MXPA06010598A

MXPA06010598A - Composicion farmaceutica de (+) -eritro-mefloquina y su uso.

Info

Publication number: MXPA06010598A
Application number: MXPA06010598A
Authority: MX
Inventors: Robin Mark Bannister; Helen Frances Baker
Original assignee: Sosei R & D Ltd
Priority date: 2004-03-17
Filing date: 2005-03-17
Publication date: 2007-01-23
Also published as: CA2558096A1; WO2005089762A2; EP1773340A2; GB0406014D0; WO2005089762A3; IL177751A0; BRPI0508855A; JP2007529488A; KR20070030182A; ZA200607385B; CN1929841A; US20070202503A1; AU2005224154A1; NO20064123L

Abstract

Una composicion farmaceutica esta en la forma de una dosificacion unitaria que comprende 1 a 60 mg de (+) -eritro-mefloquina. Esta se propone para dosificacion diaria.

Description

enantiómero dado tiene efectos secundarios grandemente reducidos . Las condiciones inflamatorias se han tratado con anticuerpos anti-TNF. Es conocido que varios pacientes (tantos como 40%) son refractarios a este tratamiento. Breve Descripción de la Invención La presente invención se basa por lo menos en parte en la comprensión de que hay una ventana terapéutica que se puede explotar en el tratamiento de, es decir, malaria y condiciones inflamatorias, utilizando la (+)-eritro-mefloquina . Por consiguiente, una composición farmacéutica novedosa está en la forma de una dosificación unitaria que comprende 1 a 60 mg de (+) -eritro-mefloquina, sustancialmente libre del enantiómero opuesto. Esta forma de dosificación se propone para ser tomada diariamente. El uso dé la (+) -eritro-mefloquina puede ser particularmente valiosa en combinación con un anticuerpo anti-TNF. Tales anticuerpos complementan la actividad antagonista del IL-I moderada, amplia de la (+) -eritro-mefloquina y la combinación puede ayudar a superar los problemas asociados con pacientes quienes no responden a la terapia con anti-TNF (como es descrito en lo anterior) . Por consiguiente, tal terapia de combinación constituye un aspecto adicional de la presente invención. Otra característica de la utilización de (+)- eritro-mefloquina es que el efecto indeseable de un inmunosup-resor tal como metotrexato se puede reducir mientras que retiene la eficacia. La combinación o coadministración con tal agente es por lo tanto un aspecto adicional de la invención. Descripción de Modalidades Preferidas A pesar del hecho de que la mefloquina está asociada con una vida media larga, la dosificación diaria propuesta de acuerdo a la invención reduce los máximos y depresiones en la concentración del material activo. Dado este nivel relativamente uniforme del fármaco en el sistema del paciente que es tratado, las oportunidades de éxito de la terapia se -incrementan. La cantidad del agente que debe ser administrada fácilmente se puede determinar por el hombre .experto, tomando en cuenta los factores usuales tales como el tipo de paciente, la naturaleza de la condición que se trata, y la ruta de administración. La cantidad de enantiómero puede ser más alta o la misma como aquella para el racemato, o se puede modificar dependiendo de la co-administración de otros fármacos . La dosificación del componente activo puede ser más baja que la que ha sido asociada con la administración del Lariam. La dosificación diaria de acuerdo a la invención puede ser de por lo menos 5 mg, y frecuentemente no es más que 15, 20 o 40 mg. Una dosificación relativamente baja puede ser preferible para mujeres. Para el uso en la invención, el agente activo puede ser formulado, por ejemplo conjuntamente con un portador, excipiente o diluyente, y administrado, mediante procedimientos que se conocen en la técnica, incluyendo aquellos ya propuestos para el racemato. Las composiciones adecuadas dependerán de la ruta propuesta de administración, que puede ser, por ejemplo, oral, tópica, nasal, rectal, sublingual, bucal o transdérmica . Se pueden utilizar composiciones de liberación sostenida, retardada, regulada o inmediata . La formulación es preferiblemente una dosis unitaria, propuesta para administración diaria. Esta puede ser, por ejemplo, una cápsula, ampolleta o, preferiblemente, una tableta típicamente que contiene rellenador, auxiliar, de compresión, desintegrante, agente humectante y lubricante. Las condiciones que se pueden tratar incluyen condiciones que involucran la destrucción de cartílago, condiciones inflamatorias y aquellas mediadas por la IL-2 e IL-6, por ejemplo artritis reumatoide, asma, psoriasis, artritis psoriática, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable y lupus eritematoso sistémico. Otras condiciones relevantes son colitis ulcerativa, COPD y asma. El paciente se puede librar de efectos laterales de CNS, y/o se puede someter a la terapia concomitante con otro fármaco, por ejemplo, un anticuerpo TNF o un inmunosupresor tal como metotrexato . El uso de (+) -eri ro-mefloquina puede proporcionar el efecto terapéutico deseado, sin la destrucción del tejido, y se puede administrar con seguridad en una dosificación relativamente alta. El enantiómero deseado de mefloquina puede estar en por lo menos 50%, 70%, 90%, 95% o 99% de exceso, con respecto a cualquier otro. El agente activo se puede utilizar en cualquier forma activa, por ejemplo, sal o no sal. Los siguientes estudios proporcionan evidencia sobre la cual la presente invención se basa. Combinación Se prepararon tabletas de 200 mg de {+)~eritro-mefloquina, que contienen respectivamente (?) 4.5 mg, (B) 9 mg y (C) 18 mg de este agente (4.92 mg, 9,86 mg y 19.71 mg de la sal de HC1) . Cada formulación contuvo adicionalmente 76 mg de celulosa microcristalina, 7 mg de povidona, 10 mg de crospovidona, 2 mg de lauril sulfato de sodio, 2 mg de estearato de magnesio y también lactosa (98.07 mg, 93.14 mg y 87.29 gm, respectivamente, en A, B y C) . Las formulaciones se utilizaron sobre un antecedente de la terapia de metotrexato. Se observaron eventos adversos con la siguiente frecuencia: Placebo - 36.8% A - 5.9% B - 22.2% C - 16.7% Asi una combinación de (+) ~eritro-mefloquina y metotrexato tiene eventos adversos más bajos que el metotrexato solo. Eficacia Los reqistros DAS28 (htt : /ww . das-score . ni/www . das-score . ni/DAS CRP.html) para sujetos individuales se registraron para la formulación B (9 mg de (+) -eritro-mefloquina) . Los resultados se muestran en la Figura 1, una gráfica de registro DAS individual contra Visit. Se observó una disminución en el registro DAS para todos los pacientes; la disminución promedio fue de 0.71 unidades sobre el curso del estudio (1 mes) . Beneficio del CNS La mefloquina racemica muestra un incremento de 7.5 unidades en la Alteración de Animo Total (TMD) sobre el Perfil del Cuestionario de Estados de Animo cuando se probó en un estudio pasajero (van Riemskijk y colaboradores, Clin, Pharmacol. Ther. 2002: 72 294-301). En un estudio clínico, donde los pacientes quienes estuvieron tomando una terapia antecedente de metotrexato recibieron ya sea placebo o la formulación A, B o C diariamente durante un mes la última disminuyó el registro TMD (es decir mejoró el ánimo de los pacientes) . Esto se muestra en la Figura 2, una gráfica de la TMD (registro medio) contra el tiempo (días) ; ? representa placebo, A representa TA, ¦ representa B y representa C. Perfil de PK La dosificación diaria con la formulación C dio una concentración en el plasma mínimo de 203 mg/ml y una concentración en el plasma máxima de 263 ng/ml, una diferencia de 60 ng/ml. Una dosis de 36 mg diaria igualaría a la dosis de mefloquina racémica usual. Esto podría ser esperado para tener una diferencia entre la concentración en el plasma mínima y máxima de aproximadamente 120 ng/ml que es significantemente diferente a la variación en la concentración del plasma vista con la dosificación semanal de la mefloquina racémica, que es aproximadamente 500 ng/ml.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica en la forma de una dosificación unitaria, caracterizada porque comprende 1 a 60 mg de (+) -eri tro-mefloquina, substancialmente libre del enantiomero opuesto.
2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la dosificación unitaria es una tableta que comprende un portador y/o un excipiente .
3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizada porque 'la dosificación unitaria comprende hasta 40 mg de (+) -er tro-mefloquina .
4. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la dosificación unitaria comprende hasta 20 mg de (+)-eritro-mefloquina.
5. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la dosificación unitaria comprende hasta 15 mg de (+)-eritro-mefloquina .
6. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la dosificación unitaria comprende hasta 5 mg de (+) -eritro-mefloquina.
7. Uso de (+) -eritro-mefloguina para la manufactura de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento de una condición inflamatoria .
8. El Uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la condición es osteoartritis .
9. El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la condición es artritis reumatoide.
10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a la 9, caracterizado porque la condición también se trata' con un anticuerpo anti-TNF.
11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a . la 10, caracterizado porque el sujeto del tratamiento también está recibiendo un inmunosupresor .
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el inmunosupresor es metotrexato.
13. Un producto, caracterizado porque comprende (+) -eritro-mefloquina y un anticuerpo anti-TNF, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una condición inflamatoria .
14. Un producto, caracterizado porque comprende (+) -eritro-mefloquina y un inmunosupresor como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una condición inflamatoria y donde también se requiere la inmunosupresión .
15. Un producto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el inmunosupresor es metotrexato.