cápsulas qxie contienen una mezcla de pellas para la liberación inmediata (pellas IR) y prolongada (pellas ER) Pellas de ER Azúcar/semilias de almidón, diámetro 0.25-0.35 mm 1 kg se recubren primeramente en un lecho fluidizado equipado con una columna Wurster, con una solución de etanol/acetona 40/60 de etilcelulosa 10 cps 5 % citrato de trietilo 0.4% hasta un espesor de recubrimiento de aproximadamente 3 µm y luego se recubre adicionalmente con una solución de etanol/acetona 40/60 de hidrocortisona 5% hidroxipropilmetilcelulosa 6 cps 1% hasta una ganancia en peso de aproximadamente 25%.

Utilizando el mismo equipo las pellas son adicionalmente recubiertas con una solución de etanol/acetona 40/60 de Etilcelulosa 10 cps 5% Hidroxipropilmetilcelulosa 6 cps 1.5% Citrato de trietilo 0.3% hasta un espesor de recubrimiento de 20 µm.

Pellas IR Azúcar/semilias de almidón, diámetro 0.25-0.35 mm 1 kg se recubren en un lecho fluidizado equipado con una columna Wurster con una suspensión acuosa que contiene 21-hemisuccinato de hidrocortisona sódico 10% hidroxipropilmetilcelulosa, 6 cps 3% talco 10% hasta una ganancia en peso de aproximadamente 75%.

Una cantidad de pellas de ER que contiene 20 mg de hidrocortisona (aproximadamente 140 mg) y una cantidad de pellas de IR que contiene 13.4 mg de 21-hemisuccinato de hidrocortisona sódico (aproximadamente 70 mg) se rellenan en cápsulas de gelatina dura de tamaño No . 2 en una máquina rellenadora de cápsulas, de dos estaciones.

Ejemplo 5 Tabletas de dos capas Este ejemplo se refiere a una tableta de dos capas que comprende una tableta de matriz de gel hidrofílico para la liberación prolongada, sobre la cual es comprimida adicionalmente una capa que contiene la parte del glucocorticoide para la liberación inmediata. Hidrocortisona 20 g Silicato de sodio y aluminio 15 g Hidroxipropilmetilcelulosa, 60 cps 80 g se granula con etanol . La masa húmeda es forzada a través de un tamiz, se seca y se muele.

A la mezcla seca se agrega Talco 5 g Estearato de magnesio 2 g Después del mezclado por aproximadamente 2 minutos la mezcla es comprimida a una baja fuerza de compresión en tabletas de aproximadamente 117 mg utilizando punzones planos redondos de 8 mm en la primera estación de una máquina tableteadora de dos estaciones. • Cada tableta contiene 20 mg de hidrocortisona.

Hidrocortisona 10 g Lactosa 40 g Hidroxipropilmetilcelulosa, 6 cps 5 g se mezclan en seco y luego se granulan con agua. La masa húmeda es forzada a través de un tamiz, secada y molida.

A la masa seca se agrega Polivinilpirrolidona reticulada 5 g Después del mezclado se agrega Estearato de magnesio 1 g y el mezclado es continuado durante otros 2 minutos .

Las tabletas de dos capas son elaboradas mediante el relleno de aproximadamente 61 mg (que contiene 10 mg de hidrocortisona) de la masa de tableta sobre la parte superior de las tabletas comprimidas de manera floja, por arriba en la segunda estación de la máquina tableteadora.

Ejemplo 6 Tabletas de ER Mg por Tableta Hidrocortisona 20 methocel® KV 100 LV 64 celulosa microcristalina, Avicel® PH-102 98 almidón 1500®, Colorcon UK 16 dióxido de silicio, coloidal 1 estearato de magnesio 1 Todos los materiales, excepto el estearato de magnesio, se mezclaron en seco hasta la homogeneidad. Se agregó estearato de magnesio y el mezclado se continuó durante otros dos minutos . La mezcla en polvo fue comprimida en tabletas de 200 mg utilizando punzones cóncavos redondos de 8 mm. Las tabletas tuvieron una altura media de tableta de 4.25 mm y una resistencia a la trituración media de 10.8 kp. El contenido promedio de hidrocortisona fue de 19.3 mg por tableta. Las tabletas fueron analizadas con respecto a la velocidad de disolución utilizando el Aparato de Disolución de la USP No. 2, con paleta, con 500 ml de fluido intestinal simulado, sin enzimas y una velocidad de agitación de 50 rpm. Las muestras fueron retiradas a diferentes tiempos y analizadas para la hidrocortisona por HPLC. Los resultados medios para tres tabletas individualmente analizadas fueron: Las tabletas de liberación prolongada fueron probadas en voluntarios humanos. La Figura 1 muestra los resultados obtenidos. En un lecho fluidizado equipado con una columna Wurster las tabletas ER son recubiertas con una suspensión acuosa que contiene Hidrocortisona 2% Hidroxipropilmetilcelulosa 0.7% Talco 2% hasta que el recubrimiento sobre cada tableta contiene 7 mg de hidrocortisona. El recubrimiento se disuelve rápidamente y la disolución es completa dentro de 15 minutos. La disolución acumulativa de hidrocortisona de las tabletas recubiertas es mostrada en la Figura 2.

Ejemplo 7 Equipo que contiene una tableta de liberación inmediata (IR) y una tableta de liberación prolongada (ER) Tabletas IR para el uso oral o sublingual: Mg por tableta Betametasona 0.4 xylitab® 300a 40 lactosa anhidra USP/NF 5 celulosa microcristalina USP/NF 10 crospovidona USP/NF 4 estearilfumarato de sodio 1 agua css a Xylitol de compresión directa de Danisco Sweeteners Ltd Reino Unido Se mezclan en seco la lactosa y la celulosa microcristalina. Se disuelve la betametasona en una cantidad pequeña de agua y se dispersa la solución sobre la mezcla en polvo. Se mezcla y se seca. Se agrega Xylitab y crospovidona y se mezcla en seco hasta que la mezcla queda homogénea. Se agrega estearilfumarato de sodio y se continúa mezclando por otros 2 minutos . Se comprime la mezcla hasta formar tabletas, en una prensa formadora de tabletas utilizando punzones cóncavos redondos de 6 mm.

Tabletas ER Mg por tableta Betametasona 0.8 Methocel K100 Premium LV CR 65 Celulosa microcristalina USP/NF 70 Dióxido de silicio coloidal 1 Estearato de magnesio 1 b Dow Chemical Company Se mezclan todos los materiales, excepto el estearato de magnesio, hasta que se homogeniza en un mezclador adecuado. Se agrega luego el estearato de magnesio y se mezcla por otros 2 minutos. Se comprime para formar tabletas en una prensa tableteadora equipada con punzones cóncavos redondos de 7.5 mm. Se empaqueta una tableta de IR y una tableta de ER en un paquete adecuadamente diseñado para obtener un equipo.

Ejemplo 8 Equipo que contiene una película de liberación inmediata (IR) y una tableta de liberación prolongada (ER) Películas delgadas para la administración a la cavidad oral : % en peso prednisolona 0.75 PEG 400 USP/NF 2 Methocel E5, Dow Chemical 4 Xylitol, Roquete Francia 1 Agua hasta 100 Se agregó Methocel aproximadamente a 90% de la cantidad total del agua destilada y se agitó con un agitador magnético hasta que el Methocel estuvo completamente disuelto. Se agregó PEG 400 bajo agitación continua, seguido por xylitol y prednisolona. Se agregó agua hasta el peso final y la agitación se continuó durante cuatro horas. 330 µl de la solución se transfirieron con pipeta a ampollas (blisters) de PVC de fondo plano, de 16 mm de diámetro. Las soluciones se dejaron secar a temperatura ambiente toda la noche y los paquetes tipo blisters fueron sellados con papel aluminio laqueado, sellado por calor.

Tabletas de ER: Mg por tableta Prednisolona 1.5 Methocel K100 Premium LV CRb 65 Celulosa microcristalina USP/NF 70 dióxido de silicio coloidal 1 g estearato de magnesio 1 g b Dow Chemical Company Se mezclan todos los materiales, excepto por el estearato de magnesio, hasta que están homogéneos, en un mezclado adecuado. Luego se agrega estearato de magnesio y se mezcla por otros 2 minutos. Se comprimen para formar tabletas en una prensa tableteadora equipada con punzones cóncavos redondos de 7.5 mm. Se envasa un blister de película de IR y una tableta ER para obtener un equipo diseñado adecuadamente.

Ejemplo 9 Equipo que contiene una solución oral de liberación inmediata (IR) y una tableta de liberación prolongada (ER) Solución oral : Acetato de prednisolona 0.9 mg Sorbitol 60 mg Mentol 1.2 mg .

Agua estéril 5 ml Se elabora una solución y se rellena dentro de un saco de papel aluminio hermético a la humedad. Se envasa un saco y una tableta ER para obtener un equipo adecuadamente diseñado.

Ejemplo 10 Equipo que contiene un rocío sublingual de liberación inmediata (IR) y una tableta de liberación prolongada (ER) Rocío sublingual de hidrocortisona: mg/ml acetato de hidrocortisona 10 carboximetilcelulosa 0.8 (0.08%) 2-OH-propil-ß-ciclodextrina 40 PEG 300 5 Mentol 0.3 Sorbitol 12 Levomentol 2.0 NaH2P0«2H20 2 Agua csp Se disuelve acetato de hidrocortisona en una pequeña cantidad de agua. Se mezcla con 2-OH-propil-ß- ciclodextrina, se deja reposar por 1 hora. Se agrega carboximetilcelulosa y se mezcla. Se agrega el PEG 300, el mentol, sorbitol, levomentol y NaH2P0«2H20. Se agrega agua hasta el volumen final. Se surte dentro de un envase de rocío que distribuye 0.58 ml por dosis (5 mg de hidrocortisona) .

Tabletas ER de hidrocortisona mg por tableta Hidrocortisona 10 Methocel® KV 100 LV 64 Celulosa microcristalina, Avicel® PH-102 98 Almidón 1500®, Colorcon UK 16 Dióxido de silicio, coloidal 1 Estearato de magnesio 1 Se mezclan en seco todos los materiales, excepto por el estearato de magnesio, hasta que están homogéneos. Se agrega estearato de magnesio y se continúa mezclando otros dos minutos. Se comprime la mezcla de polvo en tabletas de 200 mg utilizando punzones cóncavos redondos de 8 mm. Se surte el rocío sublingual y las tabletas ER dentro de uno o varios equipos adecuadamente diseñados.

Ejemplo 11 Equipo que contiene una película de liberación inmediata y una tableta de liberación prolongada Se proporciona un equipo que contiene i) una película de liberación inmediata que contiene 10 mg de hidrocortisona y se prepara como se describe en el Ejemplo 20, composición A y ii) una tableta de liberación prolongada que contiene 20 mg de hidrocortisona y se prepara de acuerdo al Ejemplo 6. El componente i) es administrado bucalmente y el componente ii) , por ejemplo la tableta es ingerida junto con 200 ml de agua. Los dos componentes son tomados simultáneamente. Los resultados se muestran en la Figura 3.

Ejemplo 12 Equipo que contiene una solución de hidrocortisona para la liberación inmediata y una tableta de liberación prolongada Se prepara una solución oral mediante la disolución de 10 mg de hidrocortisona en 200 ml de agua y la tableta de liberación prolongada corresponde a aquella del Ejemplo 6. Las dos composiciones son dadas a voluntarios humanos simultáneamente y los resultados se muestran en la Figura 4. En lo subsiguiente, se describen ejemplos de las composiciones de liberación inmediata. Cada una de las composiciones ejemplificada puede ser utilizada como un componente de liberación inmediata en un equipo de acuerdo a la invención. El componente de liberación prolongada puede ser cualquier composición adecuada que contiene glucocorticoide, que libera el glucocorticoide de una manera prolongada, como se define en la presente.

Ejemplo 13 Tableta IR de betametasona para la administración peroral o bucal Mg por tableta Betametasona 0.4 xyulitab® 300a) 45 celulosa microcristalina NF 10 crospovidona NF 4 agua csp estearilfumarato de sodio NF 1 a> Xylitol de compresión directa de Danisco Sweeteners Ltd, UK Se disuelve la betametasona en una cantidad pequeña de agua. Se dispersa la solución sobre la celulosa microcristalina. Se mezcla y se seca. Se agrega Xylitab y la crospovidona, y se mezcla en seco en un mezclador adecuado hasta que se logra una mezcla homogénea. Luego se agrega esterarilfumarato de sodio y se continúa mezclando otros dos minutos . Se comprime la mezcla en polvo en una prensa tableteadora adecuada utilizando punzones cóncavos redondos de 6 mm.

Ejemplo 14 Rocío sublingual de betametasona Mg/ml Betametasona 0.4 Carboximetilcelulosa 0.8 (0.08%; PEG 300 5 Mentol 0.3 Sorbitol 12 Levomentol 2.0 NaH2P04»2H20 2 Agua csp Se disuelve la betametasona en una pequeña cantidad de agua. Se agrega la carboximetilcelulosa y se mezcla. Se agrega PEG 300, mentol, sorbitol, levomentol y NaH2P0*2H20. Se agrega agua hasta el volumen final. Ejemplo 15 Rocío sublingual de betametasona Mg/ml Betametasona 0. Glutamato de quitosano 10 Mentol 0.1 Levomentol 1.5 NaH2P0»2H20 2 Agua csp Se disuelve la betametasona en una cantidad, pequeña de agua. Se agrega glutamato de quitosano y se mezcla. Se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 µm. Se agrega mentol, levomentol y NaH2P04*2H20. Se agrega agua hasta el volumen final.

Ejemplo 16 Rocío sublingual de hidrocortisona Mg/ml Acetato de hidrocortisona 10 Carboximetilcelulosa 0.8 (0.08%) 2-OH-propil-ß-ciclodextrina 40 PEG 300 5 Mentol 0.3 Sorbitol 12 Levomentol 2.0 NaH2P04«2H20 2 Agua csp Se disuelve la hidrocortisona en una pequeña cantidad de agua. Se mezcla con 2-OH-propil-ß-ciclodextrina, se deja reposar por 1 hora. Se agrega la carboximetilcelulosa y se mezcla. Se agrega el PEG 300, mentol, sorbitol, levomentol y NaH2P0»2H20. Se agrega agua hasta el volumen final .

Ejemplo 17 Rocío sublingual de hidrocortisona Mg/ml Acetato de hidrocortisona 10 Glutamato de quitosano 10 2-OH-propil-ß-ciclodextrina 40 mentol 0.1 levomentol 1 . 5 NaH2P0 »2H20 2 Agua csp Se disuelve la hidrocortisona en una pequeña cantidad de agua. Se mezcla con la 2-OH-propil-ß-ciclodextrina, se deja reposar por 1 hora. Se agrega glutamato de quitosano y se mezcla. Se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 µm. Se agrega mentol, levomentol y NaH2P04*2H20. Se agrega agua hasta el volumen final.

Ejemplo 18 Película de hidrocortisona de capa delgada Composición A: % p/p Hidrocortisona 3% Na-alginato PH147 2% Agua 95% Composición B: Acetato de hidrocortisona 3.4% Na-alginato PH157 2% Agua 94.6% Composición C: Hidrocortisona 3% Metolose 60SH-50 2% Agua 95% Las películas fueron elaboradas como se describe enseguida: 1. Se pesaron las cantidades del polímero, el glucocorticoide y agua. 2. El glucocorticoide fue agregado al agua durante la agitación. 3. La formulación fue mantenida en agitación hasta que se obtuvo una suspensión. 4. Se agregó el polímero a la suspensión. 5. La formulación fue mantenida en agitación hasta que se obtuvo un gel uniforme (mínimo 2 horas) . 6. Se pesaron 0.6 g de gel en blisteres vacíos y se colocaron en una alacena de calentamiento (Secado: 25°C por 22 horas) .

Tabla: Disolución in vi tro (canasta giratoria a 100 rpm, amortiguador de fosfato pH=7.0, una unidad por 500 ml de medio) después de 1, 3, 5, 10 y 15 minutos como un porcentaje de 10 mg de hidrocortisona. Unidades con 10 mg de hidrocortisona en polímeros de alginato de sodio (Na-alg) , hipromelosa (HPMC) y aproximadamente 7 mg/unidad. Fueron probadas dos unidades con el Na-alg y HPMC. Se tabula el valor medio. Los resultados en la siguiente tabla reflejan el orden de rango respecto a la viscosidad, por ejemplo, HPMC tiene la menor viscosidad y Na-alg la más alta.

Los perfiles plasmáticos in vivo en humanos, N=l or composición.

Prueba de supresión de dexametasona, estado en ayunas, de otro modo como se describe en el párrafo denotado "Método" . Los resultados muestran (Figuras 5-7) que el uso del acetato de hidrocortisona no parece ser adecuado para una composición de liberación inmediata. Esto fue adicionalmente investigado en el siguiente ejemplo.

Ejemplo 19 Películas de liberación inmediata no mucoadhesivas Fueron preparadas dos películas esencialmente de manera similar al Ejemplo 20 - composición A. La película A contiene 10 mg de hidrocortisona y la película B contiene 11.2 mg de acetato de hidrocortisona. Los resultados de la prueba in vivo después de la administración bucal se muestran en las Figuras 8 y 9. Los resultados muestran que incluso si las películas no son bioadhesivas, es obtenido un inicio rápido de la absorción hacia la circulación sistémica después de la administración de dosis simple de la película A. En contraste, los resultados obtenidos con la película que contiene acetato de hidrocortisona indican que este compuesto no parece ser adecuado cuando es requerido un inicio rápido de la absorción hacia la circulación sistémica del glucocorticoide .

Ejemplo 20 Películas de capa delgada para la liberación inmediata o la liberación prolongada Se prepararon lotes de películas de glucocorticoide a partir de las siguientes composiciones A y B: Composición A de Liberación rápida: Componente % p/p PEG 400 2.0 Hidrocortisona 3.0 Methocel E5 4.0 Xylitol 1.0 Agua 90 Composición B de liberación más lenta: Componente % p/p PEG 400 1.3 Hidrocortisona 3.0 Methocel E5 5.7 Agua 90 A 18 ml de agua destilada en un matraz de vidrio de fondo redondo de 50 ml, provisto con agitación magnética, se agregó Methocel E5. Después de que el Methocel se hubo disuelto completamente se agregó PEG 400 bajo agitación continua, seguido por xylitol (Composición A únicamente) e hidrocortisona. La agitación se continuó por 4 horas. Dentro de blisteres de PVC de fondo plano (Inpack AB, Lund, Suiza) de 16 mm de diámetro, se colocaron con pipeta (Finnpipette; automática) 330 µl de la solución A o B dentro de cada orificio de blister. Las soluciones se dejaron enfriar a la temperatura ambiente toda la noche. El siguiente día se retiraron 10 películas para el análisis de la dosis. Cada película fue disuelta en 100 ml de agua/etanol (95%) 9:1 (p/p). Las soluciones fueron analizadas mediante espectroscopia de UV a 242 nm. Los contenidos medios de 10.19 mg y 9.83 mg de hidrocortisona por blister (SD 0.29 y 0.14, respectivamente) fueron encontrados para las Composiciones A y B, respectivamente. Las composiciones de hidrocortisona fueron probadas en dos sujetos humanos después de la administración labial. Los sujetos se les suprimió su secreción endógena de glucocorticoide por glucocorticoides sintéticos. La concentración plasmática de cortisol fue monitorizada durante 360 minutos después de la administración labial, y los perfiles de tiempo de concentración en suero a partir de estos dos diferentes sujetos se muestran en las Figuras 10 y 11. Se observa claramente que la velocidad y el grado de captación mucosal de la hidrocortisona es alto, y la aparición del cortisol en suero es rápida, ya que la primera concentración plasmática medida fue lograda ya a los 10-15 minutos . Estos datos farmacocinéticos en suero ilustran que una formulación de la invención para la administración a la mucosa oral, da como resultado una alta proporción y grado de absorción mucosal del fármaco activo, aún cuando esté disponible un pequeño volumen de fluido para la disolución en el sitio de administración y la absorción en esta ruta de la distribución del fármaco.

Ejemplo 21 Tabletas de glucocorticoide para la liberación inmediata o prolongada Las tabletas de glucocorticoide fueron fabricadas mediante la compresión directa de componentes polvosos mezclados en seco, a las siguientes composiciones C y D: Composición C de liberación rápida: Componente Por lote PEG 6000 8.7 g Hidrocortisona 2.5 g Xylitab 300 8.7 g Estearato de magnesio 0.16 g Composición D de liberación lenta: Componente Por lote PEG 6000 6.94 g Hidrocortisona 2.5 g Xylisorb 6.94 g Polyox WSR 301 3.46 g Estearato de magnesio 0.16 g Tamaño del lote de 100 tabletas . Se tamizaron los componentes en polvo (tamaño de malla de 0.7 mm) y se mezclaron en seco mediante agitación manual en una lata pequeña de estaño por cinco minutos. La homogeneidad de la mezcla fue analizada mediante el mismo método que se utilizó para el análisis de las tabletas. La formación de las tabletas fue llevada a cabo con una máquina tableteadora DIAF utilizando un punzón circular plano de 7 mm de diámetro (con una muesca divisoria) . La dosis de hidrocortisona en 10 tabletas fue evaluada mediante el mismo método que se utilizó para las películas . Los contenidos medios de 9.53 mg y 9.72 mg de hidrocortisona por tableta (SD 0.15 y 0.14, respectivamente) fueron encontrados para las composiciones C yD, respectivamente.

Espesor de la tableta (10 tabletas) : 1.72-1.76 mm (C) ; 1.79-1.84 mm (D) . Friabilidad (20 tabletas) : 0.6% (C; 0.4% (D) .

Dureza de la tableta (10 tabletas): 23.7 N (C) ; 22.9 N (D) . Las composiciones fueron probadas después de la administración oral a dos sujetos humanos (Figura 12) . La velocidad de absorción de la sustancia activa hacia la circulación sistémica a partir de las formas de dosis sólidas del Ejemplo 21, fue algo más lenta que aquella de las composiciones del Ejemplo 20, lo cual significa que es posible ajustar la velocidad de absorción de la hidrocortisona hacia la circulación sistémica, mediante la introducción de cambios en la composición y función de la formulación farmacéutica labial .

Ejemplo 22 Perfil de disolución in vitro Los perfiles de disolución in vi tro de la hidrocortisona a partir de las formulaciones del fármaco de acuerdo a los Ejemplos 20 y 21 fueron seguidos sobre el tiempo en un ambiente in vi tro controlado, estandarizado. Un aparato de disolución II de la Farmacopea de los Estados Unidos (paleta) conectado a dispositivos muestreadores automáticos y al software adecuado, se utilizó para adquirir perfiles de liberación de las formulaciones el fármaco en un ambiente de pH neutro. El perfil de disolución fue adquirido a 37°C, 50 rpm de las paletas, en un total de 300 ml de agua. El muestreo fue realizado a O, 1, 3, 5, 7, 10 y 15 minutos después de la inserción de la composición farmacéutica en el ejemplo en el medio de disolución. El perfil de disolución de cada formulación fue monitorizado en dos experimentos hasta 360 minutos después de la administración, y los perfiles de tiempo de disolución correspondientes son mostrados en las Figuras 13 y 14, respectivamente. La velocidad de liberación es dada como el porcentaje de la dosis sobre el tiempo. La velocidad de liberación de las formas de dosis sólida del Ejemplo 21 fue algo más lento (Figura 14) . Esto significa que es posible ajustar la velocidad de liberación de la hidrocortisona al introducir cambios en la composición y función de la preparación farmacéutica oronasofaringea. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (51)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición farmacéutica que comprende uno o más glucocorticoides, caracterizada porque una primera parte de uno o más glucocorticoides es sustancialmente inmediatamente liberada, y una segunda parte de uno o más glucocorticoides es liberada en un periodo de tiempo prolongado de al menos aproximadamente 8 horas , la cantidad de uno o más glucocorticoides de la primera parte, expresada como equivalentes de hidrocortisona, está en un intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% de los equivalentes totales de hidrocortisona en la composición, y es determinada como la cantidad librada 1 hora después del inicio de la prueba de la composición en una prueba de disolución in vi tro, de acuerdo al aparato de disolución No. 2 (paleta) de la Farmacopea de los Estados Unidos, 50 rpm y fluido intestinal simulado sin enzimas, como medio de disolución, en donde al menos aproximadamente 50% de los equivalentes de hidrocortisona de la primera parte es liberado dentro de los primeros 45 minutos de la prueba de disolución.

2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos aproximadamente 50% de los equivalentes de hidrocortisona de la primera parte son liberados dentro de los primeros 30 minutos, tal como, por ejemplo, dentro de los primeros 20 minutos o dentro de los primeros 15 minutos de la prueba de disolución.

3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque al menos aproximadamente 60% de los equivalentes de hidrocortisona de la primera parte son liberados dentro de los primeros 30 minutos de la prueba de disolución.

4. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos aproximadamente 60% de los equivalentes de hidrocortisona de la primera parte son liberados dentro de los primeros 20 minutos de la prueba de disolución.

5. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos aproximadamente 70% de los equivalentes de hidrocortisona de la primera parte son liberados dentro de los primeros 30 minutos de la prueba de disolución.

6. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos aproximadamente 70% de los equivalentes de hidrocortisona de la primera parte son liberados dentro de los primeros 20 minutos de la prueba de disolución. .

7. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos aproximadamente 80% de los equivalentes de hidrocortisona de la primera parte son liberados dentro de los primeros 30 minutos de la prueba de disolución.

8. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos aproximadamente 80% de los equivalentes de hidrocortisona de la primera parte son liberados dentro de los primeros 20 minutos de la prueba de disolución.

9. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos aproximadamente - 90% de los equivalentes de hidrocortisona de la primera parte son liberados dentro de los primeros 30 minutos de la prueba de disolución.

10. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos aproximadamente 90% de los equivalentes de hidrocortisona de la primera parte son liberados dentro de los primeros 20 minutos de la prueba de disolución.

11. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la cantidad de uno o más glucocorticoides de la primera parte, expresados como equivalentes de hidrocortisona, está en un intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 40% tal como, por ejemplo aproximadamente 25 a aproximadamente 35% de los equivalentes totales de hidrocortisona en la composición.

12. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la segunda parte de uno o más glucocorticoides es generada en un periodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 10 horas.

13. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la liberación es determinada en la prueba de disolución de conformidad con la reivindicación 1.

14. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos aproximadamente 50% de los equivalentes totales de hidrocortisona en la composición son liberados dentro de 10 horas después del inicio de la prueba de disolución de conformidad con la reivindicación 1.

15. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos aproximadamente 50% de los equivalentes totales de hidrocortisona en la composición son liberados dentro de 8 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 6 horas o dentro de aproximadamente 5 horas después del inicio de la prueba de disolución de conformidad con la reivindicación 1.

16. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos aproximadamente 80% de los equivalentes totales de hidrocortisona en la composición son liberados dentro de 24 horas después del inicio de la prueba de disolución de conformidad con la reivindicación 1.

17. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos aproximadamente 80% de los equivalentes totales de hidrocortisona en la composición son liberados dentro de 22 horas o dentro de 20 horas después del inicio de la prueba de disolución de conformidad con la reivindicación 1.

18. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera- de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque aproximadamente 3 a aproximadamente 15% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la segunda parte, son liberados por hora durante un periodo de tiempo de 1 a aproximadamente 8 horas después del - inicio de la prueba de disolución de conformidad con la reivindicación 1.

19. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque aproximadamente 3 a aproximadamente 10% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos- en la segunda parte, son liberados por hora durante un periodo de tiempo de 1 a aproximadamente 8 horas después del inicio de la prueba de disolución de conformidad con la reivindicación 1.

20. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos aproximadamente 3 a aproximadamente 10% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la segunda parte son liberados por hora durante un periodo de tiempo de 1 a aproximadamente 10 horas o de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas después del inicio de la prueba de disolución de conformidad con la reivindicación 1.

21. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos aproximadamente 3 a aproximadamente 10% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la segunda parte son liberados por hora durante un periodo de tiempo de 1 a aproximadamente 10 horas o de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas después del inicio de la prueba de disolución de conformidad con la reivindicación 1.

22. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, - caracterizada porque: i) de aproximadamente 3 a aproximadamente 15% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la segunda parte son liberados por hora durante un periodo de tiempo de 1 a aproximadamente 6 horas, ii) de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la segunda parte son liberados por hora durante un periodo de tiempo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas, y iii) de aproximadamente 3 a aproximadamente 7.5% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la segunda parte son liberados por hora durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 a aproximadamente 12 horas después del inicio de la prueba de disolución como se define de conformidad con la reivindicación 1.

23. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la cantidad de equivalentes de hidrocortisona de la segunda parte de la composición es determinada como (Htotai-HPrimera parte) , en donde Htotai es la cantidad total de los equivalentes de hidrocortisona liberados dentro de 24 horas después del inicio de la prueba definida de conformidad con la reivindicación 1, y Hprimer r e es la cantidad de equivalentes de hidrocortisona de la primera parte de la composición, determinada como se define de conformidad con la reivindicación 1.

24. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque uno o más glucocorticoides se seleccionan del grupo que consiste de hidrocortisona, cortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisona, triamcinolona, parametasona, betametasona, dexametasona y fludrocortisona incluyendo los esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos .

25. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque uno o más glucocorticoides de la primera y de la segunda partes son el mismo glucocorticoide o una mezcla de los mismos glucocorticoides .

26. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque uno o más glucocorticoides de la primera y de la segunda partes son diferentes glucocorticoides o una mezcla de diferentes glucocorticoides .

27. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque uno o más glucocorticoides de la primera parte tienen un sabor aceptable, es o son insaboros o pueden ser efectivamente enmascarados en su sabor.

28. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque uno o más glucocorticoides de la primera parte es un glucocorticoide sintético tal como, por ejemplo, 21-succinato de hidrocortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisona, triamcinolona, parametasona, betametasona, dexametasona y fludrocortisona incluyendo los esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

29. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque uno o más glucocorticoides de la primera parte es hidrocortisona o 21-succinato de hidrocortisona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

30. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque uno o más glucocorticoides de la segunda parte es hidrocortisona.

31. Una composición farmacéutica de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque es para la administración una vez al día en la mañana.

32. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la cantidad total de equivalentes de hidrocortisona expresada como hidrocortisona en la composición es de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg..

33. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque la cantidad total de equivalentes de hidrocortisona en la composición es de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 mg tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg.

34. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque está diseñada para la administración oral.

35. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque está en la forma de dosis sólida.

36. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque la forma de dosis sólida se selecciona del grupo que consiste de granulos, esferas, pellas y polvos.

37. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque está en la forma de una dosis unitaria.

38. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la forma de dosis unitaria es una tableta, cápsula o saco.

39. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque está en la forma de una tableta, en donde uno o más glucocorticoides de la primera parte están comprendidos en un recubrimiento.

40. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porgue uno o más glucocorticoides de la primera y la segunda partes son proporcionados como pellas, granulos, esferas o polvos.

41. Un equipo, caracterizado porque comprende: i) un primer componente que comprende uno o más glucocorticoides, el primer componente está diseñado para la liberación sustancialmente inmediata de uno o más glucocorticoides, y la cantidad de uno o más glucocorticoides del primer componente, expresados como los equivalentes de hidrocortisona, están en un intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 50% de los equivalentes totales de hidrocortisona en el equipo, ii) un segundo componente que comprende uno o más glucocorticoides, el segundo componente está diseñado para la liberación prolongada de uno o más glucocorticoides en un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas, en donde al menos aproximadamente 50% de uno o más glucocorticoides del primer componente son liberados dentro de los primeros 45 minutos de una prueba de disolución empleando el Aparato de Disolución No. 2 de la Farmacopea de los Estados Unidos (paleta) , 50 rpm y fluido intestinal simulado sin enzimas, como medio de disolución.

42. Un equipo de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque al menos 50% de uno o más glucocorticoides del primer componente son liberados dentro de los primeros 30 minutos tal como, por ejemplo, dentro de los primeros 20 minutos o dentro de los primeros 15 minutos de la prueba de disolución.

43. Un equipo de conformidad con la reivindicación 41 ó 42, caracterizado porque al menos aproximadamente 60% de uno o más glucocorticoides del primer componente son liberados dentro de los primeros 30 minutos de la prueba de disolución.

44. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-43, caracterizado porque al menos aproximadamente 60% de uno o más glucocorticoides del primer componente son liberados dentro de los primeros 20 minutos o dentro de los primeros 15 minutos de la prueba de disolución.

45. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-44, caracterizado porque al menos aproximadamente 70% de uno o más glucocorticoides del primer componente son liberados dentro de los primeros 30 minutos de. la prueba de disolución.

46. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-45, caracterizado porque al menos aproximadamente 70% de uno o más glucocorticoides del primer componente son liberados dentro de los primeros 20 minutos o dentro de los primeros 15 minutos de la prueba de disolución.

47. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-46, caracterizado porque al menos aproximadamente 80% de uno o más glucocorticoides del primer componente son liberados dentro de los primeros 30 minutos de la prueba de disolución.

48. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-47, caracterizado porque al menos aproximadamente 80% de uno o más glucocorticoides del primer componente son liberados dentro de los primeros 20 minutos de la prueba de disolución.

49. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-48, caracterizado porque al menos aproximadamente 90% de uno o más glucocorticoides del primer componente son liberados dentro de los primeros 30 minutos de la prueba de disolución.

50. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-49, caracterizado porque al menos aproximadamente 90% de uno o más glucocorticoides del primer componente son liberados dentro de los primeros 20 minutos de la prueba de disolución.

51. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-50, caracterizado porque la cantidad de uno o más glucocorticoides del primer componente, expresados como equivalentes de hidrocortisona, está en un intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% tal como, por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 40% o de aproximadamente 25 a aproximadamente 35% de los equivalentes totales de hidrocortisona en el equipo. 5 . Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-51, caracterizado porque uno o más glucocorticoides del segundo componente son liberados en un periodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 10 horas . 53. Un equipo de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la liberación es determinada en la prueba de disolución de conformidad con la reivindicación 41. 54. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-53, caracterizado porque aproximadamente 3 a aproximadamente 15% de uno o más glucocorticoides del segundo componente son liberados por hora durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 horas después del inicio de la prueba de disolución como se define de conformidad con la reivindicación 41. 55. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-54, caracterizado porque aproximadamente 3 a aproximadamente 10% de uno o más glucocorticoides del segundo componente son liberados por hora durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 horas después del inicio de la prueba de disolución como se define de conformidad con la reivindicación 41. 56. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-55, caracterizado porque aproximadamente 3 a aproximadamente 15% de uno o más glucocorticoides del • segundo componente son liberados por hora . durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas o de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas después del inicio de la prueba de disolución como se define de conformidad con la reivindicación 41. 57. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-56, caracterizado porque aproximadamente 3 a aproximadamente 10% de uno o más glucocorticoides del segundo componente son liberados por hora durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas o de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas después del inicio de la prueba de disolución como se define de conformidad con la reivindicación 41. 58. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-57, caracterizado porque i) de aproximadamente 3 a aproximadamentel 15% de uno o más glucocorticoides del segundo componente son liberados por hora durante un periodo de tiempo de 1 a aproximadamente 6 horas , ii) de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% de uno o más glucocorticoides del segundo componente son liberados por hora durante un periodo de tiempo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas, y iii) de aproximadamente 3 a aproximadamente 7.5% de uno o más glucocorticoides del segundo componente son liberados por hora durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 a aproximadamente 12 horas después del inicio de la prueba de disolución de conformidad con la reivindicación 41. 59. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-58, caracterizado porque al menos aproximadamente 25% de uno o más glucocorticoides del segundo componente son liberados dentro de 8 horas después del inicio de la prueba de disolución definida de conformidad con la reivindicación 41. 60. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-59, caracterizado porque al menos aproximadamente 25% de uno o más glucocorticoides del segundo componente son liberados dentro de 7 horas o dentro de 6 horas después del inicio de la prueba de disolución definida de conformidad con la reivindicación 41. 61. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-60, caracterizado porque al menos aproximadamente 50% de uno o más glucocorticoides del segundo componente son liberados dentro de .12 horas después del inicio de la prueba de disolución definida de conformidad con la reivindicación 41. 62. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-61, caracterizado porque al menos aproximadamente 50% de uno o más glucocorticoides del segundo componente son liberados dentro de 10 horas o dentro de 9 horas después del inicio de la prueba de disolución definida de conformidad con la reivindicación 41. 63. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-62, caracterizado porque al menos aproximadamente 75% de uno o más glucocorticoides del segundo componente son liberados dentro de 18 horas después del inicio de la prueba de disolución definida de conformidad con la reivindicación 41. 64. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-63, caracterizado porque al menos aproximadamente 75% de uno o más glucocorticoides del segundo componente son liberados dentro de 17 horas tal como, por ejemplo, dentro de 16 horas, dentro de 15 horas, dentro de 14 horas o dentro de 13 horas después del inicio de la prueba de disolución definida de conformidad con la reivindicación 41. 65. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-64, caracterizado porque la cantidad de uno o más glucocorticoides del segundo componente, expresado como equivalentes de hidrocortisona, está en un intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 90% de los equivalentes totales de hidrocortisona en el equipo. 66. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-65, caracterizado porque la cantidad de uno o más glucocorticoides del segundo componente, expresado como equivalentes de hidrocortisona, está en un intervalo de aproximadamente 60 a aproximadamente 80% tal como por ejemplo de aproximadamente 65 a aproximadamente 75% de los equivalentes totales de hidrocortisona en el equipo . 67. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-66, caracterizado porque cada uno del primero y el segundo componentes está en la forma de una dosis sólida. 68. Un equipo de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque la forma de dosis sólida se selecciona del grupo que consiste de granulos, esferas, pellas y polvos . 69. Un equipo de conformi ad con cualquiera de las reivindicaciones 41-68, caracterizado porque cada uno del primero y segundo componentes está en la forma de una dosis sólida. 70. Un equipo de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la forma de dosis unitaria es una tableta, cápsula o un saco. 71. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-70, caracterizado porque el primer componente está en la forma de una forma de dosis que está adaptada para la administración a o vía una mucosa. 72. Un equipo de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque la mucosa se selecciona de la mucosa en la cavidad oral, la cavidad nasal, el recto, la mucosa gastrointestinal, o la mucosa y los epitelios pulmonar, bronquial o respiratoria. 73. Un equipo de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque la mucosa es la mucosa en la cavidad oral . 74. Un equipo de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el primer componente tiene un sabor aceptable. 75. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-74, caracterizado porque el primer componente está en forma líquida, semi-sólida o sólida. 76. Un equipo de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el primer componente está en la forma de una tableta que incluye una tableta masticable, una tableta chupable, una tableta efervescente, una tableta sublingual, una tableta de estallido rápido, tabletas de liberación inmediata, tabletas de disolución rápida o similares . 77. Un equipo de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el primer componente está en la forma de un rocío, una oblea, una película, un hidrogel, un parche bioadhesivo, un inhalador, un inhalador de polvo, un saco, un supositorio, un cusma, una solución o similares. 78. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-77, caracterizado porque el segundo componente está en la forma de una dosis unitaria sólida. 79. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-78, caracterizado porque la cantidad total de equivalentes de hidrocortisona expresados como hidrocortisona en el equipo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg. 80. Un equipo de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque la cantidad total de equivalentes de hidrocortisona en el equipo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 mg, tal como por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 . a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg. 81. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-80, caracterizado porque el primero y segundo componentes están destinados para la administración sustancialmente simultánea. 82. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-80, caracterizado porque el primero y segundo componentes están destinados para la administración secuencial . 83. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-82, caracterizado además porque comprende un tercer componente que comprende uno o más glucocorticoides diseñados para la liberación sustancialmente inmediata de uno o más glucocorticoides . 84. Un método para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno por deficiencia de glucocorticoide, el método está caracterizado porque comprende la administración al sujeto de una primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides, que conduce a una elevación rápida en el nivel sérico del glucocorticoide, y una segunda cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides que conduce a una concentración sérica efectiva de uno o más glucocorticoides, durante un periodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas . 85. Un método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque la primera y la segunda cantidades efectivas de uno o más glucocorticoides son administradas sust'ancialmente de manera simultánea. 86. Un método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque la primera y la segunda cantidades efectivas de uno o más glucocorticoides son administradas secuencialmente. 87. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-86, caracterizado porque el nivel en suero obtenido dentro de 45 minutos después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides, es al menos aproximadamente 200 nmol/litro. 88. Un método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque un nivel en suero de al menos aproximadamente 200 nmol/litro es obtenido dentro de 30 minutos o dentro de 20 minutos después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides . 89. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-88, caracterizado porque el nivel en suero obtenido 2 horas después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides está en un intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000 nmol/litro. 90. Un método de conformidad con la .reivindicación 89, caracterizado porque el nivel en suero obtenido está un intervalo de aproximadamente 400 a aproximadamente 700 nmol/litro. 91. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-90, caracterizado porque el nivel en suero obtenido 6 horas después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides está en un intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 nmol/litro. 92. Un método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el nivel en suero obtenido está en un intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 nmol/litro. 93. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-92, caracterizado porque el nivel en suero obtenido 10 horas después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides está en un intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 nmol/litro. 94. Un método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque el nivel en suero obtenido está en un intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 nmol/litro. 95. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-94, caracterizado porque el nivel en suero obtenido 14 horas después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides es a lo más de aproximadamente 300 nmol/litro. 96. Un método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque el nivel en suero obtenido es a lo más de aproximadamente 200 nmol/litro tal como en un intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 nmol/litro. 97. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-96, caracterizado porque el nivel en suero obtenido 18 horas después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides es menor de aproximadamente 100 nmol/litro. 98. Un método de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque el nivel en suero obtenido es menor de aproximadamente 50 nmol/litro. 99. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-98, caracterizado porque la primera y segunda cantidades efectivas de uno o más glucocorticoides son administradas al despertar en la mañana entre aproximadamente las 4 am y el mediodía. 100. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque la primera y segunda cantidades efectivas de uno o más glucocorticoides son administradas al despertar en la mañana entre las 5 am y el mediodía tal como, por ejemplo entre las 6 am y las 10 am, entre las 6 am y las 9 am, entre las 6 am y las 8 am. 101. Un método de conformidad con la reivindicación 99 ó 100, caracterizado porque la primera y segunda cantidades efectivas de uno o más glucocorticoides son administradas al sujeto en el estado de ayuno. 102. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-101, caracterizado porque la primera y segunda cantidades efectivas de uno o más glucocorticoides son administradas una vez al día. 103. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-102, caracterizado porque el nivel en suero obtenido en un periodo de tiempo correspondiente a aproximadamente 0.5- a 1 hasta aproximadamente 6.5 a 7 horas después de la administración de la primera cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides, imita esencialmente el nivel en suero del cortisol de un sujeto saludable en la mañana desde las 6 am al mediodía. 104. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-103, caracterizado porque un nivel en suero sustancialmente libre de glucocorticoide de 3 horas, es obtenido diariamente en un periodo de tiempo de aproximadamente de las 10 pm a aproximadamente las 6 am. 105. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-104, caracterizado porque la primera y segunda cantidades efectivas son administradas en la forma de una composición farmacéutica como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40. 106.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-104, caracterizado porque la primera y segunda cantidades efectivas son administradas en la forma de un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-83. 107. El uso de una primera y segunda cantidad de uno o más glucocorticoides para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, para el tratamiento de un trastorno - por deficiencia de glucocorticoide. 108. El uso de una primera y una segunda cantidad de uno o más glucocorticoides para la preparación de un equipo farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-83 para el tratamiento de un trastorno por deficiencia de glucocorticoide. 109. El uso de conformidad con la reivindicación 107 ó 108, en donde la primera y segunda cantidades efectivas de uno o más glucocorticoides proporcionan un nivel en suero como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 87-98, 103-104. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una terapia de reemplazo de glucocorticoide y proporciona las composiciones farmacéuticas y equipos diseñados para distribuir uno o más glucocorticoides en un sujeto en necesidad de los mismos, de una manera que da como resultado niveles en suero del glucocorticoide que imitan esencialmente aquellos de un sujeto normal para un periodo de tiempo clínicamente relevante. La composición farmacéutica comprende uno o más glucocorticoides, en donde una primera parte de uno o más glucocorticoides es sustancialmente inmediatamente liberada, y una segunda parte de uno o más glucocorticoides es liberada en un periodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas,- y la cantidad de uno o más glucocorticoides de la primera parte, expresada como equivalentes de hidrocortisona, está en un intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% de los equivalentes totales de hidrocortisona. La invención también se refiere a un equipo que comprende un primero y un segundo componentes, el primer componente está diseñado para liberar uno o más glucocorticoides sustancialmente de manera inmediata, y el segundo componente está diseñado para liberar uno o más glucocorticoides en un periodo prolongado de tiempo de al menos 8 horas . La invención también se refiere a un método para tratar enfermedades que requieren tratamiento con glucocorticoide tales como en sujetos que tienen un trastorno por deficiencia de glucocorticoide. En otro aspecto más, la invención se refiere al uso de una primera y una segunda cantidad de uno o más glucocorticoides para la preparación de una composición farmacéutica o equipo para el tratamiento de un trastorno por deficiencia de glucocorticoide.