CN1933819A - 包含利卡西平的口服基质制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含10，11－二氢－10－羟基－5H－二苯并[b，f]氮杂－5－甲酰胺(也称作“利卡西平”)作为药物的药物组合物。

Description

包含利卡西平的口服基质制剂

本发明涉及包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(本文也称作“利卡西平”)作为药物的药物组合物。

当在本文使用时，术语利卡西平指(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺和(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的外消旋混合物。

在本发明中可使用利卡西平、包含过量的两种对映异构体中的一种对映异构体的(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺和(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的混合物，或一种基本上纯或纯的利卡西平对映异构体作为药物，在下文全部称作“本发明的化合物”。

根据文献[参见，例如，Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]利卡西平(也被称为MHD)是众所周知的，可根据常规的方法例如，如US-3,637,661所述由奥卡西平起始合成进行制备。

同样利卡西平的纯对映异构体可以由外消旋体开始通过已知的方法获得。例如，通过形成非对映异构体可将外消旋体分离得到其对映异构体，例如WO-02/092572所公开的，或者，备选地，通过与对映异构体纯的手性酸成盐，或通过色谱法，例如通过HPLC使用具有手性配体的色谱底物将外消旋物分离成其对映异构体。在本发明的一个实施方案中，通过实施例中描述的对映选择性方法制备利卡西平的纯对映异构体。

已经指出利卡西平适合于治疗身心失调、癫痫、三叉神经痛和脑痉挛。已经证明利卡西平的外消旋体和其两种纯的对映异构体具有同等的抗癫痫效力。本发明化合物发挥它们抗惊厥作用的机制尚未完全被了解，但它们的活性可能部分是由于穿过神经元膜的离子流的影响。然而，本发明化合物的药物代谢动力学、吸收部位和作用机制还没有被详细了解。

利卡西平微溶于水(在25℃时为3.2mg/ml)。由于这种物理性质，可以按例如EP-1 033 988所述制备利卡西平的肠胃外制剂。尽管已知肠胃外剂型的优点，但仍需开发一种本发明化合物的有利的口服剂型。使用口服剂型可能存在的一个问题是重复施用时口服剂型可引起本发明化合物血液水平的波动，这可能与副作用有关。

经过充分试验后，现在令人惊讶地发现了有利的口服控制释放药物组合物，该组合物可每天施用一次，具有特别好的耐受性，在广泛的患者群体中具有良好的生物利用度。

因此，一方面，本发明涉及适合每天施用一次的包含至少一种本发明化合物的口服控释药物组合物(以下称作“本发明的口服剂型”)，特别地对于更好的耐受性表现出低的波动指数，具有足够的C_min(最低血浆浓度)值的持续症状控制，并且进一步具有高的AUC(曲线下面积)和低的C_max(最大血浆浓度)值的优势。

本发明的口服剂型可以表现出比其它口服剂型相当大的优势，是因为它们对于患者来说使用更方便和/或更安全，增加了患者对治疗的依从性。患者可以每天仅服用本发明的口服剂型一次。

当在本文使用时，术语“每天一次”指每20至28小时一次，特别是每24小时一次。

优选的本发明的口服剂型包括本发明的化合物，尤其是利卡西平，以及亲脂性或亲水性的物质，优选亲水性、可膨胀的物质。

在口服剂型中，以总的组合物的重量计，本发明的化合物，尤其是利卡西平，可以以55至80％，优选地65至70％，例如以大约68％的量存在。

本发明的化合物，尤其是利卡西平，优选地以细颗粒的形式使用，即具有大约20至大约50μm，优选大约30至大约50μm，更优选大约35至大约45μm，例如大约40μm的中值粒径(x₅₀)。

可使用通常在片剂制剂中使用的可膨胀物质，并且适合的可膨胀物质可参考很多文献，特别是Fiedler的“Lexikon der Hilfsstoffe”，第4版，ECVAulendorf(1996)，下文称作“LdH”，和“Handbook of PharmaceuticalExcipients”，Wade和Weller，第3版，(2000)，下文称作“HoPE”，将其引入本文作为参考。

在本发明的一个实施方案中，口服剂型包含至少一种亲水性可膨胀物质，其选自由天然的，或部分或完全合成的亲水性树胶，纤维素衍生物和蛋白水性物质(protein aqueous substance)所组成的化合物的组，优选选自由天然的或部分或全部合成的、阴离子的或优选地非离子的亲水性树胶、改性纤维素物质和蛋白水性物质所组成的化合物的组，例如选自由阿拉伯胶、西黄蓍胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、梧树胶、琼脂、peptin、角叉菜胶(carrageen)、可溶性或不溶性的海藻酸盐、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚羧乙烯(carboxypolymethylene)和明胶所组成的化合物的组，优选选自由纤维素物质，例如甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素所组成的化合物的组。尤其优选羟丙基甲基纤维素。

本发明使用的具有不同粘度的可膨胀物质可按HoPE所公开的内容进行制备。

以总的组合物的重量计，可膨胀物质可以以大约5至大约45％，优选大约5至大约35％，更优选大约10至大约15％，例如以大约13％的量存在。

可膨胀物质与药物，尤其是利卡西平的重量比可为大约1∶3至大约1∶10，优选大约1∶4至大约1∶7，更优选为大约1∶5至大约1∶6。

可膨胀物质可以是2种或2种以上可膨胀物质的混合物。

在进一步的方面，本发明涉及包含利卡西平的口服控释药物组合物，其特征在于使用时在37℃在优选地pH为约6.8的水性磷酸盐缓冲液进行常规的体外溶解试验，例如使用USP的装置2(旋转桨)以50转/分钟(rpm)的搅拌速度进行体外溶解试验(以下称作“本发明利卡西平的体外溶解试验条件”)时显示500mg的剂型在大约8至大约12小时内，释放大约70至大约90％，优选大约80至大约90％的所述利卡西平。

在本发明的一个实施方案中，口服剂型包含片芯和包衣，片芯包含药物，尤其是利卡西平，至少一种亲水性的可膨胀纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素，以及任选地填充剂。在该口服剂型中羟丙基甲基纤维素与药物，尤其是利卡西平的重量比优选地为大约1∶3至大约1∶10，优选大约1∶4至大约1∶7，更优选大约1∶5至大约1∶6。

可用常规的方式进行临床研究，例如生物利用度试验。例如，可使用500mg剂量的本发明化合物进行7天或更多天临床研究。方便地，使用至少6名，例如10名受试者。在此类研究中，可以确定本发明口服剂型的改良释放特性、生物利用度、食物效应、安全性、耐受性、C_max、C_min和/或AUC。

药物的生物利用度取决于其理化特性例如溶解度，和药物代谢动力学特性，例如吸收部位、速率和程度。更进一步地，已知食物会诱发胃肠(GI)道生理机能的变化。这些变化尤其可以导致胃排空的延迟，刺激胆汁流动和改变pH。食物还可以改变腔代谢并与药物发生物理或化学相互作用。因此，食物也能够影响药物的生物利用度并不令人意外。当在本文使用时术语“食物效应”指进食状态的受试者的药物的生物利用度不同于禁食状态的受试者中该药物的生物利用度。食物的影响是复杂并且难以预知，取决于例如，饮食的性质，例如营养物的含量、液体体积、含热量和温度。只有在经过充分试验后才能确定食物的存在与否对特定药物的影响。

如果药物的生物利用度随患者是处于进食还是禁食状态的不同而不同，那么是不理想的。这种情况至少不利于不得不相对进食而安排服药时间的患者。

因此，令人惊奇地是，发现可以给患者施用利卡西平的口服剂型而不用考虑患者的状况，即不论患者是处于进食还是禁食状态。

因此，在进一步的方面本发明涉及当给患者施用时没有食物效应的口服剂型。

在进一步的方面，本发明涉及包含本发明口服剂型和例如书面使用说明书的包装，所述说明书规定进食或处于禁食的患者均可以同样方式服用该口服剂型。

更特别地，本发明涉及与例如书面说明书一起包装的本发明口服剂型，所述说明书规定该口服剂型可以同样方式与食物或不与食物一起服用。

可根据本领域已知的方法通过测定AUC和/或C_max来对存在或不存在食物效应进行定量。通常，这类测定结果可通过定时采集生物体液样品，并将药物例如利卡西平的血清浓度对时间作图来获得。所获得的值代表由整个患者群体的受试者获得的许多值，因此表示为整个患者群体的平均值。通过比较平均AUC和/或C_max值，可以确定药物，例如利卡西平是否表现出食物效应。

适合地，“进食”的受试者可看作是在接受标准的FDA所认可的高脂肪饮食前已禁食至少10个小时的受试者。在进食完成后不久，例如5分钟内用水服用药物，例如利卡西平。虽然在施用药物例如利卡西平后例如2小时允许饮用少量的水，但优选地，在施用药物例如利卡西平后一段时间例如4个小时内不进食。

适合地，“禁食的”受试者可在禁食至少10个小时之后用水服用药物，例如利卡西平。虽然在施用药物例如利卡西平后例如2小时允许饮用少量的水，但此后一段时间例如4小时内不进食，

当在本文提及时，“标准的FDA所认可的高脂肪饮食”可以包括预计因在胃肠道中存在食物而可产生最大程度的紊乱的任何饮食。上述的高脂肪饮食典型地可以在脂肪中包含其50％的热值。代表性的实例可以为2个黄油煎蛋、2条熏肉、2片黄油吐司、4盎司油炸马铃薯和8盎司奶。

为了研究食物对药物生物利用度的影响，可以使用本领域已知的任何常规研究设计，例如随机化、平衡单剂量、两次处理、两周期、两阶段(two-sequences)、交叉设计。该分析可使用来自SAS institute，Cary，NorthCarolina的软件，例如SAS PROC GLM进行。

用于测定本发明口服剂型的生物利用度，包括食物效应的适宜的研究设计是随机化的、标签公开、单口服剂量、交叉研究，其中可以比较包含本发明化合物的本发明口服剂型的生物利用度与本发明相同化合物的溶液，任选地还包括奥卡西平薄膜包衣片的生物利用度，并且评价处于进食或禁食状态的健康男性受试者的食物效应。

在一项研究中，其中用240ml的自来水给受试者施用药物例如利卡西平、奥卡西平薄膜包衣片(600mg)和包含例如500mg利卡西平的本发明的口服剂型。以粉末形式递送的利卡西平临床适用形式(clinical serviceform)(500mg)必须在施用药物前溶于自来水中。在需要禁食状况的治疗期间，在过夜禁食至少10个小时后施用单剂量的研究药物。在需要进食状况的治疗期间，要求每个受试者在施用药物前30分钟内食用标准的FDA所认可的高脂肪饮食。在需要禁食状况的治疗期间，在施用药物前不提供早餐，并且在服药后受试者必须继续禁食4个小时。安全性和耐受性的监测包括持续监测不良事件、身体检查、血压和脉搏率测定，ECG记录和常规实验室试验(血液化学、尿分析和血液学)。

在第一个7天期间，在禁食状态下给予受试者本发明的口服剂型，在第二个7天期间，在进食状态下给予受试者相同的处理。受试者在第一次服用本发明化合物之前的晚上过夜禁食至少10个小时(1期)。在例如早餐时服药之后，可以在足够的时间间隔例如施用后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、32和48小时抽取药物动力学血样并用于测定。

可通过测定单剂量或稳态时的AUC将本发明化合物的吸收曲线定量。

本发明化合物恒定的血浆水平表明，本发明化合物的血浆水平表现出低的波动指数。本发明化合物的C_min和C_max值可以保持在很小的范围内。为了测量本发明化合物的C_min和_Cmax值之间的波动，测定了稳态时本发明化合物的血浆水平，并根据(C_max-C_min)/C_av(其中C_max是最大浓度，C_min是最小浓度，C_av是一定时间段例如稳态24小时内观察到的平均浓度)来计算波动指数。

C_min和C_max的低的波动可以避免本发明化合物血浆水平峰值，该峰值对于患者是有毒的。较低的波动性可以为对于使用本发明化合物治疗的患者提供更好的耐受性和安全性。

因此，在进一步的方面，本发明涉及减少在口服利卡西平治疗期间减少患者体内的利卡西平生物利用度水平在受试者中变异的方法，所述的方法包括施用包含利卡西平作为药物的本发明的口服剂型，当不加区别地给处于进食或禁食状态的患者施用该口服剂型时，例如在任何时候施用时，该口服剂型没有显示出食物效应。

在进一步的方面，本发明涉及利卡西平在制备用于治疗患有情感障碍的患者的药物中的用途。

当在本文中使用时，术语“情感障碍”包括但不局限于单相和双相抑郁、双相性精神障碍、月经前焦虑障碍、产后精神抑郁、绝经后抑郁症、神经变性相关的抑郁症状、停止摄入精神兴奋剂后发生的抑郁、需要行为稳定化的精神病状态，例如躁狂、精神分裂症和过度心境不稳。

可在标准的动物试验或标准的临床研究中观察到本发明的口服剂型治疗情感障碍的应用，例如在双相性精神障碍患者的临床研究中，例如每天施用的利卡西平的剂量范围为大约500至大约3000mg。

可以使用常规的方法通过混合各组分来制备本发明的口服剂型。所得的混合物可以是在常规的压片机中压制成片剂的粉末形式。

适合地，本发明的口服剂型可以通过使用常规的压片方法将本发明的化合物与例如常规的压片赋形剂压制形成片芯，随后将片芯进行包衣来制备。可使用常规的制粒方法例如湿法制粒或干法制粒，并随后进行压制和包衣来制备片芯。制粒方法在例如R.Voigt，Lehrbuch derPharmazeutischen Technologie，Verlag Chemie，第6版，第156-169页中有记载。

可使用本身已知的方法，例如使用已知用于制备“聚集”颗粒或“粉碎”颗粒的湿法制粒方法来制备颗粒。

形成聚集颗粒的方法可以包括例如通过喷雾-干燥或喷雾-固化同时用制粒溶液喷雾制粒物料并干燥，例如在鼓式制粒机、盘型制粒机中、在圆盘制粒机上、在流化床中操作，或不连续操作，例如在流化床中、间歇式混合机(batch mixer)中或在喷雾干燥鼓中操作。

根据所使用的方法，制粒物料可以是预混合物料的形式或例如通过将本发明的化合物与一种或多种赋形剂混合得到。优选地将湿颗粒干燥，例如通过托盘干燥或在流化床中进行干燥。

除了本发明的化合物外，根据制剂的确切性质，本发明的口服剂型可以含有常规的赋形剂。适合的赋形剂种类包括填充剂、润滑剂、薄膜包衣剂、粘合剂、助流剂、助溶剂、表面活性物质和崩解剂。

在文献例如Fiedler′s″Lexikon der Hilfstoffe″，第4版，ECV Aulendorf和″Handbook of Pharmaceutical Excipients″，Wade and Weller，第三版(2000)中公开的赋形剂可在本发明药物组合物中使用，将所述文献的全部内容引入本文作为参考。适宜地，赋形剂占剂型重量的40％以下。

我们发现一些赋形剂在包含利卡西平的本发明的口服剂型中显示出特别有趣的性质，例如纤维素醚，例如

i)羟丙基甲基纤维素，例如

Methocel 60HG 4000CP，优选地重量比为约1∶4至约1∶8，

Methocel HG，其2％的水性粘度为大约4000mPas，甲氧基含量为26至30％，羟丙基含量为7至12％。

CR级Methocel E-4M，其2％的水性粘度为大约4,000mPas，算术平均分子量为大约90,000，甲氧基含量为28.0至30.0％，羟丙基含量为7.0至12.0％或相当的量，例如片剂的10-20％。

Methocel E-50Premium，其2％的水性粘度为大约50mPas，算术平均分子量为大约20,000，甲氧基含量为28.0至30.0％，羟丙基含量为7.0至12.0％或相当的量(例如每片以重量计10-20％)。

在颗粒中和颗粒的外相中，总的羟丙基甲基纤维素与利卡西平的优选的重量比为约1∶3至约1∶10。

羟丙基甲基纤维素(HPMC)聚合物可以单独或与其它材料组合用作改变药物释放的基质组分。含有HPMC聚合物的本发明的口服剂型在与胃部的含水介质接触时可通过形成膨胀的基质来延长药物的释放，所形成的膨胀基质防止或延迟了胃部的含水介质进入剂型中，由此防止了剂型的快速崩解。由于HPMC聚合物水合作用，可形成凝胶基质。包含奥卡西平、赋形剂和HPMC组合的本发明的口服剂型在贮存期间可能发生无关紧要的不稳定性问题。

优选的用作基质组分的赋形剂是纤维素醚产品，例如甲基纤维素和羟丙甲纤维素。此类羟丙甲纤维素产品可以制备得到，其中除了甲基氯外还使用氧化丙烯以得到纤维素中脱水葡萄糖结构单元上的羟丙基取代。取代基-OCH₂CH(OH)-CH₃在2号碳上含有仲羟基，并且也可以视为形成纤维素的丙二醇醚。这些产品具有不同的羟丙基与甲基取代比，该因素会影响含水溶液的有机溶解性和热胶凝温度。

在20℃粘度优选为100至120,000mPas。

此类产品包括Methocel产品，可由Dow Chemical company USA获得。可选的是乙基纤维素，例如Aquacoat，为30wt％的乙基纤维素分散体，可从FMC或Surelease获得。

羟丙基甲基纤维素(如上所述)是优选的赋形剂，例如Cellulose HPM603，粘度为约3mpa s，可例如以Pharmacoat603(Fiedler， loc.cit.，第1172页)获得。其可用作粘合剂。纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素的分子量优选为10 000至1 500 000道尔顿。

ii)乙基纤维素，例如Ethocel Premium 7cps，其2％水性粘度为大约7cps，乙氧基含量为44.0至51.0％或相当的量，例如7-10％。

ii)羟丙基纤维素，例如Klucel LF，其5％粘度为大约100cps，羟丙基的含量为大约54至77％或相当的量(例如每片以重量计0.5-5％)，或羟乙基纤维素(HEC)。

羟丙基纤维素可以是例如羟丙基含量为5至16％重量并且分子量为80,000至1,150,000，更特别是140,000至850,000的羟丙基纤维素。

其它的粘合剂的实例包括：

淀粉，例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉；例如分子量在30 000至120 000，

聚乙烯吡咯烷酮，例如Povidone，尤其是平均分子量为大约1000并且聚合度为约500至2500的聚乙烯吡咯烷酮，和聚甲基丙烯酸酯，分子量为≥100 000道尔顿，例如丙烯酸或甲基丙烯酸酯共聚物，例如已知的Eudragit RL 30D(Handbook of Pharmaceutical Excipients loc.cit.，第402页)。

优选地存在微晶纤维素。其可用作填充剂。实例包括Avicel型(FMCCorp.)，例如AVICEL PH101、102、105、RC581或RC 591型(Fiedler loc.cit.，第216页)、Emcocel型(Mendell Corp.)、Elcema型(Degussa)、Filtrak型、Heweten型或Pharmacet型。优选地微晶纤维素与本发明化合物的重量比为约1∶3至约1∶6，更优选1∶4至1∶5。

另一优选的填充剂是例如粉状填充剂，尤其是任选地具有流动性调节性质的填充剂，包括碳水化合物，例如糖、糖醇、淀粉或淀粉衍生物，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、小麦淀粉或支链淀粉、磷酸三钙或磷酸氢钙。

优选地存在聚乙烯基-聚吡咯烷酮。适宜地，其可用作崩解剂。优选的实例是交联聚乙烯吡咯烷酮，例如交聚维酮，例如PolyplasdoneXL(Fiedler loc.cit.，第1245页)和KoltidonCL崩解剂。

其它的崩解剂的实例包括：(i)天然淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉等等，直接可压缩淀粉，例如Sta-rx1500，改性淀粉例如羧甲基淀粉和羧甲基淀粉钠，可以Primojelt、Explotab、Explosol获得，淀粉衍生物例如直链淀粉；(ii)交联的羧甲基纤维素钠，可以例如Ac-di-sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX获得；(iii)海藻酸和海藻酸钠；(iv)甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物的盐，例如AmberliteIRP-88，和vi)硅酸镁铝、膨润土、藻酸和藻酸盐。

优选地存在胶体二氧化硅，例如Aerosil 200(Fiedler，loc.cit.，第117页)。这些可用作助流剂。其它助流剂的实例包括二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和三代磷酸钙。

硬脂酸镁是优选的赋形剂。其可用作润滑剂。其它的润滑剂的实例包括：硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸，苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠，也称作硫酸单十二烷基酯的钠盐，矿物油和聚氧乙烯单硬脂酸酯。还可以使用润滑剂的组合。

可将利卡西平颗粒进行包衣。适宜的包衣材料包括在包衣片剂、粒剂等中使用的常规材料。在一组实施方案中，包衣是水溶性的。在另一组实施方案中，包衣可抵抗胃液，但是在肠液中可溶。

除非另外指明，所有百分数均以重量计。

可将本发明的口服剂型与即时释放系统组合。一种组合可以是双层片剂，其包括本发明化合物例如利卡西平的即时释放系统和基质系统。双层片剂可以包括两种剂量的本发明化合物，一部分适合于提供持续释放剂量，另一部分适合提供即时释放剂量。对于包含利卡西平的片剂来说，即时释放是指在本发明的利卡西平的体外试验溶解条件下在0.5小时内释放剂量的至少90％，在1.5小时内释放100％。

在本发明的一个实施方案中，优选地使用500mg剂量的利卡西平。

进一步地，本发明提供了

●适合于每天施用一次的口服控释药物组合物，其包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺和亲水的可膨胀物质；

●口服施用10-羟基-10，11-二氢卡马西平例如用于治疗情感障碍的方法，所述方法包括给需要10-羟基-10，11-二氢卡马西平治疗的患者每天一次口服施用根据权利要求1至11任一项的药物组合物。

以下仅通过实例对本发明的组合物和方法进行描述。在实施例1中，使用了500mg的药物(细颗粒药物；x₅₀：40微米)。以相似的方法制备了包含750mg、250mg或125mg药物的片剂。

缩写

Ac          乙酰基

aqu.        水性的

dansyl      5-(二甲基氨基)-1-萘磺酰基

Et          乙基

HPLC        高压液相色谱

Me        甲基

NMR       核磁共振

RT        室温

THF       四氢呋喃

Ts        甲苯磺酰基

实施例1基于HPMC基质的改变释放的利卡西平组合物

制备含有利卡西平、微晶纤维素和纤维素HPM 603的预混合物。向预混合物中加入纯化水，使用高剪切混合器(Collette 25)进行制粒。使用Quadracomill将所得颗粒过筛，然后使用流化床干燥器(Aeromatic FielderMP1)进行干燥。使用配备有1mm筛目的Frewitt研磨机将聚乙烯聚吡咯烷酮XL、微晶纤维素、Methocel 60HG 4000CP和Aerosil 200与干燥的颗粒一起过筛，然后使用箱式搅拌机(Turbula)进行混合。将硬脂酸镁通过手动筛(0.8mm筛目)过筛并加入。使用箱式搅拌机(Turbula)将最终的混合物混合。

使用Korsch PH250压片机压制最终的混合物。片剂为椭圆形，弯曲的18.0mm长，7.1mm宽，没有断裂纹(breaking bar)。片剂重量为730.00mg。

配方

片剂组分：               (mg)

利卡西平                 500.00

微晶纤维素               64.30

纤维素HPM 603            14.00

微晶纤维素               44.00

Methocel 60HG 4000CP     80.00

聚乙烯聚吡咯烷酮         18.00

Aerosil 200               2.50

硬脂酸镁        7.20

片剂重量        730.00

实施例2：将10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-羧酸酰胺对映选择性转移氢化为R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法

在23℃向CH₂Cl₂(15ml)中的10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-羧酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1R，2R)-p-TsNCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-对伞花烃，Aldrich，Switzerland)(8.8mg，0.0138mmol)的混合物中滴加预先混合的甲酸和NEt₃(5∶2，328mg∶289mg)的溶液并搅拌10分钟。将澄清的溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，使用CH₂Cl₂(20ml)进行稀释，使用NaHCO₃水溶液进行中和。在用盐水进行洗涤后，将该溶液减压浓缩。将残留物在硅胶上通过急骤层析使用6∶1的EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂进行纯化得到R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(对映异构纯度(ee)＞99％，在Chiracel OD上通过HPLC进行测定，保留时间：9.46min。[α]_D ^π＝-195.3°(乙醇)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR-数据参考Lit.：Benes，J等人.，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量：254.291。

实施例3：将10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-羧酸酰胺对映选择性转移氢化为S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法

在23℃向CH₂Cl₂(15ml)中的10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-羧酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-TsNCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-对伞花烃)(11mg，0.0173mmol)的混合物中分两次加入预先混合的甲酸和NEt₃(5∶2，656mg∶578mg)的溶液并搅拌10分钟。在加入甲酸后，将澄清的溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，使用CH₂Cl₂(20ml)进行稀释，使用NaHCO₃水溶液进行中和。在用盐水进行洗涤后，将该溶液减压浓缩。将残留物在硅胶上通过急骤层析使用6∶1的EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂进行纯化得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(ee＞99％，在Chiracel OD上通过HPLC进行测定)。保留时间：12.00min。[α]_D ^π＝+196.6°(乙醇)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR-数据参考Lit.：Benes，J等人，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量：254.291。

备选制备方法：在23℃向CH₂Cl₂(15ml)中的10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-羧酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-对-丹酰基-NCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-对伞花烃)(8.5mg，0.012mmol)的混合物中滴加预先混合的甲酸和NEt₃(5∶2，328mg∶289mg)的溶液并搅拌10分钟。将澄清的溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，使用CH₂Cl₂(20ml)进行稀释，使用NaHCO₃水溶液进行中和。在用盐水进行洗涤后，将该溶液减压浓缩。将残留物在硅胶上通过急骤层析使用6∶1的EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂进行纯化得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺。

实施例4：RuCl[(1S，2S)-对丹酰基NCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-对伞花烃)的制备

a)(S，S)-5-二甲基氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺的制备：在0℃向THF中的(S，S)-二苯基乙二胺(250mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5ml)的溶液中滴加THF(2ml)中的丹磺酰氯(318mg，1.2mmol)溶液。在室温搅拌16小时后，真空除去溶剂，将残留物在二氯甲烷(20ml)中重新溶解。使用NaHCO₃溶液(5ml)洗涤有机溶液，在Na₂SO₄上干燥，过滤后除去溶剂。通过急骤层析得到为黄色油状物的(S，S)-5-二甲基氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺，在真空中通过干燥结晶。M：445.59。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：8.36(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，4H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.74(m，6H)，4.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，6H)。

b)RuCl[(1S，2S)-对-丹磺酰基NCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-对伞花烃)的制备

将在2-丙醇中的(S，S)-5-二甲基氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺(80mg，0.18mmol)，NEt₃(36mg，0.36mmol)和[RuCl₂(对伞花烃)]₂(55mg，0.09mmol)在80℃加热1小时。将溶剂除去，用水(2ml)洗涤暗红色残留物后。将固体在真空干燥，不进行任何纯化直接使用。M：715.34。

Claims (14)

1.口服控释药物组合物，其包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(利卡西平)。

2.根据权利要求1的药物组合物，其包含利卡西平和亲水性或亲脂性可膨胀物质。

3.根据权利要求2的药物组合物，其中以总组合物的重量计，亲水性可膨胀物质以5至35％的比例存在。

4.根据权利要求1至3任一项的药物组合物，其包含以总组合物的重量计55至80％的利卡西平。

5.根据权利要求1至4任一项的药物组合物，其包含中值粒径为20至50μm的利卡西平。

6.根据权利要求1至5任一项的药物组合物，其由片芯和包衣组成，其中片芯包含利卡西平，任选地填充剂，以及至少一种为纤维素醚的亲水性可膨胀物质。

7.根据权利要求1至6任一项的药物组合物，其中使用羟丙基甲基纤维素作为亲水性可膨胀物质。

8.根据权利要求7的药物组合物，其中总的羟丙基甲基纤维素与利卡西平的重量比为约1∶3至约1∶10。

9.根据权利要求1至8任一项的药物组合物，其包含微晶纤维素。

10.包含利卡西平的口服控释药物组合物，其中在使用时在37℃在pH为6.8的水性磷酸盐缓冲液中以50转/分钟的搅拌速度进行标准的体外溶解试验中，500mg的剂型在8至12小时内释放出70至90％的所述利卡西平。

11.根据权利要求10的包含利卡西平的口服控释药物组合物，其中在使用时在37℃在pH为6.8的水性磷酸盐缓冲液以50转/分钟的搅拌速度进行标准的体外溶解试验中，500mg的剂型在8至12小时内释放出80至90％的所述利卡西平。

12.适合每天施用一次的包含利卡西平和亲水性可膨胀物质的口服控释药物组合物。

13.在权利要求1至12任一项中定义的利卡西平和赋形剂制备用于治疗患有情感障碍的患者的药物的用途。

14.口服施用利卡西平例如用于治疗情感障碍的方法，所述方法包括给需要利卡西平治疗的患者每天一次口服施用根据权利要求1至12任一项的药物组合物。