MXPA06009669A

MXPA06009669A - Procedimiento de preparacion de derivados del acido 1,5-difenilpirazol carboxilico

Info

Publication number: MXPA06009669A
Application number: MXPA/A/2006/009669A
Authority: MX
Inventors: Daumas Marc; Vayron Philippe
Original assignee: Sanofisynthelabo Societe Anonyme
Priority date: 2004-05-10
Filing date: 2006-08-24
Publication date: 2007-04-20

Abstract

La invención se refiere a un método para producir un compuesto de la fórmula (1), en donde W es un grupo -COOR o radical CN, R1 es unátomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo (C1-C4), R3, R4, R5, R6, R7, representan independientemente entre síunátomo de halógeno o hidrógeno o un grupo alquilo (C1- C4), alcoxi (C1-C4) o trifluorometilo y R es un grupo benciloo alquilo (C1-C4).

Description

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE DERIVADOS DEL ACIDO 1.5-D1FENILPIRAZOL CARBOXÍLICO La presente invención tiene por objeto un nuevo procedimiento para la preparación de derivados del ácido 1 ,5-difenilpirazol-3-carboxílico. Los esteres del ácido 1 ,5-difenil-4-metilpirazol-3-carboxílico están descritos en particular en la patente europea EP 576 357 y en la patente americana US 5 624 941 . Estos esteres son productos intermedios útiles para la preparación de derivado del ácido 1 ,5-difenil-4-metilpirazol-3-carboxílico que son antagonistas de los receptores en los cannabinoides CB-i . Más particularmente, el 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenill)-4-metilpirazol-3-carboxilato de etilo, descrito en la patente europea EP 656 354, es un producto intermedio útil para la preparación de la N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida cuya denominación común internacional es rimonabant.

La presente invención tiene para objeto un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula: (I) en la q ue: W representa un grupo -COOR o un radical -CN ; Ri representa un átomo de hid rógeno o un halógeno o un grupo alquilo (C1-C4); R2, R3, R4, R5, Re, R7, representan cada uno independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo (C?-C4), alcoxi (C-?-C4) o trifluorometilo; R representa un grupo alquilo (d-C4) o bencilo; caracterizado por q ue se hace reaccionar, en un disolvente, en presencia de un catalizador en medio básico, un derivado del ácido fenilbórico de fórmula: en la que R5, R6, y R7 son tales como se han definido para (I), en un compuesto de fórmula: en la que: W, R., , R2, R3, R4, son tales como se han definido para (I) ; Y representa un grupo alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), fenilo no sustituido o sustituido por un grupo metilo, cloro o nitro. Particularmente, la presente invención tiene para objeto un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula: en la que: R R2, R3, R4, R5, Re, RJ y R son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I); caracterizado por que se hace reaccionar, en un disolvente, en presencia de un catalizador en medio básico, un derivado del ácido fenilbórico de fórmula (I I) tal como el definido anteriormente en un compuesto de fórmula: en la que: Y, R, R-i , R2, R3 y R4 son tales como los definidos anteriormente. Particularmente también , la presente invención tiene para objeto un procedimiento de preparación de u n compuesto de fórmula: en la q ue: Ri , R2, R3, R4, R5, R6, R7 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I); caracterizado por que se hace reaccionar, en un disolvente, en presencia de un catalizador en medio básico, un derivado del ácido fenilbórico de fórmula (I I) tal como el definido anteriormente en un compuesto de fórmula: en la que: Y, R1 t R2, R3 y R4 son tales como los definidos anteriormente.

Preferentemente, la reacción de un compuesto de fórmula (I I) en un compuesto de fórmula (II I), (I HA) o (I I1B) se efectúa en un disolvente aromático, por ejemplo el tolueno, o en un disolvente etéreo, por ejemplo el tetrahidrofurano o el dimetoxietano o en dioxano, en presencia de un complejo de paladio, por ejemplo, el tetrakis(trifenilfosfina)paladio y en un medio básico, por ejemplo en presencia de un carbonato alcalino, tal como el carbonato de sodio o el carbonato de potasio. Según una forma de modalidad preferida, la reacción se efectúa en medio bifásico, en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, estando constituido el medio básico por carbonato de sodio en solución acuosa. Según un procedimiento preferido para la preparación de un compuesto de fórmula (I), se hace reaccionar un derivado del ácido fenilbórico de fórmula (I I) sobre un compuesto de fórmula (I I I) en la que Y representa un grupo CF3, a saber un compuesto de fórmula: Según, también, un procedimiento preferido para la preparación de un compuesto de fórmula (IA), se hace reaccionar un derivado del ácido fenilbórico de fórmula (II) sobre un compuesto de fórmula (IIIA) en la que Y representa un grupo CF3, a saber un compuesto de fórmula: Según, por último, un procedimiento preferido para la preparación de un compuesto de fórmula (IB), se hace reaccionar un derivado del ácido fenilbórico de fórmula (I I) sobre un compuesto de fórmula (I II B) en la que Y representa un grupo CF3, a saber un compuesto de fórmula: Más preferentemente, se hace reaccionar el ácido 4-clorofenilbórico sobre un compuesto de fórmula: Más preferentemente también, se hace reaccionar el ácido 4- bromofenilbórico sobre un compuesto de fórmula: Más preferentemente aún, se hace reaccionar el ácido 4-clorofenilbórico sobre un compuesto de fórmula: Más preferentemente por último, se hace reaccionar el ácido 4-bromofenilbórico sobre un compuesto de fórmula: El compuesto de fórmula (l l l) se obtiene a partir de un derivado de pirazolona de fórmula: Particularmente, el compuesto de fórmula (H IA) se obtiene a partir de un derivado de pirazolona de fórmula: Particularmente, también, el compuesto de fórmula (II IB) se obtiene a partir de un derivado de pirazolona de fórmula: Para preparar un compuesto de fórmula (ll l), (I IIA) o (I II B), se hace reaccionar sobre un compuesto de fórmula (IV), (IVA) o (IVB), un anhídrido de fórmula (YSO2)2O o un cloruro de fórmula YSO2CI; efectuándose la reacción en presencia de una base, preferentemente amina terciaria. De manera particular, el compuesto de fórmula: se obtiene por reacción del anhídrido tríflico sobre un derivado de pirazolona de fórmula: en presencia de una base, tal como una amina terciaria, y en un disolvente, tal como el diclorometano. De manera particular asi mismo, el compuesto de fórmula: se obtiene por reacción del anhídrido tríflico sobre un derivado de pirazolona de fórmula: en presencia de una base, tal como una amina terciaria, y en un disolvente, tal como el diclorometano. De manera particular por último, el compuesto de fórmula: (mB : Y = CF3) se obtiene por reacción del anhídrido tríflico sobre un derivado de pirazol de fórmula: en presencia de una base, tal como una amina terciaria, y en un disolvente, tal como el diclorometano. Preferentemente, el compuesto de fórmula (lll), (IIIA) o (MIB), en la que Y representa CF3 se obtiene por acción del anhídrido tríflico y de la trietilamina en mezcla equimolecular, en el diclorometano, a una temperatura comprendida entre -5°C y +5°C. El compuesto de fórmula: se obtiene por una reacción de un derivado de hidrazina de fórmula: en la que R2, R3 y R4 son tales como se han definido para (I) sobre un derivado de fórmula: en la que R, R-i y W son tales como las definidas anteriormente para (I). De manera particular, el compuesto de fórmula: se obtiene por reacción de un derivado de hidrazina de fórmula (V) sobre un derivado de fórmula: De manera particular asi mismo, el compuesto de fórmula: se obtiene por reacción de un derivado de hidrazina de fórmula (V) sobre un derivado de fórmula: Preferentemente, se utiliza un clorhidrato de hidrazina de fórmula (V), en un disolvente, en medio ácido, por ejemplo en ácido acético; o en tolueno en presencia de ácido clorhídrico, acético o trifluoroacético. Los derivados 3-oxosuccinato de fórmula (VI), (VIA) o (VIB) se conocen o preparan por métodos conocidos tales como la condensación de Claisen de un enolato de éster en un éster de ácido oxálico. El compuesto de fórmula (IV) puede existir en 2 formas tautómeras; Según otro de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto los compuestos de fórmula: en la que: W representa un grupo -COOR o un radical -CN; Y representa un grupo alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo ((X-C/ , fenilo no sustituido o sustituido por un grupo metilo, cloro o nitro; Ri representa un átomo de hidrógeno o un halógeno o un grupo alquilo (C-?-C4); R2> 3. representan cada uno independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo (C-?-C4), alcoxi (C1-C4) o trifluorometilo; R representa un grupo alquilo (d-C ) o bencilo; Preferentemente, la presente invención tiene por objeto los compuestos de fórmula: en la que: Y, R, R-i , R2, R3 y R son tales como los definidos anteriormente. Preferentemente, la presente invención tiene por objeto los compuestos de fórmula: en la que: Y, R R2, R3 y R4 son tales como los definidos anteriormente. Más preferentemente, la presente invención tiene por objeto el compuesto de fórmula: Más preferentemente también, la presente invención tiene por objeto el compuesto de fórmula: Más preferentemente aún, la presente invención tiene por objeto el compuesto de fórmula: (IIIBa) Más preferentemente por último, la presente invención tiene por objeto un compuesto de fórmula: El ejemplo que sigue no es limitativo, ilustra un modo de modalidad de la invención. Los espectros de masa se miden en modo de ionización denominado Electroatomización (ES). Las señales observadas en RMN se expresan así: s: singlete; se: singlete ancho; d: doblete; d.d: doblete desdoblado; t: triplete; td: triplete desdoblado; q: cuadruplete; m: masivo; mt: multiplete.

Ejemplo 1 Preparación del 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 Y-pirazol-3-carboxilato de etilo. A) 1 -(2,4-Diclorofenil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 -/-pirazol-3-carboxilato de etilo. Se colocan en nitrógeno 12,6 g de clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina en 100 ml de tolueno; después de agitación, se añaden 10 g de 2-metil-3-oxosuccinato de dietilo, después se calienta y se añade 5 ml de TFA a 55°C. Se deja en agitación, a reflujo el disolvente durante 4 horas y media. Se deja que llegue a TA, después se calienta a 75°C y se hidroliza el medio de reacción por 30 ml de agua. Se decanta, se descarta la fase acuosa, después se evapora la fase orgánica para eliminar el TFA residual. Se recupera la fase orgánica por 10 ml de tolueno después cristaliza el producto obtenido, m = 10,2 g. ES-: [M-H]"= 313,0 RMN (DMSO-d6 1H a 300 MHz): 1,26 ppm: t: 3H; 2,11 ppm: s: 3H; 4,23 ppm: q: 2H; 7,57 ppm: m: 2H; 7,87 ppm: se: 1H; 11,04 ppm: se: 1H. B) 1-(2,4-Diclorofenil)-4-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo. En nitrógeno, se ponen en suspensión 5 g de pirazolona obtenida en la etapa anterior en 25 ml de DCM y se enfría a 0°C en agitación. Se añaden 2,4 ml de TEA después 3 ml de anhídrido tríflico y se mantiene la agitación a 0°C durante 15 minutos. El medio de reacción se hidroliza con 20 ml de DCM. Se decanta el medio de reacción después se lava la fase orgánica con 20 ml de agua. Se separa la fase acuosa. La fase orgánica se evapora y el aceite obtenido se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla pentano/AcOEt (90/10; v/v). Las fracciones que contienen el compuesto esperado se reúnen y se evaporan en seco. Se obtienen 6,77 g del compuesto esperado. ES+: [M + Na]+= 468,8 RMN (DMSO-d6 1H a 300 MHz): 1,31 ppm: t: 3H; 2,27 ppm: s: 3H; 4,34 ppm: q: 2H; 7,72 ppm: dd: 1 H; 7,79 ppm: d: 1 H; 8,04 ppm: d: 1 H. C) 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 f -pirazol-3-carboxilato de etilo. En nitrógeno, se mezclan 2,55 g de triflato de pirazol de la etapa anterior, 1 ,08 g de ácido 4-clorofenilbórico y 67 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio; se añaden 25 ml de tolueno y 7, 1 ml de una disolución acuosa de carbonato sódico 2 M.EI medio de reacción se agitó a 65°C durante 6 horas. Se decanta el medio de reacción, se separa la fase acuosa después se lava la fase orgánica con 10 ml de agua. Tras la decantación , se evapora la fase orgánica.

El producto obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla ciclonexano/AcOEt (85/15; v/v). Se obtienen 1 ,890 g del compuesto esperado. RMN (DMSO-d6 1 H a 300 MHz): 1 ,31 ppm: t: 3H; 2,23 ppm: s: 3H; 4,32 ppm: q: 2H ; 7,24 ppm: d: 2H; 7,46 ppm: d: 2H; 7,57 ppm: dd: 1 H; 7,73 ppm: d: 1 H; 7,77: d: 1 H.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula: en la que: W representa un grupo -COOR o un radical -CN; Ri representa un átomo de hidrógeno o un halógeno o un grupo alquilo (C1-C4); R2, R3, R4, R5, R6, R , representan cada uno independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo (C-|-C ), alcoxi (C?-C ), trifluorometilo; R representa un grupo alquilo (C-|-C4) o bencilo; caracterizado por que se hace reaccionar un derivado del ácido fenilbórico de fórmula: en la que R5, Rg y 7 son tales como se han definido para (I), en un compuesto de fórmula: en la que: - W, R R2, R3, R4 son tales como se han definido para (I); - Y representa un grupo alquilo (d-C4), perfluoroalquilo (d-C ), fenilo no sustituido o sustituido por un grupo metilo, cloro o nitro.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 , de preparación de un compuesto de fórmula: en la que: ¡ R1 r R2, R3, R , R5, R6, R7, y R son tales corno £© define para el compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 ; caracterizado por que se hace reaccionar un derivado del ácido fenilbórico de fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 1 sobre un compuesto de fórmula: en la que: Y, R-i , R2, R3, y R4, son tales como se define en la reivindicación 1 .
3. Procedimiento según la reivindicación 1 , de preparación de un compuesto de fórmula: en la q ue: R-i , R2, R3, R4, R5, R6, R7, son tales como se define para el compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 ; caracterizado por que se hace reaccionar un derivado del ácido fenilbórico de fórmula (I I) tal como se define en la reivindicación 1 sobre un compuesto de fórmula: en la que: Y, R, R-i , R2, R3, y R4, son tales como se define en la reivindicación 1 .
4. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado por que se hace reaccionar un derivado del ácido fenilbórico de fórmula (ll) tal como se define en la reivindicación 1 sobre un compuesto de fórmula: en la que: W, RL R2, R3, y R4, son tales fjomo se define en la reivindicación 1 .
5. Procedimiento según la reivindicación 2 caracterizado por que se hace reaccionar un derivado del ácido fenilbórico de fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 1 sobre un compuesto de fórmula: en la que: R, R-i , R2, R3, y R4, son tales como se define en la reivindicación 1.
6. Procedimiento según la reivindicación 3 caracterizado por que se hace reaccionar un derivado del ácido fenilbórico de fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 1 sobre un compuesto de fórmula: en la que: RL R2, R3, y R , son tales como se define en la reivindicación 1 . 7. Procedimiento según la reivindicación 5 caracterizado por que se hace reaccionar el ácido 4-clorofenilbórico sobre un compuesto de fórmula: 8. Procedimiento según la reivindicación 5 caracterizado por que se hace reaccionar el ácido 4-bromofenilbótico sobre un compuesto de fórmula: 9. Procedimiento según la reivindicación 6 caracterizado por que se hace reaccionar el ácido 4-bromofeniibórico sobre un compuesto de fórmula: (mBa) 10. Procedimiento según la reivindicación 6 caracterizado por que se hace reaccionar el ácido 4-bromofenilbórico sobre un compuesto de fórmula: 1 1 . Compuesto de fórmula: en la que: W representa un grupo -COOR o un radical -CN; Y representa un grupo alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (d-C ), fenilo no sustituido o sustituido por un grupo metilo, cloro o nitro; RT representa un átomo de hidrógeno o un halógeno o un grupo alquilo (d-C4); R2, R3. R , representan cada uno independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo (d-C ), alcoxi (C?-C ) o trifluorometilo; R representa un grupo alquilo (C1-C4) o bencilo. 12. Compuesto según la reivindicación 11 , de fórmula: en la que: Y, R, R-i, R2, R3, y R4, son tales como se define en la reivindicación 11. 13. Compuesto según la reivindicación 11, de fórmula: en la que: Y, R-i, R2, R3, y R , son tales como se define en la reivindicación 11. 14. Compuesto según la reivindicación 12, de fórmula: 1 5. Compuesto según la reivindicación 12, de fórmula: 16. Compuesto según la reivindicación 13, de fórmula:
7. Compuesto según la reivindicación 13, de fórmula: (IIIBb)