COMBINACIÓN DE SUSTANCIA ACTIVA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una combinación de sustancias activas que comprende al menos un compuesto de carbinol sustituido y al menos un opioide, un medicamento que comprende la combinación de sustancias activas, una formulación farmacéutica que comprende la combinación de la sustancias activas y el uso de la combinación de sustancias activas para la elaboración de un medicamento. Los opioides como la morfina, los cuales pertenecen a la clase de analgésicos que actúan centralmente, son compuestos clave para el tratamiento del dolor moderado y muy severo. Sin embargo, además de sus propiedades analgésicas deseadas, esos analgésicos opioides muestran un espectro multif cético de efectos laterales indeseables, cuando se administran al paciente que necesita del tratamiento, que van desde efectos desagradables como la emesis, inhibición de la función gastrointestinal, sedación o mareo, hasta severos, con frecuencia efectos amenazantes como la depresión respiratoria. Los problemas adicionales asociados con la administración de opioides son el desarrollo de tolerancia, el riesgo de adicción así como el uso ilícito de esas sustancias . La WO03/099268 describe el uso de una combinación de sustancias activas que comprende al menos un compuesto Ref: 176286 seleccionado de un grupo que comprende, entre otros, opioides y al menos un compuesto seleccionado del grupo que comprende, entre otros, cizolirtina para la preparación de una droga o fármaco para el tratamiento de la urgencia urinaria o incontinencia urinaria, por lo que la combinación de sustancias activas no tienen efecto analgésico. Por lo tanto un objetivo de la presente invención para proporcionar un medicamento con propiedades analgésicas adecuada para el tratamiento de dolor moderado a severo, el cual preferiblemente no muestra los efectos laterales indeseables de los opioides, o al menos frecuentes y/o en un menor grado. Ahora, se ha encontrado de manera sorprendente, que la eficacia farmacológica de los opioides es mejorada por su administración en combinación con uno o más compuestos de carbinol sustituidos de formula general I dada anteriormente. Con frecuencia, la dosis del analgésico opioide puede ser reducida y ocurren menos pronunciados o ningún efecto lateral. De este modo, un aspecto de la presente invención se relaciona con una combinación de sustancias activa que comprende:- (A) al menos un coppuesto de carbinol sustituido de fórmula general I,
en la cual R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado, un radical alquenilo lineal o ramificado, opcionalmente un radical cicloalifático al menos monosustituido, el cual puede contener al menos un átomo de nitrógeno como miembro del anillo, o un radical fenilo , R2 representa un átomo de hidrógeno, opcionalmente al menos un átomo de nitrógeno como miembro del anillo que contiene el radical cicloalifático, el cual puede estar al menos monosustituido por un radical alquilo lineal o ramificado y/o que puede estar unido vía un grupo alquileno lineal o ramificado, una porción NR3R4 , la cual está unida vía un grupo alquileno lineal o ramificado, o una porción ?R5R6, la cual está unida vía un grupo alquileno lineal o ramificado, R3 y R4 idénticos o diferentes, representan un radical alquilo lineal o ramificado o un radical bencilo no sustituido, R5 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que forma el puente representan un radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo como miembro del anillo; X representa opcionalmente al menos un radical fenilo monosustituido u opcionalmente al menos un radical tienilo monosustituido, donde en cada caso los sustituyentes son seleccionados del grupo que consiste de un radical alquilo lineal o ramificado, un grupo alcoxi lineal o ramificado, un radical alquilo lineal o ramificado, el cual está al menos parcialmente halogenado o un átomo de halógeno, Y representa un radical heteroarilo, el cual contiene uno o más átomos de nitrógeno como miembros del anillo y que no está sustituido o al menos monosustituido por uno o más sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un radical alguilo lineal o ramificado, un radical bencilo no sustituido, un grupo ciano unido vía un grupo alquileno de C?_4 lineal o ramificado, un grupo carboxi unido vía un grupo alquileno de C1-4 lineal o ramificado, un grupo metoxi carbonilo unido vía un grupo alquileno de C1-4 lineal o ramificado, un grupo hidroxi unido vía un grupo alquileno de C1-4 lineal o ramificado, un grupo amino unido vía un grupo alguileno de C1-4 lineal o ramificado, un grupo dialquilamino (de C1-4) unido vía un grupo alquileno de C1-4 lineal o ramificado y un radical cicloalifático, el cual contiene uno o más átomos de nitrógeno como miembros del anillo y que está unido vía un grupo alquileno de C1-.4 lineal o ramificado, Y representa un radical heteroarilo no sustituido, el cual contiene dos átomos de nitrógeno como miembros del anillo y que está condensado con (recocido a) un átomo de nitrógeno sustituido con metilo, saturado, como miembro del anillo que contiene grupo cicloalifático, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente, de manera preferible una sal fisiológicamente aceptable correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente, y (B) al menos un opioide. Preferiblemente la combinación de sustancias activas de acuerdo a la presente invención comprende uno o más compuestos de carbinol sustituidos de fórmula general I dada anteriormente, donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1-4 lineal o ramificado, un radical alquenilo de C2_4 lineal o ramificado, un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros, el cual puede contener al menos un átomo de nitrógeno como miembro del anillo y/o el cual puede estar al menos monosustituido por un radical alquilo de C1-4, lineal o ramificado, o un radical fenilo, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un radical alguilo de C1-4 lineal o ramificado, un grupo vinilo, un radical ciciohexilo, un radical N-Metil-piperidiilo o un radical fenilo, y los otros sustituyentes R2-R6, X y Y tienen los significados dados anteriormente, opcionalmente en forma de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diaestereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente. También la combinación de sustancias activas preferidas de acuerdo a la presente invención comprende uno o más compuestos de carbinol sustituidos de fórmula general I dada anteriormente, donde R2 representa un átomo de hidrógeno, opcionalmente al menos un átomo de nitrógeno como miembro del anillo que contiene, un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros, el cual puede estar al menos monosustituido por un radical alquilo de C?_ lineal o ramificado, y/o crue puede estar unido vía un radical alquilo de C1-4 lineal o ramificado, una porción NR3R4 , la cual está unida vía un grupo alguileno de C1-4 lineal o ramificado, o una porción NR5R6 la cual está unida vía un grupo alguileno de C1-4 lineal o ramificado, preferiblemente un átomo de hidrógeno, opcionalmente al menos un átomo de nitrógeno como miembro del anillo que contiene, un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros, el cual puede estar al menos monosustituido por un radical alquilo de C?_ lineal o ramificado y/o que puede estar unido vía un radical alquilo de C?_ , una porción NR3R4 , la cual está unida vía un grupo alquileno de C1-4 lineal o ramificado, o una porción NR5R6 , la cual está unida vía un grupo alquileno de C1-4 lineal o ramificado, y los sustituyentes restantes R1, R3-R6, X y Y tienen los significados dados anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente. En otra modalidad preferida de la presente invención la combinación de sustancias activas de la invención comprende uno o más compuestos sustituidos de carbinol de fórmula general I dadas anteriormente, donde R3 y R4 idénticos o diferentes, independientemente entre sí representan un radical alquilo de C?_ lineal o ramificado o un radical bencilo no sustituido, preferiblemente un radical alquilo de C1-4 lineal o ramificado, y los sustituyentes restantes R1, R2, R5, R6, X y Y tiene los significados dados anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en una forma de al menos una mezcla de dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente. También la combinación de sustancias activas preferida de acuerdo a la presente invención comprende uno o más compuestos de carbinol sustituidos de fórmula general I dada anteriormente, donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno que forma el puente representan un radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, no sustituido, que contiene opcionalmente al menos un átomo de oxígeno como miembro del anillo, y los sustituyentes restantes R1-R4, X y Y tienen el significado dado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier ' relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente. También la combinación de sustancias activas preferidas de acuerdo a la presente invención comprende uno o más compuestos de carbinol sustituidos de fórmula general I dad anteriormente, donde X representa opcionalmente al menos un radical fenilo monosustituido u opcionalmente al menos un radical tienilo monosustituido, donde en cada caso los sustituyentes son seleccionados independientemente de un radical alquilo de C?_ lineal o ramificado, un radical alcoxi de C?_4 lineal o ramificado, un radical alquilo de C?_4 lineal o ramificado, el cual está al menos parcialmente fluorado como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, de manera preferible un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical tienilo opcionalmente al menos sustituido, donde en cada caso los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de un radical metilo, un radical metoxi, un radical trifluorometilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo, y los sustituyentes restantes R1-R6 tienen los significados dados anteriormente, opcionalmente en forma de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente. También la combinación de sustancias activas preferida de acuerdo con la presente invención comprende uno o más compuestos de carbinol sustituidos de fórmula general I, donde Y representa un radical azol seleccionado del grupo que consiste de a) un pirazol de fórmula general (a) :
(a) en la cual R7 representa- un radical alquilo de C?_?2 lineal o ramificado, un radical bencilo o un radical del tipo:
en la cual n=l ó 2 , y R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un radical metilo, un átomo de bromo o un átomo de cloro, b) un imidazol de fórmula general
(b)
en la cual R9 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C?_?2, un radical bencilo o un radical de la fórmula general (b-1) : R10-(CH2)n- (bl) en la cual n es 2 , 3 ó 4 y R10 representa un radical piperidinilo, un radical fenilo, un grupo ciano, un radical hidroxilo, un radical carboxi, un grupo amino, un grupo dimetilamino o un grupo metil éster, Y un imidazol de la siguiente fórmula:
y los sustituyentes restantes R1-R6 y X tienen los significados dados anteriormente, opcionalmente en forma de uno de esos estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente. En una modalidad más preferida de la presente invención la combinación de sustancias activas de la presente invención comprende uno o más compuestos de carbinol sustituidos de fórmula general I dada anteriormente, donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1-4 lineal o ramificado; o un radical alquenilo de C2_4 lineal o ramificado; un radical cicloalifático de 5 a 6 miembros, el cual puede contener 1 ó 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y/o el cual puede estar sustituido por 1, 2, 3 ó 4 radicales de alquilo de C1-4 lineales o ramificados que pueden ser idénticos o diferentes; o un radical fenilo; R2 representa un átomo de hidrógeno; opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo que contienen, un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros, el cual puede estar sustituido por 1, 2, 3 ó 4 radicales alquilo de C1-4 lineales o ramificados que pueden ser idénticos o diferentes y/o que pueden estar unidos vía un radical alquilo de C1-4 lineal o ramificado; una porción NR3R4 la cual está unida vía un grupo alquileno de C1-4 lineal o ramificado; o una porción ?R5R6, la cual está unida vía un grupo alquileno de C1-4 lineal o ramificado; R3 y R4, idénticos o diferentes, independientemente entre sí representan un radical alquilo de C?_4 lineal o ramificado; o un radical bencilo no sustituido; R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno que forma el puente representan un radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, no sustituido, que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno como miembro del anillo; X representa un radical fenilo, el cual puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes o un radical tienilo, el cual puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, donde en cada caso los sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente del grupo que consiste de un radical alquilo de C?-4 lineal o ramificado, un radical alcoxi de C?-4 lineal o ramificado, un radical alquilo de C1-4 lineal o ramificado, el cual está al menos parcialmente fluorado, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo; y Y representa un radical azol seleccionado del grupo que consiste de a) un pirazol de la fórmula general (a) :
(a)
en la cual R7 representa un radical alquilo de C?_?2 lineal o ramificado, un radical bencilo o un radical del tipo:
en la cual n= 1 ó 2, y R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un radical metilo, un átomo de bromo o un átomo de cloro, b) un imidazol de la fórmula general
(b)
en la cual R9 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C?_?2, un radical bencilo o un radical de la fórmula general (bl) : R10-(CH2)n- (bl) en la cual n es 2 , 3 ó 4 y R10 representa un radical piperidinilo, un radical fenilo, un grupo ciano, un radical hidroxilo, un radical carboxi, un grupo amino, un grupo dimetilamino o un grupo metil éster, y un imidazol de la siguiente fórmula:
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente. En una modalidad aún más preferida de la presente invención, la combinación de sustancia activas de la invención comprende uno o más compuestos de carbinol de fórmula general I dada anteriormente, donde R1 representa un átomo de hidrógeno; un radical alguilo de C?_4 lineal o ramificado; un grupo vinilo; un radical ciciohexilo; un radical N-Metil-piperidilo; o un radical fenilo; R2 representa un átomo de hidrógeno; un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, el cual puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 radicales alquilo de C?-4 lineales o ramificados que pueden ser idénticos o diferentes y/o que pueden estar unidos vía un radical alquilo de C?-4 lineal o ramificado; una porción NR3R4 la cual está unida vía un grupo alquileno de C?_4 lineal o ramificado; o una porción NR5R6, la cual está unida vía un grupo alquileno de C?-4 lineal o ramificado; R3 y R4, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro representan un radical alquilo de C?_4 lineal o ramificado;
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno que forma el puente representan un radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, no sustituido, que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno como miembro del anillo; X representa un radical fenilo que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes de un radical tienilo que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, donde en cada caso los sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente del grupo que consiste de un radical metilo, un radical metoxi, un radical trifluorometilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo; Y representa un radical azol seleccionado del grupo que consiste de a) un pirazol de fórmula general (a) :
(a)
en la cual R7 representa un radical alquilo de C?_?2 lineal o ramificado, un radical bencilo o un radical del tipo:
en la cual n = 1 ó 2, y R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un radical metilo, un átomo de bromo o un átomo de cloro, b) un imidazol de la fórmula general
(b)
en la cual R9 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C?_?2, un radical bencilo o un radical de la fórmula general (bl) : R10-(CH2)n- (bl) en la cual n es 2 , 3 ó 4 y Rao representa un radical piperidinilo, un radical fenilo, un grupo ciano, un radical hidroxilo, un radical carboxi, un grupo amino, un grupo dimetilamino o un grupo metil éster, y un imidazol de la siguiente fórmula:
opcionalmente en forma de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente. En una modalidad más particularmente preferida de la presente invención la combinación de sustancias activas de la invención comprende uno o más compuestos activos de carbinol sustituidos de fórmula general I
R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo, un radical etilo, un radical n-propilo, un radical iso-propilo, un radical sec-butilo, un radical ter-butilo, un radical n-butilo, un radical vinilo, un radical ciciohexilo, un grupo N-metil-piperidinilo , o un grupo fenilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo pirrolidiniletilo, un grupo piperidiniletilo, un grupo metil-bencil-aminoetilo, un grupo morfoliniletilo, un grupo diisopropila inoetilo, un grupo dimetilaminopropilo, un grupo piperidinilpropilo, un grupo pirrolidinilpropilo, un grupo morfolinilpropilo, un grupo N- metil-2-piperidilo, un grupo N-etil-2-piperidilo, un grupo N-propil-2-piperidilo, un grupo N-metil-2-pirrolidinilo , un grupo N-etil-2-pirrolidinilo , un grupo N-propil-2-pirrolidinilo, o un grupo 2-dimetilaminoetil-l-metilo, X representa un radical fenilo, un radical 2-metil- fenilo, un radical 3-metil-fenilo, un radical 4-metil fenilo, un radical 2-cloro-fenilo, un radical 3-cloro-fenilo, un radical 4-cloro-fenilo, un radical 2-fluoro-fenilo, un radical 3-fluoro-fenilo, un radical 4-fluoro-fenilo, un radical 2-trifluorometil-fenilo, un radical 3-trifluorometil-fenilo, un radical 4-trifluorometil-fenilo, un radical 2-metoxi-fenilo, un radical 3-metoxi-fenilo, un radical 4-metoxi-fenilo, un radical 3 , 4, 5-tris-metoxi-fenilo, un radical 3 , 4-dicloro-fenilo, un radical 2 , -dicloro-fenilo, un radical tien-2-ilo, un radical tien-3-ilo, un radical 3-metil-tien-2-ilo, un radical 5~metil-tien-2-ilo, un radical 5-bromo-tien-2-ilo o un radical 4-bromo-tien-2-ilo, Y representa un radical azol seleccionado del grupo que consiste de a) un pirazol de la fórmula general (a) :
(a)
en la cual R7 representa un radical metilo, un radical etilo, un radical n-propilo, un radical iso-propilo, un radical n- butilo, un radical sec-butilo o un radical ter-butilo, R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo, un átomo de bromo o un átomo de cloro, b) un imidazol de la fórmula general
(b) en la cual R9 representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo, un radical etilo, un radical n-propilo, un radical iso-butilo, un radical n-butilo, un radical sec-butilo, un radical ter-butilo, un radical n-pentilo, un radical n-hexilo, un radical n-heptilo, un radical n-octilo, un radical n-nonilo, un radical n-decilo, un radical n-undecilo, un radical n-dodecilo, un radical bencilo, o un radical de la fórmula general (bl) : R10-(CH2)n- (bl)
en la cual n es 2 , 3 ó 4 y R10 representa un radical piperidinilo, un radical fenilo, un grupo ciano, un radical hidroxilo, un radical carboxi, un grupo amino, un grupo dimetilamino, o un grupo metil éster, y (c) un imidazol de la siguiente fórmula:
En una modalidad más particularmente preferida de la presente invención, la combinación de sustancias activas de la invención comprende uno o más compuestos de carbinol sustituido y seleccionados del grupo que consiste de:
[1] 2- {OÍ- [2- (dimetilamino) etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol, [2] 2- {4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metilbencil}-1-metil-lH-imidazol, [3] 2-{4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi]bencil}-1-metil-lH-imidazol, [4] 2-{3-cloro-o:- [2- (dimetilamino) etoxi] encil}-l-metil-lH-imidazol [5] 2-{4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metilbencil} -1-metil-lH-imidazol , [6] 2-{4-fluoro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metilbencil}-1-metil-lH-imidazol , [7] 2- {a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metil-3- (tri- fluorometil) encil} -1-metil-lH-imidazol, [8] 2-{3-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metilbencil}-1-metil-lH-imidazol , [9] 2-{3~cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-propil- bencil}-1 -metil-lH-imidazol, [10] l-butil-2-{4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] - a-metilbencil}-iH-imidazol , [11] 2-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metil-4-metoxi-bencil}-1-metil-lH-imidazol , [12] 2-{3-cloro-a-metil-a- [2- (N-pirrolidinil ) etoxi] bencil} -1-metil-lH-imidazol , [13] 2-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-propil-3 ,4,5-trimetoxibencil}-l-dodecil-lH-imidazol, [14] l-butil-2-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] -4- (tri-fluorometil ) encil} -lH-imidazol , [15] l-metil-2-{a-metil-a- [2- (N-piperidil ) etoxi] -3- (trifluorometil)bencil}-ÍH-imidazol, [16] 2{a-ciclohexil-3 , 4-dicloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] encil}-1-metil-lH-imidazol, [17] 2- {3 , 4-dicloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-propilbencil}-l-metil-lH-imidazol, [18] 2- {3, 4-dicloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metilbencil}-1-metil-lH-imidazol, [19] 2-{3, 4-dicloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi]bencil}-1-metil-lH-imidazol, [20] 2-{4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metil bencil}-l- [2- (N-piperidil) etil] -ÍH-imidazol, [21] 2-{4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metil bencil}-!- [2- (N-piperidil) propil] -1H-imidazol, [22] 1- (3-cianopropil) -2-{4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] encil}-ÍH-imidazol , [23] 2-{4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a- (?-metil- 4-piperidil) bencil}-1-metil-lH-imidazol , [24] l-bencil-2{a- [2- (N-bencil-N-metilamino ) etoxi] - 4-clorobencil}-lH-imidazol, [25] 2-{4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metilbencil}-7-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-lH-imidazol [1, 5-a] [1,4]-diacepina, [26] 2-{4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi]bencil} -1-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-lH-imidazol [1, 5-a] [1, 4]diacepina, [27] l-butil-5-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] encil}-lH-pirazol, [28] 5- {a- (4-clorofenil) -a- [2- (dimetilamino) etoxi] bencil}-l-metil-lH-pirazol, [29] l-butil-5- {a- [2- (dimetilamino) etoxi] -3, 4, 5-trimetoxibencil}-iH-pirazol , [30] l-butil-5- {4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metilbencil}-lH-pirazol, [31] 5-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metilbencil}-l-metil-lH-pirazol, [32] 5-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] -3,4, 5-trimetoxi bencil}-1-metil-lH-pirazol, [33] l-metil-5- {a- [2- (N-pirrolidinil ) etoxi] encil}- lH-pirazol, [34] l-metil-5- {a- [2- (?-morfolinil) etoxi]bencil}- lH-pirazol, [35] 5-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metil-3 ,4,5- trimetoxibencil} -1-metil-lH-pirazol , [36] 4-bromo-5-{a- [2- (dimetilamino) etoxi]bencil}-l-metil-lH-pirazol, [37] 1, 3-dimetil-5-{a- [2- (dimetilamino) etoxi]-a-metilbencil} -lH-pirazol , [38] l,3-dimetil-5-{a-[2- (dimetilamino) etoxi]bencil}- iH-pirazol, [39] 5-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] -2-metilbencíl}-l-metil-lH-pirazol , [40] 4-cloro-5-{4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] bencil}-1-metil-lH-pirazol , [41] 5-{4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] encil}-l-metil-lH-pirazol, [42] 5-{3-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] encil}-l-metil-lH-pirazol , [43] 5-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] -4-metilbencil}-l-metil-lH-pirazol , [44] 5-{2-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] encil}-!- metil-lH-pirazol , [45] l-metil-5- {a- [2- (N-piperidil) etoxi]bencil}-lH- pirazol , [46] l-metil-5- {a- [2- (N-propil-2-piperidil ) etoxi] bencil}-lH-pirazol, [47] 5-{a- [2- (N-etil-2-piperidil ) etoxi] encil}-l-metil-lH-pirazol, [48] l-metil-5- {a- [2- (N-metil-2-pirrolidinil ) etoxi] bencil}-lH-pirazol, [49] 5-{a- [2- (diisopropilamino) etoxi]bencil}-l-metil-lH-pirazol , [50] l-metil-5- {a- [2- (N-metil-2-piperidil ) etoxi] bencil} -iH-pirazol, [51] 2-{4-cloro-a[3- (dimetilamino)propoxi] -a-metil-bencil}-l-metil-lH-imidazol, [52] 2-{3-cloro-a- [3- (dimetilamino)propoxi] encil}-1-metil-lH-imidazol , [53] 2-{4-cloro-a- [3- (dimetilamino)propoxi] -a-etil bencil} -1-metil-lH-imidazol , [54] 2-{a-butil-3-cloro-a- [3- (dimetilamino)propoxi] bencil}-l-metil-lH-imidazol, [55] 2- {a-ciclohexil-4-cloro-a- [3- (dimetilamino) propoxi] encil}-l-metil-lH-imidazol, [56] 2-{a- [3- (dimetilamino)propoxi] -4-fluoro-a-metil-bencil}-l-metil-lH-imidazol, [57] 2-{a- [3- (dimetilamino)propoxi] -a-metil-3- (trifluorometil) encil}-1-metil-lH-imidazol , [58] 2-{2-cloro-a- [3- (dimetilamino) propoxi] -a-metil bencil}-l-metil-lH-imidazol, [59] 2-{3-cloro-a- [3- (dimetilamino) ropoxi] -a-metil bencil}-1-metil-lH-imidazol , [60] 2-{a- [3- (dimetilamino) propoxi] -a-metil-3 ,4,5- trimetoxibencil}-l-metil-lH-imidazol, [61] 2-{a- [3- (dimetilamino)propoxi] -a-metil-4-metoxi-bencil}-l-metil-lH-imidazol, [62] 2-{4-cloro-a- [3- (dimetilamino) propoxi] encil}-1-metil-lH-imidazol , [63] 2-{a- [3- (dimetilamino)propoxi] -3,4, 5-trimetoxi bencil}-1-metil-lH-imidazol , [64] 2-{a- [3- (dimetilamino)propoxi] -a-metil-4- (trifluorometil) bencil}-1-metil-lH-imidazol , [65] 2-{a-[3- (dimetilamino)propoxi] -3- (trifluoro metil) bencil}-1-metil-lH-imidazol , [66] 2-{a- [3- (dimetilamino)propoxi] -4- (trifluoro metil) encil} -1-metil-lH-imidazol, [67] 2-{a-[3 (dimetilamino)propoxi] -4-metoxibencil}-1-metil-lH-imidazol, [68] 2-{a-butil-a- [3- (dimetilamino)propoxi] -3- (trifluorometil) bencil}-l-metil-lH-imidazol, [69] l-butil-2-{4-cloro-a- [3- (dimetilamino)propoxi] oí-metilbencil} -ÍH-imidazol , [70] l-butil-2-{a-butil-a- [3- (dimetilamino)propoxi] 3,4, 5-trimetoxibencil}-lH-imidazol, [71] l-butil-2-{a-butil-2-cloro-a- [3- (dimetilamino) propoxi] bencil}-lH-imidazol, [72] l-butil-2-{a-butil-2,4-dicloro-a- [3- (dimetil amino) propoxi] encil} -lH-imidazol , [73] l-butil-2-{a- [3- (dimetilamino)propoxi] -4- (trifluorometil) bencil}-1H-imidazol , [74] 2-{4-cloro-a- [3- (N-piperidil) propoxi]bencil}- 1-metil-lH-imidazol , [75] 1-metil-2- {a~metil-a- [3- (N-piperidil)propoxi] -4- (trifluorometil)bencil}-lH-imidazol, [76] 2-{a-butil-2-cloro-a- [3- (dimetilamino)propoxi] bencil}-l-metil-lH-imidazol, [77] 2-{a-butil-3 , 4-dicloro-a- [3- (dimetilamino) -propoxi] encil}-1-metil-lH-imidazol, [78] 2- {3, 4-dicloro-a-[3- (dimetilamino)propoxi] ~a-metilbencil}-l-metil-lH-imidazol, [79] 2- {3, -dicloro-a- [3- (dimetilamino)propoxi] bencil}-1-metil-lH-imidazol, [80] 2-{a-ciclohexil-3, 4-dicloro-a- [3- (dimetilamino) -propoxi]bencil}-l-metil-lH-imidazol, [81] 2-{4-cloro-a- [3- (dimetilamino) propoxi] -a-metil bencil}-a- [2- (N-piperidil ) etil] -lH-imidazol, [82] 2-{4-cloro-a- [3- (dimetilamino)propoxi] -a-metil bencil}-!- [2- (N-piperidil ) propil] -ÍH-imidazol, [83] 2-{4-cloro-a- [3- (dimetilamino)propoxi]-a- (N- metil-4-piperidil) bencil}-1-metil-lH-imidazol , [84] l-butil-5- {a- [3- (dimetilamino) propoxi]bencil}- IH-pirazol, [85] l-butil-5-{4-cloro-a- [3- (dimetilamino)propoxi] a-metilbencil} -lH-pirazol , [86] 5-{a- [3- (dimetilamino)propoxi]bencil}-l-metil-lH-pirazol, [87] 5-{a- [3- (dimetilamino)propoxi] -a-metilbencil}-1-metil-lH-pirazol, [88] 1, 3-dimetil-5-{a- [3- (dimetilamino)propoxi] -a-metilbencil}-iH-pirazol , [89] 1, 3-dimetil-5-{a- [3- (dimetilamino)propoxi] bencil} -lH-pirazol , [90] 5-{a- [3- (dimetilamino)propoxi] -2-metilbencil}-1-metil-lH-pirazol , [91] 5-cloro-5-{4-cloro-a- [3- (dimetilamino)propoxi] bencil}-l-metil-lH-pirazol, [92] l-metil-5- {a- [3- (?-piperidil) propoxi] encil}-iH-pirazol , [93] l-metil-5{a- [3- (N-pirrolidinil )propoxi] encil} lH-pirazol , [94] 4-{4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] encil}-!-metil-lH-pirazol , [95] 4-{4-cloro-a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metil bencil}-l-metil-lH-pirazol, [96] 4-{4-cloro-a- [2- (N-propil-2-piperidil) etoxi] bencil}-l-metil-lH-pirazol, [97] 4-{4-cloro-a-[2-(N-metil-2-piperidil)etoxi] bencil} -1-metil-lH-pirazol , [98] 4-{4-cloro-a- [2- (N-etil-2-piperidil) etoxi] bencil }-l-metil-lH-pirazol, [99] 4- {4~cloro-a- [2- (diisopropilamino) etoxi] encil }- 1-metil-lH-pirazol , [100] 4-{4-cloro-a-[2 (?-metil-2 -pirrolidinil) etoxi] bencil } -1-metil-lH-pirazol , [101] 4-{a- [3- (dimetilamino) propoxi] bencil }-l-metil-iH-pirazol, [102] 4-{4-cloro-a- [3- (N-morf olinil) propoxi] bencil} 1-metil-lH-pirazol , [103] 4-{4-cloro-a- [3- (N-pirrolidinil) propoxi] encil} 1-metil-lH-pirazol , [104] 2- (a-hidroxibencil) -iH-imidazol, [105] 2- (4-cloro~a~hidroxibencil) -ÍH- imidazol, [106] 2- (4-cloro-a-hidroxibencil) -1-metil-lH- imidazol, [107] 2- (3-cloro-a-hidroxibencil)-l-metil-lH- imidazol, [108] 2- (4-f luoro-a-hidroxibencil) -1-metil-lH- imidazol, [109] 2- [a-hidroxi-3- (trifluorometil) bencil] -1-metil- iH-imidazol, [110] 2- [a-hidroxi-4- (trifluorometil)bencil] -1-metil- 1H-imidazol, [111] 2- (a-hidroxi-3 , 4, 5-trimetoxibencil) -1-metil- lH-imidazol, [112] 2- (3 , 4-dicloro-a-hidroxibencil) -1-metil-lH- imidazol, [113] l-butil-2 [a-hidroxi-4- (trifluorometil) bencil] lH-imidazol, [114] l-butil-2- (3, 4-dicloro-a-hidroxibencil) -1H- imidazol, [115] l-butil-2- (4-cloro-a-hidroxibencil) -1H-imidazol, [116] l-butil-2- (a-hidroxi-3, 4, 5-trimetoxibencil) -lH-imidazol , [117] l-dodecil-2- (a-hidroxi-3, , 5-trimetoxibencil)
ÍH-imidazol, [118] 2- (a-butil-3-cloro-a-hidroxibencil) -1-metil-lH-imidazol, [119] 2- (3-cloro-a-hidroxi-a-metilbencil) -1-metil-lH-imidazol, [120] 2- (4-cloro-a-hidroxi-a-metilbencil) -1-metil-1H-imidazol, [121] 2- [4-cloro-a-hidroxi-a- (N-metil-4-piperidil ) bencil] -1-metil-lH-imidazol, [122] 2- (4-cloro-a-etil-a-hidroxibencil) -1-metil- 1H-imidazol, [123] 2- (a-butil-4-cloro-a-hidroxibencil) -1-metil- 1H-imidazol, [124] 2- (a-ciclohexil-4-cloro-a-hidroxibencil) -1- metil-lH-imidazol, [125] 2- (2-cloro-a-hidroxi-a-metilbencil) -1-metil- IH-imidazol, [126] 2- (a-butil-2-cloro-a-hidroxibencil) -1-metil- iH-imidazol, [127] 2- [a-hidroxi-a-metil-3- (trifluorometil)bencil]- 1-metil-lH-imidazol , [128] 2-[a-butil-a-hidroxi-3- (trifluorometil) encil] - 1-metil-lH-imidazol, [129] 2- [a-ciclohexil-a-hidroxi-3- (trifluorometil) bencil] -1-metil-lH-imidazol, [130] 2- [a-hidroxi-a-metil- (trifluorometil) bencil] 1-metil-lH-imidazol , [131] 2- (4-fluoro-a-hidroxi-a-metilbencil) -1-metil-1H-imidazol, [132] 2- (a-hidroxi-a-metil-4-metoxibencil) -1-metil- 1H-imidazol, [133 ] 2- (3 , 4-dicloro-a-hidroxi-a-metilbencil) -1-metil-lH-imidazol , [134] 2- (a-butil-3 , 4-dicloro-a-hidroxibencil) -1-metil-lH-imidazol, [135] 2- (a-ciclohexil-3 , -dicloro-a-hidroxibencil) - 1-metil-lH-imidazol , [136] 2- (a-hidroxi-a-metil-3 ,4, 5-trimetoxibencil) - 1-metil-lH-imidazol, [137] l-butil-2- (4-cloro-a-hidroxi-a-metilbencil) - ÍH-imidazol, [138] l-butil-2- (a-butil-4-cloro-a-hidroxibencil] - ÍH-imidazol, [139] l-butil-2- [4-cloro-a-hidroxi-a- (N-metil-4-piperidil)bencil] -lH-imidazol, [140] l-butil-2- (a-butil-a-hidroxi-3 , 4, 5-trimetoxi bencil) -1H-imidazol , [141] l-butil-2- (a-butil-2-cloro-a-hidroxibencil) -lH-imidazol, [142] l-butil-2- [a-etil-a-hidroxi-3- (trifluorometil) -bencil] -lH-imidazol, [143] l-butil-2- (a-butil-2 , -dicloro-a-hidroxibencil) -ÍH-imidazol, [144] 2- (4-cloro-a-hidroxi-a-metilbencil) -1- [2- (N-piperidil) etil] -lH-imidazol , [145] 2- (4-cloro-a-hidroxi-a-metilbencil) -1- (3-di-metilaminopropil) -1H-imidazol , [146] 2- (a-butil-a-hidroxi-3 , 4, 5-trimetoxibencil) -1-dodecil-lH-imidazol , [147] l-bencil-2- [a-butil-a-hidroxi-3- (trifluoro- metil ) bencil ] -iH-imidazol , [148] l-bencil-2- (4-cloro-a-hidroxi-a-metilbencil) - ÍH-imidazol, [149] 1- (2-cianoetil) -2- (4-cloro-a-hidroxibencil) - lH-imidazol, [150] 1- (3-aminopropil) -2- (4-cloro-a-hidroxibencil) ÍH-imidazol, [151] ácido 3- [2- (3-cloro-a-hidroxibencil) -1H- imidazol-1-il] propanoico [152] 2- (4-cloro-a-hidroxibencil) -1- (3-hidroxipropil) - ÍH-imidazol, [153] 3- [2- (3-cloro-a-hidroxibencil) -lH-imidazol-1-il]metil-propanoato [154] 2- (a-hidroxibencil) -1- (3 -hidroxipropil) -1H-imidazol, [155] 2- (a-hidroxi-4-metilbencil) -1- (3-hidroxipropil) -ÍH-imidazol, [156] 2- (a-hidroxi-4-metoxibencil) -1- (3-hidroxipropil) -ÍH-imidazol, [157] 2- (3 , 4-dicloro-a-hidroxibencil) -1- (3-hidroxipropil ) -lH-imidazol , [158] propanoato de 3- {2- (a-hidroxibencil) -1H-imidazol-1-il} -metilo [159] 2- (4-cloro-a-hidroxibencil) -1- (4-hidroxi butil) -ÍH-imidazol, [160] 1- (3-cianopropil) -2- (4-cloro-a-hidroxibencil) lH-imidazol, [161] ácido 4- [2- (4-cloro-a-hidroxibencil) -1H- imidazol-1-il] butanoico, [162] butanoato de 4- [2- (4-cloro-a-hidroxibencil) - lH-imidazol-1-il] -metilo, [163] l-butil-5- (a-hidroxibencil) -lH-pirazol, [164] 5- (4-cloro-a-hidroxibencil ) -1-metil-lH-pirazol , [165] 5- (a-hidroxi-3 , , 5-trimetoxibencil) -1-metil-iH-pirazol, [166] l-butil-5- (a-hidroxi-3 , 4, 5-trimetoxibencil) -iH-pirazol, [167] 4-bromo-5- (a-hidroxibencil ) -1-metil-lH-pirazol , [168] 5- [a- (4-clorof enil) -a-hidroxibencil] -1-metil-iH-pirazol, [169] l-butil-5- (4-cloro-a-hidroxi-a-metilbencil) -lH-pirazol, [170] 5- (a~hidroxi-a-metilbencil) -1-metil-lH-pirazol, [171] 5- (a-hidroxi-a-metil-3, 4, 5-trimetoxibencil) -1-metil-lH-pirazol, [172] 1, 3~dimetil-5- (a-hidroxi-a-metilbencil) -iH-pirazol, [173] l-butil-5- (a-hidroxi-a-vinilbencil ) -lH-pirazol , [174] l-butil-5- (4-cloro-a-hidroxi-a-vinilbencil) -lH-pirazol, [1 5] 4-cloro-5- (a-hidroxibencil ) -1-metil-lH-pirazol , [176] 5- (a-hidroxi-2-metilbencil) -1-metil-lH-pirazol, [177 ] 5- (3-cloro-a-hidroxibencil) -1-metil-lH-pirazol , [178] 5- (a-hidroxi-4-metilbencil) -1-metil-lH-pirazol , [17 ] 5- (2-cloro-a-hidroxibencil) -1-metil-lH-pirazol, [ 18 O ] 5- (a-hidroxi-4-metoxibencil ) -1-metil-lH-pirazol , [181] 5-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] -2-tienilmetil}- 1-metil-lH-pirazol , [182] citrato de 5- {a- [2- (dimetilamino) etoxi] -2- tienilmetil } -1-metil-lH-pirazol , [183] 5- {a- [2- (dimetilamino) etoxi] -3-tienilnnetil}- 1-metil-lH-pirazol , [184] 2-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] -2-tienilmetil}- 1-metil-lH-imidazol , [185] 5-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] -3-metil-2-tienil metil }-l-metil-lH-pirazol, [186] 5-{a- [2- (dimetí lamino) etoxi ]-5-metil-2- tienil-metil } -1-metil-lH-pirazol , [187] 5-{5-bromo- - [2- (dimetilamino) etoxi] -2-tienil metil }-l-metil-lH-pirazol, [188] 5-{4-bromo-a- [2- (dimetilamino) etoxi] -2-tienil metil } -1-metil-lH-pirazol , [189] 5-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] -a-metil-2-tienil metil } -1-metil-lH-pirazol , [190] (±) -5-{a- [2- (dimetilamino) -1- (metil) etoxi] bencil }-l-metil-lH-pirazol, [191] (±) -5-{a- [2- (dimetilamino) -1- (metil) etoxi] bencil}-1-metil-lH-pirazol, [192] (+) -5-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] -2-tienil metil} -1-metil-lH-pirazol , [193] (-) -5- {a- [2- (dimetilamino) etoxi] -2-tienil metil}-1-metil-lH-pirazol , [194] citrato de (+) -5- {a- [2- (dimetilamino) etoxi] - 2-tienilmetil}-l-metil-lH-pirazol, [195] citrato de (-) -5-{a- [2- (dimetilamino) etoxi] -2-tienilmetil}-l-metil-lH-pirazol, [196] tartrato de (+) -5- {a- [2- (dimetilamino) etoxi] -2-tienilmetil}-l-metil-lH-pirazol-D-ditoluilo, [197] tartrato de (-) -5- {a- [2- (dimetilamino) etoxi] -2-tienilmetil}-l-metil-lH-pirazol D-ditoluilo, [198] 5-(a-hidroxi-2-tienilmetil)-l-metil-lH-pirazol, [199] 5- (a-hidroxi-3-metil-2-tienilmetil) -1-metil-lH-pirazol, [200] 5- (a-hidroxi-5-metil-2-tienilmetil) -1-metil-lH-pirazol, [201] 5- (5-bromo-a-hidroxi-2-tienilmetil) -1-metil-iH-pirazol, [202] 5- (4-bromo-a-hidroxi-2-tienilmetil) -1-metil-iH-pirazol, y [203] 5- (a-hidroxi-a-metil-2-tienilmetil) -1-metil-iH-pirazol, [204] 5-{a- [2- (dimetilamino) etoxi]bencil}-l-metil- lH-pirazol, [205] citrato de 5- {a- [2- (dimetilamino) etoxi] - bencil}-l-metil-lH-pirazol, [206] citrato de (+) -5- {a- [2- (dimetilamino) - etoxi]bencil}-1-metil-lH-pirazol y [207] citrato de (-) -5- {a- [2- (dimetilamino) - etoxi]bencil}-l-metil-lH-pirazol, como componente (A) . Preferiblemente los compuestos [204], [205], [206] y [207] pueden ser excluidos del grupo de compuestos mencionado anteriormente como componente (A) . La preparación de los compuestos de carbinol sustituidos de fórmula general I, sus estereoisómeros, sales correspondientes y solvatos correspondientes puede ser efectuada por los reactivos y métodos descritos, por ejemplo, en las EP 0289 380, US 5,017,596, W099/52525 (US 6,410,582) y WO99/07684 (US 6,118,009). Los métodos para la resolución óptica de los compuestos, es decir, la preparación o separación de los estereoisómeros respectivos, se describen, por ejemplo, en la WO99/02500 (US 6,187,930) y WO97/20817 (US 5,849,931). Las partes correspondientes de las publicaciones se incorporan por lo tanto aquí como referencia y forman parte de la presente descripción. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de carbinol sustituidos de fórmula general I dado anteriormente pueden ser obtenidas con métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de esos compuestos de carbinol sustituidos de fórmula general I dada anteriormente son las sales de citrato o las sales de ditoluiltartrato. De manera general se incluyen también sales de adición de ácidos minerales o de ácidos orgánicos como el oxalato, tartrato, citrato e hidroquinonsulfato. Adicionalmente, debe comprenderse que el término "sal" incluye cualquier forma de un compuesto activo de la combinación de sustancias activas de la invención, en la cual este, esté presente en forma iónica o cargada y acoplado con un- contra ion correspondiente (un catión o anión) o este en solución. El término "sal" comprende además complejos de un compuesto activo de la combinación de sustancias activas de la invención con otros iones o moléculas, en particular complejos, los cuales se complejan vía interacciones iónicas. En el contexto de la presente invención, debe comprenderse que el término "sal fisiológicamente aceptable" en particular incluye una sal que se forma con un ácido tolerado fisiológicamente, es decir sales del compuesto activo particular con ácidos inorgánicos u orgánicos que son tolerados fisiológicamente -especialmente si se usan en humanos y/o mamíferos- o con al menos un ion, preferiblemente orgánico, preferiblemente un catión, los cuales son tolerados fisiológicamente, especialmente si se usan en humanos y/o mamíferos. Los ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1, 1-dioxo-l, 2- dihidro~6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacarínico) , ácido mono etilsebácico, 5-oxo-prolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetil-benzoico, ácido alfa-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. Los ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de bases particulares son sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y/o con iones {NHXR4-X]+, donde x es O, 1, 2, 3 o 4 y R representa un radical alquilo de C1-4 lineal o ramificado. Con respecto a los compuestos de componente A de la combinación de sustancias activas de la invención, las sales que son preferidas son sales de ácidos tolerados fisiológicamente. La sal, la cual es particularmente preferida para el compuesto particular del componente A es el citrato. Para los propósitos de la presente invención el término opioide incluye sustancias que tienen afinidad por uno o más de los receptores opioides como los receptores opioides µ, los receptores opioides d y/o los receptores opioides K. Los preferidos son opioides, los cuales actúan como agonistas o agonistas parciales o receptores, así como agonistas/antagonistas mezclados. También se prefieren compuestos que actúen como antagonistas, ya sea si se usan solos o en combinación con otros compuestos de componente (B) . Los opioides adecuados de acuerdo al componente (B) de la combinación de sustancias farmacológicamente activas de la invención así como los métodos para su preparación son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo de E. Friderichs, T. Christoph y H. Buschmann, "Analgesics and Antipyretics" , Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim 2000, páginas 27-45. El opioide 1 -Metoximetopon es descrito por ejemplo en la publicación de M.A. King et al., Eur. J. of Pharmacology, 459 (2003), 203-209. Las descripciones respectivas se incorporan por lo tanto aquí como referencia y forman parte de la presente descripción, especialmente como fuentes para la elección de los opioides de acuerdo al componente B de la combinación de sustancias activas de la invención. Preferiblemente la combinación de sustancias activas de la invención comprende como componente (B) al menos un opioide con eficacia analgésica débil, el cual puede ser seleccionado preferiblemente del grupo que consiste de codeína, dextropropoxifeno, dihidrocodeina, difenoxilato, etilmorfina, loperamida, meptazinol, nalbufina, petidina, tilidina, tramadol, viminol y las sales fisiológicamente aceptables correspondientes de esos compuestos . Aún cuando ninguna combinación de sustancias activas de la presente invención ni ningún compuesto de acuerdo al componente A da lugar a preocupaciones con respecto a la adicción también puede preferirse incluir además una combinación de sustancias activas de acuerdo a la presente invención o como un componente B un antagonista opioide como la Naloxona o la Naltrexona . Si la combinación de sustancias activas de la presente invención comprende como componente (B) un opioide con eficacia analgésica débil, la relación molar del componente (B) al componente (A) está preferiblemente en el intervalo de 1:1 a 1:20, de manera preferible de 1:1 a 1:10, de manera más preferible de 1:1 a 1:5. También, preferiblemente, la combinación de sustancias activas de la invención comprende uno o más analgésicos opioides con eficacia analgésica fuerte, el cual puede ser seleccionado preferiblemente del grupo que consiste de alfentanil, buprenorfina, butorfanol, dextromoramida, dezocina, diacetilmorfina (heroína) , etorfina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, Cetobemidona, levometadona, acetato de levometadil, levorfanol, morfina, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, piritramida, remifentanil, sufentanil y las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes de los mismos. Si la combinación de sustancias activas de la presente invención comprende como componente (B) un opioide con eficacia analgésica media a fuerte, la relación molar de un componente (B) al componente (A) esta en el intervalo de 1:1 a 1:400, de manera preferible de 1:1 a 1:200, de manera más preferible de 1:1 a 1:10, de manera más preferible de 1:1 a 1:5. Las sales fisiológicamente aceptables de los analgésicos opioides de acuerdo al componente (B) de la combinación de sustancias activas de la invención son también bien conocidas por aquellos expertos en la técnica y pueden ser seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, tartrato, citrato y acetato. Generalmente se incluyen las sales de adición de ácidos minerales o de ácidos orgánicos como el oxalato, tartrato, citrato e hidroquinonsulfato. Adicionalmente-, el término "sal" incluye cualquier forma de un compuesto activo de la combinación de sustancias activas de la invención en la cual está presente en forma iónica o cargada y está acoplado con un contra ion correspondiente (un catión o un anión) o está en solución. El término "sal" comprende además complejo de un compuesto activo de la combinación de sustancias activas de la invención con otros iones o moléculas, en particular complejos, los cuales se complejan vía interacciones iónicas . En el contexto de la presente invención, debe comprenderse que el término "sal fisiológicamente aceptable" en particular incluye una sal que es formada un ácido tolerado fisiológicamente, es decir sales del compuesto activo particular con ácidos inorgánicos u orgánicos que son tolerados fisiológicamente -especialmente si se usan en humanos y/o mamíferos- o con al menos, de manera preferible un ion inorgánico, preferiblemente un catión, los cuales son tolerados fisiológicamente, especialmente si se usan en humanos y/o mamíferos. Los ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1, 1-dioxo-l, 2-dihidro-6-benzo [d] isotiazol-3-ona (ácido sacarínico) , ácido monometilsebácico, 5-oxo-prolina, ácido hexan-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-3- o 4-aminobenzoico, ácido 2 , 4, 6-trimetil-benzoico, ácido alfa-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicilico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. Los ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de bases particulares son sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y/o con iones {NHXR4_X] +, donde x es O, 1, 2, 3 o 4 y R representa un radical alquilo de C1-4 lineal o ramificado. Las sustancias activas de acuerdo al componente (B) y/o las sustancias de acuerdo al componente (A) de la combinación de sustancias activas de la invención pueden estar presentes en forma de mezcla de dos o más sales diferentes . Si una sustancia activa de acuerdo al componente (A) es básica y una sustancia activa de acuerdo al componente
(B) es un grupo ácido o viceversa, ambos componentes pueden formar al menos parcialmente una sal . Esas sales pueden ser preparadas de acuerdo a métodos convencionales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo por la disolución de ambos componentes en un solvente adecuado y la evaporación posterior del solvente. De este modo, la otra modalidad preferida de la presente invención un componente (A) y un componente (B) están al menos parcialmente presentes en forma de una sal formada entre esos dos componentes. La combinación de sustancias activas de la invención es adecuada para la administración a humanos, incluyendo infantes, niños y adolescentes, así como animales. Preferiblemente, la cantidad total de la sustancia activa de acuerdo al componente (A) , se calcula por un compuesto libre, hacia la administración del paciente en un periodo de 24 horas no excede de 800 mg. La cantidad total de sustancias activas de acuerdo al componente (B) , calculada como un compuesto libre, a ser administrada al paciente en un periodo de 24 horas no excede de 200 mg. Preferiblemente la combinación de sustancias activas de la invención comprenden los componentes (A) y (B) en las relaciones molares definidas anteriormente y dentro de los límites dados anteriormente para la dosis máxima a ser administrada por día. Las sustancias farmacéuticamente activas, particularmente los opioides, pueden ser objeto de abuso. Por ejemplo, una cierta dosis de una sustancia activa opioide es usualmente más potente cuando se administra parenteralmente, de manera particular intravenosamente, en comparación con la misma dosis que se ha administrado oralmente. En consecuencia, un modo común de abuso para una formulación farmacéutica oral que comprende una sustancia activa opioide incluye la extracción del opioide de la formulación con la inyección intravenosa posterior. De este modo, en otra modalidad preferida de la presente invención, la combinación de sustancias activas comprende además como componente (C) uno o más agentes que son adecuados para reducir o aún prevenir el abuso de las sustancias activas de componente (A) y/o componente (B) . Si esos agentes antiabuso están presentes en la combinación de sustancias activas de la invención, se incluyen de tal forma que no sean liberados del todo o de tal forma que no se desarrolle su efecto antiabuso si la combinación de sustancias activas es administrada al paciente de acuerdo a su ruta de administración pretendida. Sin embargo, si la combinación de sustancias activas de la invención o- después de la separación- uno de sus componentes individuales administrados tiene una ruta diferente a la ruta de administración pretendida, el agente antiabuso ejercerá su efecto y por lo tanto reducirá o aún prevendrá el abuso . Los agentes que son particularmente adecuados para la reducción o prevención del abuso de opioide, por ejemplo, antagonistas de opioides, los cuales tienen poco o ningún efecto tomados oralmente, pero que bloquearán un efecto del opioide sin son administrados parenteralmente junto con el opioide después de la extracción. Los antagonistas opioides adecuados pueden ser seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de levalorfan, naloxona, naltrexona y las sales fisiológicamente aceptables correspondientes de los mismos . Otros agentes antiabuso incluyen gentes aversivos como los agentes picantes, irritantes, herméticos y/o que producen nauseas así como agentes gelificantes . Los tipos y cantidades de agentes antiabuso usados como componente (C) en la combinación de sustancias activas de la invención, así como su modo de formulación junto con los componentes (A) y/o (B) dependen del tipo de abuso que vaya a ser reducido o prevenido, por ejemplo, el mal uso parenteral, intranasal u oral. Los diferentes modos de formulaciones y/o diferentes agentes " antiabuso de la misma clase o de clases diferentes pueden ser usados para reducir o eliminar más de un tipo de abuso, por ejemplo, la combinación de sustancias activas de la invención puede comprender un agente adecuado para la reducción o prevención del abuso parenteral y un agente adecuado para la reducción o prevención del abuso nasal . Los antagonistas opioides utilizados de acuerdo al componente (C) de la combinación de sustancias de la invención así como los métodos de su preparación son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo de E. Friderichs, T. Christoph y H. Buschmann, ".Analgesics and Antipyretics" , Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim 2000, páginas 45-47. Los antagonistas opioides así como otros agentes antiabuso adecuados para la reducción o prevención de las diferentes formas de abuso de sustancias activas, las cantidades adecuadas y los métodos para su incorporación en formulaciones farmacéuticas son también conocidas por aquellos expertos en la técnica de las EP 1 201233, WO 03/13476 y WO 99/32120. Las partes respectivas de la descripción de las publicaciones mencionadas anteriormente se incorporan por lo tanto aquí como referencia y forman parte de la presente descripción. En otro aspecto de la presente invención se relaciona con un medicamento que comprende una combinación de sustancias activas de la invención y, opcionalmente, al menos una sustancia activa adicional y/o opcionalmente al menos una sustancia auxiliar. De manera preferible el medicamento de la invención es adecuado para el tratamiento del dolor, particularmente para el tratamiento del dolor, seleccionado del grupo que consiste de dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor posoperativo, dolor crónico de la parte baja de la espalda, cefalea masiva, neuralgia por herpes, dolor del miembro fantasma, dolor central, dolor dental, dolor resistente, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor por lesión ósea, dolor durante el parto y trabajo de parto, dolor resultante de quemaduras, dolor resultante de quemaduras solares, dolor posparto, migraña, dolor de angina, dolor relacionado con el tracto genitourinario, dolor de cistitis y dolor nociceptivo. Preferiblemente, el medicamento de la invención también es adecuado para la profilaxis y/o tratamiento de la incontinencia urinaria. Además, el medicamento de la invención también es adecuado para la profilaxis y/o tratamiento de la inflamación neurogénica. Aquellos expertos en la técnica comprenden que los componentes (A) y (B) de la combinación de sustancias activas de acuerdo a la presente invención pueden ser administrados de manera simultánea y secuencial entre sí, por lo que cada caso de los componentes (A) y (B) pueden ser administrados vía la misma o diferentes vías de administración, por ejemplo, oral o parenteralmente. Preferiblemente ambos componentes (A) -y (B) son administrados simultáneamente en una y en la misma forma de administración. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de una combinación de sustancias farmacológicamente activas de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor del grupo que consiste de dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor posoperativo, dolor crónico de la parte baja de la espalda, cefalea masiva, neuralgia por herpes, dolor del miembro fantasma, dolor central, dolor dental, dolor resistente, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor por lesión ósea, dolor durante el parto y trabajo de parto, dolor resultante de quemaduras, dolor resultante de quemaduras solares, dolor posparto, migraña, dolor de angina, dolor relacionado con el tracto genitourinario, dolor de cistitis y dolor nociceptivo. Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una combinación de sustancia activa de la invención para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la incontinencia urinaria. Otro aspecto adicional de la presente invención es el uso de una combinación de sustancia activa de la invención para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la inflamación neurogénica. Un aspecto más de la presente invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas en diferentes formas farmacéuticas que comprenden una combinación de sustancias activas de la invención y opcionalmente al menos una sustancia activa adicional y/o opcionalmente al menos una sustancia auxiliar. Preferiblemente la formulación farmacéutica de la invención es adecuada para la administración oral o parenteral, de manera más preferible para la administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intratecal, rectal, transdérmica, transmucosa o nasal. La formulación farmacéutica de la invención para administración oral se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de tabletas, grageas, cápsulas, gotas, geles, jugos, jarabes, soluciones y suspensiones.
La formulación farmacéutica de la presente invención para la administración oral también puede estar en forma de multipartículas, preferiblemente granulados o granulos, opcionalmente comprimidos en una tableta, llenos en una cápsula o suspendidos en un líquido adecuado . Los líquidos adecuados son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas respectivas pueden - dependiendo de su ruta de administración -también contener una o más sustancias auxiliares conocidas por aquellos expertos en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención pueden ser producidas de acuerdo a procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo de tabletas de contenidos de Pharmaceutics : the Science of Dosage Forms", Second Edition, Aulton, M.E. (Ed.) Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology" , Second Edition, Searbrick, J. and Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002); "Modern Pharmaceutics", Fourth Edition, Banker G.S. and Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002 and The
Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L.,
Lieberman H. and Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia
(1986) . Las descripciones respectivas se incorporan como referencia y son parte de la presente descripción. En una modalidad de la presente invención la formulación farmacéutica comprende uno o ambos de los componentes (A) y (B) al menos parcialmente en una forma de liberación sostenida. Preferiblemente la formulación farmacéutica de la presente invención comprende el componente (B) al menos parcialmente en una forma de liberación sostenida. Incorporando uno o ambos de esos componentes al menos parcial o completamente en una forma de liberación sostenida es posible prolongar la duración de su efecto, permitiendo los efectos benéficos de esa forma de liberación sostenida, por ejemplo, el mantenimiento de concentraciones uniformes en la sangre. La forma de liberación sostenida adecuada son como así los materiales y métodos para su preparación son conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, en las tabletas de los contenidos de "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology" , Wise, D.L. (Ed.) Marcel Dekker, Inc. New York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol. I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRC Press Inc., Boca Ratón (1983) and from Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., ?ew York (1999), Vol. 2, 728- 742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encylopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 698-728. Las descripciones respectivas se incorporan como referencia y son parte de la descripción. Si la formulación farmacéutica de acuerdo a la presente invención comprende al menos uno de los componentes (A) y (B) al menos parcialmente en una forma de liberación sostenida, la liberación sostenida puede ser lograda preferiblemente mediante la aplicación de al menos un recubrimiento o proporcionando una matriz que comprenda al menos un material de liberación sostenida. El material de liberación sostenida se basa preferiblemente en un polímero natural, sintético o semisintético opcionalmente modificado, insoluble en agua, o una cera o grasa o alcohol graso o ácido graso semisintético, o sintético o una mezcla de al menos dos de esos componentes anteriormente mencionados . Los polímeros insolubles en agua usados para producir un material de liberación sostenida se basan preferiblemente en una resina de acrílico, la cual es seleccionada preferiblemente del grupo de poli (met) acrilatos, de manera particularmente preferible (met) acrilatos de poli (C?_4) alquilo, (met) acrilatos de poli (C?_4) dialquilo (C?_ 4) alquilo y/o copolímeros o mezclas de los mismos, y de manera muy particularmente preferida copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo con una relación molar de monómero 2:1 (Eudragit NE30D®) , copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de trimetilamonio con una relación molar monomérica de 1:2:0.1 (Eudragit RS®) , copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de etilo-cloruro de trimetilamonio con aun relación molar monomérica de 1:2:0.2 (Eudragit RL®) , o una mezcla de al menos dos de los copolímeros mencionados anteriormente. Esos materiales de recubrimiento se encuentran comercialmente disponibles como dispersiones de látex acuosas al 30% en peso, es decir como Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® o Eudragit RL30D® y también pueden ser usados como tales para propósitos de recubrimiento . En otra modalidad, el material de liberación sostenida se basa en derivados de celulosa insolubles en agua, preferiblemente alquil celulosas, particularmente preferible etil celulosa o esteres de celulosa, por ejemplo acetato de celulosa. Las dispersiones acuosas de etil celulosa se encuentran comercialmente disponibles, por ejemplo, bajo las marcas comerciales de Aquacoat® o Surelease®. Como ceras, grasas o alcoholes grasos, naturales, semisintéticos o sintéticos, el material de liberación sostenida puede basarse en cera de carnauba, cera de abejas, monoestearato de glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoestearato de glicerol, cera microcristalina, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico o una mezcla de al menos dos de esos componentes. Los polímeros mencionados anteriormente del material de liberación sostenida también pueden comprender un plastificante convencional, fisiológicamente aceptable en cantidades conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos de plastificantes adecuados son diésteres lipofílicos de un ácido dicarboxílico alifático o aromático de C6-C4o Y un alcohol alifático de C?-C8, por ejemplo ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo o sebacato de dietilo, esteres de ácido cítrico hidrofílicos o lipofílicos, por ejemplo citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo o citrato de acetiltrietilo, polietilen glicoles, propilen glicoles, esteres de glicerol, por ejemplo triacetina, Myvacet (mono-y diglicéridos acetilados, 023H44?5 a C25H707) , triglicéridos de cadena media (Miglyol®) , ácido oleico o mezclas de al menos dos de los plastificantes. Las dispoersiones acuosas de Eudragit RS® y opcionalmente Eudragit RL® preferiblemente contienen citrato de trietilo. El material de liberación sostenida puede comprender uno o más plastificantes en cantidades de, por ejemplo, 5 a 50% en peso sobre la base de la cantidad de polímeros usados . El material de liberación sostenida también puede contener otras sustancias auxiliares convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo lubricantes, pigmentos coloreados o tensoactivos . La formulación farmacéutica de la presente invención también puede tener al menos uno de los componentes
(A) y (B) cubierto por un recubrimiento entérico el cual se disuelve con la función del pH. Debido a este recubrimiento, parte o toda la formulación farmacéutica puede pasar a través del estómago sin disolverse y los componentes (A) y (B) son liberados únicamente en el tracto intestinal. El recubrimiento entérico preferiblemente se disuelve a un pH de entre 5 y 7.5. El recubrimiento entérico puede basarse en cualquier material entérico conocido por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo en copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una relación molar monomérica de 1:1 (Eudragit L®) , copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una relación molar monomérica de 1:2 (Eudragit S®) , copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de metilo con una relación monomérica de 1:1 (Eudragit L30D-55®) , copolímeros de ácido metacrílico/ acrilato de metilo/metacrilato de metilo con una relación molar monomérica de 7:3:1 (Eudragit FS®) , laca selladora, succinatos de acetato de hidroxipropil metil celulosa, ftalatos de acetato de celulosa o una mezcla de al menos dos de esos componentes, los cuales también pueden ser usados opcionalmente en combinación con los poli (met) acrilatos • solubles en agua mencionados anteriormente en combinación con Eudragit NE30D® y/o Eudragit RL® y/o Eudragit RS®. Los recubrimientos de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser aplicados por los procesos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo de Johnson, J.L., Pharmaceutical tablet coating", Coatings Technology Handbook (Second Edition) , Satas, D. and Tracton, A.A. (Eds), Marcel Dekker, Inc. New York, (2001), 863- 866; Carstensen, T. , Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York (2001), 455-468; Leopold, CS . , ,, Coated dosage forms for colon- specific drug delivery" , Pharmaceutical Science & Technology Today, 2(5), 197-204 (1999), Rhodes, CT. and Porter, S.C., Coatings, in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery. Mathiowitz, E. (Ed. ) , John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 1, 299-311. Las descripciones respectivas se incorporan como referencia y son parte de la presente descripción. En otra modalidad, la formulación farmacéutica de la presente invención contiene uno o ambos componentes (A) y (B) no únicamente en forma de liberación sostenida, sino también en forma no retardada. Mediante la combinación con una forma de liberación inmediata, puede lograrse una dosis inicial alta para el inicio rápido del efecto benéfico. La liberación lenta de la liberación sostenida evita entonces que disminuya el efecto benéfico. Esa formulación farmacéutica es usada particularmente para el tratamiento de problemas de salud agudos . Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante una formulación farmacéutica que tenga al menos un recubrimiento de liberación inmediata que comprenda al menos uno de los componentes (A) y (B) para proporcionar la aparición rápida del efecto benéfico después de la administración al paciente. Se ha encontrado, de manera sorprendente, que en la combinación de sustancias activas de la presente invención la eficacia farmacológica del componente opioide es mejorada por su administración en combinación con uno o más compuestos de carbinol sustituidos de la fórmula general I dada anteriormente. Como resultado de este efecto sinérgico, la dosis opioide puede ser una ocurrencia reducida y menor, menos pronunciada hasta ningún efecto lateral indeseable y el riesgo del desarrollo de tolerancia se reduce, al mismo tiempo que la eficacia analgésica es al menos mantenida. Además de esto, los síntomas de retiro resultante de la administración de ese componente analgésico opioide se reduce o son suprimidos totalmente, aún si la cantidad de analgésico opioide administrado no se reduce en comparación con la administración de un analgésico opioide solo.
Métodos Farmacológicos A. Prueba de la placa caliente en ratones: La actividad analgésica de la combinación de sustancias activas de la invención es determinada en ratones Suizos macho (con un peso de 20-25 g, Harían Ibérica, S. Feliu de Codinas, Barcelona, España) como se describe en la publicación de G. Woolfe and A. D. MacDonald, J. Pharm. Exp. Ther. 1944, 80, páginas 300-307. La descripción respectiva de esta publicación se incorpora como referencia y forma parte de la presente descripción. De acuerdo a esta prueba los ratones son colocados sobre una placa, la cual es calentada a 55°C y se determina el tiempo hasta que los ratones muestran signos de dolor como lamido vigoroso y repetido de las patas, salto o jaloneo hacia atrás de las patas. Los ratones son mantenidos sobre la placa caliente durante no más de 40 segundos para evitar el desarrollo de lesiones cutáneas. En primer lugar los ratones no tratados son sometidos a la prueba de placa caliente para determinar un valor basal para su comportamiento inducido por el dolor. Después de 10 minutos se administran el vehículo, las sustancias activas y la combinación de sustancias activas de la invención a ser probadas a diferentes grupos de ratones . 0.5 horas , 1 hora y 2 horas después de la administración, los animales son colocados sobre la placa caliente y se mide el tiempo hasta que muestran signos de dolor. La eficacia analgésica de las sustancias activas o la combinación de sustancias activas se calcula sobre la base de los valores obtenidos del grupo de comparación de ratones a los cuales únicamente se les administró el vehículo.
B. Determinación de los síntomas de retiro El efecto de la combinación de sustancias activas de la invención sobre los síntomas de retiro después del tratamiento con un opioide se determinó de acuerdo a la publicación de J.K. Saelens et al. Int. Pharmacodyn. 1971, 190, páginas 213-218 en ratones albino Suizos macho (peso de 20-25 g, Harían Ibérica, S. Feliu de Codinas, Barcelona, España) . La dependencia de opioides se desarrolló en los ratones por administración intraperitoneal del opioide en una dosis adecuada conocida por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo 5 mg/kg/día durante 4 días consecutivos para la morfina. Los síntomas de rutina son entonces inducidos por la administración intravenosa de un antagonista opioide adecuado en una dosis conocida por aguellos expertos en la técnica, por ejemplo, 2 mg/kg de naloxona en el caso de la morfina, 30 minutos después de completar la administración de la dosis final del opioide. En el periodo de 30 minutos después de la administración de naloxona los ratones mostraron síntomas de retiro típicos, es decir saltos y contorsiones (del tipo de las contorsiones de un perro mojado) , las cuales se contaron y registraron. La combinación de sustancias activas es también administrada a los ratones durante 4 días consecutivos. Después de haber sido completada la administración de 2 mg/kg de naloxona 30 minutos después de la administración de la dosis final de la de la combinación de sustancias activas, los ratones son observados estrechamente por sus síntomas de retiro, a saber saltos y contorsiones (del tipo de las contorsiones de un perro mo ado) , las cuales son entonces contadas y registradas. La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Esas ilustraciones serán únicamente a manera de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.
Ejemplos: A. Prueba de la placa caliente en ratones: La eficacia analgésica de una combinación de sustancias activas comprende como componente (A) el compuesto de citrato de (±) -5- [°=- [2-Dimetilamino) etoxi]bencil] -1-metil-iH-pirazol (posteriormente Citrato de Cizolirtina) y como componente (B) Morfina en ratones ha sido determinada como se describió anteriormente y se comparó con la administración del vehículo, citrato de Cizolirtina y Morfina sola.
La combinación de sustancias activas así como las sustancias de comparación, su modo de administración y las cantidades respectivas se dan en la siguiente tabla A junto con las actividades determinadas . Tabla A:
1 tiempo después de la administración 2 : goma arábiga al 5% en peso en agua para propósitos de inyección 3 : como sal de Citrato s . c . : subcutánea i .p . : intraperitoneal Como puede verse en la tabla A la combinación de sustancias activas en la invención muestra un efecto sinérgico .
B. Determinación de los síntomas de retiro La influencia de la combinación de sustancias activas sobre los síntomas de retiro ha sido determinada como se describió anteriormente. Los resultados se dan en la Tabla B: Tabla B:
1 : goma arábiga al 5% en peso en agua para propósitos de inyección 2: como sal de Citrato i.p.: intraperitoneal s . c . : subcutánea Como puede observarse de los valores dados en la tabla B los síntomas de retiro son usualmente asociados con la administración de opioides (aquí morfina) se reducen significativamente por su coadministración con un compuesto de carbinol sustituido -un componente (A) - Citrato de Cizolirtina, aún si la cantidad administrada del opioide no se reduce. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.