Los enantiómeros puros de licarbazepina pueden obtenerse a partir de racematos por medio de procedimientos conocidos como tales. Por ejemplo, el recemato se puede separar en sus enantiómeros a través de la formación de diastereómeros, por ejemplo según lo descrito en el documento WO-02/092572, o, alternativamente, por la formación de sal con un ácido quiral de enantiómero puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo por CLAP, usando los sustratos cromatográficos con ligandos quirales. En una modalidad de la invención, los enantiómeros puros de licarbazepina son preparados por un proceso enantioselectivo descrito en los Ejemplos. La licarbazepina se indica que es conveniente para el tratamiento de alteraciones psicosomáticas, epilepsia, neuralgia trigeminal y espasticidad cerebral. Fue demostrado que el recemato de licarbazepina y ambos de sus enantiómeros puros son de igual eficacia contra la epilepsia. Los mecanismos por los cuales los compuestos de la invención ejercen sus efectos anticonvulsivos, no se entienden completamente, pero su actividad puede deberse en parte a los efectos del flujo de iones a través de membranas neuronales. Sin embargo, la farmacocinética, sitios de absorción y mecanismos de acción de los compuestos de la invención no se entienden detalladamente. La licarbazepina es ligeramente soluble en agua (3.2 mg/ml a 25°C). En vista de esta propiedad física, una formulación parenteral de licarbazepina se puede preparar según lo descrito, por ejemplo, en el documento EP-1 033 988. A pesar de los méritos de la forma de dosificación parenteral conocida, permanece una necesidad de establecer una forma de dosificación oral ventajosa de los compuestos de la invención. Uno de los problemas que pueden ocurrir usando una forma de dosificación oral es la fluctuación de los niveles de sangre de los compuestos de la invención en la administración repetida, lo cual puede asociarse a efectos secundarios. Después de pruebas exhaustivas, ahora se han encontrado sorpresivamente composiciones de liberación controlada orales farmacéuticas ventajosas, las cuales son capaces de administrarse una vez al día y que particularmente son toleradas bien y tienen una buena biodisponibilidad en una amplia variedad de poblaciones de pacientes. Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se relaciona a composiciones de liberación controlada orales farmacéuticas adaptadas para administrarse una vez al día, que comprenden por lo menos uno de los compuestos de la invención (mas adelante en la presente referidas como "formas de dosificación orales de la invención"), en particular muestran un índice de fluctuación bajo para una mejor tolerancia y un control continuo del síntoma con un valor adecuado de Cmin (Concentración de Plasma Mínima) y además tienen la ventaja de una alta AUC (Área Bajo la Curva) y un valor bajo de Cmax (Concentración de Plasma Máxima). Las formas de dosificación oral de la invención pueden representar una ventaja considerable sobre otras formas de dosificación oral, en que son más convenientes y/o seguras para pacientes que las utilicen y aumentan la adaptación de los pacientes a la terapia. Los pacientes tienen que tomar las formas de dosificación oral de la invención solamente una vez al día. El término "una vez al día" según lo usado en la presente se entiende cada 20 a 28 horas, en particular una vez cada 24 horas. Las formas de dosificación oral preferidas de la invención tienen la forma de tabletas de desintegración con gránulos de liberación modificada, que comprenden compuestos de la invención, especialmente licarbazepina. En tales formas de dosificación oral, los compuestos de la invención, especialmente licarbazepina, pueden estar presentes en los gránulos de liberación modificada en una cantidad de 60 a 90% , preferiblemente de 75 a 85%, por ejem plo en una cantidad de aproximadamente 80%, en peso de los gránulos de liberación modificada o en una cantidad de 50 a 80%, preferiblemente de 60 a 70%, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 65% , en peso de la composición total. Los compuestos de la invención , especialmente licarbazepina, se utilizan preferiblemente en forma compacta, es decir que tienen un tamaño de partícula mediano (X50) de aproximadamente 1 50 a aproximadamente 300 µp? , preferiblemente de aproximadamente 200 a aproximadamente 250 µ?? , preferiblemente de aproximadamente 21 0 a aproximadamente 230 µ?? , por ejemplo aproximadamente 220 µ?? . En una modalidad de la invención , la forma de dosificación oral comprende en los gránulos de liberación modificada , por lo menos un agente retardador seleccionado del grupo de com puestos, que consiste de polimetacrilatos, etilceluíosa, hidroxietü' celulosa, hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa, preferiblemente que consisten de polimetacrilatos y etilcelulosa. Polimetacrilatos, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa, usados comúnmente en formulaciones de tableta pueden utilizarse, y se hace referencia a la literatura extensa sobre polimetacrilatos adecuados y derivados de celulosa, en particular de Fiedier's "Lexikon der Hilfsstoffe", 4th ed. , ECV Aulendorf (1 996), más adelante en la presente referido como "LdH", y de "Handbook of Pharmaceutical Excipiente", Wade and Weller, 3rd ed. (2000), más adelante en la presente referido como "HoPE", que son incorporados en la presente por referencia. Los agentes retardadores preferidos en las formas de dosificación oral de la invención son, por ejemplo, polimetacrilatos que tienen una masa molecular relativa de >1 00'000 Da, por ejemplo copolímeros de ésteres de ácido acrílico o metacrílico, por ejemplo conocidos como Eudragit, por ejemplo Eudragit RL 30D (HoPE, página 402), y etilcelulosa, tal como Aquacoat®, un 30% en peso de dispersión de etilcelulosa acuosa disponible de F C, o Surelease®, disponible de Colorcon. Los polimetacrilatos pueden estar presentes en los gránulos de liberación modificada en una cantidad de 5 a 25%, preferiblemente de 10 a 20%, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 15%, en peso de gránulos de liberación modificada. La etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa pueden estar presentes en los gránulos de liberación modificada en una cantidad de 2 a 1 0%, preferiblemente de 4 a 8%, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 6% , en peso de gránulos de liberación modificada. En un aspecto adicional , la presente invención se refiere a composiciones de liberación controlada orales farmacéuticas que comprenden licarbazepina, caracterizadas en q ue en el uso, de 70 a 90% , preferiblemente de 80 a 90% de tal licarbazepina se libera dentro de 6 horas, indicado en pruebas de disolución i n vitro estándares a 37°C en un amortiguador de fosfato que preferiblemente tiene un pH de aproximadamente 6.8 para una forma de dosificación de 500 mg . Los estudios cl ínicos, por ejemplo, se pueden efectuar de una manera convencional. Por ejem plo, se pueden efectuar durante 7 o más días usando una dosis de 500 mg de un compuesto de la invención . Convenientemente, por lo menos se recluían 6, por ejemplo 1 0, sujetos. En tales estudios, se pueden determinar las características de liberación modificada, biodisponibilidad , efecto al imenticio, seguridad, tolerancia, Cmax y/o AUC de las formas de dosificación oral de la invención . La biodispon ibilidad de una sustancia de fármaco depende de sus propiedades fisicoqu ímicas, tal como solubilidad, y propiedades farmacocinéticas, por ejemplo sitio, velocidad y grado de absorción. Además, se conoce, que los alimentos i nducen cambios en la fisiolog ía del tracto gastrointestinal (Gl) . Estos cambios pueden resultar ínter alia en retraso en la evacuación gástrica, estim ulación del flujo de bilis y cambios en pH . El alimento también puede alterar el metabolismo del lumen e interactuar física o qu ím icamente con una sustancia de fármaco. No es sorpresivo, por lo tanto, que el alimento también puede efectuar la biodisponibilidad de una sustancia de fármaco. El término "efecto alimenticio" según lo usado en la presente significa, que la biodisponibilidad de una sustancia de fármaco en un sujeto en estado de alimentación difiere de la biodisponibilidad de esta sustancia de fármaco en un sujeto en estado de ayuno. Los efectos del alimento son complicados y difíciles de predecir y dependerán, por ejemplo, de la naturaleza de la comida, por ejemplo de su contenido nutricional, volumen de fluido, contenido calórico y temperatura. Esto afirma, que la presencia o ausencia de un efecto alimenticio para una sustancia de fármaco dada, solamente puede determinarse después de una prueba exhaustiva. Es indeseable, que la biodisponibilidad de una sustancia de fármaco difiera por depender de si un paciente está en un estado de alimentación o ayuno. Esto será por lo menos incómodo para el paciente, quien tendrá que medir el tiempo de su medicación en relación al consumo de alimentos. Es sorpresivo, por lo tanto, que fuera descubierto que una forma de dosificación oral de licarbazepina se pueda administrar a un paciente sin considerar la condición del paciente, es decir si el paciente está en un estado de alimentación o ayuno. Por consiguiente, la presente invención se relaciona en un aspecto adicional con formas de dosificación oral de la invención que no tiene ningún efecto alimenticio cuando se administran a un paciente. En un aspecto adicional la presente invención se refiere a un paquete que comprende una forma de dosificación oral de la invención y, por ejemplo con instrucciones escritas, para el uso, tales instrucciones indican que la forma de dosificación oral se puede tomar igualmente por pacientes que han comido o que están en una condición de ayuno. Más particularmente, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral de la invención empaquetada en combinación con, por ejemplo instrucciones escritas, en donde las instrucciones indican que la forma de dosificación oral se puede tomar igualmente con o sin alimento. La presencia o ausencia de un efecto alimenticio puede cuantificarse midiendo la AUC y/o midiendo la Cmax de acuerdo a los métodos bien conocidos en la técnica. Normalmente, tales mediciones son hechas tomando muestras de fluido biológico cronometradas y graficando la concentración del suero de la sustancia de fármaco, por ejemplo licarbazepina, contra tiempo. Los valores obtenidos representan un número de valores tomados de sujetos a través de una población de pacientes y, por lo tanto, se expresan como valores promedio de la población de pacientes total. Comparando los valores promedios de AUC y/o Cmax, uno puede determinar si la sustancia de fármaco, por ejemplo licarbazepina, exhibe un efecto alimenticio. Un sujeto "alimentado" convenientemente se puede considerar como un sujeto, que ha ayunado por lo menos 1 0 horas antes de recibir una comida rica en grasa reconocida por FDA estándar. La sustancia de fármaco, por ejemplo licarbazepina, puede entonces administrarse con agua poco después de finalizar la comida, por ejemplo dentro de 5 minutos de la misma. Preferiblemente ningún alimento se debe tomar por un período de, por ejemplo, 4 horas después de la administración de la sustancia de fármaco, por ejemplo licarbazepina, aunque cantidades pequeñas de agua se pueden permitir después de, por ejemplo, 2 horas después de la administración de la sustancia de fármaco, por ejemplo licarbazepina. Un sujeto "en ayuno" puede recibir convenientemente la sustancia de fármaco, por ejemplo licarbazepina, con agua después de por lo menos 10 horas de ayuno. Después de lo cual, ningún alimento se puede tomar por un período de, por ejemplo, 4 horas, aunque cantidades pequeñas de agua se pueden tomar después de, por ejemplo, 2 horas después de la administración de la sustancia de fármaco, por ejemplo licarbazepina. Una "comida rica en grasa reconocida por FDA estándar" de acuerdo a lo referido en la presente puede comprender cualquier comida, que se esperará que proporcione una perturbación máxima debido a la presencia del alimento en el tracto Gl. La comida rica en grasa puede comprender normalmente 50% de su valor calórico en grasa. Un ejemplo representativo puede ser 2 huevos fritos en mantequilla, 2 tiras de tocino, 2 rebanadas de pan tostado con mantequilla, 4 onzas de papas fritas y 8 onzas de leche. AI estudiar el efecto alimenticio de la biodisponibilidad de una sustancia de fármaco, uno puede utilizar cualquier diseño de estudio convencional conocido en la técnica, por ejemplo un diseño cruzado de dos secuencias, dos períodos, dos tratamientos, una sola dosis balanceada, aleatorio. El análisis se puede llevar a cabo usando el software del SAS Institute, Cary, North Carolina, por ejemplo SAS PROC GLM. Un diseño de estudio conveniente para determinar la biodisponibilidad, incluyendo el efecto alimenticio, de una forma de dosificación oral de la invención sería un estudio cruzado de una sola dosis oral, etiqueta abierta, aleatorio, en donde uno puede comparar la biodisponibilidad de la forma de dosificación oral de la invención que comprende un compuesto de la invención con la biodisponibilidad de una solución del mismo compuesto de la invención, opcionalmente también incluye tabletas revestidas de película de oxcarbazepina, y evaluar el efecto alimenticio en sujetos masculinos sanos que están en un estado de alimentación o ayuno. En un estudio en donde la sustancia de fármaco es, por ejemplo, licarbazepina, la tableta revestida de película de oxcarbazepina (600 mg) y la forma de dosificación oral de la invención que comprende, por ejemplo, 500 mg de licarbazepina se pueden administrar junto con 240 mi de agua corriente a los sujetos. La forma de servicio clínico de licarbazepina (500 mg) administrada como polvo tiene que solubilizarse en agua corriente antes de la administración del fármaco. Durante los períodos de tratamiento que requieren condiciones de ayuno, la dosis sencilla de fármacos de estudio se administra después de un ayuno nocturno de por lo menos 10 horas. Durante los períodos de tratamiento que requieren condiciones de alimentación, cada sujeto requiere comer un desayuno rico en grasa reconocido por FDA estándar dentro de 30 minutos antes de la administración del fármaco. Ningún desayuno se sirve antes de la administración del fármaco durante los períodos de tratamiento que requieren condiciones de ayuno, y los sujetos tienen que continuar ayunando hasta 4 horas después de la dosis. El monitoreo de seguridad y tolerancia incluye el monitoreo continuo de acontecimientos adversos, exámenes físicos, mediciones de pulsaciones y presión arterial, registros de ECG y pruebas de laboratorio rutinarias (química sanguínea, urinálisis y hematología). Durante un primer período de 7 días, a los sujetos serán dadas una de las formas de dosificación oral de la invención bajo condiciones de ayuno, y durante el segundo período a los sujetos se les dará el mismo tratamiento bajo condiciones de alimentación. Los sujetos ayunarán durante la noche por un mínimo de 1 0 horas en la tarde antes de la primera dosificación de un compuesto de la invención (período 1 ) . Siguiendo la dosificación por ejemplo en el momento del desayuno, las muestras de la sangre farmacocinéticas se pueden extraer y utilizar para los análisis en intervalos del tiempo adecuados, por ejemplo 0.5, 1 , 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 32 y 48 horas después de la administración. El perfil de absorción del compuesto de la invención puede cuantificarse midiendo el AUC en dosis sencillas o en estado de régimen. Los niveles de plasma constantes del compuesto de la invención indican, que ios niveles de plasma del compuesto de la invención muestran índices de fluctuación bajos. Los valores de Cm¡n y Cmax del compuesto de la invención se pueden mantener dentro de un intervalo pequeño. Para medir la fluctuación entre Cm¡n y Cmax, 'os n've ,es de plasma del compuesto de la invención son medidos en estado de régimen, y el índice de fluctuación es calculado de acuerdo a (Cm¡n -Cmax)/Cav (en donde Cmax es la concentración máxima, Cm¡n es la concentración mínima y Cav es la concentración, promedio, observadas dentro de cierto intervalo de tiempo, por ejemplo 24 horas, en estado de régimen). La fluctuación baja de Cm¡n y Cmax puede evitar los valores máximos de los niveles de plasma del compuesto de la invención, los cuales pueden ser tóxicos para el paciente. Una fluctuación más baja puede proporcionar una tolerancia y seguridad mejores para el paciente tratado con un compuesto de la invención. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método de reducción de la variabilidad intra-sujeto de los niveles de biodisponibilidad de Iicarbazepina en un paciente durante la terapia oral de Iicarbazepina, tal método comprende administrar una forma de dosificación oral de la invención que comprende Iicarbazepina como sustancia de fármaco, la cual no muestra ningún efecto alimenticio cuando se administra indiscriminadamente a tal paciente en estado de alimentación o ayuno, por ejemplo a cualquier hora. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de Iicarbazepina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con trastornos afectivos. El término "trastornos afectivos" según lo utilizado en la presente incluye, pero no se limita a, depresión uni- y bipolar, trastorno bipolar, trastorno disfórico pre-menstrual, depresión post-parto, depresión d post-menopausia, síntomas depresivos relacionados con neurodegeneración, depresión que ocurre después del cese de la absorción de producto psicoestimulante, estados sicóticos, por ejemplo manía, esquizofrenia y cambios bruscos excesivos de humor cuando se desea la estabilización del comportamiento. La utilidad de las formas de dosificación oral de la invención para el tratamiento de trastornos afectivos se puede observar en pruebas estándares a animales o en estudios clínicos estándares, por ejemplo en estudios clínicos en pacientes con trastornos bipolares, con administración de, por ejemplo, dosificaciones de licarbazepina en el intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 3000 mg por día.
Las formas de dosificación oral de la invención se pueden producir de manera convencional mezclando los componentes. La mezcla resultante puede estar en forma de polvo, que se puede comprimir para formar una tableta en máquinas de elaboración de tabletas convencionales. Convenientemente las formas de dosificación oral de la invención pueden producirse comprimiendo un compuesto de la invención con, por ejemplo excipientes de elaboración de tableta convencionales para formar un centro de tableta usando procesos de elaboración de tableta convencionales y posteriormente para revestir el centro. Los centros de la tableta se pueden producir usando métodos de granulación convencionales, por ejemplo granulación húmeda o seca, con compresión y revestimiento posteriores. Los métodos de granulación se describen, por ejemplo, en R. Voigt, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", Verlag Chemie, 6th edition, páginas 1 56-1 69. Los gránulos se pueden producir de una manera conocida per se, por ejemplo usando métodos de granulación húmeda conocidos para la producción de gránulos "compuestos" o "no compuestos". Los métodos para la formación de gránulos compuestos, pueden comprender, por ejemplo, rociar simultáneamente la masa de granulación con solución de granulación y secar, por ejemplo en un tambor granulador, granulador de bandeja, granulador de disco o lecho fluidizado, secado por aspersión o solidificación por aspersión, u operando discontinuamente, por ejemplo en un lecho fluidizado, una mezcladora de lotes o en un tambor de secado por aspersión. Dependiendo del método usado, la masa de granulación puede estar en la forma de una premezcla o, por ejemplo, puede obtenerse mezclando un compuesto de la invención con uno o más excipientes. Los gránulos húmedos son secados preferiblemente, por ejemplo por secado por bandeja o en un lecho fluidizado. Los gránulos obtenidos así pueden ser revestidos. Los materiales de revestimiento adecuados incluyen los usados convencionalmente en tabletas revestidas, gránulos, o similares. En una modalidad preferida, el revestimiento es soluble en agua. En otra modalidad preferida, el revestimiento es resistente al jugo gástrico, pero soluble en jugos intestinales. Las formas de dosificación oral de la invención pueden contener, además de un compuesto de la invención y por lo menos de un agente retardador y por lo menos un desintegrante, excipientes convencionales que dependen de la naturaleza exacta de la formulación. Las categorías adecuadas de excipientes incluyen rellenos, lubricantes, agentes de revestimiento de película, aglutinantes, deslizantes, solubilizantes y sustancias tensioactivas. Los excipientes descritos en la literatura, por ejemplo en LdH o HoPE, cuyos contenidos se incorporan en la presente por referencia, se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención. Los excipientes comprenden convenientemente no más de 50%, preferiblemente no más de 40%, más preferiblemente 35%, en peso de la composición total. Un ejemplo de rellenos adecuados es celulosa microcristalina, que está preferiblemente presente en composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención. Los ejemplos incluyen Avicel® (FMC) , por ejemplo Avicel® PH01 , 102, 105, RC581 o RC 591 (LdH, página 216), Emcocel® (Mendell Corp.), Elcema® (Degussa), Filtrak®, Heweten® y Pharmacel®. Preferiblemente la relación de peso de la celulosa microcristalina con los compuestos de la invención es de aproximadamente 1 :8 a aproximadamente 1 : 14, más preferiblemente de aproximadamente 1 : 10 a aproximadamente 1 : 12. Los ejemplos de desintegrantes adecuados incluyen: (i) almidones naturales, tales como almidón de maíz, almidón de papa, y similares, almidones directamente compresibles, Sta-rx® 1500, almidones modificados, por ejemplo almidones de carboximetilo y glicolato de almidón de sodio, disponible como Primojel®, Explotab® y Explosol®, y derivados del almidón, tales como amilosa; (ii) carboximetilcelulosa de sodio reticulada (sodio de croscarmelosa), por ejemplo Ac-di-sol®, Primellose®, Pharmacel® XL, Explocel® y Nymcel® ZSX; (iii) ácido algínico y alginatos, por ejemplo alginato de sodio; (iv) sales de copolímero de divinilbenceno del ácido metacrílico, por ejemplo Amberlite® IRP-88; (v) polímeros de vinilpirrolidona, por ejemplo polivinilpirrolidonas reticuladas, tales como crospovidonas, Poliplasdone® XL (LdH, página 1245) y Kollidon®; y (vi) silicato de aluminio de magnesio y bentonita. En una modalidad preferida de la invención, se utiliza almidón natural, por ejemplo almidón de maíz, y/o sodio de croscarmelosa. Los ejemplos de deslizantes adecuados incluyen: sílice, sílice coloidal, por ejemplo Aerosil 200 (LdH, página 1 17), trisilicato de magnesio, celulosa pulverizada, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico. El sílice coloidal, por ejemplo Aerosil 200, preferiblemente está presente en composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen: ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, talco, polietilenglicol, benzoato de sodio, n-dodecilsulfato de sodio (LdH, página 517), aceite mineral y monoestearato de polioxietileno. Una combinación de lubricantes puede también utilizarse. El estearato de magnesio preferiblemente está presente en composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención.
Los ejemplos de tensioacíivos adeudados incluyen: sulfatos de alquilo, tal como sulfato de n-dodecilo, por ejemplo potasio, magnesio o, preferiblemente, n-dodeciisulfato de sodio, por ejemplo Duponol® C (LdH, página 517), sulfatos de n-tetradecilo, sulfatos de n-hexadecilo o sulfatos de n-octadecilo, tensioactivos no iónicos del tipo polihidroxi alcohol éster del ácido graso, tal como monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, triestearato de sorbitán o trioleato de sorbitán, aducios de polioxietileno de polihidroxi alcohol ésteres del ácido graso, tal. como monolaurato de polioxietileno sorbitán, monooleato de polioxietileno sorbitán, monoestearato de polioxietileno sorbitán, monopalmitato de polioxietileno sorbitán, triestearato de polioxietileno sorbitán o trioleato de polioxietileno sorbitán, ésteres de ácido graso de polietilenglicol, tal como estearato de polioxietilo, estearato de polietilenglicol 400 o estearato de polietilenglicol 2000, fosfátidos, tal como lecitina, acacia, tragacanto, grasas polioxietiladas, oleotriglicéridos polioxietilados, oleotriglicéridos linolizados, productos de condensación de polietilenóxido de alcoholes grasos, alquilfenoles o ácidos grasos o 1 -metil-3-(2-hidroxietil)-imidazolid-2-ona. El término "polioxietilado" significa, que las sustancias en cuestión contienen cadenas de polioxietileno, cuyo grado de polimerización generalmente se ubica entre 2 y 40, en particular 10 y 20. Se prefiere un sulfato de alquilo. Las formas de dosificación oral de la invención se pueden combinar con sistemas de liberación inmediata. Una combinación puede ser una tableta de doble capa que comprende un sistema de liberación inmediata y un sistema de matriz con propiedades de liberación continua. Una tableta de doble capa puede comprender dos dosis de los compuestos de la invención, por ejemplo licarbazepina, una parte que se adapta para proporcionar una dosis de liberación continua y otra parte adaptada para proporcionar una dosis de liberación inmediata. Para tabletas que comprenden licarbazepina por liberación inmediata, es importante liberar por lo menos 90 % de la dosis dentro de 0.5 horas y 100% de la dosis dentro de 1 .5 horas bajo condiciones de disolución de prueba de licarbazepina in vivo de la invención. En una modalidad de la invención, preferiblemente se usa una dosis de licarbazepina de 500 mg. Además, la invención se refiere a: Una tableta de desintegración que tiene gránulos de liberación modificaba que comprenden licarbazepina y por lo menos un polímero como agentes retardadores adaptados para administrarse una vez al día; en particular a tal tableta de desintegración en donde por lo menos un polímero se selecciona de polimetacrilatos, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropicelulosa y metilcelulosa. Tal tableta de desintegración preferiblemente no tiene ningún efecto alimenticio. Una composición de liberación controlada oral farmacéutica que comprende licarbazepina que exhibe un perfil de meseta entre aproximadamente 4 y 25 horas después de la administración. Un método oral de administración de licarbazepina para el tratamiento de trastornos afectivos, tal método comprende administrar oralmente a un paciente en necesidad de la terapia de licarbazepina, una vez al día una forma de dosificación oral de la invención. Esto obedece a una descripción, solamente a modo de ejempl las composiciones preferidas y procesos de la invención. Abreviaturas Ac acetilo Acu. acuoso dansilo 5-(dimetiIamino)-1 -naftalensulfonilo Et etilo CLAP cromatografía liquida de alta presión Me metilo RMN resonancia magnética nuclear TA o ta temperatura ambiente THF tetrahidrofurano Ts tosilo Ejemplo 1 : Tableta de desintegración que comprende licarbazepina en gránulos de liberación modificada 500 mg de sustancia de fármaco (sustancia de fármaco compacta; X50 = 220 µ? ) se utilizan por tableta. a) Composición de tableta (peso de tableta: 790 mg) Componentes (en mg) Licarbazepina 500.00 Eudragit E30D 100.00 Dispersión acuosa de etilcelulosa 35.00 Celulosa microcristalina 45.00 Croscarmelosa sódica 40.00 Almidón Sta-rx® 62.50 Aerosil 200 3.75 Estearato de magnesio 3.75 b) Preparación La licarbazepina es granulada por aspersión en un secador de lecho fluido (Aeromatic Fielder MP 1 ) usando una dispersión de Eudragit E30D y etilcelulosa. Se secan y tam izan los gránulos usando un molino Frewitt equipado con una malla de 1 mm . La celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, alm idón y Aerosil 200 también se tamizan y agregan a los gránulos. La combinación se mezcla usando un mezclador de deposito (Turbula). El estearato de magnesio se tamiza a través de un tamiz manual (malla de 0.8 mm) y también se agrega. La combinación final se mezcla usando un mezclador de deposito (Turbula) y se comprime usando a una prensa de elaboración de tabletas Korsch PH250. Las tabletas son ovaladas, curveadas, de 1 8 mm de largo, 7.1 mm de ancho y sin barra de división (peso de la tableta: 790 mg). Ejem plo 2 : De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 , también se pueden preparar tabletas de desintegración que comprenden licarbazepina en gránulos de liberación modificada, las cuales comprenden 750 mg , 250 mg o 1 25 mg de la sustancia de fármaco por tableta. Ejem plo 3: La hidrogenación de transferencia enantioselectiva de am ida del ácido 1 0-oxo-1 0 , 1 1 -dihidro-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxílico a R(-)-1 0, 1 1 -dihidro- 1 0-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida A una mezcla de amida del ácido 1 0-oxo-1 0, 1 -dihidro- dibenzo[b,f]azepina-5-carboxílíco (300 mg, 1.189 mmol) y RuCI[(1 R,2R)- p-TsNCH(C6 H 5)CH(C6H5)NH2] (n6-p-cimeno), Aldrich, Suiza) (8.8 mg, 0.0138 mmol) en CH2CI2 (1 5 mi) se agrega gota a gota una solución premezclada de ácido fórmico y NEt3 (5:2, 328 mg:289 mg) a 23°C y se agita durante 10 minutos. La solución clara se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y neutralizó con NaHC03 acu. Después de lavarse con salmuera, la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando una mezcla 6: 1 de EtOAc-MeOH como eluyente para producir la R(-)-10, 1 -di idro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (pureza enantiomérica (ee) > 99%, determinada por CLAP en Chiracel OD, tiempo de retención 9.46 min). [a]Drt = -195.3° (etanol). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7.70-7.20 (m, 8 H), 5.30 (s amplio s, 1 H), 5.10-4.60 (s amplio, 2 H), 3.75-3.40 (m, 1 H), 3.20-2.90 (m, 1 H), 2.50 (s amplio, 2 H). Los datos de RMN se refieren a Lit.: Benes, J. y colaboradores, J. ed. Chem. 1999, 42, 2582-2587. Peso molecular: 254.291 . Ejemplo 4: Hidrogenacion de transferencia enantioselectiva de amida del ácido 10-oxo-1 0, 1 1 -dihidro-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxílico a S(+)-1 0, 1 1 -dih¡dro-1 0-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida A una mezcla de amida del ácido 10-oxo-10, 1 -dihidro-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxílico (300 mg, 1 .189 mmol) y RuCI[(1 S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](n6-p-c¡meno) (1 1 mg, 0.0173 mmol) en CH2CI2 (1 5 mi) se agrega en dos porciones una solución premezclada de ácido fórmico y NEt3 (5:2, 656 mg:578 mg) a 23°C y se agitó durante 1 0 minutos. Después que el ácido fórmico se agregó (50 µ?) y la solución clara se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, diluye con CH2CI2 (20 mi) y se neutraliza con NaHC03 acu. Después de lavarse con salmuera, la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice usando una mezcla 6: 1 de EtOAc-MeOH como eluyente para producir S(+)-10, 1 -dihidro-1 0-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (ee > 99% por CLAP en Chiracel OD, tiempo de retención 12.00 min). [a]Drt = + 196.6° (etanol). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7.70-7.20 (m , 8 H), 5.30 (s amplio, 1 H), 5.10-4.60 (s amplio, 2 H), 3.75-3.40 (m, 1 H) , 3.20-2.90 (m, 1 H) , 2.50 (s amplio, 2 H). Los datos de R N se refieren a Lit: Benes, J. y colaboradores, J. Med. Chem. 1 999, 42, 2582-2587. Peso molecular: 254.291 . Proceso alternativo: A una mezcla de amida del ácido 10-oxo-10, 1 1 -dihidro-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxílico (300 mg, 1 .189 mmol) y RuCI[(1 S,2S)-p-dansilNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2] (n6-p-cimeno) (8.5 mg, 0.012 mmol) en CH2CI2 (15 mi) se agregó gota a gota una solución premezclada de ácido fórmico y NEt3 (5:2, 328 mg:289 mg) a 23°C y se agitó durante 10 minutos. La solución clara se calentó a reflujo durante 1 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, diluye con CH2CI2 (20 mi) y se neutralizó con NaHC03 acu. Después de lavarse con salmuera, la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice usando una mezcla 6: 1 de EtOAc-MeOH como eluyente para producir S(+)-10, 1 1 -dihidro-10-hidroxi- 5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida. Ejemplo 5: RuCI[(1 S,2S)-p-dansMNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](n6-p-cimeno) a) (2-amino-1 ,2-difenil-etil)-amida del ácido (S,S)-5-dimetilamino-naftalen-1 -sulfónico A una solución de (S,S)-difeniletilendiamina (250 mg, 1 .2 mmol) y trietilamina (0.5 mi) en THF se agregó gota a gota una solución de cloruro de dansilo (318 mg, 1 .2 mmol) en THF (2 mi) a 0°C. Después de agitar durante 1 6 h a TA, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se disuelve en metilencloruro (20 mi). La solución orgánica se lavó con solución de NaHC03 (5 mi), se secó sobre Na2S04, y después de la filtración el solvente se eliminó. La cromatografía instantánea produce (2-amino- ,2-difenil-etil)-amida del ácido (S,S)-5-dimetilamino-naftalen-1 -sulfónico como un aceite de color amarillo, el cual se cristalizó secándose al vacío. Peso molecular: 445.59. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8.36 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J = 7.2 Hz, 1 .2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.24-7.16 (m, 4 H), 7.1 1 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.99-6.74 (m, 6 H), 4.61 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 2.80 (s, 6 H). b) RuCI[(1S, 2S)-p-dansilNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](n6-p-cimeno) Una solución de (2-amino-1 ,2-difenil-etil)-amida del ácido (S,S)-5-dimetilamino-naftalen-1 -sulfónico (80 mg, 0.18 mmol), NEt3 (36 mg, 0.36 mmol) y [RuCI2(p-cimeno)]2 (55 mg, 0.09 mmol) en 2-propanol se calentó a 80°C durante 1 h. El solvente se eliminó después de eso, y el residuo de color rojo oscuro se lavó con agua (2 mi). El sólido se secó al vacío y se utilizó sin ninguna purificación. M: 715.34.